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CN1189467C - 药学活性磺酰胺衍生物 - Google Patents

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CN1189467C CNB008135681A CN00813568A CN1189467C CN 1189467 C CN1189467 C CN 1189467C CN B008135681 A CNB008135681 A CN B008135681A CN 00813568 A CN00813568 A CN 00813568A CN 1189467 C CN1189467 C CN 1189467C
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Abstract

本发明涉及式(I)磺酰胺衍生物以用作药学活性化合物，并涉及含有这类磺酰胺衍生物的药物配方。所述磺酰胺衍生物是JNK(Jun-激酶)途径的有效调节剂，它们是JNK2和JNK3的特别有效和选择性的抑制剂。本发明还进一步涉及新颖磺酰胺衍生物以及它们的制备方法。按照本发明的式(I)，化合物适合作为药物剂的是那些其中Ar1和Ar2为彼此独立地取代或未取代的芳基或者杂芳基基团，X为O(氧)或S(硫)，较佳地为O(氧)；R1为氢或一个C1～C6烷基，或者R1于Ar1形成一个取代或未取代的5～6元饱和的或未饱和的环；n为一个整数，从0至5，较佳地在1～3之间，而最佳地为1，式(I)中Y为一个未取代的或一个取代的4～12元饱和的环烷基或二环烷基，含有至少一个氮原子，依靠所述环中的一个氮原子于式(I)的磺酰基形成键，从而提供氨磺酰。

Description

药学活性磺酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及作为药学活性化合物使用的磺酰胺衍生物以及含有这类磺酰胺衍生物的药物配方。尤其是，本发明涉及到对JNK(Jun-激酶)功能或途径分别地呈现实质性的调节和显著的抑制活性的磺酰胺衍生物，为此它们在治疗和/或预防自身免疫性疾病和神经元系统疾病方面特别有用。
本发明还进一步涉及新颖的磺酰胺衍生物以及它们的制备方法。
发明背景
细胞凋亡意味着当细胞经历编程性细胞死亡过程时，细胞的细胞膜和细胞器发生复杂的扭转。在所述过程中，细胞激活内在的自杀程序，并有次序地毁坏自身。可观察到以下一系列事件。
细胞表面开始发疱并表达前吞噬细胞信号(pro-phagocytic signals)。整个编程性死亡细胞于是断裂成膜结合小泡，然后通过吞噬作用迅速利落地被消除掉，从而对周边组织的损伤减至最低程度。
随后该细胞与其邻近细胞分开。
当细胞核基因自杀时，也经受形态学改变的特征性模式，染色质凝聚，并特异地断裂成DNA(脱氧核糖核酸)片段。
神经元细胞死亡在保证神经系统正常发育中起着重要的作用。似乎正在发育的神经元的死亡取决于它们神经支配的靶的大小；具有较少突触的细胞好象较之已形成多个突触的细胞更容易死亡。这可能反映一个过程，这个过程使发育中的神经系统突触前神经元与突触后神经元的相对数目平衡。虽然神经元死亡已被假设是编程性细胞死亡，但直至最近才结论性地指出如形态学分类和DNA裂解所示，在发育中的噬齿类脑中神经元经历了细胞凋亡。因为在发育过程中细胞死亡清楚地不是一个病理学过程，显然细胞实际上终止生存。神经元死亡的发生或是经由细胞凋亡过程或是经由坏死过程，这都起因于创伤性神经损伤或者神经变性疾病过程。多重成份正在浮现出来，作为在驱动神经元编程性细胞死亡中起作用的关键角色。导致神经元编程性细胞死亡的成分中有MAP激酶(MAPKs)的亚族SAPK/JNK的成员。
MAPKs(促细胞分裂激活性蛋白激酶)是丝氨酸/苏氨酸激酶，它们通过苏氨酸和酪氨酸残基上的双重磷酸化作用而被活化。在哺乳动物细胞中，至少有三条分离而并行的途径将细胞外刺激所产生的信息传递给MAPKs。所述途径由导致ERKs(细胞外调节激酶)、JNKs(c-Jun N-末端激酶)和p38/CSBP激酶活化的激酶级联系统所组成。尽管JNK和p38途径两者都涉及中继应激型分子外信号，但ERK途径是主要负责将促细胞分裂/分化信号转导给细胞核。SAPK级联系统代表促细胞分裂激活性蛋白激酶家族的一个亚族，它们被不同的外部刺激所活化，包括紫外(UV)辐照后的DNA损伤、TNF-α、IL-1β、神经酰胺、细胞应激和活性氧，并且具有显著的底物特异性。经MKK3/p38的MKK4/JNK信号传导导致诱导录因子c-Jun和ATF2的磷酸化，然后它们作为同(源)二聚体(同源双体)或者异(源)二聚体(异源双体)引发下游效应子的转录。
c-Jun是一种蛋白质，它形成同源二聚体和异源二聚体(带有例如c-Fos)以产生反式激活复合物AP，反式激活复合物AP是涉及炎症反应的许多基因(例如基质金属蛋白酶)的活化所需要的。当发现一些不同的刺激(诸如紫外(UV)光和TNF-α)刺激蛋白质N-末端特异性丝氨酸残基上c-Jun的磷酸化时，发现了JNKs。
在Xie X等人最近的出版物(Structure 1998，6(8)；983-991)中提出：应激活化信号转导途径的激活是大鼠PC-2和颈上神经节(SCG)交感神经元细胞NGF撤退诱导的神经元编程性细胞死亡所需要的。特异性激酶的抑制，即MAP激酶激酶3(MKK3)和MAP激酶激酶4(MKK4)，或者c-Jun(MKK4级联系统的一部分)的抑制可能足以封阻编程性细胞死亡(亦见Kumagae Y等人，Brain Res Mol Brain Res，1999，67(1)，10～17以及Yang DD等人，Nature，1997，389(6653)；865～870)。在SCG神经元中几个小时的NGF除去，使c-Jun变成高度磷酸化，蛋白质水平增加。同样地，在除去NGF的大鼠PC-12，、JNK和p38经历持续的激活，而ERKs被抑制。与此一致，JNK3KO小鼠兴奋毒性诱导的抗海马中编程性细胞死亡，而更重要地，与正常动物相比较，它们在兴奋毒性反应中显示癫痫样发作大大降低(Nature 1997，389，865～870)。最近，有人报告：JNK信号途径和细胞增殖有牵连，并且能在自身免疫性疾病中发挥重要作用(Immunity，1998，9，575～585；Current Biology，1999，3，116～125)，自身免疫性疾病由T-细胞活化和增殖所介导。
原初(前体)CD4+辅助性T(Th)细胞经由T-细胞受体(TCR)复合体识别抗原呈递细胞(APC)上的特异性MHC-肽复合体。除TCT-介导的信号之外，APC上还有一个共同刺激信号至少部分地由带有B7蛋白质的T-细胞上表达的CD28的连接所提供。这两种信号的组合诱导T-细胞克隆表达。
经过4～5天的增殖之后，CD4+细胞的前体分化成防护效应子Th细胞，这些细胞介导免疫系统的功能，在分化过程中，发生基因表达的实质性重编程序。
效应子Th细胞的两个子系列已在它们不同细胞因子分泌模式以及它们的免疫调节效应的基础上加以确定：Th1细胞产生IFNγ和LT(TNF-β)，它们是细胞介导炎性反应所需要的；Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，它们介导B细胞活化和分化。这些细胞在免疫反应中起中心作用。JNK MAP激酶途径是在Th1而不是在Th2效应子细胞中因抗原刺激而诱导的。此外，前体CD4+T细胞分化成效应子Th1而非Th2细胞，在JNK1和JNK2缺乏的小鼠中被削减。因此，在最近几年，已识别到，JNK激酶途径在通过JNK1和JNK2的Th1和T2免疫反应的平衡中发挥重要作用。
以抑制JNK激酶途径为目的，WO/9849188教导一种人多肽(即JNK相互作蛋白质1(JIP-1))的使用，它是一种生物产物，为了克服编程性细胞死亡相关病症对其它进行了试验。虽然这种人多肽已被确认对于JNK激酶途径具有抑制效应，但其应用伴随着各种缺点：
●活性生物肽或生物蛋白质仅能通过包括内容相当复杂和昂贵的生物合成方法来获得，结果常使所得产品成本非凡；
●已知肽显示较差的膜透过性，或许不能透过血脑膜；
●肽抑制剂或拮抗剂使用的主要障碍是起因于肠道降解的低口服生物利用度。
因此它们必须非胃肠道给药；最后，
●肽抑制剂或拮抗剂常被宿主体视作应予清除的入侵物质，于是发动自体免疫反应。
为此，本发明的一个目的是提供相对小的分子，基本上避免由肽或蛋白质的使用所引起的全部上述缺点，然而，它们适用于治疗多种疾病，特别是于神经元或自身免疫系统相关的病症。值得注意的是：本发明的一个目的是提供相对小分子的化合物，它们能调节，优先地负调节或者抑制JNK(Jun激酶)途径从而可来作为一项治疗疾病的方便方法，它们优先地被JNK功能介导。此外，本发明的一个目的是提供制备所述小分子化学化合物的方法。本发明还有一个目的是提供为治疗疾病的新颖药物配方，优先地通过JNK功能介导。最后，本发明再有一个目的是提供一项为治疗和/或预防由自身免疫和/或神经元系统失常所引起的疾病的方法。
发明的描述
根据独立权利要求达到前面提到的目的。优选的实施方案在随同引入的从属权利要求中陈述。
以下段落给出构成本发明化合物的各种化学基团和术语的定义，并供在说明书和权利要求书中统一使用，除非另有扩展的给出扩展定义。
“C1～C6烷基”指的是具有1～6个碳原子的一价烷基。此术语可列举如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等等。
“芳基”指的是具有单环(例如苯基)或多稠环(例如萘基)的6～14个碳原子的不饱和芳香碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基、菲基等等。
“C1～C6-烷基芳基”指的是具有一个芳基取代基的C1～C6烷基，包括苄基、苯乙基等等。
“杂芳基”指的是单环杂芳基或双环或三环的稠环杂芳基。杂芳基的特例包括任意取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、1，2-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
“C1～C6烷基杂芳基”指的是具有一个杂芳基取代基的C1～C6烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等等。
“链烯基”指的是较佳具有2～6个碳原子、且具有至少1或2个烯基不饱和位置的链烯基，可优选的链烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等等。
“炔基”指的是具有2～6个碳原子、而且具有至少1～2个炔基不饱和位置的炔基，可优先的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
“酰基”指的是-C(O)R基团，其中R包括“C1～C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1～C6-烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”。
“酰氧基”指的是-OC(O)R基团，其中R包括“C1～C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”。
“烷氧基”指的是-O-R基团，其中R包括“C1～C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”。可优选的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等等。
“烷氧基羰基”指的是-C(O)OR基团，其中R包括“C1～C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”。
“氨基羰基”指的是-C(O)NRR′基团，其中R、R′各自独立地包括“氢”或“C1～C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”。
“酰胺基”指的是-NR(CO)R′基团，其中R、R′各自独立地包括“氢”或“C1～C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”。
“卤素”指的是氟、氯、溴和碘原子。
“磺酰基”指的是“-SO2-R”基团，其中R是选自氢、“芳基”、“杂芳基”、“C1～C6烷基”、以卤索取代的“C1～C6烷基”(例如-SO2-CF3基团)、“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”。
“亚硫酰基”指的是“-S(O)-R”，其中R是选自氢、“C1～C6烷基”、以卤素取代的“C1～C6烷基”(例如-SO-CF3基团)、“芳基”、“杂芳基”、“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”。
“硫代烷氧基”指的是-S-R基团，其中R包括“C1～C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”。优选的硫代烷氧基包括硫代甲氧基、硫代乙氧基等等。
“取代或未取代的”：除非由各别取代基定义另行约束，上述提到的基团，如“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”等基团能任意地被1～5个取代基所取代，这些取代基选自以下基团组：“C1～C6烷基”、“C1～C6烷基芳基”、“C1～C6烷基杂芳基”、“C2～C6链烯基”、“C2～C6炔基”、伯氨基、仲氨基、叔氨基或者季铵基、“酰基、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“芳基”、“杂芳基”、“羧基”、“氰基”、“卤素”、“羟基”、“巯基”、“硝基”、“亚硫酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫代烷氧基”、“三卤代甲基”等等。另一方面，所述取代作用还可包括相邻取代基已经历闭环的情况，尤其是当涉及到邻近的官能取代基时，于是形成例如内酰胺、内酯、环酐，还有通过闭环形成缩醛类、硫代缩醛类、缩醛胺类等，例如在努力取得保护基团时。
“药学上可接受的盐类或复合物”指的是如下认定式I化合物的盐类或复合物，它们保持所需要的生物学活性。这些盐类的例子包括(但不限于)与无机酸(氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等)形成的酸加成盐类，及与有机酸(诸如乙酸、乙二酸、酒石酸、丁二酸、羟基丁二酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、Pamoic酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸形成的盐类。所述化合物还可以本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐的形式给药，它们包括式-NRR′R″+Z-的季铵盐，式中R，R′，R″独立地为氢、烷基或苄基，Z为抗衡离子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(诸如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、甘醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐和二苯基乙酸盐)。
“药学活性衍生物”指的是任何化合物在投给接受者时，能够直接地或间接地提供本文所揭示的活性。
“对映体过量”(ee)指的是通过一种必要的对映体合成法或者一种包含对映体选择步骤的合成法获得的产物，借此获得一种对映体的过剩量为至少约52％ee数量级。在没有对映体合成法时，通常获得外消旋的产物，然而它们还具有本发明所述的作为JunK2和/或JunK3抑制剂的活性。
十分令人惊奇的是：发现式I所示的磺酰胺衍生物是合适的药学活性剂，通过有效地调节，特别是通过负调节抑制JNK(尤其是JNK2和/或JNK3)的作用。
适用于作为药物的本发明的式I化合物为如下化合物，其中：
Ar1和Ar2彼此独立地为取代或未取代的芳基或杂芳基；
X为氧或硫，优选氧；
R1为氢或C1～C6烷基，优选氢，或者R1与Ar1形成取代或未取代的5～6元饱和或不饱和的环；
n为0～5的整数，优选1～3之间，最佳是1；
式I中的Y为未取代或取代的4～12元饱和环烷基或二环烷基，含有至少一个氮原子，由此所述环内的一个氮原子与式I的磺酰基成键从而提供磺酰胺。
在本发明的一个优选实施例中，Y为如下式所示哌啶或哌嗪基团：
或
Figure C0081356800313
在所述哌啶基或哌嗪基中，L1和L2彼此独立地选自：氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6链烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、任选地含1～3个杂原子及任选地与芳基或杂芳基稠合的取代或未取代的环C4～C8烷基；或者L1和L2独立地选白：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳基-C1～C6-烷基、杂芳基-C1～C6烷基、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)NR3′R3、-NR3′R3、-NR3′C(O)R3、-NR3′C(O)NR3R3、-(SO)R3、-(SO2)R3、-NSO2R3、-SO2NR3′R3。
此处，R3和R3′是独立地选自如下基团的取代基：氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6链烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基-C1～C6-烷基、取代或未取代的杂芳基-C1～C6-烷基。
R6选自：氢、取代或未取代的C1～C6-烷基、取代或未取代的C1～C6-烷氧基、OH、卤素、硝基、氰基、磺酰基、氧基(＝O)、硫氧基、酰氧基、硫代烷氧基，以及n为0～4的整数，优选1或2。
按照本发明的进一步优选实施例，Y为吡咯烷、氮杂环庚烷(azepan)或1，4-二氮杂环庚烷基团，如下式：
Figure C0081356800321
或 或
Figure C0081356800323
在所述基团中，L1选自：氢、取代或未取代的C1～C6-烷基、取代或未取代的C2～C6-链烯基、取代或未取代的C2～C6-炔基、任选含有1～3个杂原子及任选地与芳基或杂芳基稠合的取代或未取代的环C4～C8-烷基；或者L1和L2独立地选自：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳基-C1～C6-烷基、杂芳基-C1～C6-烷基、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3′R3、-NR3′R3、NR3′C(O)R3、NR3′C(O)NR3′R3、-(SO)R3、-(SO2)R3、-NSO2R3、-SO2NR3′R3。
此处，R3和R3′是独立地如下基团的取代基：H、取代或未取代的C1～C6-烷基、取代或未取代的C2～C6-链烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基-C1～C6-烷基、取代或未取代的杂芳基-C1～C6-烷基。
R6选自：氢、取代或未取代的C1～C6-烷基、取代或未取代的C1～C6-烷氧基、OH、卤素、硝基、氰基、磺酰基、氧基(＝O)、硫氧基、酰氧基、硫代烷氧基、以及n为0～4的整数，优选0。
最佳优选的氮杂环庚烷(azepan)或1，4-二氮杂环庚烷基团为如下基团，其中：L1为-NR3′R3，式中R3是氢，R3′是C1～C12-烷基，优选C4～C6-烷基，上述烷基可任选地以环烷基、芳基或杂芳基取代。
上文所述的所有芳基或杂芳基可以任意地被选自如下基团的至少一个基团取代：取代或未取代的C1～C6-烷基，如三卤代甲基、取代或未取代的C1～C6-烷氧基、酰氧基、取代或未取代的C2～C6-链烯基、取代或未取代的C2～C6-炔基、氨基、酰胺基、氨基羰基、C1～C6-烷氧基羰基、芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、磺酰基、硫氧基、C1～C6-硫代烷氧基。
还有，L1和L2在一起可形成4～8元饱和环烷基或杂烷基，如三唑啉、四唑啉、噁唑啉、异噁唑啉、噁唑或异噁唑。在一优选的实施例中，L1和L2一起形成含有2～3个氮原子的5～6元饱和环烷基环。
本发明还包括式I化合物的几何异构体，光学活性形式，对映(异构)体，非对映(异构)体，以及它们的外消旋物，还有药学上可接受的盐类和式I磺酰胺衍生物的药学活性衍生物。
在式I中优选的Ar1和Ar2独立地选自：苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基，它们可任选地被如下基团取代：取代或未取代的C1～C6-烷基(如三卤代甲基)、取代或未取代的C1～C6-烷氧基、取代或未取代的C2～C6-链烯基、取代或未取代的C2～C6-炔基、氨基、酰氨基、氨基羰基、C1～C6-烷氧基羰基、芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、磺酰基、硫氧基、酰氧基、C1～C6-硫代烷氧基。最佳优选的Ar1为取代的苯基，例如4-氯苯基、硝基苯基、羟基苯基、烷氧基苯基、吡啶基、3，4-二羟基苯基、硫代-二氢吡啶或其互变异构体、吡唑基、而最优选的Ar2为未取代的或取代的噻吩基或呋喃基。
其中，Ar1为4-氯苯基、硝基苯基、羟基苯基、烷氧基苯基、吡啶基、3，4-二羟基苯基、硫代-二氢吡啶或其互变异构体、吡唑基，X优选氧，R1为氢，n为1以及Ar2为噻吩基或呋喃基。
本发明的一个特别优选的实施例涉及磺酰胺衍生物，其中Y为取代或未取代的哌啶残基，
Figure C0081356800331
式中R6、n′、L1和L2如上所定义。
在一个更加优选的式I磺酰胺衍生物的实施例中，Ar1为4-氯苯基，X为氧，R1为氢，n为1，Ar2为噻吩基，Y为
Figure C0081356800332
式中L2为氢，L1为含有3个杂原子的5元环状基团，优选三唑环，最好与取代或未取代的芳基稠合，例如苯并三唑；或者L2为-C(O)-R3或-NHR3。
由此，R3为选自如下基团的取代基：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基-C1～C6-烷基、取代或未取代的杂芳基-C1～C6烷基。
