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CN118948812A - 一种多肽脂质体吸入剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种多肽脂质体吸入剂及其制备方法和应用 Download PDF

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CN118948812A
CN118948812A CN202411069636.1A CN202411069636A CN118948812A CN 118948812 A CN118948812 A CN 118948812A CN 202411069636 A CN202411069636 A CN 202411069636A CN 118948812 A CN118948812 A CN 118948812A
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CN
China
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polypeptide
liposome
inhalant
polypeptide liposome
lipid
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CN202411069636.1A
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郑红兵
于飞
石红燕
白晓庆
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Beijing Youcare Kechuang Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Beijing Youcare Kechuang Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种多肽脂质体吸入剂及其制备方法和应用，所述多肽脂质体吸入剂包括多肽脂质体和抛射剂，所述抛射剂包括氢氟烷烃、氯氟烷烃、碳氢化合物或压缩气体中的任意一种或两种以上的组合。本发明提供的多肽脂质体吸入剂在递送到肺部以后，可实现药物的缓慢释放，提高药物与肺部组织的亲和力，并延长药物在肺部的作用时间，从而提高药物的生物利用度，并减少给药频次。

Description

一种多肽脂质体吸入剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种多肽脂质体吸入剂及其制备方法和应用。
背景技术
肺部给药不仅是治疗局部肺部疾病(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺部感染等)的有效疗法，也是获得全身性疗效的常用疗法，这一观点已经得到普遍认同。肺部吸入药物后，药物直接到达肺部，与口服给药相比，能显著降低用药量，进而减少药物不良反应。肺部解剖学和生理学的独特性是吸入药物的关键决定因素之一。肺部毛细血管丰富，80％的肺泡都包裹着毛细血管，血管血流量大，药物经肺部血管吸收后直接进入血液，无首过效应，因此肺部给药后吸收十分迅速。肺部的生物代谢酶集中分布在肺泡Ⅱ型细胞中，能在一定程度上减少蛋白质、多肽类药物进入肺部后大量水解，使得药物能够保持其生物活性，达到药效。肺部给药剂主要分为3种：雾化剂、加压定量吸入剂、干粉吸入剂。
CN102716105A公开了一种干扰素α的干粉吸入剂，所述干扰素α的干粉吸入剂含有治疗有效量的干扰素α与适宜量的干粉吸入剂可药用辅料，所述的干粉吸入剂可药用辅料按功能划分包括活性保护剂、分散性助剂、pH稳定调节剂、稀释剂或大粒度载体中的一种或几种。
加压定量吸入剂是指将药物、辅料和抛射剂共同灌装在具有定量阀门的耐压容器中，通过揿压阀门，药物和抛射剂便以气溶胶形式喷出，抛射剂提供形成和释放气溶胶所需的能量。加压定量吸入剂具有明显的优点：①可以避免手口不协调影响药物气溶胶的有效吸入；②可多次吸药，提高药物的肺部沉积率；③喷入储雾罐的气溶胶运动速度减慢，因惯性沉积在咽喉部沉积的药物减少；④随着抛射剂和溶剂的挥发雾滴变小，且雾的致冷感消失；⑥使用便捷。
由于多肽药物具有半衰期短、不稳定，在进入肺部后容易被降解，导致生物利用度低，作用时间短，需要频繁给药，使用不方便等问题，如何提供一种吸入特性和递送效果良好、生物利用度高、给药间隔时间长的多肽脂质体药物的加压定量吸入剂，已成为目前本领域亟待解决的问题之一。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种多肽脂质体吸入剂及其制备方法和应用，所述多肽脂质体吸入剂包括多肽脂质体和抛射剂，本发明提供的多肽脂质体吸入剂在递送到肺部以后，可实现药物的缓慢释放，提高药物与肺部组织的亲和力，并延长药物在肺部的作用时间，从而提高药物的生物利用度，并减少给药频次。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种多肽脂质体吸入剂，所述多肽脂质体吸入剂包括多肽脂质体和抛射剂，所述抛射剂包括氢氟烷烃、氯氟烷烃、碳氢化合物或压缩气体中的任意一种或两种以上的组合；优选为氢氟烷烃。
本发明提供的多肽脂质体吸入剂，不仅有良好的吸入特性，还能提高多肽脂质体的稳定性，大大提高了多肽药物的生物利用度，明显高于普通吸入剂。
优选地，所述氢氟烷烃包括1,1,1,2-四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA-227a)中的任意一种或两种以上的组合；优选为HFA-134a。
优选地，所述氯氟烷烃包括三氯氟甲烷(CFC11)。
优选地，所述碳氢化合物包括丙烷、正丁烷或异丁烷中的任意一种或两种以上的组合。
优选地，所述压缩气体包括二氧化碳、氮气或一氧化氮中的任意一种或两种以上的组合。
优选地，所述抛射剂的质量占多肽脂质体吸入剂总质量的比例为23％～34％(例如可以是23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％或34％等)，优选为28％～30％(例如可以是28％、28.5％、29％、29.5％或30％等)，更优选为28％。
优选地，所述多肽脂质体的质量占多肽脂质体吸入剂总质量的比例为0.4％～1％(例如可以是0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％等)。
优选地，所述多肽脂质体吸入剂的pH值为4.0～4.6(例如可以是4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5或4.6等)，优选为4.3。
优选地，所述多肽脂质体包括多肽和脂质。
多肽药物在体内容易被快速降解，多肽制剂需要低温保存，通过改造修饰或者与其他材料组成稳定的复合物，可提高稳定性。本发明将多肽制成脂质体后再分装于具有定量阀门的给药装置中，经肺部给药后，多肽药物在肺部从脂质体中缓慢释放，直接作用于肺部，不仅可以提高多肽药物在肺部的稳定性，延长多肽作用时间，还可以提高生物利用度。
本发明提供的多肽脂质体，可以将多肽药物包裹在脂质体的腔体内，也可以将多肽药物吸附在脂质体表面。
优选地，所述多肽脂质体粒径为500nm以下，优选为100～300nm(例如可以是100nm、150nm、200nm、250nm或300nm等)。
优选地，所述多肽和所述脂质的质量比(以下简称药脂比)为1：(2.5～5)，优选为1：(4～5)。
上述(2.5～5)的具体点值可以选择2.5、3、3.5、4、4.5或5等。
上述(4～5)的具体点值可以选择4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5等。
优选地，所述脂质包括缓释脂质和辅助脂质。
优选地，所述脂质中所述缓释脂质的质量百分含量为15％～25％(例如可以是15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％等)，优选为20％。
优选地，所述缓释脂质包括二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSEP-PEG2k)或二肉豆蔻酰甘油-3-甲氧基-聚乙二醇2000(DMG-PEG2k)中的任意一种或两种，优选为DSEP-PEG2k。
优选地，所述辅助脂质包括第一辅助脂质和第二辅助脂质。
优选地，所述第一辅助脂质包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1,2-棕榈磷脂酰甘油(DPPG)、二芥酰基卵磷脂(DEPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)或二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)中的任意一种或两种以上的组合，优选为DPPC。
