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CN118903008A - 一种阿米替林喷雾剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种阿米替林喷雾剂及其制备方法与应用 Download PDF

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CN118903008A CN202411287559.7A CN202411287559A CN118903008A CN 118903008 A CN118903008 A CN 118903008A CN 202411287559 A CN202411287559 A CN 202411287559A CN 118903008 A CN118903008 A CN 118903008A
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Abstract

本发明涉及一种阿米替林喷雾剂及其制备方法与应用，属于医药技术领域。本发明的阿米替林喷雾剂以水为溶剂，包括如下浓度的组分：盐酸阿米替林30～100g/L、乙二胺四乙酸二钠0.5～4g/L、二甲基亚砜40～60mL/L、羟苯乙酯溶液5～15mL/L。本发明制备的阿米替林喷雾剂能够缓解和治疗神经病理性疼痛，具有性质稳定、皮肤吸收性好、镇痛速度快、镇痛力度高、镇痛效果持久、无毒副作用、使用方便的优点。

Description

一种阿米替林喷雾剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种阿米替林喷雾剂及其制备方法与应用。
背景技术
神经病理性疼痛(neuropathicpain，NP)是一种由躯体神经系统原发性损伤、功能障碍或多种疾病引起的慢性疼痛，诱发原因主要包括糖尿病神经病变、药物引发的神经病变、创伤性神经损伤、带状疱疹、癌症化疗药物的不良反应等，根据最初发作部位可分为中枢性神经病理性疼痛和外周性神经病理性疼痛，临床表现为自发性灼痛、刺痛、麻刺感，并伴有诱发性疼痛，在轻触或寒冷时通常表现为持续性且反复发作，是体感神经系统疾病的常见症状。
目前，临床上对于NP的治疗仍然棘手，现有的治疗手段无法在短时间内控制疼痛症状以及改善NP反复发作的状况，现有的治疗药物也存在镇痛力度低、治疗效果不佳、副作用较多等缺陷，因此给NP的临床防治带来了极大的挑战。三环类抗抑郁药(tricyclicantidepressant，TCA)中的阿米替林适用于治疗糖尿病周围神经病变、带状疱疹后遗神经痛和中枢性卒中后产生的神经病理性疼痛，其作用机制为阻断血清素和去甲肾上腺素神经递质之间的再摄取。然而研究发现，口服给药阿米替林会产生中枢作用，从而导致剧烈胸痛、心跳加快、昏厥、异常出血、意识障碍、谵妄、幻听、幻视等诸多药物不良事件(adversedrug event，ADE)的发生，甚至造成抗胆碱能反应、体位性低血压以及中毒性肝损害。
现有技术中还没有一种能够稳定有效的缓解和/或治疗神经病理性疼痛、并且毒副作用低的阿米替林制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿米替林喷雾剂及其制备方法与应用，以解决现有技术在治疗神经病理性疼痛的过程中存在镇痛力度低、治疗效果不佳、副作用较多的问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种阿米替林喷雾剂，所述阿米替林喷雾剂以水为溶剂，包括如下浓度的组分：盐酸阿米替林30～100g/L、乙二胺四乙酸二钠0.5～4g/L、二甲基亚砜40～60mL/L、羟苯乙酯溶液5～15mL/L。
优选的，所述阿米替林喷雾剂以水为溶剂，包括如下浓度的组分：盐酸阿米替林40～60g/L、乙二胺四乙酸二钠1～3g/L、二甲基亚砜45～55mL/L、羟苯乙酯溶液8～12mL/L。
优选的，所述阿米替林喷雾剂以水为溶剂，包括如下浓度的组分：盐酸阿米替林50g/L、乙二胺四乙酸二钠2g/L、二甲基亚砜50mL/L、羟苯乙酯溶液10mL/L。
优选的，所述羟苯乙酯溶液以无水乙醇为溶剂，包括如下浓度的组分：羟苯乙酯30～60g/L、甘油300～600mL/L。
优选的，所述阿米替林喷雾剂的剂型包括阿米替林水喷雾剂、阿米替林油喷雾剂、阿米替林凝胶喷雾剂中的一种。
本发明还提供了所述的阿米替林喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：将盐酸阿米替林、乙二胺四乙酸二钠、二甲基亚砜、羟苯乙酯溶液和水混合溶解，得到阿米替林喷雾剂。
本发明还提供了所述的阿米替林喷雾剂在制备缓解和/或治疗神经病理性疼痛的药物中的应用。
本发明具有如下技术效果和优点：
本发明制备的阿米替林喷雾剂能够缓解和治疗神经病理性疼痛，具有性质稳定、皮肤吸收性好、镇痛速度快、镇痛力度高、镇痛效果持久、使用方便等优点，并且无明显污渍遗留。动物试验发现，本发明的阿米替林喷雾剂在喷施后10min内起效，镇痛时间可持续3～4h，长期给药有助于促进损伤神经的修复，所有模型小鼠均未发现给药阿米替林之后常见的副作用。