所述芳基或杂芳基可以任选地由卤素、羟基、硝基、磺酰基(例如三氟甲基磺酰基)所取代。
式I化合物的特定实例如下：
4-氯-N-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{5-[4-(3-三氟甲磺酰苯胺基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-2-基甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-呋喃甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-噻吩-2-基-乙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(环已基甲基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-苄基哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-氯-3-三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-哌啶-1-基-丙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{4-氯-2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[4-苯甲酰哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}-噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-苄基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[2-(甲基苯氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{5-硝基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰)-噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺
5-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌嗪-1-基}-7-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯
2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌嗪-1-基}-5-氰基-6-甲基烟酸乙酯
4-氯-N-{[5-({4-[5-氰基-4，6-双(二甲基氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5[({4-[6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基]苯甲酰胺
4-[(5-{[4-氯苯甲酰]氨基]甲基}噻吩-2-基]磺酰]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌嗪-1-基}-8-乙基-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸
7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
4-氯-N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-羰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-叔-丁基苄基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-三氟甲基]吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基-甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯
4-氯-N-({5-[(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-(哌啶-1-基-磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺酰)-噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[1R，4R]-5-苄基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(苄氧基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷-11-基)哌嗪-1-基]磺酰}-噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-(4-氯苯基)-2-(5-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)乙酰胺
4-氯-N-({5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-乙酰苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2-叔丁基-1H-吲哚基-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(苯基乙酰)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2H-1，2，3-苯并三唑-2-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-苯氧基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[苄基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]哌啶-1-基}磺酰)-噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2，3，4，5，6-五甲基苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(苯乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}磺酰)-噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-庚基哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-辛基哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
2-(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺
2-{1-[(5-{[4-氯苯甲酰]氨基}甲基)噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-基]-2H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸
4-氯-N-[(5-{[4-(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸甲酯
1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲酯
2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-基}-2H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸甲酯
4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]哌啶-1-基}-磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(7-氮杂-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
1-{1-[5-{[4-氯苯甲酰]氨基}甲基}噻吩-2-基}磺酰}哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸
1-{1-[5-{[4-氯苯甲酰]氨基}甲基}噻吩-2-基}磺酰}哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸
N-[(5-{[4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{6-硝基-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-丙基苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-基}氨基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基-苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2-氨基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲苯氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2，2-二氧-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
N-[(5-{[4-([1，1’-联苯基]-3-氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(吗啉-4-基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氧-N-[(5-{[4-(3-环已基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[[5-({4-[3-(氨基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(2E)-3-苯基丙-2烯酰基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯甲酰}哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯甲酰哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基)苯甲酰]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({-4-[4-(二甲基氨基)苯甲酰]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氟苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2，6-二氟苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氟苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(1-苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯甲酰}哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2，4-二氯苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2，4，6-三氟苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2，6-二氯苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-庚酰哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-8-基磺酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
3-{[1-({5-[({3-硝基苯甲酰基}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酸甲酯
N-{[5-({4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺
3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲酰基}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酸甲酯
3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲酰}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰)哌啶-4-基]氨基}苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊环-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-(2-羟基乙基)磺酰}苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}-甲基)-3-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰)噻吩-2-基)-甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2，2-二氧-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}-磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-([4-[3-(1，3-唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-([1，1’-联苯基]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(吗啉-4-基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]-噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺
N-[(5-[[4-([1，1’-联苯基]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基)磺酰)噻吩-2-基)甲基)-4-硝基苯甲酰胺
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(吗啉-4-基-磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2-氨基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
N-({5-{[4-{3-[(丁基氨基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
3-硝基-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰}-噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
2-羟基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-2-羟基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[{5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-({1-[(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯
N-{[5-({4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基)哌啶-1-基)磺酰]-噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-{(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰}噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-{(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰}噻吩-2-基}-甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-{[5-({4-[(2，2-二氧-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[{5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
N-[(5-{[4-([1，1’-联苯基]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[{5-({4-[3-(吗啉-4-基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-[(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰]噻吩-2-基]甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-5-硝基-1H-吡唑-3-羧酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3，4-二羟基苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-吡啶-2-羧酰胺
N-[(5-{[4-(己氧基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺
N-({5-[(4-庚酰哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(二甲氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}-2-呋喃基)磺酰]哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}-2-呋喃基)磺酰]哌啶-4-基}氨基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]-甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基)磺酰)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]-甲基}苯甲酰胺
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(3-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}吡咯烷-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}氮杂环庚烷-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
由此，最优选的化合物是从以下构成的组内选择的那些化合物：
4-氯-N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(苯基乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
N-[(5-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-{[5-({4-[3-丙基苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺
4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
4-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲酰}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰)哌啶-4-基]氨基}苯甲酸甲酯
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-2-羟基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺
本发明的更进一步方面在于式I所示磺酰胺衍生物用于制备药物组合物的用途，这些药物组合物用于调节，(尤其是负调节，例如直至抑制)与疾病相关的JNK功能或信号途径，特别用于治疗神经元病症和/或治疗免疫系统病症以及抗所述药物组合物本身。优选的JNK途径是JNK1和/或JNK2和/或JNK3。
如上所指出的，式I的化合物适合于用作药物。落入上述通式I的几个化合物在本申请提呈之前已被揭示，而迄今对其中9个未作任何医学或生物学活性描述。因此，在此处报告的新颖的和落入上述通式I的极少已知化合物都确实适用于治疗哺乳类动物(尤其是人类)的自身免疫系统和神经元系统病症。更具体地，按照式I的化合物，单独地或以药物组合物形式，都对于调节JNK途径有用，更具体地可用于治疗或预防与JNK(尤其是JNK2和JNK3)的异常表达或活性相关联的病症。所述调节通常优选涉及JNK(尤其是JNK2和/或JNK3)途径的抑制。JNK这种异常的表达或活性能被许多刺激(例如应激、败血症性休克、氧化性应激、细胞因子)触发，并能导致失控的编程性细胞死亡或者自身免疫性疾病，这经常与以下列举的病症和疾病状况有关。因此，按照式I的化合物能可通过调节JNK功能或信号途径用于治疗疾病。所述JNK功能或途径的调节可涉及它的活化，但优选地涉及负调节直至抑制JNK(尤其是JNK1和/或JNK2和/或JNK3)途径。式I所示的化合物能单独地应用或者与另外的药剂(例如其他的JNK调节剂)联合应用。