优选地，所述第二辅助脂质包括胆固醇、维生素E、DC-胆固醇及它们的衍生物中的任意一种或两种以上的组合。
优选地，所述辅助脂质包括DPPC和胆固醇。
优选地，所述第一辅助脂质与所述第二辅助脂质的质量比为1：(0.2～0.6)。
上述(0.2～0.6)的具体点值可以选择0.2、0.3、0.4、0.5或0.6等。
优选地，所述多肽脂质体吸入剂包括多肽脂质体和抛射剂，所述抛射剂的用量为多肽脂质体吸入剂总质量的23％～34％，所述多肽脂质体吸入剂的pH值为4.0～4.6，所述多肽脂质体包括多肽、缓释脂质和辅助脂质，所述缓释脂质为DSEP-PEG2k，所述辅助脂质为DPPC和胆固醇。
本发明所提供的多肽脂质体吸入剂适用于递送所有种类的多肽脂质体，多肽的具体种类及氨基酸序列不具有对本发明的限定作用，以下示例性地列出一类可以适用于本发明的多肽。
优选地，所述多肽包括式(I)的化合物或其药用盐或它们的衍生物；
X1-X2-X3-X4(X5)-X6………………………………………………式(I)。
优选地，所述X1为任选地氨基端保护基团。
优选地，所述氨基端保护基团包括酰基，进一步优选为乙酰基(Ac-)。
优选地，所述X2的氨基酸序列包括SEQ ID NO.1所示的序列：
SEQ ID NO.1：SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIK。
优选地，所述X3的氨基酸序列包括(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A，n为选自1～5的整数(例如可以是1、2、3、4或5等)，表示EAAAK序列的重复次数。
优选地，所述X3的氨基酸序列包括SEQ ID NO.2所示的序列：
SEQ ID NO.2：EAAAK。
优选地，所述X4为赖氨酸、半胱氨酸、2,3-二氨基丙酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁酸或2,7-二氨基庚酸中的任意一种，优选为赖氨酸。
优选地，所述X5为修饰于X4的亲脂性化合物基团。
优选地，所述亲脂性化合物包括胆固醇琥珀酸单酯(Chol)或硬脂酰氯，优选为Chol。
优选地，所述X6为任选地羧基端保护基团。
优选地，所述羧基端保护基团包括氨基(-NH2)。
优选地，所述多肽的氨基酸序列包括SEQ ID NO.3所示的序列：
SEQ ID NO.3：SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKEAAAKK。
优选地，所述多肽从氨基端到羧基端为Ac-SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKEAAAKK(Chol)-NH2(SEQ ID NO.4)，其中Chol为修饰于所述多肽羧基端第一位赖氨酸的胆固醇琥珀酸单酯。
本发明提供的多肽是一种广谱、高效的冠状病毒膜融合抑制剂，具有抗病毒活性，可用于制备预防和治疗新冠的多肽药物。
优选地，所述多肽脂质体吸入剂为吸入用溶液或吸入用混悬液。
优选地，所述多肽的合成方法包括以下步骤：
(1)在树脂上从羧基端到氨基端依次按照顺序偶联所有氨基酸，固相合成全保护多肽；树脂优选为Rink Amide-MBHA Resin(Sigma-Aldrich)；
(2)脱除Lys的侧链保护基；优选采用肼作为催化剂，选择性脱除所述侧链保护基；
(3)在偶联剂(例如，N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三唑(HOBt))存在条件下偶联侧链胆固醇琥珀酸单酯；
(4)在裂解剂(例如，裂解剂的组成和体积比如下：三氟乙酸：1,2-乙二硫醇：苯甲硫醚：苯酚：H2O：三异丙基硅烷＝68.5:10:10:5:3.5:1)存在条件下，将肽树脂裂解及侧链脱保护得到所述多肽。
第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的多肽脂质体吸入剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(a)多肽溶解于醋酸盐溶液中，得到多肽溶液；
(b)脂质溶解于有机溶剂中，得到脂质溶液；
(c)将脂质溶液和多肽溶液混合进行包封，并除去有机溶剂；
(d)将步骤(c)获得的溶液与醋酸盐溶液混合；
(e)将步骤(d)获得的溶液使用脂质体挤出器反复挤出，得到多肽脂质体；
(f)调节pH值；
(g)定重，分装于给药装置容器中；
(h)填充抛射剂。
第三方面，本发明提供了如第一方面所述的多肽脂质体吸入剂在制备预防和/或治疗由病毒感染导致的任何疾病或病症的药物中的应用。
优选地，所述病毒选自新型冠状病毒原始株及其变异株中的任意一种或两种以上的组合；如Alpha毒株、Beta毒株、Gamma毒株、Delta毒株、Omicron毒株；又如Omicron BA.1毒株、Omicron BA.2毒株、Omicron BA.4毒株、Omicron BF.7毒株。
所述新型冠状病毒变异株包括但不限于病毒变异英国株(501Y.V1)(VOC-202012/01)(B.1.1.7)；南非株(501Y.V2)、(B.1.1.529)、(B.1.351)；巴西株(P.1)；印度株(B.1.617)。
上述各项数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的多肽脂质体吸入剂在递送到肺部以后，可实现药物的缓慢释放，提高药物与肺部组织的亲和力，并延长药物在肺部的作用时间，从而提高药物的生物利用度，并减少给药频次。
(2)本发明进一步优选了抛射剂的种类，例如以HFA-134a作为抛射剂，吸入特性良好，微细粒子剂量高达66.3％，递送剂量高达95％，递送剂量均一性好，分布窄，仅为87％～105％；稳定性良好，在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化仅为3.1％，小于5％，含量变化为0.4％，渗漏率为0.2％，均小于1％，变化不显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性优异。
(3)本发明进一步优选了抛射剂的用量，例如抛射剂的用量为多肽脂质体吸入剂总质量的23％～34％，吸入特性良好，微细粒子剂量为52.8％～66.3％，远大于15％，递送剂量为89％～95％，递送剂量范围较窄，为77％～121％，在75％～125％之间，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；稳定性良好，在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为3.1％～4.8％，含量变化为0.4％～1.8％，渗漏率为0.2％～1.4％，变化不显著或较显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较好。
(4)本发明进一步优选了吸入剂的药液pH，例如pH为4.0～4.6，所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较好，在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为3.1％～4.6％，小于5％，变化不显著；含量变化为0.6％～1.4％，远小于3％，变化不显著或较显著；渗漏率为0.5％～1.5％，远小于3％，变化不显著或较显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较好。
(5)本发明进一步优选了多肽脂质体中的药脂比，例如药脂比为1：(2.5～5)，所得多肽脂质体粒径较小，为182.7～250.4nm，包封率较高，为89.4％～92.2％，远高于80％；稳定性较好，多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化较小，为5.7～7.2nm，变化不显著；含量变化为0.5％～1.0％，小于1％，变化不显著；渗漏率为0.7％～1.3％，远小于3％，变化不显著或较显著。
附图说明
图1为不同实施例的血药浓度曲线图。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例和附图对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。此外，本发明中使用的“第一”、“第二”仅仅用于在描述上加以区分，并没有特殊的含义。
一、制备例和实施例
多肽脂质体的制备方法：
①将多肽溶解于100～1000倍量的醋酸盐溶液，得到多肽溶液，醋酸盐溶液的pH值为4.0～5.0；
②将缓释脂质和辅助脂质溶解于有机溶剂中，得到浓度为10～40mg/mL的脂质溶液，其中有机溶剂包括氯仿、甲醇、乙醇中的一种或两种；
③将脂质溶液和多肽溶液在微流控设备中(厂家：Precision NanoSystems)快速混合进行包封，并经透析除去有机溶剂；其中，包封方法为脂质溶液和多肽溶液进液速度比为1:3，进液总流速为12mL/min；
④向上述混合物质中加入10～30倍的醋酸盐溶液中，60～70℃搅拌1～3小时，醋酸盐溶液的pH值为4.0～5.0；
⑤将上述溶液采用50～500nm的聚碳酸酯膜挤出器反复挤出，得到多肽脂质体，并经透析，控制多肽浓度为3～8mg/mL。
制备例1
本制备例提供了一种多肽脂质体，所述多肽脂质体的组分如表1所示，药脂比为1：4，多肽从氨基端到羧基端为Ac-SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKEAAAK K(Chol)-NH2。
表1
制备例2
本制备例提供了一种多肽脂质体，所述多肽脂质体的组分如表2所示，药脂比为1：2.5，多肽从氨基端到羧基端为Ac-SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKEAAAK K(Chol)-NH2。
表2
制备例3
本制备例提供了一种多肽脂质体，所述多肽脂质体的组分如表3所示，药脂比为1：5，多肽从氨基端到羧基端为Ac-SVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKEAAAK K(Chol)-NH2。
表3
制备例4-7
本制备例提供了一种多肽脂质体，与制备例1的区别仅在于将药脂比调整为表4中的比例，多肽脂质体的总质量不变。
表4
药脂比
制备例4 1：2.5
制备例5 1：8
制备例6 1：2
制备例7 1：5
制备例8-10
本制备例提供了一种多肽脂质体，与制备例1的区别仅在于将缓释脂质和辅助脂质替换为表5中的物质，缓释脂质和辅助脂质各自的含量不变。
表5
制备例11-14
本制备例提供了一种多肽脂质体，与制备例1的区别仅在于将缓释脂质的质量百分含量替换为表6中的质量百分含量，多肽脂质体的总质量不变。
表6
缓释脂质
制备例11 25％
制备例12 15％
制备例13 10％
制备例14 30％
多肽脂质体吸入剂的制备方法：
①取上述制备的浓度为3～8 mg/mL的多肽脂质体溶液；
②向上述溶液中加入醋酸或氢氧化钠溶液，调节药液pH值至4.3；
③加水定重，分装于给药装置容器中，如贮藏于有定量阀门系统的密封容器中；
④填充抛射剂。
实施例1
本实施例提供了一种多肽脂质体吸入剂，所述多肽脂质体吸入剂的组分如表7所示。
表7
组分 含量或pH 备注
多肽脂质体 制备例1，0.05g 有效成分
醋酸或氢氧化钠溶液 pH4.3 调节药液pH值
加水至 5 g 溶剂
HFA-134a 1.95 g(占比28％) 抛射剂
实施例2
本实施例提供了一种多肽脂质体吸入剂，所述多肽脂质体吸入剂的组分如表8所示。
表8
组分 含量或pH 备注
多肽脂质体 制备例2，0.035g 有效成分
醋酸或氢氧化钠溶液 pH4.0 调节药液pH值
加水至 5 g 溶剂
HFA-134a 2.58 g(占比34％) 抛射剂
实施例3
本实施例提供了一种多肽脂质体吸入剂，所述多肽脂质体吸入剂的组分如表9所示。
表9
组分 含量或pH 备注
多肽脂质体 制备例3，0.06g 有效成分
醋酸或氢氧化钠溶液 pH4.6 调节药液pH值
加水至 5 g 溶剂
HFA-134a 1.49 g(占比23％) 抛射剂
实施例4-8
实施例4-8提供的多肽脂质体吸入剂与实施例1的区别仅在于将抛射剂替换为表10中的物质，抛射剂的质量不变。
表10
抛射剂名称 抛射剂种类
实施例4 HFA-152a 氢氟烷烃
实施例5 HFA-227a 氢氟烷烃
实施例6 CFC11 氯氟烷烃
实施例7 丙烷 碳氢化合物
实施例8 二氧化碳 压缩气体
实施例9-13
实施例9-13提供的多肽脂质体吸入剂与实施例1的区别仅在于将抛射剂的质量百分含量替换为表11中的质量百分含量，多肽脂质体吸入剂的总质量不变。
表11
抛射剂占比
实施例9 20％
实施例10 30％
实施例11 23％
实施例12 34％
实施例13 40％
实施例14-17
实施例14-17提供的多肽脂质体吸入剂与实施例1的区别仅在于将药液pH替换为表12中的pH。
表12
药液pH值
实施例14 4.0
实施例15 4.6
实施例16 3.8
实施例17 4.8
对比例1
本对比例提供了一种多肽吸入剂，与实施例1的区别在于不加入脂质体，制备方法包括以下步骤：
将多肽溶解于pH4.5醋酸盐溶液中，向上述溶液中加入醋酸或氢氧化钠溶液，调节pH，加水定容，分装于容器中，填充抛射剂。制备获得的多肽吸入剂组分如表13所示。
表13
组分 含量或pH 作用
多肽醋酸盐溶液 多肽10mg 活性成分
醋酸或氢氧化钠溶液 pH4.3 pH调节剂
水至 5g 溶剂
HFA-134a 1.95g 抛射剂
对比例2
本对比例提供了一种多肽吸入剂，与实施例1的区别在于不加入抛射剂，制备方法包括以下步骤：
将多肽溶解于pH4.5醋酸盐溶液中，向上述溶液中加入醋酸或氢氧化钠溶液，调节pH，加水定容，分装于容器中。制备获得的多肽吸入剂组分如表14所示。
表14
组分 含量或pH 作用
多肽脂质体 制备例1，0.05g 活性成分
醋酸或氢氧化钠溶液 pH4.3 pH调节剂
水至 5g 溶剂
二、测试方法
1.吸入剂的质量评价
(1)微细粒子剂量是评价吸入制剂质量的重要参数，表示小于一定粒径微粒的比例，微细粒子剂量越大，说明可进入肺部的微粒越多。《中国药典》2020年版四部中要求吸入剂的微细粒子剂量不得小于15％。
本发明的吸入剂采用以下方法测定：
采用双级撞击器，开启真空泵，振摇吸入装置5秒后立即揿射1次；取下吸入装置振摇5秒，重新插入吸嘴适配器内，揿射第2次；重复此过程，直至完成规定揿数。
在最后一次揿射后，取下吸入装置，计时，等待5秒，关闭真空泵。
用空白接受液清洗上述操作后的一级分布瓶D的内壁，洗液与第一级分布瓶D中的接受液合并，定量稀释至一定体积；用空白接受液清洗上述操作后泵前滤纸及与二级分布瓶H的连接部分、二级分布瓶H的内壁，洗液与第二级分布瓶H中的接受液合并，定量稀释至一定体积。按品种项下的方法分别测定上述两部分溶液中活性物质的量，所得结果与两部分所收集活性物质总量相比。
(2)递送剂量均一性是评价吸入制剂质量的重要参数，递送剂量是指从吸入装置中释放的药物总量；多次测定的递送剂量与平均值的差异程度即为递送剂量均一性。《中国药典》2020年版四部中要求吸入剂的递送剂量应为标示量的80％～120％，递送剂量范围应在平均值的75％～125％之间。
本发明的吸入剂采用以下方法下测定：
取供试品1罐，振摇5秒，按产品说明书规定，弃去若干揿次，将吸入装置插入吸嘴适配器内，揿射1次，抽气5秒，取下吸入装置。重复上述过程收集最小剂量。用适当溶剂清洗滤纸和收集管内部，合并清洗液并稀释至一定体积。
分别测定标示总揿次前(初始3个剂量)、中(n/2揿起4个剂量，n为标示总揿次)、后(最后3个剂量)，共10个递送剂量。
测定各溶液中的药物含量，并计算平均值。
2.吸入剂的稳定性评价
多肽类物质在溶液状态下容易发生水解、氧化、脱酰胺等反应，稳定性较差，需要评估其在储藏期间的稳定性。脂质体吸入气雾剂的渗漏率、多肽含量的变化和微细粒子剂量的变化是评定吸入剂稳定性的主要指标。
本发明中，稳定性评价试验是指将吸入剂带包装后放置在25℃±2℃、60％±5％RH的稳定性试验箱中，放置3个月(90天)，考察样品在稳定性试验前、后在渗漏率、多肽含量的变化和微细粒子剂量的变化这三个指标发生的变化。稳定性变化等级划分如表15所示。
表15
变化等级 不显著 较显著 显著
微细粒子剂量的变化 ≤5％ ≤10％，且＞5％ ＞10％
多肽含量的变化 ≤1％ ≤3％，且＞1％ ＞3％
渗漏率 ≤1％ ≤3％，且＞1％ ＞3％
(1)多肽含量的变化＝│稳定性试验开始第90天的多肽含量-稳定性试验开始时的多肽含量│
本试验中多肽含量测定方法为：
参照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。
供试品溶液：取本品5瓶，分别加2mL水复溶，合并转移并用水定量稀释至每1mL中约含多肽0.5mg的溶液。
对照品溶液：取对照品多肽适量，精密称定，加稀释剂[乙酸-水(1:9)]溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液。
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶(C18 4.6×150mm，3.5μm或效能相当的色谱柱，在线过滤器加装4.6×50mm捕集柱)为色谱柱；流动相A为0.066M磷酸二氢钾溶液(磷酸调pH值至2.4)，流动相B为80％乙腈水溶液，按表16梯度进行洗脱；柱温为40℃；检测波长为220nm；流速为每分钟1.0mL；进样量为10μL。
表16
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 75 25
5 45 55
21 40 60
30 40 60
31 55 45
40 55 45
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。