具体地，按照式I的化合物可用于治疗或预防免疫和/或神经元相关疾病或者JNK2或JNK3的抑制起关键作用的病理状况，诸如癫痫；神经变性疾病，包括阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病；视网膜病；脊髓索损伤；头部创伤；自身免疫性疾病，包括多发性硬化、炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎；气喘；败血症性休克；移植排斥；癌症，包括乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌；以及心血管疾病，包括猝发、脑缺血、动脉硬化、心肌梗塞、心肌再灌注损伤。
十分意外地，证明本发明发现的按照式I的化合物显示作为JNK2和JNK3抑制剂的相当大的活性。按照一个优选的实施例，本发明的化合物，对于伴随地属于如JNK2和JNK3同一家族的另外两个编程性细胞死亡调节酶即p38和/或ERK2基本上是无活性的。因此，本发明的化合物为选择性调节JNK途径并且特别为治疗与JNK途径相关的疾病提供了可能性，而对于其他靶(如所述的p38和ERK2)基本上是无效的，以致它们确实可被视为选择性抑制剂。
CEREP公司的产品目录中新发明的9种磺胺衍生物尚无治疗指证。是根据式I研制的。这些衍生的化合物的情况是：Ar1为4-氯苯基，X是0，R是H，Ar2是噻吩基团，Y是哌嗪基，3-甲基哌嗪基，哌嗪基-3，5-二酮或以如下几种方式取代的哌啶基团：
·Y是哌嗪基，L1是二苯甲基，苯并[1，3]二氧环戊-5-基-甲基，4-甲氧基苯基，2-羟乙基，甲基，4-氯苯甲基；
·Y为3-甲基哌嗪基，L1是4-氯苯甲基；
·Y是哌嗪-3，5-二酮基团，L1是2-苯基乙基；
·Y是哌啶基团，L1是H，L2是2-羟乙基。
由已有技术披露的根据式I有治疗指证的化合物情况如下：
·Y是哌啶基或吡咯烷基团，在磺酰胺氮原子的β位被一个R6取代，R6是苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶，或苯并[5，6]环庚[3，4]烯[1，2-b]吡啶，Ar1是苯基，Ar2是噻吩基，X是氧原子，R1是氢原子，L1与L2是氢原子，n为1，用于治疗增殖性疾病(WO96/30017)。
·X是氧原子，R1是氢原子，n为1，而Y是哌嗪基团，L1是取代基，它包括必须被-C(＝NH)苄脒-NH2或其保护形式取代的苯基，作为因子XA抑制剂(WO99/16751)。
·在WO97/45403中顺带发现的两种化合物是：
2-{[2-(苯甲酰基氨甲基)-噻吩]-5-磺酰基}-1，2，3，5，6，7-六氢-N，N-二丙基环戊二烯并[f]异吲哚-6-胺，是多巴胺D3的选择性配位体。在WO97/30992里为：N-[[5-[[7-氰-1-基，2，3，5，-四氢-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-3-(苯甲基)-4H-1，4-苯并二氮杂-4-基]磺酰-2-基-噻吩基]甲基]苯甲酰胺及其盐酸盐被用于抑制法呢蛋白转移酶的活性。
·最后，式I中的X是氧原子，Y是4-8元饱和环烷基，含有1个或2个氮原子，在WO98/53814中，Y必须由酰胺基基团(C＝O)N(R，R1)取代在磺酰胺的α位置的氮原子上。据说这些化合物在抑制细胞的粘连上是有用的。
因此完全新型的磺胺衍生物均是由化学式I而来的，排除了上述的已知化合物。
化学式I如下：
本发明的另一方面是制备上述化学式I新的磺胺衍生物的方法。
本发明的磺胺衍生物可从易于购得的起始的材料用下述方法制备。
值得注意的是当通常的或较佳的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)已给定时，除非另行指出，可以用其他的条件。优化的反应条件也随使用的具体反应剂或溶剂而不同，但这种反应条件可通过常规的优化组合方法得出。
在优选的合成方法中，本发明的磺胺衍生物首先是通过化学式II的胺于式III的酰氯的偶合而制备的，
化学式II为
其中Ar2于R1已如上述。
其中，Ar1为如上述，得到化学式IV的酰胺即：
化学式II中的胺或是已知的化合物或能由已知化合物经常规方法制备。优选作为原料的胺包括噻吩-基-甲基胺，呋喃-2-基-甲基胺，吡啶-2-基-甲基胺等。化学式III中的酰氯也由商业供应，或是前面有过叙述的化合物。优选酰氯有4-氯苯甲酰氯，4-氟苯甲酰氯，4-三氟甲基甲酰氯。如果是未知的化合物，则酸酰卤可通过相应的羧酸与无机酸酰卤反应，如亚硫酰氯，三氯化磷或草酰氯等，可在常规的条件下制备。
反应通常用1-5个摩尔当量的无机酸酰卤或草酰氯，无溶剂或在惰性溶剂，如四氯化碳中进行，反应温度为0-80℃，反应1-48小时。在该反应中可应用催化剂N，N-二甲基甲酰胺。
当酰基卤化合物用于偶联反应时，一般在碱存在下与胺II反应以消除在反应中产生的酸。合适的碱例如包括：三乙胺、双异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。或者，可用过量的胺II来消除反应中产生的酸。或者，化学式III化合物的羧酸可用于偶联反应，III的羧酸通常为商用试剂，也可用常规法制备。III的羧酸的偶联反应适于用任何常规偶联试剂进行，例如碳二亚胺类中的二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺与其他的促进剂如：N，N-羰基-二咪唑或PyBOP。该反应能在使用或不使用常用的添加剂如N-羟基丁二酰亚胺，1-羟基苯并三唑等的情况下进行，这些试剂能促进羧酸与胺的偶联反应。用酸酰卤III或其羧酸的偶联较好是在0-6℃中进行，约1-24小时，典型的反应是在惰性的非质子极性容易中进行，如在N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃等中，以羧酸或基酰卤计，用1-5个摩尔当量的胺进行反应，反应完成后，甲酰胺IV可采取常规方法如：沉淀、层析、过滤、蒸馏等方法获得。
化学式V的磺酰氯对于制备式I的磺酰哌啶或磺酰哌嗪是必要的可采用常规的磺化方法制得：
用于该反应的优选的磺化试剂是氯磺酸，典型的磺化反应通过用5-10个摩尔当量磺化试剂在惰性溶剂如二氯甲烷中处理，式IV甲酰胺，反应的温度范围在-70℃至50℃。最好在-70℃时加入氯磺酸，形成磺酸中间体。提高温度至20℃，则形成化学式V的磺酰氯。
根据更好的制备方法，特别是当不能应用上述方法预先合成式V磺酰氯时，本发明再按照以下步骤制备磺酰哌啶与磺酰哌嗪：
·II化合物的氨基官能团的保护
·芳香基团的氯磺酸化反应
·磺酰胺官能团的形成
·保护基团的脱保护反应
·以上产生的游离胺的酰化反应
式II的胺是以合适的保护基团保护胺部分，制得式VI中间体，其中P表示保护基团。
Figure C0081356800542
许多氨基的保护基团P及其引入的脱除，在T.W.Greene与G.M.Wuts的“有机合成中的保护基团”，第3版，Wileg，NY，1998已有描述，在此引为参考。保护基团较好是在酸碱条件中稳定并可通过使用诸如钯等过渡金属复合物，例如烯丙基氨基甲酸酯基团(Alloc)或N，N1-双烯丙基复合物脱除。另一较好的保护基团是顺丁烯二酰亚胺基团，该基团在各种实验条件范围内均稳定。所说基团的引入可通过与相应的试剂反应如双烯丙基羰酐或烯丙基溴胺或顺丁烯二酸酐，在碱性物质存在时，如三乙胺，双异丙基乙基胺，N-甲基吗啉等，在如下非质子性溶液中，如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，氯仿、乙腈、四氢呋喃等中进行，温度范围在0℃-80℃。
然后对化学式VI的化合物进行磺化反应，对其采用常规的恒温和磺化方法就可得到式VII磺酰氯。
一般，式VI的保护的胺在惰性气体存在下，在极性非质子性溶剂如四氢呋喃，乙醚或二氧六环中，用碱性物质处理，如n-丁基锂或叔-丁基锂，反应温度范围从-70℃到0℃，反应时间从15分钟到4小时。如此形成的阴离子再与SO2Cl2作用，或最好用SO2的气体向反应混和鼓泡处理，其反应温度范围从-70℃到20℃，时间范围从5分钟到1小时，经此得到的磺酸化合物再在温度范围0-70℃，通过与N-氯代丁二酰亚胺接触原转化为化学式VII的磺酰氯化合物。
式I的磺胺衍生物是从化学式V或VII中的相对应的上述磺酰氯化合物，通过与相应的环胺反应，如与式VIII或IX中的哌嗪或哌啶衍生物反应而制备的。
或
Figure C0081356800553
或与吡啶烷，杂环庚烷或1，4-二氮杂环庚烷反应，如下：
或
Figure C0081356800555
或
化学式的R6，nL2与L2已如前述。
上述的环胺(特别是式VIII或IX)已有商品化合物或可用已知方法制备。
化学式VIII的哌嗪可采用领域中常规方法制备。
对于L1与/或L2＝芳基，制备方法见Tetrahedron Lett，1996，37，8487-8488。
L1与/或L2-芳基C1-C6烷基，更好的方法是相应的哌嗪或单-N-保护的哌嗪与化学式X的化合物反应
其中X是Cl，Br，I，OTs，OMs
反应进行的条件通常是在碱性物质如三乙基胺、双异丙基乙基胺、碳酸钾等存在下进行，溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮、乙醇、乙腈，温度为0℃到100℃。
对于L1和/或L2＝-C(S)-，更好的方法是化合物XI，采用Lawesson’s试剂的转化，该试剂转化酰胺基为硫代酰胺基团，见Bull.Soc.Chim.Belgium.1978，87，229。
式I的磺酰胺的制备是通过使式V的磺酰氯化合物与化学式VIII中的胺，在有适当的碱性物质存在时接触反应，以清除在反应中产生的酸。适合的碱性物质例如有三乙基胺，双异丙基乙基胺，N-甲基吗啉等，反应较好在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，乙醇、乙腈，反应的温度范围为0℃到100℃左右进行。
或者，化学式I中的磺胺衍生物可很容易制备，即采用式V或VII的相对应的磺酰氯化合物，与通式IX的哌啶反应。式IX的哌啶或由商业供应或用已知的方法制备。式IX哌啶的制备方法是采用本领域中的常规方法进行，在J.pharm.Sci.1972，61，1316；J.Heterocyclic.Chem.，1986，23，73；Tetrahedeon.Lete.，1996，37，1297，US 5106983，WO/9113872与WO/9606609中已有叙述。
较好的制备式IX的哌啶的方法如下：
对于其中L1＝H，L2＝(CH2)n-芳基，n＝0，1，2；在单保护的4’-哌啶酮中加入有机金属类物质如：Ar3(CH2)nLi或Ar3(CH2)nMgBr，然后还原形成的双键，以形成化学式IX的化合物。
对于其中L2＝-NR-(CH2)n-芳基，n＝0，1，2，较好的方法是用芳基-(CH2)n-NR-H类型的胺使4-哌啶酮进行还原胺化反应。
当＝0时，更好的方法是“Mitsunobu型”偶联，即在激活XII型苯胺与单-N-保护的4-哌啶醇之间的偶联，见Tetrahedron Lett，1995，36，6373，-6374
Figure C0081356800571
然后在碳酸钾存在下，用噻吩进行磺氨基的脱保护作用。
对于L2＝-NR3′C(O)R3，-NR3′C(O)NR3′R3，NR3′SO2-R3，化学式IX化合物合成的较好方法是以商用的N-BOC-4-氨基哌啶分别与酰氯，异氰酸酯和磺酰氯，按本领域在经典条件下反应。
当L2＝-CO-芳基时，化学式IX化合物通过选用的芳香环或杂芳香环与式XIII型中间物，在有路易土酸如三氯化铝或四氯化钛等的存在下，并在二氯甲烷溶剂中进行反应制备。通过哌啶-4-羧酸的乙酰化和经亚硫酰氯处理形成酰氯容易而得到中间体XIII。
Figure C0081356800572
化学式I的磺胺制备，通过磺酰氯V于化学式IX的胺在有碱性物质存在以消除反应中产生的酸情况下，相接触而制得。适合的碱基物质如三乙胺，双异丙基乙基胺，N-甲基吗啉等。反应最好在这些溶剂中进行：如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、乙腈，反应温度在0℃-100℃。化学式XIV的磺胺的制备是通过使磺酰氯VII与化学式VIII或IX的胺接触，在有适合的碱性物质存在以消除在反应过程中产生的酸的条件下形成。例如三乙基胺、双异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等，反应适宜在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、乙腈等中进行，反应温度在0℃-100℃。
化学式VII磺酰氯的使用，导致胺的形成，后者必须用本领域周知的方法进行脱保护，得到通式为XIV的胺；
其中R1，Ar2，Y与n已如上述。
然后根据已叙述的通过胺与酰氯或羧酸在优选的条件下的缩合而制备，酰胺的反应条件，使式XIV衍生物酰化而制得通式I化合物。在通式I中Y代表哌嗪衍生物的具体情况下，制备的另一方法已作为本发明的一部分，也已有考虑。所述制备方法包括化学式XV哌嗪衍生物。
与根据L1的性质选择的亲电试剂L1(见上述L1，L2)进行缩合反应。进行该种缩合的方法是周知的并在各种N-取代的哌嗪衍生物的合成中均有叙述。
假如以上列出的总的合成方法不能得到化学式I的化合物，则在本领域中可采用已知的合适的方法。例如，当Ar2是苯基时，应采用商用的4-氰基苯磺酰氯以在本领域中常规的方法制备化学式I的磺胺衍生物。本发明的最后方面是关于式I化合物用于调节JNK功能或信号通路的使用，所述化合物用于制备用来调整JNK通道的药物组合物，以及含有化学式I活性的化合物的配方。所述JNK通道的调整被看作是治疗各种疾病的合适途径。当作为药物使用时，本发明的磺胺衍生物一般以药物组合物的形式给药。因此，包含化学式I的化合物和药物载体，稀释剂和赋形剂的药物组合物，也在本发明范围之中。本领域中熟练人员很清楚这些用来配制药物组合物的载体、稀释剂或赋形剂。本发明也提供了作为药物使用的化合物，特别是本发明提供了化学式I的化合物用作JNK，特别是JNK2于JNK3的抑制剂，治疗免疫疾病及哺乳动物，特别是人类的神经系统疾病，并可单独或与其他药物结合使用。
发明的化合物与常规使用的佐剂、载体、稀释剂和赋形剂可一起置于药物组合物和它的单位剂量中，因此，可作固体，如片剂或充装胶囊使用，或配成液体如溶液、悬液、乳液、甘香酒剂或装胶囊，均口服，或配成无菌注射液，经肠道外进入身体(包括皮下使用等)。这种药物组合物与其单位剂量中的成份以常规比例包含各成份，有或没有附加的活性成份，这种单位剂量形式可包含任何合适的在日常使用剂量范围内的有效活性成份。当作为药物使用时，本发明的磺胺衍生物通常以药物组合物的形式给予。这种药物组合物可以以本领域中的已知方式制备，至少由一种活性成份组成。通常，本发明的化合物以药物有效剂量给予。实际给予的剂量通常根据有关情况，包括要治疗的病状、给药途径、实际给予的化合物、年龄、体重、病人的个体反应、病情的严重程度等由内科医生决定。
本发明的药物组合物可通过不同途径给予，包括口、直肠、透皮、皮下、静脉、肌肉、鼻内。根据不同途径，化合物的配方也可配成注射剂或口服剂。口服的组合物配制成大液体溶液或悬液形式或大包装粉剂。但是更普遍的是药物组合物是以单位剂量表现的，目的是为剂量的准确性。术语“单位剂量形式”指物理上的分散单位，适于个体人或其他哺乳动物的单次剂量，每一单位含有一主要活性物质的量，该活性物质经计算能产生理想的治疗效果，并与适当的药物赋形剂相连系。代表性的单位剂量的形式包括液体组合物的被填装安瓿或注射器或固体组合物的丸、片、胶囊等。在这种组合物中，磺胺化合物通常是一种较少量的成份(占重量的0，1％-50％或是1％-40％)，剩余的是各种赋形物、载体与有用的加工辅助物，以形成理想的剂量形式。
适宜于口服的液体包括合适的含有水或非水载体的缓冲液，悬剂或配药剂、颜料与调味剂等。固体配方包括任一种下列成份或相似性的化合物：例如微晶、纤维素、黄蓍胶或明胶等结合剂；赋形剂如：淀粉、乳糖；分解剂如藻朊酸、玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁盐；滑动剂如胶质二氧化硅；甜剂如蔗糖、糖精、可口剂如薄荷、甲基水杨酸或桔味剂。
用于注射的成份有可注射的无菌盐或磷酸盐缓冲液或在本领域中说明的可注射载体，正如上所述，化学式I的磺胺化合物在这些组成中是少量成份，通常为重量的0.05％-10％，上述口服或注射成份仅仅是作代表性说明。还有一些其余材料于加工技术等可见“Remingtons Pharmhteutical Sciences，17th Editim，1985，Marck PublisingCompang，Easton，Pennsg Nania”书中第8部分结合参考。本发明的化合物也能以持续释放形式给药或以持续释放药物分发系统给药，这种持续释放的物质的描述也可在“Remingtons Pharmacentical Saences”的结合物质中发现，以下举例说明本发明。
实施例
例1：4-氯-N-[(5-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基-甲基]-苯甲酰胺1 4-氯-N-噻吩-2-基甲基-苯甲酰胺1a
4-氯苯甲酰氨(0.114mol)在干二氯甲烷中的溶液用30分钟，加入2-氨甲基-噻吩(0.13mol)，Pr2NEt(0.25mol)在200ml二氯甲烷中，维持0℃，搅拌。出现白色沉淀，反应用1小时以上温至室温。混合物以200ml二氯甲烷稀释，以HCl(0.1N)洗两次，以MgSO4干燥，溶剂蒸发得到苯甲酰胺28克(98％)固体：m.pl53-54℃，H m.p 153-54℃，1H NMR(CDCl3)δ7.9(d，J＝8.67Hz，2H)，7.58(d，J＝8.67Hz，2H)，7.44(dd，J＝3.77，1.13Hz，1H)，7.22(d，J＝5.27Hz，1H)，7.16(dd，J＝3.39，5.27Hz，1H)，6.62(br.d，1H)，4.98(d，J＝5.65Hz，2H)。
5({[1-(4-氯-苯基)-甲酰基1-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰胺氯1b
在CH2Cl2(80ml)中的氯磺酸(20.1ml，198mmol)滴加到1a(10g，40mmol)的500mlCH2Cl2溶液中，温度-80℃。混合物在5小时内达到室温，再倾泻于冰上，并很快以CH2Cl2提取。有机层在MgSO4上干燥，蒸干溶剂可得到8.8克(63％)的所需的磺酰氯1b；mp133-35℃，1H NMR(DMSO-d6)δ9.21(t，J＝6.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.67Hz，2H)，7.53(d，J＝8.67Hz，2H)，6.91(d，J＝3.39Hz，1H)，6.77(d，J＝3.39Hz，1H)，4.53(d，J＝3.77Hz，2H)。
4-氯-N-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基甲基]-苯甲酰胺1c
1b(lg，2.9mmol)溶于0.5ml DMF和2ml CH2Cl2的溶液中，在℃下缓慢地加入到哌嗪(985mg，11.4mmol)的CH2Cl2(11ml)溶液中，搅拌2小时，使温度达到室温，反应混合物以饱和NaHCO3洗并在MgSO4上干燥，溶剂蒸发后得到1.76g(62％)的1c。1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(t，J＝5.27Hz，1H)，7.90(d，J＝8.67HZ，2H)，7.56(d，J＝8.76Hz，2H)，7.46(d，J＝3.77Hz，1H)，7.18(d，J＝4.14Hz，1H)，4.67(d，J＝6.03Hz，2H)，2.66-2.84(m，8H)。
例2：制备4-氯-N-{5-[4-(3-三氟甲基磺酰基-苯基氨基)-哌啶-1-磺酰基]噻吩-2- 基甲基}-苯甲酰胺2
向搅拌的4-([3-三氟甲基磺酰基]-苯基氨基)-哌啶，(580mg，1.88mmol)和iPr2NEt(1.46ml，8.6mmol)在250ml CH2Cl2中的溶液，加入1b(600mg，1.71mmol)在DMF/CH2Cl2(1∶3，15ml)中的溶液。混合物反应3个小时后，以HCl(0.1N)及饱和NaCl溶液洗，在MgSO4上干燥，溶剂蒸发，残留物经硅胶过滤用环乙烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，得到白色固体即为2(重840mg，79％)。(840mg，79％).mp.：198-199℃.1HNMR(DMSO-d6)
δ9.38(t，J＝5.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.45-7.33(m，4H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(d，J＝3.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，6.69(t，J＝5.6Hz，1H)，4.68(d，J＝5.6Hz，2H)，4.00(s，b，Hz，1H)，3.71(d，J＝12.1Hz，2H)，3.32(s，b，1H)，2.62(dd，J＝12.1Hz，2.26Hz，2H)，2.11(d，J＝13.56Hz，2H)，1.65-1.48(m，2H).M/Z
APCI：622.2(M+1)，620.1(M-1).C24H23ClF3N3O5S3计算值：C：46.34％.H：3.73％.N：6.75％.测量值：C：46.05％，H：3.84％，N：6.69％。
2的另一合成方法是在平行的溶液相中进行。在4毫升的Alltechn试管中1当量胺与存在于1.2ml CH2Cl2/DMF中的聚合物结合的NMM(4当量)振摇。15分钟后将溶于CH2Cl2/DMF中的1ml1b溶液(1.2当量)加入，继续振摇浆状反应液。3小时后，加入氨甲基Merryfield树脂，反应振摇过夜。溶液滤出，树脂以CH2Cl2洗3次，溶剂在Savant SpeedVac Plus真空离心机中湿蒸发1小时去除。
以下化合物是根据上述离子以平行方式制备的。
以下表格提供了上述例子的HPLC资料，质谱仪资料。
实施例1′2.