(2)微细粒子剂量的变化＝│药品在特定的条件下放置一段时间的微细粒子剂量-药品生产时的微细粒子剂量│
本发明的吸入剂的微细粒子剂量测定方法见吸入剂的质量评价部分。
(3)渗漏率：渗漏率是衡量脂质体稳定性的参数之一，渗漏率越低，说明脂质体的稳定性越好。
渗漏率＝(贮存一定时间后泄漏到介质中的药量/贮存前包封的药量)×100％
3.多肽脂质体的质量评价
(1)粒径：脂质体的粒径大小及分布是衡量其质量的重要参数之一，粒径大小应均匀，且符合要求。
(2)包封率：衡量脂质体装载药物的能力，包封率越高，说明脂质体的载药能力越强，一般要求脂质体的包封率不少于80％。
包封率＝(包封的药量÷包封与未包封的总药量)×100％
(3)稳定性：多肽脂质体在稳定性期间，渗漏率、多肽含量的变化和粒径等的变化是评定药品的主要指标。
本发明稳定性评价试验是指将多肽脂质体放置在25℃±2℃、60％±5％RH的稳定性试验箱中，放置3个月，考察样品在稳定性试验前、后发生的变化。稳定性变化等级划分如表17所示。
表17
变化等级 不显著 较显著 显著
粒径变化 ≤10nm ≤20nm，且＞10nm ＞20nm
含量的变化 ≤1％ ≤3％，且＞1％ ＞3％
渗漏率 ≤1％ ≤3％，且＞1％ ＞3％
①渗漏率：渗漏率是衡量脂质体稳定性的参数之一，渗漏率越低，说明脂质体的稳定性越好。
渗漏率＝(贮存一定时间后泄漏到介质中的药量÷贮存前包封的药量)×100％
②含量变化：含量是指一种药品制剂中包含的国家标准规定的有效成分的数量，是评定药品的主要指标之一。
含量的变化＝│药品在特定的条件下放置一段时间的含量-药品生产时的含量│
③粒径变化：
粒径的变化＝│药品在特定的条件下放置一段时间的粒径-药品生产时的粒径│
4.动物试验
选取体重8～9kg的雄性比格犬(Sprague Dawley)12只，实验前禁食12小时。随机分为3组，其中一组给予实施例1的吸入剂，分别在0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36h，从比格犬的前肢静脉取血，测定血液中多肽含量，并绘制血药浓度曲线。另两组比格犬分别给予对比例1吸入剂和静脉注射给药，采用上述同样的方式取血。
三、测试结果
1.多肽脂质体质量评价
表18
粒径-Avg(nm) 包封率(％)
制备例1 198.4 92.2
制备例2 225.3 86.5
制备例3 315.4 91.7
制备例4 182.7 89.4
制备例5 430.7 94.2
制备例6 290.3 72.3
制备例7 250.4 91.5
制备例8 202.5 89.9
制备例9 230.3 91.3
制备例10 210.7 82.1
制备例11 205.1 89.5
制备例12 275.6 84.2
制备例13 88.13 54.4
制备例14 350.5 65.2
2.多肽脂质体稳定性
表19
(1)将制备例1和制备例4-7进行比较可以看出：
制备例1中药脂比为1:4，所得多肽脂质体的粒径小，为198.4nm，包封率高达92.2％(＞80％)，说明所得多肽脂质体的质量良好；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为5.7nm(＜10nm，不显著)，含量变化为0.8％(＜1％，不显著)，渗漏率仅为0.8％(＜1％，不显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性良好。同理，制备例2和制备例3得到的多肽脂质体也呈现良好的质量和稳定性。
制备例4中药脂比为1:2.5，所得多肽脂质体的粒径小，为182.7nm，包封率高达89.4％(＞80％)，说明所得多肽脂质体的质量良好；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为6.9nm(＜10nm，不显著)，含量变化为1.0％(≤1％，不显著)，渗漏率为1.3％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性较好。
制备例5中药脂比为1:8，所得多肽脂质体的粒径较大，为430.7nm，包封率高达94.2％(＞80％)，说明所得多肽脂质体的质量良好；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为31.8nm(＞20nm，显著)，含量变化为0.9％(＜1％，不显著)，渗漏率仅为0.6％(＜1％，不显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性较差。
制备例6中药脂比为1:2，所得多肽脂质体的粒径较小，为290.3nm，包封率为72.3％(＜80％)，说明所得多肽脂质体的质量较差；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为7.4nm(＜10nm，不显著)，含量变化为2.3％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率为2.2％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性较差。
制备例7中药脂比为1:5，所得多肽脂质体的粒径较小，为250.4nm，包封率高达91.5％(＞80％)，说明所得多肽脂质体的质量良好；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为7.2nm(＜10nm，不显著)，含量变化为0.5％(＜1％，不显著)，渗漏率仅为0.7％(＜1％，不显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性良好。
小结：
①多肽脂质体中药脂比为1:(2.5～5)时(例如，制备例1的1:4、制备例4的1:2.5、制备例7的1:5)，所得多肽脂质体的质量良好，且稳定性较好。具体表现在：
所得多肽脂质体的粒径较小，为182.7～250.4nm，包封率较高，为89.4％～92.2％，远高于80％，说明所得多肽脂质体的质量良好；
所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化较小，为5.7～7.2nm，变化不显著；含量变化为0.5％～1.0％，小于1％，变化不显著；渗漏率为0.7％～1.3％，远小于3％，变化不显著或较显著，说明所得多肽脂质体的稳定性较好。
②多肽脂质体中药脂比为1:(4～5)时(例如，制备例1的1:4、制备例7的1:5)，所得多肽脂质体的质量良好，且稳定性最好。具体表现在：
所得多肽脂质体的粒径较小，为198.4～250.4nm，包封率较高，为91.5％～92.2％，远高于80％，说明所得多肽脂质体的质量良好；
所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化较小，为5.7～7.2nm，变化不显著；含量变化为0.5％～0.8％，小于1％，变化不显著；渗漏率为0.7％～0.8％，小于1％，变化不显著，说明所得多肽脂质体的稳定性最好。
③多肽脂质体中药脂比为其他值时(例如，制备例5的1:8、制备例6的1:2)，所得多肽脂质体的稳定性最差。具体表现在：
多肽脂质体中药脂比为1：8时，所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化高达31.8nm，＞20nm，变化显著，说明所得多肽脂质体的稳定性较差；
多肽脂质体中药脂比为1：2时，所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，含量变化为2.3％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率为2.2％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性较差。
(2)将制备例1和制备例8-10进行比较可以看出：
制备例1中采用DPPC作为辅助脂质、DSEP-PEG2k作为缓释脂质，所得多肽脂质体的粒径小，为198.4nm，包封率高达92.2％(＞80％)，说明所得多肽脂质体的质量良好；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为5.7nm(＜10nm，不显著)，含量变化为0.8％(＜1％，不显著)，渗漏率仅为0.8％(＜1％，不显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性良好。
制备例8中采用DSPC作为辅助脂质、DSEP-PEG2k作为缓释脂质，所得多肽脂质体的粒径小，为202.5nm，包封率高达89.9％(＞80％)，说明所得多肽脂质体的质量良好；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为8.1nm(＜10nm，不显著)，含量变化为1.0％(≤1％，不显著)，渗漏率为1.3％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性较好。
制备例9中采用DOPE作为辅助脂质、DSEP-PEG2k作为缓释脂质，所得多肽脂质体的粒径较小，为230.3nm，包封率高达91.3％(＞80％)，说明所得多肽脂质体的质量良好；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为9.8nm(＜10nm，不显著)，含量变化为1.9％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率仅为0.6％(＜1％，不显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性较好。
制备例10中采用DPPC作为辅助脂质、DMG-PEG2k作为缓释脂质，所得多肽脂质体的粒径较小，为210.7nm，包封率为82.1％(＞80％)，说明所得多肽脂质体的质量较好；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为5.6nm(＜10nm，不显著)，含量变化为0.9％(＜1％，不显著)，渗漏率为1.2％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性较好。
小结：
①多肽脂质体中采用不同辅助脂质时(例如，制备例1的DPPC、制备例8的DSPC、制备例9的DOPE)，所得多肽脂质体的质量良好，且稳定性均较好。具体表现在：
所得多肽脂质体的粒径较小，为198.4～230.3nm，包封率较高，为89.9％～92.2％，远高于80％，说明所得多肽脂质体的质量良好；
所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化较小，为5.7～9.8nm，变化不显著；含量变化为0.8％～1.9％，变化不显著或较显著；渗漏率为0.6％～1.3％，远小于3％，变化不显著或较显著，说明所得多肽脂质体的稳定性较好。
②多肽脂质体中采用不同缓释脂质时(例如，制备例1的DSEP-PEG2k、制备例10的DMG-PEG2k)，所得多肽脂质体的质量良好，且稳定性均较好。具体表现在：
所得多肽脂质体的粒径较小，为198.4～210.7nm，包封率较高，为82.1％～92.2％，远高于80％，说明所得多肽脂质体的质量良好；
所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化较小，为5.6～5.7nm，变化不显著；含量变化为0.8％～0.9％，变化不显著；渗漏率为0.8％～1.2％，远小于3％，变化不显著或较显著，说明所得多肽脂质体的稳定性较好。
(3)将制备例1和制备例11-14进行比较可以看出：
制备例1中缓释脂质占总脂质的20％，所得多肽脂质体的粒径小，为198.4nm，包封率高达92.2％(＞80％)，说明所得多肽脂质体的质量良好；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为5.7nm(＜10nm，不显著)，含量变化为0.8％(＜1％，不显著)，渗漏率仅为0.8％(＜1％，不显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性良好。
制备例11中缓释脂质占总脂质的25％，所得多肽脂质体的粒径小，为205.1nm，包封率高达89.5％(＞80％)，说明所得多肽脂质体的质量良好；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为6.1nm(＜10nm，不显著)，含量变化为0.8％(＜1％，不显著)，渗漏率为1.3％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性较好。
制备例12中缓释脂质占总脂质的15％，所得多肽脂质体的粒径小，为275.6nm，包封率为84.2％(＞80％)，说明所得多肽脂质体的质量较好；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为4.7nm(＜10nm，不显著)，含量变化为1.1％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率为1.5％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性较好。
制备例13中缓释脂质占总脂质的10％，所得多肽脂质体的粒径小，为88.13nm，包封率为54.4％(＜80％)，说明所得多肽脂质体的质量较差；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为12.5nm(＞10nm且＜20nm，较显著)，含量变化为3.9％(＞3％，显著)，渗漏率为4.4％(＞3％，显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性很差。
制备例14中缓释脂质占总脂质的30％，所得多肽脂质体的粒径较大，为350.5nm，包封率较小，为65.2％(＜80％)，说明所得多肽脂质体的质量很差；所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化为25.3nm(＞20nm，显著)，含量变化为5.2％(＞3％，显著)，渗漏率为3.5％(＞3％，显著)，说明所得多肽脂质体的稳定性很差。
小结：
①多肽脂质体中缓释脂质占总脂质的15％～25％时(例如，制备例1的20％、制备例11的25％、制备例12的15％)，所得多肽脂质体的质量良好，且稳定性均较好。具体表现在：
所得多肽脂质体的粒径较小，为198.4～275.6nm，包封率较高，为84.2％～92.2％，远高于80％，说明所得多肽脂质体的质量良好；
所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化较小，为4.7～6.1nm，变化不显著；含量变化为0.8％～1.1％，变化不显著或较显著；渗漏率为0.8％～1.5％，远小于3％，变化不显著或较显著，说明所得多肽脂质体的稳定性较好。
②多肽脂质体中缓释脂质占总脂质的20％时(例如，制备例1)，所得多肽脂质体的质量良好，且稳定性最好。具体表现在：
所得多肽脂质体的粒径较小，为198.4nm，包封率最高，为92.2％，远高于80％，说明所得多肽脂质体的质量良好；
所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，粒径变化较小，为5.7nm，变化不显著；含量变化最小，为0.8％，变化不显著；渗漏率最小，为0.8％，小于1％，变化不显著，说明所得多肽脂质体的稳定性最好。
③多肽脂质体中缓释脂质占总脂质的比例大于25％(例如，制备例14的30％)或小于15％(例如，制备例13的10％)时，所得多肽脂质体的质量最差，且稳定性最差。具体表现在：
所得多肽脂质体的包封率较低，仅为54.4％～65.2％，远低于80％，说明所得多肽脂质体的质量很差；
所得多肽脂质体在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，含量变化为3.9％～5.2％，渗漏率为3.5％～4.4％，均大于3％，变化显著，说明所得多肽脂质体的稳定性很差。
3.吸入剂的质量评价
表20
4.吸入剂的稳定性评价
表21
(1)将实施例1和实施例4-8进行比较可以看出：
实施例1中采用氢氟烷烃类HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量为66.3％(＞15％)，递送剂量为95％(在80％～120％之间)，递送剂量范围为87％～105％(在75％～125％之间)，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为3.1％(＜5％，不显著)，含量变化为0.4％(＜1％，不显著)，渗漏率为0.2％(＜1％，不显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性良好。同理，实施例2和实施例3制备得到的多肽脂质体吸入剂也具有良好的吸入特性和稳定性。
实施例4中采用氢氟烷烃类HFA-152a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量为63.8％(＞15％)，递送剂量为88％(在80％～120％之间)，递送剂量范围为82％～123％(在75％～125％之间)，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值为5.4％(＞5％且＜10％，较显著)，含量变化为1.9％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率为2.4％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较差。