实施例                           名称     HPLC保留时间     纯度  HPLC梯度  质量M+1  质量M
    3 4-氯-N-[{5-{(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     17.87     97     c   477   475
    4 4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     15.33     96.2     b
    5 4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基]-苯甲酰胺     15.82     93     b   545   543
    6 4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     14.43     99     b   521   519
    7 4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     13.99     93.3     b   522   520
    8 4-氯-N-[(5-{[4-(2-糠酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     11.76     82     b   494   492
    9 4-氯-N-[(5-{[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     11.98     78     b   492   490
    10 4-氯-N-[5-{[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     11.05     90     b   511   509
    11 4-氯-N-[5-{[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺     10.44     89     b   527   525
1HPLC条件：C8对称a-MeCN，0.09％TFA，0到100％(10分钟)
HPLC条件：C18 b-MeCN，0.09％TFA，0到100％(20分钟)，c-MeCN，0.09％TFA，0到100％(30分钟)。
2质谱APCI
    12 4-氯-N-[5-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 11.62     89     b     491     489
    13 4-氯-N-[5-{[4-(2-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 14.58     90     b     510     508
    14 4-氯-N-[(5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 14.04     93     b     536     534
    15 4-氯-N-[(5-{[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 17.27     88     b     496     494
    16 4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 14.59     88     b     506     504
    17 N-({5-[(4-苄基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺 14.75     82     b     490     488
    18 4-氯-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 10.29     93     b     504     502
    19 4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 14.82     91     b     508     506
    20 4-氯-N-[(5-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻 14.14     87     b     501     499
吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
    21 4-氯-N-{[5-({4-[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 16.49  94     b   578.5     576.5
    22 4-氯-N-[(5-{[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺 7.87  95     b   525     523
    23 4-氯-N-({5-[(4-{4-氯-2-硝基苯基}-哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺 15.38  99     b   555.5     553.4
    24 4-氯-N-[(5-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 9.3  91     b   491     489
    25 4-氯-N-({5-[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺 12.84  94     b   491     489
    26 N-({5-[(4-苯甲酰基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺 14.35  90     b   503     501
    27 4-氯-N-[(5-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 12.22  93     b   531     529
    28 N-({5-[(4-苄基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺 16.03  93     b   489     487
    29 4-氯-N-({5-[(4-氧代-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺 13.14  89     b   545     543
    30 4-氯-N-{[5-({4-[2-(甲基苯胺基)-2-氧代乙基]-哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 9.86  97     b   547     545
    31 4-氯-N-{[5-({4-[羟基(二苯基)甲基]-哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 15.36  96     b   581     579
    32 4-氯-N-[(5-{[4-(3-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 13.06  86     b   503     501
    33 4-氯-N-({5-{(4-{5-硝基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)磺酰基}噻吩-2-基}甲基]苯甲酰胺 13.76  76     b   522     520
    34 4-氯-N-{[5-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 16.32  90     b   579.5     577.6
    35 4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 14.88  80     b   545     543
    36 4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 14.63  95     b   545     543
    37 4-氯-N[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 14.72  95     b   539     537
    38 5-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]-甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-7-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯 16.13  93     b     659     657
    39 2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-6-甲基烟酸乙酯 14.97  89     b     588     586
    40 4-氯-N-{[5-({4-[5-氰基-4，6-二(二甲基氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 12.79  85     b     588     586
    41 4-氯-N-{[5-({4-[6-甲基-2-(三氟甲基)-喹啉-4-基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 15.88  96     b     609     607
    42 4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]-甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯 14.04  94     b     500     498
    43 2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-8-乙基-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸 12.9  73     b     617     615
    44 7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸 13.05  87     b     634     632
    45 7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸 13.1  96     b     633     631
    46 4-氯-N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 13.5  95     b     562     560
    47 4-氯-N-{[5-({4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 10.65  93     b     516     514
    48 4-氯-N-{(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基}苯甲酰胺 10.61  97     b     518     516
    49 4-氯-N-[(5-{[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺 13.16  90     b     566     564
    50 N-[(5-{[4-(4-叔丁基苄基)哌嗪-1-基]-磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺 11.81  95     b     546     544
    51 4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 14.93  90     b     494     492
    52 4-氯-N-[(5-{[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 12.1  93     b     492     490
    53 4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1- 14.42  91     b     545     543
基}磺酰基]噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺
    54 4-氯-N-[(5-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基)噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 13.15     94     b   502     500
    55 1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯 13.77     98     b   514     512
    56 4-氯-N-({5-[(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺 14.18     94     b   496     474
    57 4-氯-N-{[5-(哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 13.13     96     b   399     397
    58 4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 16.38     75     b   526     524
    59 4-氯-N-[(5-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 16.48     81     b   545     543
    60 4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 15.86     93     b   544     542
    61 4-氯-N-{[5-({3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 14.79     95     b   559     557
    62 4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 15.64     79     b   490     488
    63 N-[(5-{[(1R，4R)-5-苄-2-基，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺 9.51     97     b   502     500
    64 N-[(5-{[4-(苄氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺 15.08     93     b   505     503
    65 4-氯-N-[(5-{[4-(2-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮杂-11-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 12.86     94     b   627.5     625.6
    66 N-(4-氯苯基)-2-{5-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基}乙酰胺 12.76     84     b   531     529
    67 4-氯-N-({5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺 10.35     95     b   415     413
    68 N-[(5-{[4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺 13.15     96     b   518     516
    69 4-氯-N-[(5-{[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 13.89     92     b   546     544
    70 4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 14.24     89     b   506     504
    71 N-({5-[(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺 13.92  92     b     505     503
    72 N-({5-(4-[(2-叔丁基-1H-吲哚-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺 11.55  97     b     585     583
    73 4-氯-N-{[5-[{4-(苯基乙酰基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 12.61  88     b     532     530
    74 4-氯-N-[(5-{[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 10.87  94     b     498     496
    75 4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 14.93  95     b     511     509
    76 4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 15.49  91     b     510     508
    77 N-[(5-{[4-(2H-1，2，3-苯并三唑-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺 6.57  89     a     516     514
    78 4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 6.99  92.1     b     537     535
    79 4-氯-N-({5-[(4-苯氧基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺 6.81  72     a     491     489
    80 N-{[5-({4-[苄基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺 4.93  93.3     a     518     516
    81 4-氯-N-{[5-({4-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]哌啶-1-基}磺酰胺)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 6.89  92.6     a     609     607
    82 4-氯-N-[(5-{[4-(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 5.93  93.8     a     547     545
    83 4-氯-N-[(5-{[4-(2，3，4，5，6-五甲基苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 7.48  90.6     a     573     571
    84 4-氯-N-[(5-{[4-(苯基乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 5.83  94.5     a     532     530
    85 4-氯-N-{[5-({4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺 5.72  92.7     a     571     499
    86 N-({5-[{4-苯胺基哌啶-1-基}磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺 4.84  91     a     490     488
    87 4-氯-N-[(5-{[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺 6.76  98.7     a     560     558
    88 4-氯-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰基}噻 7.62  99     a     503     501
吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
    89 4-氯-N-({5-[(4-庚基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺 5.29   99.1     a     498     496
    90 4-氯-N-({5-[(4-辛基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺 5.59   97.8     a     512     510
实施例91：N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩- 2-基)甲基]-4-氯苯甲胺91的制备
4-(1氢-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶鎓三氟乙酸盐91a
往Boc-4-羟基-哌啶(210毫克，1毫摩尔)，苯并三唑(238毫克，2毫摩尔)，三苯基膦(523毫克，2毫摩尔)，用四氢呋喃(15毫升)配成的溶液中加入由偶氮二甲酸二乙酯(326微升，2毫摩尔)，用四氢呋喃(10毫升)配成的溶液。所得黄色溶液搅拌过夜，溶剂蒸干，剩余粗产物过硅胶柱(乙酸乙酯/环己烷＝7/3)。分得的二种组分分别为1-和2-二种异构体。
组分1包含2-苯并三唑-哌啶  异构体(250毫克，82％)。1H NMR(CDCl3)δ7.84(m，2H)，7.38(m，2H)，4.90(quint.，J＝6.8Hz.)，4.20(m，2H)，3.09(m，2H)，2.27(m，4H)，1.68(s，9H).M/ZAPCI：303.2(M+1)，247(M-1butyl+1)，203(M-Boc+1)。
组分2包含1-苯并三唑-哌啶  异构体(50毫克，16％)。1H NMR(CDCl3)δ8.06(d，J＝8.3Hz.，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(t，J＝8.3Hz.)，7.42(t，J＝8.3Hz.)，5.25(m，1H)，3.52(m，2H)，3.20(m，2H)，2.55-2.25(m，4H)，1.66(s，9H).M/Z APCI：303.2(M+1)，247(M-tbutyl+1)，203(M-Boc+1)。
组分1(250毫克，0.82毫摩尔)溶于5毫升二氯甲烷，滴加1毫升三氟乙酸后，搅拌3小时。溶剂蒸干，剩余油状物用乙醚使之产生沉淀得到240(95％)毫克91a：1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(b，m，1H)，8.72(b，m，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz.，1H)，7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(t，J＝8.3Hz.)，5.25(m，1H)，3.52(m，2H)，3.20(m，2H)，2.55-2.25(m，4H)，M/Z APCI：203.2(M+1)。
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯 苯甲胺91
91根据合成2的方案合成。柱层析所得的主要组分用二氯甲烷/环己烷重结晶。分离产率：3.1克(71％)。mp.：174-175℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.41(t，J＝6.0Hz，1H)，8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61-7.54(m，3H)，7.52(t，J＝8.3Hz，1H)，7.39(t，J＝8.3Hz，1H)，7.23(d，J＝3.77Hz，1H)，5.01(m，1H)，4.70(d，J＝5.6Hz，2H)，3.78(d，J＝10.6Hz，2H)，2.80-2.64(m，2H)，2.34-2.17(m，4H).M/Z APCI：516.2(M+1)，514.1(M-1).C23H22CIN5O3S2Calc：C：53.53％.H：4.30％.N：13.57％.测量值：C：5274％，H：4.29％，N：13.26％。
或者，91可通过应用与合成2的方法用相似的平行溶液方法来合成。
下列化合物通过类似上述实施例所述的平行方法制备
下表提供所述实施例的高压液相数据和质谱数据
  实施例                             名称   HPLC保留时间   纯度  HPLC梯度   质量M+1   质量M
    92 2-(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺     6.37   91     a     516     514
    93 2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-2H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸     5.62   100     a
    94 4-氯-N-[(5-{[4-(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     6.46   99     a     550     548
    95 1-{1-[(5-{[4-氯苯甲酰基]氨基}甲基)噻吩-2-基]磺酰基}哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸甲酯     6.19   83.7     a     574     572
    96 1-{1-[(5-{[4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲酯     6.18   90.5     a     574     572
    97 2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-2H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸甲酯     6.51   94.5     a     574     572
    98 4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     6.53   96     a     550     548
    99 4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     6.85   94.3     a     584     582
    100 N-[(5-{[4-(7-氮杂-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺     4.5   97.6     a     0     514
    101 1-{1-[(5-{[4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸     5.46   95.5     a     0     0
    102 1-{1-[(5-{[4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸     5.36   97.9     a     0     0
    103 N-[(5-{[4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺     4.07   94.6     a     532     530
    104 4-氯-N-[(5-{[4-(9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.67   98.4     a     517     515
    105 N-[(5-{[4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺     4.15   91.7     a     532     530
    106 4-氯-N-({5-[(4-{6-硝基-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     5.31   67     a     0     558
    107 4-氯-N-({5-[(4-{5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     5.46   86.6     a     560     558
    108 4-氯-N-[(5-{[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.77   96.8     a     466     464
    109 N-[(5-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺     4.43   99     a     515     513
实施例110：4-氯-N-{[5-({4-[3-丙基苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基)甲基 ]-苯甲酰胺110的制备
4-(3-丙基苯胺基)哌啶 三氟乙酸盐，110b
Boc-哌啶-4-酮(2.5克，12.5毫摩尔)，3-丙基苯胺 盐酸盐(2.15克，12.5毫摩尔)，DIEA(2.1毫升)在15毫升DCE中搅拌1小时。在此反应液中加入乙酸(750微升)，三乙酰氧基硼氢化钠(3.72克，17.6毫摩尔)，氩气保护下搅拌过夜。反应混合物用乙醚稀释，加入12毫升氢氧化钠(2N)(pH9-10)。有机相用饱和盐水洗二次，硫酸镁干燥。粗产物硅胶柱层析：石油醚/乙酸乙酯＝7/1，得纯110a(无色固体)3.7克(94％)。1HNMR(DMSO-d6)δ6.93(t，J＝7.7，1H)，6.31-6.39(m，3H)，5.31(d，J＝8.2，1H)，3.84(d，J＝13.2Hz，2H)，3.33(m，1H.)，2.89(m，2H)，2.39(t，J＝7.7Hz，2H)，1.84(d，J＝11.3Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.51(s，9H)，1.20(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，M/Z ESI：319.2(M+1)。
110a(1.5克，4.71毫摩尔)溶于20毫升二氯甲烷，滴加5毫升三氟乙酸，搅拌3小时。溶剂蒸干，，剩余油状物用乙醚使之产生沉淀得到1.45克(92％)110b：1HNMR(DMSO-d6)δ8.59(m，2H)，7.00(t，J＝7.7，1H)，6.44-6.50(m，3H)，3.51(m，1H)，3.27(m，2H)，3.00(m，2H.)，2.42(t，J＝7.7Hz，2H)，2.00(d，J＝11.3Hz，2H)，1.57-1.47(m，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，M/Z ESI：219.2(M+1)。
4-氯-N-{[5-({4-[3-丙基苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺 110
110根据合成2的方案合成。快速柱层析所得的主要组分用二氯甲烷/环己烷重结晶。分离产率：430毫克(56％)。mp：169-170℃.1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(t，J＝5.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝3.8Hz，1H)，7.19(d，J＝3.8Hz，1H)，6.90(t，J＝7.5Hz，1H)，6.49-6.42(m，2H)，5.33(d，J＝7.9Hz，1H)，4.68(d，J＝5.6Hz，2H)，3.51(d，J＝11.7Hz，2H)，3.29(m，1H)，2.55(t，J-10.5Hz，2H)，2.36(t，J＝7.3Hz，2H)，1，97)d，J＝10.9Hz，2H).1.56-1.37(m，4H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H).M/Z APCI：532.2(M+1)，530.1(M-1).C26H30CIN3O3S2 计算值：C：58.70％.H：5.68％.N：7.90％.测量值：C：58.55％，H：5.67％，N：7.93％。
或者，110可通过平行的溶液方法合成：
在一个4毫升的Alltech管中，1当量哌啶三氟乙酸盐，4当量聚合物结合的NMM在1.2毫升二氯甲烷/DMF中振荡。15分钟后，加入1毫升1b储液(1.2当量，二氯甲烷/DMF)，所得浆状反应物继续振荡。3小时后加入氨甲基Merryfield树脂，振荡过夜。有时，残留的胺由高聚物联接的异氰酸酯(0.2当量)除去。浆状反应物继续振荡1小时。过滤除去溶剂，树脂用二氯甲烷洗3次，在Savant Speed VacPlus真空离心机里，溶剂在中温下用1小时蒸干。下列化合物通过上述实施例所述的平行方法制备
下表提供所述实施例的高压液相数据和质谱数据
  实施例                         名称   HPLC保留时间    纯度  HPLC梯度   质量M+1   质量M
    111 4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     7.4   96     a     558     556
    112 4-氯-N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     4.86   94.8     a     533     531
    113 3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯     6.33   96.6     a     548     546
    114 4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     6.07   97.4     a     536     534
    115 4-氯-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.96   88.3     a     535     533
    116 4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.12   96.2     a     520     518
    117 3-({1-[5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酰胺     4.52   69     a     533     531
  118   4-氯-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     7.7   97.5     a   558   556
  119   4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)硝酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     7.55   84.8     a   667   665
  120   4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     6.6   96.2     a   524   522
  121   4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     7.45   96.8     a   558   556
  122   4-氯-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     7.3   95.5     a   622   620
  123   4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     7.13   92.8     a   535   533
  124   N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺     4.9   74     a   533   531
  125   4-氯-N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫环戊-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     6.2   94.2     a   594   0
  126   N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     6.68   97.8     a   535   533
  127   4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     7.06   93.9     a   524   522
  128   4-氯-N-[(5-([4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.4   92     a   519   517
  129   4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     6.06   91.7     a   568   566
  130   N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺     4.3   91.4     a   532   530
  131   4-氯-N-({5-[(4-{3-[(2-羟乙基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     5.16   92.3     a   598   596
  132   N-[(5-{[4-(2-氨基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺     4.63   78     a   506   504
  133   4-氯-N-[(5-{[4-(2-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.47   94.3     a   506   504
  134   4-氯-N-[(5-{[4-(4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.3   86.8     a   506   504
  135   4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     7.1     89.1     a   590   588
  136   4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.73     85.3     a   504   502
  137   4-氯-N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     7.58     99     a   593   591
  138   4-氯-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺     5.68     86.5     a   557   555
  139   N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺     5.77     98     a   546   544
  140   4-氯-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     6.42     96.1     a   532   530
  141   4-氯-N-{[5-({4-[2，2-二环氧-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基}苯甲酰胺     5.47     95     a   580   578
  142   4-氯-N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.15     97.4     a   530   528
  143   4-氯-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.49     98.7     a   532   530
  144   4-氯-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     6.62     99.3     a   537   535
  145   N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺     4.37     96.1     a   506   504
  146   N-[(5-{[4-([1，1’-联苯基]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺     6.25     92.4     a   566   564
  147   N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺     7.29     96.1     a   589   587
  148   4-氯-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.55     97.7     a   492   490
  149   4-氯-N-{[5-({4-[4-(吗啉-4-基磺酰基)-苯胺基]哌啶-1-基]磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     6.2     96.2     a   639   637
  150   4-氯-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.06     94.2     a   560   558
  151   4-氯-N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶     5.01     85.2     a   588   586
    1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
    152     N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺     6.05   99.7     a     626     624
    153     4-氯-N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.86   98.4     a     518     516
    154     4-氯-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.36   86.9     a     544     542
    155     N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺     5.57   98.9     a     0     566
    156     4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.57   95.8     a     541     539
    157     4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.65   97     a     541     539
实施例158：4-氯-N-{[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲 基]-苯甲酰胺158的制备
4-(3-丙基苯氧基)哌啶 三氟乙酸盐，158a
向Boc-4-羟基-哌啶(1克，4.97毫摩尔)，3-丙基苯酚(677毫克，4.97毫摩尔)，三苯基膦(1.304克，4.97毫摩尔)，用四氢呋喃(30毫升)配成的溶液中加入由偶氮二甲酸二乙酯(866毫克，4.97毫摩尔)，用四氢呋喃(10毫升)配成的溶液。所得黄色溶液搅拌过夜，溶剂蒸干，剩余粗产物过硅胶柱(乙酸乙酯/环己烷＝1/9)，得纯品158a 880毫克(56％)。
158a溶于10毫升二氯甲烷，加2毫升三氟乙酸后，搅拌3小时。溶剂蒸干，剩余油状物用乙醚使之产生沉淀得到800毫克(92％)158a三氟乙酸盐纯品：1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(b，m，2H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，6.65(m，3H)，4.47(m，1H)，3.20-2.80(b，m，4H)，2.46(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，2H)，1.43(m，2H)，0.74(t，J＝7.3Hz，3H)。
4-氯-N-[(5-({[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺 158的制备
158根据合成2的方案合成。快速柱层析所得的主要组分用二氯甲烷/环己烷重结晶。分离产率：24毫克(88％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(t，J＝5.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50(d，J＝3.7Hz，1H)，7.19(d，J＝3.7Hz，1H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.66(m，3H)，4.68(d，J＝5.6Hz，2H)，3.51(d，J＝11.7Hz，2H)，3，29(m，1H)，2.87(t，J＝10.5Hz，2H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H)，2.00(d，J＝10.9Hz，2H).1.56-1.37(m，4H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H).M/Z APCI：533.2(M+1)，531.1(M-1)。
方案#2
实施例159：4-氯-N-{[5-({4-[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻 吩-2-基]甲基}-苯甲酰胺159的制备
1(36毫克，0.09毫摩尔)，iPr2NEt(32微升，0.189毫摩尔)溶于三氯甲烷(2毫升)，搅拌下加[(2E)-3-苯基丙-2-烯酰基]氯(15毫克，0.09毫摩尔)。4小时后，反应混合物用盐酸(1N)，饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥。溶剂蒸干，剩余物通过硅胶过滤(淋洗剂乙酸乙酯/甲醇1％)，得白色固体159(10毫克，20％)。M/Z APCI：531.2(M+1)，529.1(M-1)，分析：HPLC：保留时间＝6.18分钟(方法a)。
下列化合物通过类似上述实施例所述的平行方法制备
下表提供所述实施例的高压液相数据和质谱数据
  实施例                             名称    HPLC保留时间   纯度  HPLC梯度   质量M+1   质量M
    160 4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯甲酰基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     12.75     96     b     549     547
    161 N-({5-[(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺     85     b     504     502
    162 4-氯-N-([5-({4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}硝酰基)噻吩-2-基]甲基)苯甲酰胺     98     b     572     570
    163 4-氯-N-{[5-({4-[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     93     b     547     545
    164 4-氯-N-[(5-{[4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     98     b     522     520
    165 4-氯-N-[(5-{[4-(2，6-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     96     b     540     538
    166 4-氯-N-[(5-{[4-(3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     93     b     522     520
    167 4-氯-N-[(5-{[4-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     13.6     90     b     554     552
    168 4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     13.44     93     b     554     552
    169 4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯甲酰基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基)甲基)苯甲酰胺     12.26     87     b     549     547
    170 4-氯-N-[(5-{[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰     9.17     84     b     505     503
基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
  171 N-[(5-{[4-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺     12.75     99     b   546   544
  172 4-氯-N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     12.84     90     b   540   538
  173 4-氯-N-[(5-{[4-(2，4，6-三氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     13.06     89     b   558   556
  174 4-氯-N-[(5-{[4-(2，6-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     13.19     95     b   574   572
  175 4-氯-N-({5-[(4-庚酰基哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.35     99.4     b   512   510
  176 4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-8-基磺酰基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.86     93.6     b   591   589
方案#3
实施例177：4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰 基]噻吩-2-基}甲基)-苯甲酰胺177的制备
{[(3-硝基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-磺酰氯177a
2-氨甲基噻吩(10.6毫升，103毫摩尔)，吡啶(9.1毫升，104毫摩尔)溶于三氯甲烷(100毫升)，0℃下加入溶于二氯甲烷(10毫升)的3硝基苯甲酰基氯(19.2克，103毫摩尔)。经过1小时，反应温度升至室温，继续搅拌3小时。加入水，沉淀出3-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)-苯甲酰胺(10.1克)。滤出的固体用水洗涤。有机相用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥。溶剂蒸干，又可得3-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺(15.2克)。总产量25.3克(99.9％)。3-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺不用纯化，直接用于下一步。
3-硝基-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲酰胺(11.0克，42毫摩尔)溶于100毫升二氯甲烷剧烈搅拌下滴加溶于20毫升二氯甲烷的氯磺酸(5.62毫升，84毫摩尔)。形成胶状固体。搅拌3小时。反应用冰淬灭，加入用冰冷却的碳酸氢钠水溶液调pH至8.5。水相用二氯甲烷洗涤二次，加入四丁基氢氧化铵(40％水溶液)(32毫升，50毫摩尔)，产生固体。沉淀用二氯甲烷提取，水相用二氯甲烷洗涤3次。合并有机相，硫酸镁干燥。溶剂蒸干，得5-{[(3-硝基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-磺酸的四丁基铵盐(浅色泡抹状物)(24克，97％)。核磁显示此为纯化合物，可用于下一步氯化反应。
5-{[(3-硝基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-磺酸的四丁基铵盐(2.0克，3.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(50毫升)，加入溶于二氯甲烷(10毫升)的三光气(800毫克，2.7毫摩尔，2.3当量)。在此反应混合物中滴加DMF(0.1毫升，1.4毫摩尔)，10分钟滴完，此间可见气体冒出。气体从反应瓶导出，引入2N氢氧化钠溶液。反应混合物搅拌3小时，粗产物直接通过硅胶过滤(淋洗剂乙酸乙酯/己烷1/2或1∶2)，所得橙色固体用环己烷/二氯甲烷重结晶，得无色针状117a(730毫克，60％)。1H NMR(CDCl3)δ8.83(t，J＝1.5Hz，1H)，8.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.76(t，J＝4.1Hz，1H)，7.70-7.58(m，3H)，7.52-7.40(m，2H)，7.05(t，J＝3.8Hz，1H)。
3-硝基-N-({[5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌嗪-1-基)磺酰基]噻吩-2- 基)甲基]-苯甲酰胺177
磺酰氯177a(573毫克，1.58毫摩尔)，4-(3-三氟-甲基磺酰基-苯胺基)-哌啶(490毫克，1.58毫摩尔)，三乙胺(330微升，2.38毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中形成的悬浮液在23℃下搅拌3小时，悬浊液变澄清。标准后处理操作(1N盐酸；饱和盐水；硫酸镁)得到黄色泡抹状粗产品。将粗产品溶于DMSO(1毫升)和乙腈(3毫升)，注入反相制备高压液相色谱(C8，梯度水∶乙腈60∶40→0∶100，共用40分钟，保留时间＝20分钟)。所需要组分冷冻干燥，得标题磺酰胺667毫克(67％)(淡黄色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.69(t，J＝5.8Hz，1H)，8.72(t，J＝1.9Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，8.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(t，J＝8.1Hz，1H)，7.50(d，J＝3.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(d，J＝3.8Hz，1H)，7.15-7.11(m，3H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，4.73(d，J＝5.7Hz，2H)，3.57-3.42(br.d，J＝11.7Hz，2H)，3.52-3.33(m，1H)，2.62(t，J＝10.4Hz，2H)，2.00-1.90(br.d，J＝10.5Hz)，1.43(qd，J≈10.2，3Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ164.66(s，C＝O)，150.51(s)，149.32(s)，148.20(s)，135.30(s)，134.22(s)，134.11(d)，132.98(d)，131.49(d)，130.67(d)，130.44(s)，127.00(d)，126.60(d)，122.38(d)，120.41(d)，119.81(q，J＝326Hz，CF3)，116.72(d)，112.79(d)，47.43(d)，45.15(t)，38.58(t)，30.66(t).M/Z APCI：633(M+1)，631(M-1).HPLC分析：保留时间＝6.41min(方法a).C24H23F3N4O7S3计算值：C：45.56％.H：3.66％.N：8.86％.测量值：C：45.30％，H：3.73％，N：8.85％。
在此程序中，3-硝基苯甲酰氯可被其他酰基化试剂取代，包括(但不局限于)：4-硝基苯甲酰氯，4-氯苯甲酰氯，3-甲氧基苯甲酰氯，三氟乙酸酐。
下列化合物通过类似上述实施例所述的平行方法制备
下表提供所述实施例的高压液相数据和质谱数据
  实施例                            名称   HPLC保留时间   纯度  HPLC梯度  质量M+1  质量M
  178  N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     5.62   63.1     a   527   525
  179  4-硝基-N-({5-[(4-(3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺     6.77   87.3     a   633   631
基)哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
  180 N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺     6.3     92.7     a   550   548
  181 N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺     5.6     77.3     a   527   525
  182 N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     5.62     63.1     a   527   525
  183 4-硝基-N-({6-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.77     87.3     a   633   631
  184 N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺     6.3     92.7     a   550   548
  185 N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺     5.6     77.3     a   527   525
  186 3-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.86     88.3     a   533   531
  187 3-硝基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基)苯甲酰胺     7.03     91     a   568   566
  188 N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺     4.2     97.5     a   544   542
  189 3-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     5.71     91.4     a   579   0
  190 3-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     5.64     92.2     a   547   0
  191 N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺     5.32     63     a   580   0
  192 3-{[1-({5-[({3-硝基苯甲酰基}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酸甲酯     5.89     88.3     a   559   557
  193 N-{[5-({4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺     4.44     65.2     a   0   542
  194 3-硝基-N-({5-[(4-(3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.53     88.4     a   546   544
  195 3-硝基-N-({5-[(4-{2-甲氧基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     4.71     86.1     a   532   530
  196 3-硝基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     7.23     94.5     a   569   567
  197 3-硝基-N-{[5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     6.68     91.4     a   546   544
  198 N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     6.12     94.7     a   535   533
  199 3-硝基-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     7.09     91.3     a   569   567
  200 3-硝基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.92     92.4     a   633   631
  201 N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺     4.91     61.1     a   544   542
  202 N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     5.44     81.3     a   543   541
  203 N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺     6.18     92.5     a   535   533
  204 4-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.01     97     a   531   529
  205 4-硝基-N-{[5-{(4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基)磺酰基}噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     6.98     97.1     a   569   567
  206 N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺     4.23     89.7     a   544   542
  207 4-硝基-N-[(5-([4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.44     97.5     a   543   541
  208 4-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     5.36     92.1     a   579   577
  209 4-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     5.29     90.1     a   547   545
  210 N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺     4.96     90.8     a   580   578
  211 3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲酰基}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酸甲酯     5.5     99     a   559   557
  212 3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲酰基}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酰胺     4.4     87     a   544   542
  213 4-硝基-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.13     86.3     a   546   544