实施例5中采用氢氟烷烃类HFA-227a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量为53.1％(＞15％)，递送剂量为92％(在80％～120％之间)，递送剂量范围为78～121％(在75％～125％之间)，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值为4.2％(＜5％，不显著)，含量变化为2.3％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率为2.9％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较差。
实施例6中采用氯氟烷烃类CFC11作为抛射剂，实施例7中采用碳氢化合物类丙烷作为抛射剂，实施例8中采用压缩空气类CO2作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值、含量、渗漏率中多个参数变化显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性差，无法作为良好的抛射剂制备得到稳定的吸入剂产品。
其中，实施例6中采用氯氟烷烃类CFC11作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值为8.7％(＞5％且＜10％，较显著)，含量变化为4.9％(＞3％，显著)，渗漏率为9.3％(＞3％，显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较差。
实施例7中采用碳氢化合物类丙烷作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量为22.4％(＞15％)，递送剂量为81％(在80％～120％之间)，递送剂量范围为65％～137％(不在75％～125％之间)，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性较差；所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值为11.4％(＞10％，显著)，含量变化为5.2％(＞3％，显著)，渗漏率为16.5％(＞3％，显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性很差。
实施例8中采用压缩空气类CO2作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量为19.3％(＞15％)，递送剂量为71％(不在80％～120％之间)，递送剂量范围为54％～148％(不在75％～125％之间)，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性较差；所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值为10.2％(＞10％，显著)，含量变化为5.7％(＞3％，显著)，渗漏率为10.1％(＞3％，显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性很差。
小结：
①采用氢氟烷烃类(例如，实施例1的HFA-134a、实施例4的HFA-152a和实施例5的HFA-227a)作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好，稳定性较好。具体表现在：
采用氢氟烷烃类作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量较高，为53.1％～66.3％，远大于15％；递送剂量较高，为88％～95％，在80％～120％之间，递送剂量范围为78％～123％，在75％～125％之间，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为3.1％～5.4％，含量变化为0.4％～2.3％，渗漏率为0.2％～2.9％，变化较显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性良好；
采用氯氟烷烃类(实施例6的CFC11)作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量较高，为55.7％；递送剂量为85％，在80％～120％之间，递送剂量范围为75％～124％，在75％～125％之间，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为8.7％，含量变化为4.9％，渗漏率为9.3％，变化显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较好；
采用其他类(实施例7的碳氢化合物类丙烷和实施例8压缩气体类CO2)作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量较低，为19.3％～22.4％；递送剂量较低，为71％～81％，不在80％～120％之间；递送剂量范围较宽，为54％～148％，不在75％～125％之间，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性较差；在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为10.2％～11.4％，含量变化为5.2％～5.7％，渗漏率为10.1％～16.5％，变化显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性很差。
②采用氢氟烷烃类HFA-134a(例如，实施例1)作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂，较其他氢氟烷烃类(例如，实施例4的HFA-152a和实施例5的HFA-227a)作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性最好，稳定性最好。具体表现在：
采用HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量最高，为66.3％，远大于15％；递送剂量最高，为95％，递送剂量范围最窄，为87％～105％，在75％～125％之间，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性最好；
采用HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为3.1％，含量变化为0.4％，渗漏率为0.2％，变化不显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性最好；
采用其他氢氟烷烃类(实施例4的HFA-152a和实施例5的HFA-227a)作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为4.2％～5.4％，含量变化为1.9％～2.3％，渗漏率为2.4％～2.9％，变化较显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较差。
(2)将实施例1和实施例9-13进行比较可以看出：
实施例1中采用28％的HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量为66.3％(＞15％)，递送剂量为95％(在80％～120％之间)，递送剂量范围为87％～105％(在75％～125％之间)，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值为3.1％(＜5％，不显著)，含量变化为0.4％(＜1％，不显著)，渗漏率为0.2％(＜1％，不显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性良好。
实施例9中采用20％的HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量为58.3％(＞15％)，递送剂量为89％(在80％～120％之间)，递送剂量范围为75％～119％(在75％～125％之间)，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值为4.8％(＜5％，不显著)，含量变化为1.1％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率为2.5％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性很差。