  214 4-硝基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]     4.4     97.8     a   531   529
磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
  215 4-硝基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     6.76   97.7     a     569   567
  216 4-硝基-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.66   99.5     a     546   544
  217 N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺     6.11   99     a     535   533
  218 4-硝基-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     6.62   94.7     a     569   567
  219 4-硝基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.48   96.8     a     633   631
  220 N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺     4.92   96.7     a     543   541
  221 N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫环戊-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺     5.41   92.4     a     605   603
  222 N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺     4.24   90.4     a     543   541
  223 N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺     5.22   94.7     a     610   608
  224 N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺     4.35   87.9     a     501   499
  225 N-({5-[(4-{3-[(2-羟乙基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺     4.91   94     a     610   608
  226 N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺     4.34   94.4     a     501   499
  227 N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺     4.23   90.8     a     543   541
  228 3-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     7.23   88     a     601   599
  229 4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     7.28   90.4     a     601   599
  230 3-硝基-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     6.35   95.8     a     547   545
  231 N-{[5-({4-[(2，2-二环氧-1.3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲     5.18   94.5     a     591   589
基}-3-硝基苯甲酰胺
    232 N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     4.88   92     a   541     539
    233 3-硝基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     6.14   90.2     a   543     541
    234 3-硝基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.23   93.2     a   543     541
    235 N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     5.5   94.4     a   557     555
    236 3-硝基-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     5.44   91.1     a   568     566
    237 3-硝基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     7.36   97.5     a   514     512
    238 N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺     7.27   90.3     a   604     602
    239 N-[(5-{[[4-([1，1’-联苯基]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺     5.97   82.3     a   577     575
    240 N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     5.86   69     a   591     589
    241 3-硝基-N-{[5-({4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     5.92   94.4     a   650     648
    242 3-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     7.56   75     a   544     542
    243 4-硝基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.28   92     a   503     501
    244 N-{[5-({4-[3-氨基吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基}-4-硝基苯甲酰胺     4.06   90     a   517     515
    245 4-硝基-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     6.31   94.3     a   547     545
    246 N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺     4.92   89.9     a   541     539
    247 4-硝基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     6.17   933.9     a   543     541
    248 4-硝基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺     5.27   93.8     a   543     541
  酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺
  249   N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺     5.54     92.7     a   557   555
  250   4-硝基-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     5.43     94.3     a   568   566
  251   4-硝基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     7.32     97.9     a   514   512
  252   N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺     7.29     86.1     a   604   602
  253   N-[(5-{[4-([1，1’-联苯]-3-基氨基]哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺     6     85.2     a   577   575
  254   N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺     5.9     90.4     a   591   589
  255   4-硝基-N-{[5-({4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     5.95     95.5     a   650   648
  256   N-[(5-{[4-(2-氨基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     4.37     75.6     a   516   514
  257   3-硝基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.24     89.1     a   503   501
  258   N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺     4.03     80     a   517   515
  259   N-({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺     6.66     96.8     a   690   988
  259   5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}-2-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-3-羧酸乙酯     6.66     96.8     a   690   988
  260   3-硝基-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.41     99.3     a   529   527
  261   3-硝基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     5.78     99.3     a   517   569
  262   N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     4.78     81     a   599   597
  263   N-({5-[(4-{3-[丁基氨基]磺酰基}苯胺基)哌啶-1-     5.8     99.4     a   636   634
基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基)-3-硝基苯甲酰胺
  264 N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     4.64   97.6     a   529   527
  265 3-硝基-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.13   88.5     a   555   553
  266 4-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     7.57   75.8     a   544   542
  267 N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺     6.33   97.7     a   550   553
方案#4
实施例268：N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}-噻吩-2-基)甲 基]-3-甲氧基苯甲酰胺268的制备
{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-磺酰氯268a
上述磺酰氯依照方案#3制备(实施例177)。
柱层析(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯1∶1)后，主要组分用二氯甲烷/环己烷重结晶得纯品268a17.5克。1H NMR(CDCl3)δ7.79(t，J＝4.0Hz，1H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.70＝7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.06(m，2H)，5.07(d，J＝3.8Hz，2H)，3.88(s，3H)。
N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基 苯甲酰胺268
268依照制备2的方案制备，可以98％的产率分离得无色固体(62毫克)。M/Z APCI：535(M+1)，533(M-1).分析：HPLC：保留时间＝6.22分钟(方法a)。
实施例269：2-羟基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰 基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺269的制备
二烯丙基-噻吩-2-基甲胺269a
配备磁搅拌和冷凝管的3升烧瓶内置2-氨基甲基-噻吩(51.4克，956毫摩尔)，i-Pr2Net(140克，1081毫摩尔)，二氯甲烷(1升)。加烯丙基溴(115.7克，454毫摩尔)，此时温和放热反应2小时后自动达到回流温度。混合物搅拌过夜(16小时)，洗涤(饱和碳酸氢钠溶液；饱和盐水)，干燥(硫酸镁)，浓缩。所得油状物硅胶过滤(淋洗剂乙酸乙酯/己烷1∶4)。重复滤液浓缩，过滤，得标题二烯丙基胺(棕黄色油)70.3克(80％)。NMR：1HNMR(CDCl3)δ7.25(br.d，J＝5.9Hz，1H)，6.98(br.dd，J＝5.1，2.8Hz，1H)，6.94-6.92(m，1H)，5.99-5.86(m，2H)，5.29-5.18(m，4H)，3.85(s，2H)，3.16(dd，J＝6.3，0.9Hz，4H)。
5-二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-磺酰氯269b
烯丙基保护的噻吩269a(6.2克，32.1毫摩尔)的乙醚溶液在丙酮/干冰浴中冷却到-70℃。用2分钟加入溶于戊烷的叔丁基锂(21.38毫升，1.5M，32.1毫摩尔)，内温立即升至-50℃，混合物变橙色。10分钟后，二氧化硫鼓泡2分钟，立即产生稠的沉淀。反应升至0℃，加入NCS(4.63克，32.1毫摩尔)与四氢呋喃(20毫升)配成的悬浮液，浆状反应物变紫色。室温反应45分钟，混合物用二氧化硅过滤(淋洗剂乙酸乙酯)。溶剂蒸干，用乙酸乙酯∶己烷1∶5稀释，用二氧化硅过滤，得标题磺酰氯269b(淡棕色油)5克(53％)，无须进一步纯化即可使用。
N，N-二烯丙基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻 吩-2-基}甲基)苯甲酰胺269c
4-(3-三氟甲磺酰基-苯胺基)-哌啶(731毫克，2.37毫摩尔)，三乙胺(0.5毫升，3.58毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，23℃下与二烯丙基氨基磺酰氯269b反应。5分钟内产生稠厚的沉淀，混合物搅拌过夜(即使在数分钟内已反应完毕)。二氯甲烷(50毫升)稀释，洗涤(水，饱和盐水)，干燥(硫酸镁)，溶剂蒸干得粗产物，硅胶过滤(淋洗剂乙酸乙酯∶环己烷1∶1)，得标题二烯丙基胺1.15克，无须进一步纯化，直接用于下一步反应。
2-羟基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基 }甲基)苯甲酰胺269
二烯丙基胺269c(1.15克，2.04毫摩尔)，N，N′-二甲基巴比妥酸(NDMBA，637毫克，4.08毫摩尔)，Pd(PPh3)4(110毫克，0.096毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，氩气鼓泡脱气10分钟。23℃下搅拌过周末(3天)，浓缩，DMF(12毫升)稀释，与水杨酸(290毫克，2.10毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(HOBt，283毫克，2.10毫摩尔)，N-乙基-N`-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC，402毫克，210毫摩尔)23℃下反应24小时。乙酸乙酯稀释，洗涤(水，饱和碳酸氢钠，饱和盐水)，干燥(硫酸镁)，溶剂蒸干，得3羟基苯甲酰胺粗产品。反相制备高压液相色谱纯化(C8，梯度水∶乙腈60∶40→0∶100，共用40分钟，保留时间＝20分钟)。冷冻干燥得标题3-羟基苯甲酰胺466毫克(以269c计，38％)(白色粉末)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.1(s，1H)，9.48(t，J＝5.9Hz，1H)，7.86(dd，7.9，1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝3.8Hz，1H)，7.45(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，7.21(d，J＝3.8Hz，1H)，7.18-7.10(m，3H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(td，J＝8.4，1.1Hz，1H)，6，52(d，J＝7.7Hz，1H)，4.73(d，J＝5.8Hz，2H)，3.57-3.47(br.d，J＝12.1，2H)，3.52-3.35(br.m.，1H0，2.62(t，J＝10.4Hz，2H)，2.07(s，1.2H，residual CH3CN)，2.02-1.92(br.d，J＝10.4Hz，2H)，1.47(qd，J≈11.2，3.6Hz，2H).13C NMR(DMSO-d6)δ167.52(s，C＝O)，158.36(s)，148.98(s)，147.85(s)，132.83(d)，132.74(s)，131.47(d)，130.00(d)，128.98(s)，127.09(d)，125.52(d)，124.83(s)，118.92(q，residual CH3CN)，118.34(q，J＝326Hz，CF3)，117.75(d)，116.24(d)，115.23(d)，114.19(q)，111，33(d)，45.93(d)，43，66(t)，36.66(t)，29.18(t)，0.00(s，residual CH3CN).M/ZAPCI：604(M+1)，602(M-1)，HPLC分析：保留时间＝6.60分钟(方法a).C24H24F3N3O6S3 0.3CH3CN 1.0H2O计算值：C：47.53％.H：4.36％.N：7.44％.测量值：C：47.41％，H：4.09％，N：7.49％。
在此方案中，水杨酸可被其他羧酸取代，包括(但不局限于)：4-氯苯甲酸，4-硝基苯甲酸，3-硝基苯甲酸，3-甲氧基苯甲酸，5-硝基-1H-吡唑-3-甲酸，2-羟基烟酸，2-巯基烟酸，3，4-二羟基苯甲酸，2-吡啶甲酸。
下列化合物通过类似上述实施例所述的平行方法制备
下表提供所述实施例的高压液相数据和质谱数据
  实施例                            名称   HPLC保留时间    纯度  HPLC梯度   质量M+1   质量M
    270     N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺     5.55   91.6     a     512     510
    271     N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)-2-羟基苯甲酰胺     5.6   89.4     a     498     496
    272     N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫环戊-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺     5.74   88.1     a     605     603
    273     3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.58   88.6     a     516     514
    274     3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     6.5   97.5     a     554     552
    275     N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     4.4   83.1     a     530     528
    276     3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.29   93.3     a     528     526
    277     3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰基)-苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     5.59   95.7     a     564     562
    278     3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     5.5   97     a     532     530
    279     N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     5.2   93.8     a     565     563
    280     3-({1-[(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯     5.76   96.8     a     544     542
    281 N-{[5-({4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     4.08     95.4     a   529   527
    282 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.58     90.2     a   516   514
    283 N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺     6.44     89.3     a   531   529
    284 3-甲氧基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     7.15     96.9     a   554   552
    285 N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺     6.59     95.2     a   531   529
    286 N-{(5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基)甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     4.57     95.2     a   529   0
    287 N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫环戊-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     5.64     96.6     a   599   597
    288 N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     6.57     97.7     a   520   518
    289 N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     6.86     100     a   520   518
    290 3-甲氧基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.88     98     a   618   616
    291 N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺     4.18     91.3     a   528   526
    292 N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺     5.11     92.2     a   594   592
    293 3-甲氧基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.55     88.1     a   618   616
    294 N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺     4.52     88.5     a   486   484
    295 3-甲氧基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     6.54     92.9     a   586   584
    296 N-[(5-{[4-(4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     3.95     88     a   502   500
    297 3-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     7.23     88     a   601   599
    298 4-硝基-N-({5-[(4-(3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}     7.28     90.4     a   601   599
哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺
  299 N-[(5-{[4-(2-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     4.12     89.8     a   502   500
  300 3-甲氧基-N-[(5-([4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.15     92.7     a   488   486
  301 N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     3.96     93.1     a   502   500
  302 N-{[5-({4-[(3-硝基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     6.22     100     a   532   530
  303 N-{[5-({4-[(2，2-二环氧-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     5.04     98.5     a   576   574
  304 N-{[5-({4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺     4.81     97.1     a   526   524
  305 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.99     99     a   528   526
  306 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.15     97.9     a   528   526
  307 N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     5.41     98.9     a   542   540
  308 N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺     7.23     96.1     a   589   587
  309 3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺     5.25     94.9     a   553   551
  310 N-[(5-{[4-([1，1’-联苯]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     5.82     97.1     a   562   560
  311 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     7.55     78.7     a   529   527
  312 3-甲氧基-N-[(5-({4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.85     96.9     a   635   633
  313 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     7.2     98.3     a   499   497
  314 N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     5.77     97.6     a   576   574
    315 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     4.33     99.7     a     514     512
    316 3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺     5.69     100     a     556     554
    317 N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     4.76     91.7     a     584     582
    318 N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺     5.77     99.3     a     621     619
    319 N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺     4.54     94.4     a     514     512
    320 3-甲氧基-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺     5.02     88.2     a     540     538
    321 N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-5-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺     5.12     96.2     a     517     515
    322 N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺     4.15     93     a     499     497
    323 N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺     4.43     85.8     a     515     513
    324 N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3，4-二羟基苯甲酰胺     4.62     89.1     a     514     512
    325 N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺     5.22     98.9     a     483     481
实施例326：N-[(5-{[4-(己基氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧 基苯甲酰胺326的制备
N，N-二烯丙基-N-[(5-{[4-(己基氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]胺 326a
4-羟基哌啶(190毫克，1.88毫摩尔)，DIEA(0.87毫升，5.13毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)，加溶于热DCE的5-({[1-(4-氯-苯基)-甲酰基]-氨基}甲基)噻吩-2-磺酰氯1b(500毫克，1.71毫摩尔)。反应混合物搅拌4小时。加入100毫升乙酸乙酯，用盐酸(1N)提取以除去多余的胺。磺酰胺中间体无须进一步纯化。氩气保护下，300毫克(0.84毫摩尔)该中间体溶于干燥DMF，加氢化钠固体(60毫克，50％，浸于石蜡油中，1.01毫摩尔)。反应颜色变为橙色。反应混合物搅拌15分钟，直至不再观察到气体冒出。上述溶液中加溶于1毫升DMF的碘己烷(356毫克，1.68毫摩尔)，反应混合物加热至70℃过夜。DMF蒸干，粗产物溶于二氯甲烷。有机相水洗二次，硫酸镁干燥。溶剂蒸干。粗产物用硅胶纯化(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯3∶1)，得纯326a 210毫克(59％)(无色油)。
N-[(5-{ [4-(己基氧基)哌啶-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺 326
氩气保护下，326a(134毫克，0.3毫摩尔)，1，3-二甲基巴比妥酸(94毫克，0.6毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(12毫克，0.01毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中搅拌。反应用高压液相色谱跟踪直至起始原料消失。粗产物蒸干，加入干燥的四氢呋喃。向此溶液中加入DIEA(230微升，1.5毫摩尔)和3-茴香酰氯(51毫克，0.3毫摩尔)。反应搅拌3小时，加乙酸乙酯，有机相用饱和碳酸氢钠，盐酸(1N)，饱和盐水洗涤。干燥后的溶剂蒸干溶液，硅胶层析法纯化(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯7∶3)。得326(54毫克，37％)(油状物)。H1 NMR(CDCl3)δ7.43-7.25(m，4H)，7.15-7.05(m，2H)，6.60(m，1H)，4.83(d，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.35(d，J＝6.6，2H)，3.35-3.23(m，3H)，2.95(m，2H)，1.94(m，2H)，1.86(m，2H)，1.70-1.50(m，5H)，1.30-1.20(m，8H)，0.87(t，J＝6.8，3H)，M/Z APCI：495.2(M+1)。
实施例327：N-({5-[(4-庚酰基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲 苯甲酰胺327的制备
1-({5-[(二烯丙基氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-甲酸甲酯327a
5-二烯丙基氨基甲基-噻吩-2-磺酰氯269b(270毫克，1.88毫摩尔)和DIEA(0.88毫升，5.13毫摩尔)溶于10毫升三氯甲烷。加入溶于1毫升三氯甲烷的六氢异烟酸甲酯(269毫克，1.88毫摩尔)。反应搅拌3小时，二氯甲烷稀释，盐酸(0.1N)，饱和碳酸氢钠，饱和盐水提取。有机相硫酸镁干燥，溶剂蒸干。粗产品硅胶层析法纯化(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯1∶1)，得327a 440毫克(65％)(无色油)。H1 NMR(CDCl3)δ7.30(d，J＝3.6Hz，1H)，6.83(d，J＝3.6 1H)，5.78(m，2H)，5.18(m，4H)，3.70(s，2H)，3.52(m，6H)，3.07(m，4H)，2.50(m，2H)，2.25(m，1H)，1.93(m，2H)，1.84(m，2H).M/Z APCI：399.2(M+1)。
1-({5-[(二烯丙基氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)-N-甲氧基-N-甲基哌啶-4-甲酸 甲酯327b
327a(390毫克，1毫摩尔)和N，O-二甲基羟基胺(148毫克，1.52毫摩尔)溶于无水四氢呋喃，-20℃下搅拌，缓慢加入溶于四氢呋喃的异丙基氯化镁(2M，1.65毫升，3.23毫摩尔)。反应混合物经过30分钟升至室温，室温下再搅拌30分钟。反应用氯化铵溶液(20％)淬灭。水相用叔丁基甲基醚提取，合并有机相，饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，溶剂蒸干。粗产品硅胶层析法纯化(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯1∶1)，得327b 380毫克(90％)(无色固体)。H1 NMR(DMSO d6)δ7.53(d，J＝3.7Hz，1H)，7.16(d，J＝3.61H)，5，89(m，2H)，5.24(m，4H)，3.86(s，2H)，3.62(m，5H)，3.15(m，7H)，2.74(m，1H)，2.50(m，2H)，2.25(m，2H)，1.84(m，2H)，1.63(m，2H).M/Z APCI：428.1(M+1)。
1-[1-({5-[(二烯丙基氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-基]庚-1-酮327c
327b(376毫克，0.88毫摩尔)溶于无水四氢呋喃，冷却至-20℃。-20℃下滴加己基锂(2M，溶于己烷)(2.46毫升，6.2毫摩尔)。反应经过3小时升至室温，倾入100毫升氯化氢/乙酸乙酯(5％)。水相用二氯甲烷提取，合并有机相，氢氧化钠(2N)，饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，溶剂蒸干。粗产品硅胶层析法纯化(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯4∶1)，得327c 186毫克(47％)(棕色油)。H1 NMR(CDCl3)δ7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，7.25(d，J＝3.6 1H)，5.95(m，2H)，5.50(m，4H)，4.32(s，2H)，3.70-3.50(m，6H)，2.50(m，2H)，2.32(m，3H)，1.85(m，2H)，1.68(m，2H)，1.46(m，2H)，.1.30-1.12(m，6H)，0.80(t，J＝6.6Hz，3H)，M/Z APCI：453.2(M+1)。
N-({5-[(4-庚酰基哌啶-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺327的 制备
327c(100毫克，0.22毫摩尔)，1，3二甲基巴比妥酸(69毫克，0.44毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(12毫克，0.01毫摩尔)在二氯甲烷(3毫升)中搅拌过夜。脱保护基反应用板层析跟踪。保护基全脱去后，溶剂蒸干。粗产物加入四氢呋喃，加入DIEA(76微升，0.33毫摩尔)，缓慢加入溶于四氢呋喃的3茴香酰氯(38毫克，0.22毫摩尔)。反应搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠和饱和盐水提取。有机相用硫酸钠干燥，溶剂蒸干。粗产品用快速硅胶层析法纯化(淋洗剂环己烷/乙酸乙酯1∶1)，得327 30毫克(50％)(无色油)。H1 NMR(CDCl3)δ7.40-7.10(m，3H)，6.95(m，2H)，6.45(m，1H)，4.70(d，J＝6.0Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.58(m，2H)，2.40(m，2H)，2.27(t，J＝7.5Hz，2H)，2，19(m，1H)，1.77(m，2H)，1.64(m，2H)，1.13(m，8H)，0.74(t，J＝6.8Hz，3H)，M/Z APCI：506.3(M+1)。
实施例328：4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲 基]-苯甲酰胺328的制备
4-氯-N-2-呋喃基甲基-苯甲酰胺328a
在0℃下，4-氯苯甲酰氯(3.2克，18.5毫摩尔)与50毫升干燥二氯甲烷配成的溶剂被用30分钟加入到2-糠胺(2克，20.6毫摩尔)和iPr2NEt(7毫升，41摩尔)与二氯甲烷(200毫升)配成的溶液中。反应用3小时升至室温。混合物用200毫升二氯甲烷稀释，盐酸(1N)洗涤2次，硫酸镁干燥。溶剂蒸干得到标题苯甲酰胺4克(83％)(白色固体)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(t，J＝5.7Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(m，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，6.40(dd，J＝3.7，1.1Hz，1H)，6.28(d，J＝3.7Hz，1H)，4.46(d，J＝5.6Hz，2H).M/Z APCI：236.6(M+1)，234.8(M-1)。
5-({[1-(4-氯-苯基)-甲酰基]-氨基}-甲基)-呋喃-2-磺酰氯328b
向9a(500毫克，2.12毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)的溶液，在-80℃下滴加溶于10毫升二氯甲烷的氯磺酸(494毫克，4.24毫摩尔)。混合物用5小时升至室温。多余的磺酸用冰和碳酸氢钠淬灭。加入1.62毫升(40％水溶液，2.54毫摩尔)四丁基氢氧化铵，形成的盐用DCM提取。有机相硫酸镁干燥，过滤，溶剂蒸干。分得红色油(1.11克)，产率94％，无须进一步纯化，直接用于下一步。
磺酸四丁基铵盐中间体(1.1克，1.97毫摩尔)溶于20毫升DCM，氩气保护。加入固态三光气(410毫克，1.38毫摩尔)，再入加溶于2毫升DCM的60微升DMF。氩气保护下，反应室温下搅拌3小时。溶剂减压蒸干，剩余的油状粗产物硅胶层析法纯化(淋洗剂石油醚/乙酸乙酯2∶1)，得标题磺酰氯328b 450毫克(69％)。1H NMR(CDCl3)δ7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(d，J＝3.4Hz，1H)，6.43(t，b，1H)，6.40(d，J＝3.4Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)。
4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲基]-苯甲酰胺 328
328根据合成2的方案合成。分离产量：21毫克(82％)。分析：HPLC：保留时间＝5.34分钟(方法a)。M/Z APCI：516.2(M+1)，514.1(M-1)。
下列化合物通过类似上述实施例所述的平行方法制备
下表提供所述实施例的高压液相数据和质谱数据
   实施例                          名称   HPLC保留时间    纯度  HPLC梯度    质量M+1    质量M
    329 4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺     6.41     97.8     a     508     506
    330 4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺     4.86     92     a     504     502
    331 4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺     6.73     96.8     a     542     540
    332 4-氯-N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺     4.29     93.6     a     517     515
    333 4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺     5.42     98     a     552     550
    334 4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺     5.46     96     a     520     518
  335 N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯甲酰胺     5.08     94     a   553   551
  336 3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}-2-呋喃基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯     5.64     98     a   532   530
  337 3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基丁甲基]-2-呋喃基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酰胺     4.3     97.1     a   517   515
  338 4-氯-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺     6.22     87.4     a   519   517
  339 4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺     4.56     98.4     a   504   502
  340 4-氯-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺     6.86     97.6     a   542   540
  341 4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺     6.29     97.9     a   519   517
  342 4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺     5.88     98.1   508   506
  343 4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺     6.73     96.9   542   540
  344 4-氯-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺     6.57     99.1   606   604
  345 N-{[5-([4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基]磺酰基)-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯甲酰胺     4.61     94.3   517   515
  346 4-氯-N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫环戊-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰基)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺     5.55     96.7   578   576
  347 N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)-4-氯苯甲酰胺     4.07     94.5   516   514
  348 4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺     6.77     94.7     a   606   604
  349 N-([5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基]甲基)-4-氯苯甲酰胺     4.52     93.8   474   472
  350 4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰基]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺     7.12     97     a   574   572
实施例351：4-氯-N-({5-[(3-{3-[(三氟甲基)磺酰基]-苯胺基}吡咯烷-1-基)磺 酰基]噻吩-2-基}甲基)-苯甲酰胺351的制备
4-氯-N-[(5-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺351a
R-3-四氢吡咯醇盐酸盐(530毫克，4.29毫摩尔)，DIEA(0.75毫升，14.3毫摩尔)在二氯甲烷/DMF 1∶1中形成悬浮液，加5-({[1-(4-氯-苯基)-甲酰基]-氨基}-甲基)-噻吩-2-磺酰氯1b(1.0克，2.86毫摩尔)。加完后，悬浮物消失。反应混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯100毫升，多余的胺用盐酸(1N)提取，饱和盐水洗涤。有机相硫酸镁干燥，溶剂蒸干得351a(1.14克，99.9％)(白色泡抹)。H1 NMR(DMSO d6)δ9.34(t，J＝5.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝3.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝3.8Hz，1H)，4.95(d，J＝3.4Hz，1H)，4.65(d，J＝5.6Hz，2H)，4.16(m，1H)，3.40-3.20(m，5H)，3.00(m，1H)，3.35-3.23(m，3H)，1.80-1.60(m，2H)，M/Z APCI：401.2(M+1)，398.9(M-1)。
4-氯-N-(5-{[(3-氧代吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺351b
-80℃下，草酰氯(36毫克，0.28毫摩尔)溶于干燥的二氯甲烷，缓慢加入DMSO(50微升，0.6毫摩尔)。溶液在氩气保护下搅拌。15分钟后，351a(100毫克，0.25毫摩尔)溶于2毫升二氯甲烷，此溶液于-80℃下滴加入上述反应混合物。在加DIEA(0.21毫升，1.25毫摩尔)之前，反应低温下搅拌15分钟。反应在-80℃下搅拌30分钟，用2小时升至室温。产生白色沉淀。反应用水淬灭，二氯甲烷提取数次。合并有机相，硫酸镁干燥。溶剂蒸干。粗产物硅胶层析法纯化(淋洗剂 乙酸乙酯/环己烷2∶1)，得351b(80毫克80％)(无色固体)。H1 NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(d，J＝3.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝3.8Hz，1H)，6.59(t，J＝5.8，1H)，4.80(d，J＝6.0Hz，2H)，3.58(t，J＝7.5Hz，2H)，3.50(s，3H)，2.54(t，J＝7.5，2H)，3.35-3.23(m，3H)，2.95(m，2H)，1.94(m，2H)，1.86(m，2H)，1.70-1.50(m，5H)，1.30-1.20(m，8H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)，M/Z APCI 399.0(M+1)，397.2(M-1)。
4-氯-N-({5-[(3-{3-[(三氟甲基)磺酰基]-苯胺基}吡咯烷-1-基)磺酰基]噻吩-2- 基}甲基)-苯甲酰胺351
351b根据实施例110的方案#1制备，分离产率：84％(15毫克)(无色固体)。M/Z APCI：609(M+1)，607(M-1)
实施例252：4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]-苯胺基}氮杂环庚-1-基)磺 酰基]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺352
352根据实施例110的方案#1制备，分离产率：47％(12毫克)(无色固体)。M/Z APCI：637(M+1)，639(M-1)。
实施例353：药物制剂的制备
以下制剂实施例说明本发明代表性的药物组合物，但本发明不限于此。
制剂1-片剂
式I的一种磺酰胺化合物的干粉以约1∶2重量比与干明胶黏合剂混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将此混合物压成240-270毫克(每片80-90毫克活性磺酰胺化合物)。
制剂2-胶囊
式I的一种磺酰胺化合物干粉以约1∶1重量比与淀粉稀释剂混合。将此混合物装入250毫克胶囊内(每胶囊125毫克活性磺酰胺化合物)。
制剂3-液体
式I的一种磺酰胺化合物(1250毫克)，蔗糖(1.75克)和黄原胶(4毫克)共同掺混，通过美国10号目筛，然后和预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素纳(11∶89，50毫克)在水中的溶液混合。用水稀释苯甲酸纳(10毫克)、香料和色料并加入，同时搅拌。加入足量水使得总体积为5毫升。
制剂4-片剂
式I的一种磺酰胺化合物干粉以约1∶2重量比与干明胶黏合剂混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。然后用压片机将此混合物压成450-900毫克药片(每片150-300毫克活性磺酰胺化合物)。
制剂5-注射剂
将式I的一种磺酰胺化合物溶解于缓冲的灭菌盐水注射用水性介质，浓度约为5毫克/毫升。
实施例354：生物学测定
生物学结果
用上述的体外和体内生物学测定评价式I所要求的磺酰胺衍生物的活性。
JNK2和/或3体外测定：JNK3和/或2测定按下法在96孔MTT板中进行：在式I磺酰胺抑制剂存在或不存在的情况下，在反应体积为50微升中(含50mM Tris-HCl，pH8.0；10mMMgCl2；1mM二硫代苏糖醇和100μM NaVO4)使0.5微克重组的预活化的GST-JNK3或GST-JNK2与1微克重组的生物素化的GST-c-Jun和2μM33γ-ATP(2纳居(Ci)/微升)共温育。在室温进行温育120分钟，加入200微升汉250微克抗生蛋白链菌素涂覆的SPA珠(购自Amersham公司)*，5mMEDTA，0.1％Triton X-100和50μM ATP在磷酸盐水混虫液中的溶液。室温培育60分钟后，通过1500×g离心5分钟使珠沉下，重新悬浮在200微升含5mM EDTA，0.1％Triton X-100和50μM ATP的PBS中，在按上述方法使珠沉降以后，用β射线闪烁计数器测定放射性。通过用生物素化的GST-1ATF2或髓磷脂碱性蛋白取代GST-c-Jun，这一测定可分别用来测量预活化p38和ERK MAP激酶的抑制作用。
   实施例    JNK3    JNK2    p38    ERK2
    37     0.68     1.19    ＞30    ＞30
    84     0.86     1.30    ＞30    ＞30
    86     0.80     1.05    ＞30    ＞30
    91     0.15     0.64    ＞30    ＞30
    109     0.23     0.59    ＞30    ＞30
    110     0.11     0.31    ＞30    ＞30
    120     0.40     0.56    ＞30    ＞30
    131     0.71     2.23    ＞30    ＞30
    155     0.53     0.50    ＞30    ＞30
    168     0.89     1.20    ＞30    ＞30
    204     0.17     0.22    ＞30    ＞30
    211     0.27     0.39    ＞30    ＞30
    271     0.36     0.22    ＞30    ＞30
    285     0.19     0.23    ＞30    ＞30
表示为与JNK2和3，p38和ERK2有关的各数值称为IC50(μM)，即为达到所述靶标(如JNK2)50％抑制所需的量。从上表可以得出结论，式I的所述试验化合物对JNK2和3确有显著作用，但对于p38和ERK2基本上没有作用，因此表现了极有选择性的抑制作用。
交感神经元培养物和存活测定
新生大鼠(p4)上颈部神经节(SCG)的交感神经元在dispase中解离，以104细胞/厘米2的密度固定在用大鼠尾部胶原蛋白涂覆过的48孔MTT板上，在LeibowitZ培养基(含5％大鼠血清，0.75微克/毫升NGF 7S(Boehringer Mannheim公司，Indianapolis，INV.和阿拉伯糖腺105M)中培养。在固定后的第4天，通过将该培养物暴露于含10微克/毫升抗NFG抗体(Boehringer Mannheim公司)，不含NGF或阿拉伯糖腺苷，存在或不存在磺酰胺抑制剂的培养基，诱导细胞的死亡。诱导细胞死亡后24小时，通过在37℃将该培养物在0.5毫克/毫升溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)中培养1小时，进行细胞活力的测定，在MTT中培养后，将细胞重新悬浮在DMSO中，转移到96MTT板上，通过测量590纳米的光密度，评价细胞活力。
用多个试验化合物进行的这一测定的结果证明，式I化合物能使神经元免于死亡(存活的神经元％在10和80之间)。
I1-2释放测定：
将Jurkat细胞(一种人T细胞白血病细胞系)(美国典型培养物汇集#TIB152)培养在RPMI1640培养基(Gibco，BRL)(用10％热灭活的FCS，谷氨酰胺和Penstrep补充)中。将在该培养基中的细胞悬浮液稀释成2.166细胞/毫升。将此细胞固定在96孔板上(2.105细胞/孔)，孔中含有不同浓度的试验化合物(各化合物的最后浓度为10，3，1，0.3，0.1μM)。将此混合物在37℃在增湿的CO2气氛中培养30分钟。在所有各孔(负对照孔除外)中用10微升PMA+伊屋诺酶素(0.1μM和1μM最后浓度)处理细胞。在不含化合物的孔中，加入10微升RPMI2％DMSO(＝0.1％最后浓度)。在37℃培养细胞24小时，然后收集上清液(如果当天不使用，就在-20℃冷藏)，接着对该上清液进行IL-2 ELISA试验。
IL-2 ELISA测定：
通过ELISA测定存在或不存在试验化合物时由PMA+Iono-刺激的Jurkat细胞释放在培养基中的IL-2。以下为测定的程序：
溶液
洗涤缓冲液：PBS-Tween 0.05％
稀释液：PBS-Tween 0.05％
底物溶液：柠檬酸0.1M/Na2HPO4 0.1M
终止溶液：H2SO4 20％
适配的抗体对/标准
从R&D Systems
单克隆抗人IL-2抗体(MAB602)(捕获)
生物素化的抗人IL-2抗体(BAF202)(检测)
重组人IL-2(202-IL-010)(标准)
板的制备
将100微升用PBS稀释的捕获抗体(5微克/毫升)，转移至96孔ELISA板上，室温培育过液。
抽吸各孔并用洗涤缓冲液洗3次。最后一次洗涤后，使板保持潮湿。
1.用200微升PBS-10％FCS饱和。室温培育1小时。
2.重复洗涤步骤2。
测定程序
1.加100微升样品或标准(2000，1000，500，250，125，62.5，31.25皮克/毫升)，室温培育2小时。
2.洗3次。
3.加100微升生物素化的抗人IL-2，浓度为12.5纳克/毫升。室温培育2小时
1.洗3次。
4.加100微升抗生蛋白链菌素-HRP(Eymed#43-4323)，比例为1∶10,000。室温培育30分钟。
5.洗3次。
6.加100微升底物溶液(柠檬酸/1Na2HPO4(1∶1)+H2O2 1∶2000+OPD)。室温培育20-30分钟。
7.向各孔加50微升终止溶液。
8.用微滴板读数仪(设定在450纳米，用570纳米校正)测定光密度。
用各种试验化合物进行的该测定的结果总结于下表中：
   实施例   在3μ浓度下IL2产生的抑制％
    37     ＞30
    84     ＞30
    86     ＞30
    91     ＞30
    109     ＞30
    110     ＞30
    120     ＞30
    131     ＞30
    155     ＞30
    168     ＞30
    204     ＞30
    211     ＞30
    271     ＞30
    285     ＞30
C-Jun极道基因测定
细胞培养物
将H1r c-Jun HeLa细胞培养在DMEM高G1c中用10％FCS(Sigma)，2mM谷氨酰胺(Gibco)，P/S，潮酶素b 100微克/毫升和G418 250微克/毫升补充)。
细胞培养物的制备
细胞库
细胞在冷冻管中冷冻保存在液氮中，1.8毫升细胞在培养基中的悬浮液含10％DMSO
细胞保存在培养基中事件不吵过20次传代。
细胞培养物解冻
需要时，将细胞冷冻瓶放在37℃的水浴中迅速解冻，轻轻旋动直至半完全解冻。然后将此细胞悬浮液加至10毫升培养基中。
将细胞悬浮液在1200rpm离心5分钟，除去上清液，将细胞块重新悬浮在培养基中，加至含有25毫升培养基的175厘米2烧瓶中。使烧瓶在37℃在5％CO2气氛中培养。
细胞传代
将细胞系列传代，至得到80％汇合的单层。
除去各烧瓶的培养基，单层用10-15毫升磷酸盐缓冲溶液(PBS)洗涤。
向细胞单层加入胰蛋白酶-EDTA溶液，在37℃培育，不时轻轻拍打使细胞移位。通过用显微镜观察，确定细胞单层已完全脱离并解集聚。然后将细胞重新悬浮在10毫升完全培养基中并在1200rpm离心5分钟。
弃去上清液，将细胞重新悬浮在培养基中并在175厘米2烧瓶中稀释至1/5。
第0天早晨
制备用于转染的细胞
将近乎汇合的培养物的烧瓶中的细胞按上述方法用胰蛋白酶处理，使之脱附、解集。
将细胞重新悬浮在培养基中并计数。
将细胞悬浮液用培养基稀释至约3.5×106细胞/毫升，并将1毫升微升细胞悬浮液放入210厘米培养皿中(含9毫升培养基)。
将板放在含有5％CO2在空气中的增湿气氛中在37℃培养。
第0天傍晚
转染
对照：0.2微克pTK Renilla，5.8微克pBluescript KS，500微升OPTIMEM(GIBCO)，18微升Fugene 6
诱导：0.1微克pMEKK1，0.2微克pTK Renilla，5.7微克pBluescript KS，500微升OPTIMEM(GIBCO)，18毫升Fugene 6 30’RT
将转染混合物加至固定在板上的细胞。将板在37℃在含有5％CO2在空气中的增湿气氛中培育过夜。
第1天
制备一块96孔板，每孔含100微升培养基
负调节(载体)：向100微升培养基中加2微升DMSO(一式三份)。
化合物：向100微升培养基中加2微升试验化合物贮液的稀释液(一式三份)。
将已转染的细胞用胰蛋白酶处理并重新悬浮在12毫升培养基中。
将100微升该稀释液加至96孔板的各孔中。
将板放在含5％CO2在空气中的增湿气氛中，在37℃培育过夜。
试验化合物的稀释液
试验化合物贮液浓度如下：
3，1和0.1mM(在100％DMSO中)。
第2天
试验程序
Dual-LuciferaseTM reporter测定系统(Promegal公司)
从板上除去培养基，用100微升PBS洗涤细胞2次。在加入PLB试剂前完全除去洗涤溶液。向每个培养孔加入5微升1×PLB。将培养板放在转动平台上或轨道摇床上，轻轻转动/摇动，保证细胞单层完全均匀被1×PLB覆盖。室温转动培养板15分钟。将20微升溶解物转移至白色不透明的96孔板中。放在发光计中读数。
-注射50微升虫荧光素酶测定试剂II，等待5秒钟，读10秒钟
-注射50微升stop&G1o试剂，等待5秒钟，读10秒钟
检查RLU虫荧光素酶/RLU Renilla*1000
用各种试验化合物进行的这一测定的结果总结如下：
   实施例    在10μM浓度下的％抑制
    37     ＞30
    84     ＞30
    86     ＞30
    91     ＞30
    109     ＞30
    110     ＞30
    120     ＞30
    131     ＞30
    155     ＞30
    168     ＞30
    204     ＞30
    211     ＞30
    271     ＞30
    285     ＞30
小鼠LPS诱发的内酶素休克
用下列方案评估式I所示的JNK抑制剂显著降低由LPS攻击所诱导的炎性细胞因子的水平的能力：
将LPS(S.abortus-Galanos公司)注射(200微克/千克，i.v.)给雄性C57BL/6小鼠，以诱发内酶素休克。在：LPS攻击前15分钟，静脉注射(10毫升/千克)化合物(0.1，1，10毫克/千克)或NaCl(200μM)。在LPS攻击后在不同时间点从眼窝窦取得肝素化的血，将该血在4℃在9000rpm离心10分钟，收集上清液，用于通过小鼠ELISA试剂盒如IFNγ(Douset R&D Ref.Dy485)测定细胞因子的产生。所试验的化合物显示了降低炎性相关的细胞因子的相当强的能力。
沙土鼠全部局部缺血
用下列方案评估式I所示的JNK抑制剂在中风事件中保护细胞死亡的能力：
(1)方法
*外科手术
-麻醉：氟烷或1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚(0.5-4％)
-结扎咽喉，切开皮肤
-将颈动脉(左和右)与组织分离
-在5分钟期间用Bulldog微钳使动脉闭合
-消毒手术台(Betadine)并缝合皮肤(Autoclipou Michel’s hooks)
-将动物固定在加热灯下直至苏醒
-将动物安定在各个笼中
*处死动物
-缺血后7天(断头或过量戊巴比安)
-大脑取样
*组织系参数
-把大脑放在异戊烷中冷冻(-20℃)
-用冷冻切片机将海马切片(20微米)
-用甲酚紫和/或TUNEL法染色
-评价损伤(在海马的CA1/CA2亚区)
-Gerhard&Boast改良计分法，或
-在CA1/CA2区细胞计数
*生物化学参数
-大脑结构的微解剖
-测定的参数：DNA片段化作用，乳酸盐，钙渗透
-分析方法：ELISA，比色法，酶法，放射计量法
(2)处理
-试验化合物或载体的给药：重灌注后15分钟(从麻醉中苏醒后5-10分钟)
-标准方案
50只动物，分成5组，每组10只(A组-对照组，B-D组：试验化合物组，给药3次，E组-参照化合物组(氯胺酮3×120毫克/千克，i.p.或乳清酸3×300毫克/千克，i.p.)