实施例10中采用30％的HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量为57.6％(＞15％)，递送剂量为92％(在80％～120％之间)，递送剂量范围为79～113％(在75％～125％之间)，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值为4.6％(＜5％，不显著)，含量变化为0.5％(＜1％，不显著)，渗漏率为0.5％(＜1％，不显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性良好。
实施例11中采用23％的HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量为56.3％(＞15％)，递送剂量为90％(在80％～120％之间)，递送剂量范围为82％～121％(在75％～125％之间)，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值为3.5％(＜5％，不显著)，含量变化为1.8％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率为1.4％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较差。
实施例12中采用34％的HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量为52.8％(＞15％)，递送剂量为89％(在80％～120％之间)，递送剂量范围为77％～109％(在75％～125％之间)，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值为4.8％(＜5％，不显著)，含量变化为0.7％(＜1％，不显著)，渗漏率为1.1％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较差。
实施例13中采用40％的HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量为57.9％(＞15％)，递送剂量为94％(在80％～120％之间)，递送剂量范围为88％～114％(在75％～125％之间)，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化值为5.9％(＞5％且＜10％，较显著)，含量变化为1.2％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率为3.1％(＞3％，显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性很差。
小结：
①采用23％～34％的HFA-134a(例如，实施例1的28％、实施例11的23％、实施例10的30％、实施例12的34％)作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好，稳定性较好。具体表现在：
采用23％～34％的HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量较高，为52.8％～66.3％，远大于15％；递送剂量较高，为89％～95％，递送剂量范围较窄，为77％～121％，在75％～125％之间，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；
采用23％～34％的HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为3.1％～4.8％，含量变化为0.4％～1.8％，渗漏率为0.2％～1.4％，变化不显著或较显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较好；
采用其他用量的HFA-134a(例如，实施例9的20％、实施例13的40％)作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为4.8％～5.9％，含量变化为1.1％～1.2％，渗漏率为2.5％～3.1％，变化显著或较显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性很差。
②采用28％的HFA-134a(例如，实施例1)作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好，稳定性最好。具体表现在：
采用28％的HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂的微细粒子剂量较高，为66.3％，远大于15％；递送剂量最高，95％，递送剂量范围较窄，为87％～105％，在75％～125％之间，说明所得多肽脂质体吸入剂的吸入特性良好；
采用28％的HFA-134a作为抛射剂，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为3.1％，含量变化为0.4％，渗漏率为0.2％，变化不显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性最好。
(3)将实施例1和实施例14-17进行比较可以看出：
实施例1中药液的pH值为4.3，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为3.1％(＜5％，不显著)，含量变化为0.4％(＜1％，不显著)，渗漏率为0.2％(＜1％，不显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性良好。
实施例14中药液的pH值为4.0，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为3.3％(＜5％，不显著)，含量变化为1.4％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率为1.5％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较好。
实施例15中药液的pH值为4.6，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为4.6％(＜5％，不显著)，含量变化为0.8％(＜1％，不显著)，渗漏率为1.1％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较好。
实施例16中药液的pH值为3.8，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为4.3％(＜5％，不显著)，含量变化为2.2％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率为2.7％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较差。
实施例17中药液的pH值为4.8，所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为5.5％(＞5％且＜10％，较显著)，含量变化为1.9％(＞1％且＜3％，较显著)，渗漏率为3.2％(＞3％，显著)，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性很差。
小结：
①吸入剂药液的pH值调节至4.0～4.6时(例如，实施例1的4.3、实施例14的4.0、实施例15的4.6)，所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较好。具体表现在：
所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为3.1％～4.6％，小于5％，变化不显著；含量变化为0.6％～1.4％，远小于3％，变化不显著或较显著；渗漏率为0.5％～1.5％，远小于3％，变化不显著或较显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较好。
②吸入剂药液的pH值调节至4.3时(例如，实施例1)，所得多肽脂质体吸入剂的稳定性最好。具体表现在：
所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化最小，为3.1％，小于5％，变化不显著；含量变化最小，为0.4％，远小于1％；渗漏率最小，为0.2％，远小于1％，变化均不显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性最好。
③吸入剂药液的pH值大于4.6或小于4.0时(例如，实施例16的3.8、实施例17的4.8)，所得多肽脂质体吸入剂的稳定性最差。具体表现在：
所得多肽脂质体吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，微细粒子剂量变化为4.3％～5.5％，小于10％，变化不显著或较显著；含量变化为1.9％～2.2％，小于3％，变化较显著；渗漏率为2.7％～3.2％，远大于1％，变化较显著或显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性最差。