试验化合物表现出相当强的能力保护神经元在诱发的脑部缺血过程中免于凋亡。

Claims (24)

1.式I所示的磺酰胺衍生物
Figure C008135680002C1
其几何异构体，对映异构体、非对映异构体及外消旋体，及其药学上可接受的盐类，式中
Ar1选自苯基、吡啶基、硫代-二氢吡啶或其互变异构体、和吡唑基，
Ar2为噻吩基或呋喃基，
Ar1和/或Ar2可被C1～C6烷基、三卤代甲基、C1～C6-烷氧基、氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、C1～C6硫代烷氧基所取代，
X为氧或硫；
R1为氢；
n为1～3的整数；
Y是哌嗪基或哌啶基，其通式如下：
或
其中，L1和L2彼此独立地选自；氢、取代或未取代的C1～C6脂族烷基、取代或未取代的C2～C6链烯基、取代或未取代的C2～C6炔基、可含有1～3个杂原子及可与芳基或杂芳基稠合的取代或未取代的环C4～C8烷基；或者L1和L2独立地选自：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳基-C1～C6-烷基、杂芳基-C1～C6烷基、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3′R3、-NR3′R3、-NR3′C(O)R3、-NR3′C(O)NR3′R3、-SO2R3、-SO2NR3′R3，
R3和R3′是独立地选自以下的取代基：氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6链烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基-C1～C6-烷基、取代或未取代的杂芳基-C1～C6-烷基；
或者L1和L2在一起形成取代或未取代的4～8元饱和环烷基或杂烷基；以及
R6是选自：氢、取代或未取代的C1～C6-烷基、取代或未取代的C1～C6-烷氧基、OH，以及
n’为0～4的整数，或者
Y是下式所示吡咯烷、氮杂环庚烷或1，4-二氮杂环庚烷基团：
或 或
其中L1是选自：氢、取代或未取代的C1～C6-烷基、取代或未取代的C2～C6-链烯基、取代或未取代的C2～C6-炔基、可含有1～3个杂原子及可与芳基或杂芳基稠合的取代或未取代的环C4～C8-烷基。或者L1和L2独立地选自：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、芳基-C1～C6-烷基、杂芳基-C1～C6烷基、-C(O)-OR3、-C(O)-R3、-C(O)-NR3′R3、-NR3′R3、-NR3′C(O)R3、-NR3′C(O)NR3′R3、-SO2R3、-SO2NR3′R3；
R3和R3′是独立地选自以下的取代基：氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C2～C6链烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基-C1～C6-烷基、取代或未取代的杂芳基-C1～C6-烷基；
R6选自：氢、取代或未取代的C1～C6-烷基、取代或未取代的C1～C6-烷氧基、OH，以及n′为0～4的整数，
其中，所述芳基或杂芳基的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、氨基、酰胺基、氨基羰基、C1～C6烷氧基羰基、芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、磺酰基、亚硫酰基和C1～C6硫代烷氧基；
除芳基和杂芳基以外其它基团的取代基选自以下基团组：“C1～C6烷基”、“C1～C6烷基芳基”、“C1～C6烷基杂芳基”、“C2～C6链烯基”、“C2～C6炔基”、伯氨基、仲氨基、叔氨基或者季铵基、“酰基”、“酰氧基”、“酰胺基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“芳基”、“杂芳基”、“羧基”、“氰基”、“卤素”、“羟基”、“巯基”、“硝基”、“亚硫酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫代烷氧基”、“三卤代甲基”；
“芳基”选自苯基、萘基、菲基；
“杂芳基”选自吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、1，2-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基；
“酰基”指的是-C(O)R基团，其中R包括“C1～C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1～C6-烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”；
“酰氧基”指的是-OC(O)R基团，其中R包括“C1～C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”；
“酰胺基”指的是-NR(CO)R′基团，其中R、R′各自独立地为“氢”或“C1～C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”；
“氨基羰基”指的是-C(O)NRR′基团，其中R、R′各自独立地包括“氢”或“C1～C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”；
“烷氧基羰基”指的是-C(O)OR基团，其中R包括“C1～C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”；
“亚硫酰基”指的是“-S(O)-R”，其中R是选自氢、“C1～C6烷基”、以卤素取代的“C1～C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”；
“磺酰基”指的是“-SO2-R”基团，其中R是选自氢、“芳基”、“杂芳基”、“C1～C6烷基”、以卤素取代的“C1～C6烷基”、“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”；
“烷氧基”指的是-O-R基团，其中R包括“C1～C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”；
“硫代烷氧基”指的是-S-R基团，其中R包括“C1～C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”；
“杂原子”为N、O或S；
附有条件为：如果Ar1是4-氯苯基，X是氧，R1是氢，Ar2是噻吩基，则Y不是被二苯基甲基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基、4-甲氧基苯基、2-羟基乙基、甲基、4-氯苯基甲基在对位取代的哌嗪基，Y不是被4-氯苯基甲基在对位取代的3-甲基哌嗪基；
附有另一条件为：如果Ar1是4-氯苯基，X是氧，R1是氢，Ar2是噻吩基，则Y不是被2-羟基乙基在对位取代的哌啶基；
附有再一条件为：如果Y是哌啶基或吡咯烷基，且哌啶基或吡咯烷基氮的β位上被苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶，或苯并[5，6]环庚(3，4)烯[1，2-b]吡啶所取代，而Ar2是噻吩基，X是氧，R1是氢和n是1，则Ar1将不是苯基；
附有再一条件为：如果X是氧，R1是氢，以及n是1，而Y是哌嗪基，而所述哌嗪基在对-氮位上将不被含有苄脒或其保护形式的基团所取代；
附有最后的条件为：如果X是氧和Y是含有一个或两个氮原子的4～8元饱和环烷基，Y将不在氨磺酰氮原子的α-位上被基团(C＝O)N(R，R′)所取代。
2.如权利要求1所述的磺酰胺衍生物，其特征在于：所述n为1。
3.如权利要求1所述的磺酰胺衍生物，其特征在于：所述X为氧。
4.按权利要求1所述的磺酰胺衍生物，其中Ar1是未取代或取代的苯基，其中取代基选自以下基团组：C1～C6烷基、三卤代甲基、C1～C6-烷氧基、氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和C1～C6硫代烷氧基。
5.按权利要求1所述的磺酰胺衍生物，其中Ar1选自4-氯苯基、硝基苯基、羟基苯基、C1-6烷氧基苯基、吡啶基、3，4-二羟基苯基、硫代-二氢吡啶或其互变异构体，以及X是氧，R1是氢，n为1，Ar2是噻吩基或呋喃基。
6.按权利要求5所述的磺酰胺衍生物，其中Y是
式中(R6)n′，L1和L2为如权利要求1中所定义。
7.按权利要求6所述的磺酰胺衍生物，其中R6是氢、L2是氢、L1是含有3个杂原子的5元环基团；或者L1是-C(O)-R3或-NHR3；
式中R3选自以下的取代基中的一种：C1～C6-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1～C6-烷基、杂芳基-C1～C6-烷基；所述芳基或杂芳基可被卤素、羟基、硝基、磺酰基取代，其中
“磺酰基”指的是“-SO2-R”基团，其中R是选自氢、“芳基”、“杂芳基”、“C1～C6烷基”、以卤素取代的“C1～C6烷基”、“C1～C6烷基芳基”或“C1～C6烷基杂芳基”；
“芳基”选自苯基、萘基、菲基；
“杂芳基”选自吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、1，2-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基；
“杂原子”为N、O或S。
8.按权利要求7所述的磺酰胺衍生物，其中L1是与芳基或杂芳基稠合的三唑环，其中，芳基和杂芳基如权利要求7中所定义。
9.磺酰胺衍生物，选自以下组内：
4-氯-N-[5-(哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-2-基甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{5-[4-(3-三氟甲磺酰苯胺基)-哌啶-1-磺酰基]-噻吩-2-基甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯基)哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-呋喃甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-噻吩-2-基-乙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-({5-[(4-苄基哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氰基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[4-氯-3-三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-哌啶-1-基-丙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{4-氯-2-硝基苯基}哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(6-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-({5-[4-苯甲酰哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}-噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-({5-[(4-苄基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[2-(甲基苯氨基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氰基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{5-硝基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰)-噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺；
5-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌嗪-1-基}-7-(三氟甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-3-羧酸甲酯；
2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌嗪-1-基}-5-氰基-6-甲基烟酸乙酯；
4-氯-N-{[5-({4-[5-氰基-4，6-双(二甲基氨基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5[({4-[6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基]苯甲酰胺；
4-[(5-{[4-氯苯甲酰]氨基]甲基}噻吩-2-基]磺酰]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
2-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌嗪-1-基}-8-乙基-5-氧代-5，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸；
7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸；
7-{4-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌嗪-1-基}-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；
4-氯-N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-羰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-(2E)-3-苯基丙-2-烯基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(4-叔-丁基苄基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[4-三氟甲基]吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基-甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯；
4-氯-N-({5-[(4-苯基哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-(哌啶-1-基-磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}磺酰)-噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[1R，4R]-5-苄基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(苄氧基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氯二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷-11-基)哌嗪-1-基]磺酰}-噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-2-(5-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)乙酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(4-乙酰苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-({5-[(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[(2-叔丁基-1H-吲哚基-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[(苯基乙酰)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2H-1，2，3-苯并三唑-2-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-苯氧基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[苄基(甲基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]哌啶-1-基}磺酰)-噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2，3，4，5，6-五甲基苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(苯乙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-基}磺酰)-噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-庚基哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-辛基哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
2-(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺；
2-{1-[(5-{[4-氯苯甲酰]氨基}甲基)噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-基]-2H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸；
4-氯-N-[(5-{[4-(5-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸甲酯；
1-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸甲酯；
2-{1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-基}-2H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸甲酯；
4-氯-N-[(5-{[4-(6-氯-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[5-(三氟甲基)-1H-1，2，3-苯并三唑-1-基]哌啶-1-基}-磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(7-氮杂-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
1-{1-[5-{[4-氯苯甲酰]氨基}甲基}噻吩-2-基}磺酰}哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸；
1-{1-[5-{[4-氯苯甲酰]氨基}甲基}噻吩-2-基}磺酰}哌啶-4-基}-1H-1，2，3-苯并三唑-6-羧酸；
N-[(5-{[4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{6-硝基-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{5-硝基-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-丙基苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰]哌啶-4-基}氨基)苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基-苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2-氨基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲苯氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[(2，2-二氧-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-([1，1’-联苯基]-3-氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[4-(吗啉-4-基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氧-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-8-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[(2E)-3-苯基丙-2烯酰基]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{4-硝基苯甲酰}哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-苯甲酰胺；
N-({5-[(4-苯甲酰哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[(4-三氟甲基)苯甲酰]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({-4-[4-(二甲基氨基)苯甲酰]哌嗪-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-氟苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2，6-二氟苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氟苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯甲酰}哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2，4-二氯苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2，4，6-三氟苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2，6-二氯苯甲酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-庚酰哌嗪-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(喹啉-8-基磺酰)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺；
3-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺；
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺；
3-{[1-({5-[({3-硝基苯甲酰基}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酸甲酯；
N-{[5-({4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺；
3-硝基-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
3-硝基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
3-硝基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
3-硝基-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
3-硝基-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
3-硝基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺；
4-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基)-4-硝基苯甲酰胺；
4-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺；
3-[[1-({5-[({4-硝基苯甲酰}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯甲酸甲酯；
3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲酰}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰)哌啶-4-基]氨基}苯甲酰胺；
4-硝基-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-硝基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-硝基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
4-硝基-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺；
4-硝基-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
4-硝基-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊环-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{3-(2-羟基乙基)磺酰}苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}-甲基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺；
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺；
3-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
3-硝基-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[(2，2-二氧-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}-磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
3-硝基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
3-硝基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
3-硝基-N-{[5-([4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
3-硝基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-([1，1’-联苯基]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
3-硝基-N-{[5-({4-[3-(吗啉-4-基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
3-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-硝基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-硝基苯甲酰胺；
4-硝基-N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]-4-硝基苯甲酰胺；
4-硝基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-硝基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺；
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]-甲基}苯甲酰胺；
4-硝基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]-噻吩-2-基}甲基)-4-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-([1，1’-联苯基]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基)磺酰)噻吩-2-基)甲基)-4-硝基苯甲酰胺；
4-硝基-N-{[5-({4-[3-(吗啉-4-基-磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2-氨基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
3-硝基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{2-硝基-4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-硝基-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
3-硝基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-({5-{[4-{3-[(丁基氨基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
3-硝基-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-硝基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰}-噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-硝基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
2-羟基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-2-羟基苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-硝基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[{5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[3-(二甲基氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-({1-[(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基}噻吩-2-基)磺酰基]哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯；
N-{[5-({4-[3-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
3甲氧基-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-({5-[(4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基)哌啶-1-基)磺酰]-噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-({5-{(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰}噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-({5-{(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰}噻吩-2-基}-甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(嘧啶-2-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[(3-氨基吡啶-2-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-({3-硝基吡啶-2-基}氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[(2，2-二氧-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)氨基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)-甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(4-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-叔丁基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[{5-({4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-([1，1’-联苯基]-3-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-丙基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[{5-({4-[3-(吗啉-4-基磺酰)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(2-苯基乙基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-苄基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-({5-[(4-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(3-环己基-4-羟基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{3-[(丁基氨基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-[(3-乙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰]噻吩-2-基]甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(5-{[4-(5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-5-硝基-1H-吡唑-3-羧酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-2-硫代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3，4-二羟基苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-吡啶-2-羧酰胺；
N-[(5-{[4-(己氧基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰胺；
N-({5-[(4-庚酰哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-丙基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(二甲氨基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-(甲基硫烷基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯甲酰胺；
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}-2-呋喃基)磺酰]哌啶-4-基}氨基)苯甲酸甲酯；
3-({1-[(5-{[(4-氯苯甲酰)氨基]甲基}-2-呋喃基)磺酰]哌啶-4-基}氨基)苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{3-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(2-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[2-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]-甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}-2-呋喃基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{4-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[4-(氨基羰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]甲基}-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[4-(1，3-二硫戊环-2-基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)-2-呋喃基]-甲基}苯甲酰胺；
N-({5-[(4-{3-[氨基(亚氨基)甲基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺；
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)-4-氯苯甲酰胺；
4-硝基-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]-2-呋喃基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(3-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}吡咯烷-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(三氟甲基)磺酰]苯胺基}氮杂环庚烷-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺。
10.按权利要求9所述的磺酰胺衍生物，它选自以下化合物组成的组：
4-氯-N-[(5-{[4-(2，4-二氟苯甲酰)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(苯基乙酰)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
N-({5-[(4-苯胺基哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-4-氯苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
N-[(5-{[4-(1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-{[5-({4-[3-丙基苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(4-氯苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-氯-N-({5-[(4-{3-[(2-羟基乙基)磺酰]苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)苯甲酰胺；
N-{[5-({4-[3-(氨基磺酰基)苯胺基]哌啶-1-基}磺酰)噻吩-2-基]甲基}-4-氯苯甲酰胺；
4-氯-N-[(5-{[4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]苯甲酰胺；
4-硝基-N-[(5-{[4-(3-甲氧基苯胺基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-苯甲酰胺；
3-{[1-({5-[({4-硝基苯甲酰}氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰)哌啶基-4]氨基}苯甲酸甲酯；
N-[(5-{[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]磺酰}噻吩-2-基)甲基]-2-羟基苯甲酰胺
N-({5-[(4-{2-硝基苯胺基}哌啶-1-基)磺酰]噻吩-2-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺。
11.权利要求1-9中任一项所述的磺酰胺衍生物在制备用于治疗神经元疾病的药物组合物中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于：所述神经元疾病选自：癫痫、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、视网膜病、脊髓索损伤、头部创伤。
13.权利要求1-9中任一项所述的磺酰胺衍生物在制备用于治疗自身免疫性疾病的药物组合物中的应用。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于：所述自身免疫性疾病选自：多发性硬化、炎性肠病、类风湿性关节炎、哮喘、败血症性休克、移植排斥。
15.权利要求1-9中任一项所述的磺酰胺衍生物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其特征在于：所述癌症选自：乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌。
17.权利要求1-9中任一项所述的磺酰胺衍生物在制备用于治疗心血管疾病的药物组合物中的应用。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于：所述心血管疾病选自：猝发、动脉硬化、心肌梗塞、心肌再灌注损伤。
19.权利要求1-9中任一项所述的磺酰胺衍生物在制备用于调节JNK途径的药物组合物中的应用。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于：所述应用为治疗或预防与JNK异常表达或异常活性相关联的病症。
21.按权利要求20所述的用途，所述用途为治疗或预防与JNK2和/或JNK3的异常表达或异常活性相关联的病症。
22.含有至少一种权利要求1或9所述的磺酰胺衍生物及其药学上可接受的载体稀释剂或赋形剂的药物组合物。
23.权利要求1所述的磺酰胺衍生物的制备方法，式中X为氧，其特征在于，将磺酰氯V
与胺VII或VIII反应
或
式中，Ar1、Ar2和n如权利要求1中所定义；(R6)n′，L1和L2如权利要求1中所定义。
24.按权利要求23所述的方法，其中，磺酰氯V可通过以下步骤来获得：
a)式II所示胺：
                    R1HN-(CH2)n-Ar2    II
式中Ar2、n和R1如权利要求1中所定义，与式III所示酰氯：
式中Ar1如权利要求1中所定义，偶合而提供式IV所示胺：
Figure C008135680025C4
b)使式IV所示胺进行磺化以提供磺酰氯V
式中Ar1、Ar2和n如权利要求1中所定义。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1193267A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
EP1193256A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
EP1193268A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
BR0116063A (pt) * 2000-12-13 2004-08-03 Wyeth Corp Inibidores de sulfonamida heterocìclica da produção de beta amilóide e seus usos
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
KR20040007497A (ko) 2001-04-16 2004-01-24 에자이 가부시키가이샤 신규 1ｈ-인다졸 화합물
WO2003010164A1 (en) * 2001-07-23 2003-02-06 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Arylsulfonamide derivatives as c-jun-n-terminal kinases (jnk's) inhibitors
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
CA2482838A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound
SG143986A1 (en) 2002-06-11 2008-07-29 Wyeth Corp Substituted phenylsulfonamide inhibitors of beta amyloid production
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
AU2004221812B2 (en) 2003-03-19 2010-02-18 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
CA2517155A1 (en) 2003-03-31 2004-10-28 Wyeth Fluoro-and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
ES2385219T3 (es) 2003-09-12 2012-07-19 Merck Serono Sa Derivados de sulfonamida para el tratamiento de diabetes
EP1709003B1 (en) 2004-01-16 2009-09-23 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole
WO2005074921A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 University Of Zurich Treatment of atherosclerosis
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
CA2571124A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3h`1,2,4!triazin-2-yl!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
AU2011265521B8 (en) * 2005-07-15 2014-05-22 Merck Serono Sa JNK inhibitors for the treatment of endometreosis
US9598669B2 (en) 2005-12-29 2017-03-21 Anthrogenesis Corporation Composition for collecting placental stem cells and methods of using the composition
JP2009538882A (ja) * 2006-06-02 2009-11-12 メルク セローノ ソシエテ アノニム 皮膚疾患の治療のためのｊｎｋ阻害物質
US8946197B2 (en) 2009-11-16 2015-02-03 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1706174A3 (ru) * 1989-02-08 1995-10-10 Институт биохимии Литовской АН N-замещенные 5-фталимидонафталин-1-сульфамиды в качестве полупродуктов для получения n-замещенных аминонафталинсульфамидов
EP0594593A1 (en) 1990-03-15 1994-05-04 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
US5106983A (en) 1990-04-30 1992-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process of making carfentanil and related analgesics
US5576313A (en) 1994-08-29 1996-11-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
WO1997036861A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
CN1159292C (zh) * 1996-05-31 2004-07-28 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作选择性多巴胺d3配体的芳基取代的环胺类化合物
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
EP1001764A4 (en) * 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CELL ADHESION
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
CN1330638A (zh) * 1998-11-25 2002-01-09 默克专利股份公司 取代的苯并[de]异哇啉－1,3－二酮
AU7031500A (en) * 1999-09-23 2001-04-24 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline compounds
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088815A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
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US6506901B2 (en) * 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists

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