5.脂质体对多肽脂质体吸入剂的作用
将实施例1和对比例1制备吸入剂进行吸入剂稳定性评价和动物实验评价，结果分别如表22和表23所示，不同实施例的血药浓度曲线如图1所示。
表22
表23
药动学参数 实施例1 对比例1 静脉给药(10mg)
Cmax(μg/L) 9.31±1.5 2.86±1.05 165.54±32.37
tmax(h) 10.07±0.98 3.51±1.15 0.51±0.21
AUC0-24(h·μg/L) 59.35±8.90 1.28±0.53 640.17±38.4
相对生物利用度 9.28％ 0.20％ -
实施例1中将多肽制备成脂质体后再制备成吸入剂，所得吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，含量变化为0.4％(＜1％)，微细粒子剂量变化为3.1％(＜5％)，说明所得吸入剂的稳定性良好；所得吸入剂在比格犬内达峰时间为10.07±0.98h，24小时内的曲线下面积为59.35±8.90h·μg/L，相对生物利用度高达9.28％。
对比例1中将多肽直接制备成吸入剂，所得吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，含量变化为15.5％(＞1％)，微细粒子剂量变化为8.4％(＞5％)，说明所得吸入剂的稳定性较差；所得吸入剂在比格犬内达峰时间为3.51±1.15h，24小时内的曲线下面积为1.28±0.53h·μg/L，相对生物利用度仅为0.20％。
小结：
将多肽制备成脂质体后再制备成吸入剂，所得吸入剂稳定性良好，明显延长了达峰时间，达峰时间由3.51h延长至10.07h，明显提高了生物利用度，相对生物利用度由0.20％提高至9.28％。
6.抛射剂对多肽脂质体的作用
将实施例1和对比例2制备吸入剂进行吸入剂稳定性评价，结果如表24所示。
表24
实施例1中将多肽脂质体和抛射剂HFA-134a制成吸入剂，所得吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，含量变化为0.2％(＜1％，不显著)，渗漏率为0.2％(＜1％，不显著)，说明所得吸入剂的稳定性良好。
对比例2中不加入抛射剂HFA-134a，所得吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，含量变化为1.5％(＜1.5％，较显著)，渗漏率为1.1％(＞1％且＜3％，较显著)，说明所得吸入剂的稳定性较差。
小结：
抛射剂HFA-134a能够提高多肽脂质体的稳定性，具体表现在：
多肽脂质体与抛射剂HFA-134a制备成吸入剂，所得吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，含量变化为0.4％，渗漏率为0.2％，均远小于1％，变化不显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性很好；
多肽脂质体不与抛射剂HFA-134a制备成吸入剂，所得吸入剂在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，含量变化为1.5％，均大于1％且小于3％，变化较显著，渗漏率为1.1％，均大于1％且小于3％，变化较显著，说明所得多肽脂质体吸入剂的稳定性较差；
在25℃±2℃、60％±5％RH条件下放置3个月后，多肽脂质体加入抛射剂HFA-134a较不加入抛射剂HFA-134a，含量变化明显降低，降低了1.1％，渗漏率明显下降，下降了0.9％，说明抛射剂HFA-134a能够提高脂质体多肽的稳定性。
综上所述，本发明提供的多肽脂质体吸入剂，在递送到肺部以后，可实现药物的缓慢释放，提高药物与肺部组织的亲和力，并延长药物在肺部的作用时间，从而提高药物的生物利用度，并减少给药频次。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种多肽脂质体吸入剂，其特征在于，所述多肽脂质体吸入剂包括多肽脂质体和抛射剂，所述抛射剂包括氢氟烷烃、氯氟烷烃、碳氢化合物或压缩气体中的任意一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的多肽脂质体吸入剂，其特征在于，所述氢氟烷烃包括1,1,1,2-四氟乙烷、1,1-二氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷中的任意一种或两种以上的组合；
优选地，所述氯氟烷烃包括三氯氟甲烷；
优选地，所述碳氢化合物包括丙烷、正丁烷或异丁烷中的任意一种或两种以上的组合；
优选地，所述压缩气体包括二氧化碳、氮气或一氧化氮中的任意一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1或2所述的多肽脂质体吸入剂，其特征在于，所述抛射剂的质量占多肽脂质体吸入剂总质量的比例为23％～34％，优选为28％～30％；
优选地，所述多肽脂质体的质量占多肽脂质体吸入剂总质量的比例为0.4％～1％。
4.根据权利要求1～3任一项所述的多肽脂质体吸入剂，其特征在于，所述多肽脂质体吸入剂的pH值为4.0～4.6。
5.根据权利要求1～4任一项所述的多肽脂质体吸入剂，其特征在于，所述多肽脂质体包括多肽和脂质；
优选地，所述多肽和所述脂质的质量比为1：(2.5～5)，优选为1：(4～5)；
优选地，所述脂质包括缓释脂质和辅助脂质；
优选地，所述脂质中所述缓释脂质的质量百分含量为15％～25％；
优选地，所述缓释脂质包括二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000或二肉豆蔻酰甘油-3-甲氧基-聚乙二醇2000中的任意一种或两种；
优选地，所述辅助脂质包括第一辅助脂质和第二辅助脂质；
优选地，所述第一辅助脂质包括二棕榈酰磷脂酰胆碱、1,2-棕榈磷脂酰甘油、二芥酰基卵磷脂、二油酰磷脂酰乙醇胺和二硬脂酰磷脂酰胆碱中的任意一种或两种以上的组合；
优选地，所述第二辅助脂质包括胆固醇、维生素E、DC-胆固醇及它们的衍生物中的任意一种或两种以上的组合；
优选地，所述第一辅助脂质与所述第二辅助脂质的质量比为1：(0.2～0.6)。
6.根据权利要求1～5任一项所述的多肽脂质体吸入剂，其特征在于，所述多肽包括式(I)的化合物或其药用盐或它们的衍生物；
X1-X2-X3-X4(X5)-X6………………………………………………式(I)；
优选地，所述X1为任选地氨基端保护基团；
优选地，所述氨基端保护基团包括酰基，进一步优选为乙酰基；
优选地，所述X2的氨基酸序列包括SEQ ID NO.1所示的序列；
优选地，所述X3的氨基酸序列包括(EAAAK)n或A[(EAAAK)n]A，n为选自1～5的整数，表示EAAAK序列的重复次数；
优选地，所述X3的氨基酸序列包括SEQ ID NO.2所示的序列；
优选地，所述X4为赖氨酸、半胱氨酸、2,3-二氨基丙酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁酸或2,7-二氨基庚酸中的任意一种；
优选地，所述X5为修饰于X4的亲脂性化合物基团；
优选地，所述亲脂性化合物包括胆固醇琥珀酸单酯或硬脂酰氯；
优选地，所述X6为任选地羧基端保护基团；
优选地，所述羧基端保护基团包括氨基；
优选地，所述多肽的氨基酸序列包括SEQ ID NO.3所示的序列。
7.根据权利要求1～6任一项所述的多肽脂质体吸入剂，其特征在于，所述多肽脂质体吸入剂为吸入用溶液或吸入用混悬液。
8.根据权利要求1～7任一项所述的多肽脂质体吸入剂，其特征在于，所述多肽的合成方法包括以下步骤：
(1)在树脂上从羧基端到氨基端依次按照顺序偶联所有氨基酸，固相合成全保护多肽；
(2)脱除Lys的侧链保护基；优选采用肼作为催化剂，选择性脱除所述侧链保护基；
(3)在偶联剂存在条件下偶联侧链胆固醇琥珀酸单酯；
(4)在裂解剂存在条件下，将肽树脂裂解及侧链脱保护得到所述多肽。
9.一种如权利要求1～8任一项所述的多肽脂质体吸入剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(a)多肽溶解于醋酸盐溶液中，得到多肽溶液；
(b)脂质溶解于有机溶剂中，得到脂质溶液；
(c)将脂质溶液和多肽溶液混合进行包封，并除去有机溶剂；
(d)将步骤(c)获得的溶液与醋酸盐溶液混合；
(e)将步骤(d)获得的溶液使用脂质体挤出器反复挤出，得到多肽脂质体；
(f)调节pH值；
(g)定重，分装于给药装置容器中；
(h)填充抛射剂。
10.如权利要求1～8任一项所述的多肽脂质体吸入剂在制备预防和/或治疗由病毒感染导致的任何疾病或病症的药物中的应用；
优选地，所述病毒选自新型冠状病毒原始株及其变异株中的任意一种或两种以上的组合。
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