附图说明
图1为盐酸阿米替林标准曲线；
图2为对照品和供试品的液相色谱图，其中A为对照品的液相色谱图，B为供试品的液相色谱图；
图3为神经病理性疼痛小鼠模型图，其中左图为神经病理性疼痛小鼠模型示意图，右图为神经病理性疼痛小鼠模型实拍图；
图4为小鼠机械痛阈测定结果；
图5为小鼠冷痛反应测定结果；
图6为小鼠热痛反应测定结果；
图7为小鼠运动神经传导速度测定部位示意图，图中S1为小鼠坐骨切迹处刺激电极，S2(R1)为小鼠踝关节处刺激电极或小鼠踝关节处双针记录电极，R2为小鼠足趾第一骨间肌肉处双针记录电极，E为参考电极。
图8为小鼠运动神经传导速度测定结果。
具体实施方式
本发明提供了一种阿米替林喷雾剂，所述阿米替林喷雾剂以水为溶剂，包括如下浓度的组分：盐酸阿米替林30～100g/L，优选为40～60g/L，进一步优选为50g/L；乙二胺四乙酸二钠0.5～4g/L，优选为1～3g/L，进一步优选为2g/L；二甲基亚砜40～60mL/L，优选为45～55mL/L，进一步优选为50mL/L；羟苯乙酯溶液5～15mL/L，优选为8～12mL/L，进一步优选为10mL/L。
在本发明中，所述羟苯乙酯溶液以无水乙醇为溶剂，包括如下浓度的组分：羟苯乙酯30～60g/L，优选为50g/L；甘油300～600mL/L，优选为500mL/L。
在本发明中，所述阿米替林喷雾剂的剂型包括阿米替林水喷雾剂、阿米替林油喷雾剂、阿米替林凝胶喷雾剂中的一种。
本发明还提供了所述的阿米替林喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：将盐酸阿米替林、乙二胺四乙酸二钠、二甲基亚砜、羟苯乙酯溶液和水混合溶解，得到阿米替林喷雾剂。
在本发明中，所述制备方法包括如下步骤：向水中依次加入盐酸阿米替林、乙二胺四乙酸二钠、二甲基亚砜、羟苯乙酯溶液，溶解后混合均匀，得到阿米替林喷雾剂。
本发明还提供了所述的阿米替林喷雾剂在制备缓解和/或治疗神经病理性疼痛的药物中的应用。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
本发明的供试小鼠为C57BL/6J小鼠，周龄为6～8周，体重为20～25g，购自辽宁长生生物技术股份有限公司；
本发明的实验器材中，Ugo Basile冷/热组合板购自上海语纯生物科技有限公司。
实施例1：阿米替林喷雾剂的制备
(1)将50g羟苯乙酯溶于适量无水乙醇，加入500mL甘油并混合均匀后，用无水乙醇定容至1000mL，得到质量浓度为5％的羟苯乙酯溶液；
(2)将50g盐酸阿米替林溶于适量纯水，得到盐酸阿米替林溶液；
(3)向盐酸阿米替林溶液中依次加入2g乙二胺四乙酸二钠、50mL二甲基亚砜和10mL质量浓度为5％的羟苯乙酯溶液，完全溶解并混合均匀后，用纯水定容至1000mL，装瓶，得到阿米替林喷雾剂。
实施例2：阿米替林喷雾剂的制备
(1)将60g羟苯乙酯溶于适量无水乙醇，加入600mL甘油并混合均匀后，用无水乙醇定容至1000mL，得到质量浓度为6％的羟苯乙酯溶液；
(2)将30g盐酸阿米替林溶于适量纯水，得到盐酸阿米替林溶液；
(3)向盐酸阿米替林溶液中依次加入0.5g乙二胺四乙酸二钠、60mL二甲基亚砜和5mL质量浓度为6％的羟苯乙酯溶液，完全溶解并混合均匀后，用纯水定容至1000mL，装瓶，得到阿米替林喷雾剂。
实施例3：阿米替林喷雾剂的制备
(1)将30g羟苯乙酯溶于适量无水乙醇，加入300mL甘油并混合均匀后，用无水乙醇定容至1000mL，得到质量浓度为3％的羟苯乙酯溶液；
(2)将70g盐酸阿米替林溶于适量纯水，得到盐酸阿米替林溶液；
(3)向盐酸阿米替林溶液中依次加入4g乙二胺四乙酸二钠、40mL二甲基亚砜和15mL质量浓度为3％的羟苯乙酯溶液，完全溶解并混合均匀后，用纯水定容至1000mL，装瓶，得到阿米替林喷雾剂。
实施例4：阿米替林喷雾剂的制备
(1)将50g羟苯乙酯溶于适量无水乙醇，加入500mL甘油并混合均匀后，用无水乙醇定容至1000mL，得到质量浓度为5％的羟苯乙酯溶液；
(2)将40g盐酸阿米替林溶于适量纯水，得到盐酸阿米替林溶液；
(3)向盐酸阿米替林溶液中依次加入1g乙二胺四乙酸二钠、55mL二甲基亚砜和8mL质量浓度为5％的羟苯乙酯溶液，完全溶解并混合均匀后，用纯水定容至1000mL，装瓶，得到阿米替林喷雾剂。
实施例5：阿米替林喷雾剂的制备
(1)将50g羟苯乙酯溶于适量无水乙醇，加入500mL甘油并混合均匀后，用无水乙醇定容至1000mL，得到质量浓度为5％的羟苯乙酯溶液；
(2)将60g盐酸阿米替林溶于适量纯水，得到盐酸阿米替林溶液；
(3)向盐酸阿米替林溶液中依次加入3g乙二胺四乙酸二钠、45mL二甲基亚砜和12mL质量浓度为5％的羟苯乙酯溶液，完全溶解并混合均匀后，用纯水定容至1000mL，装瓶，得到阿米替林喷雾剂。
对比例1：阿米替林喷雾佐剂的制备
(1)将50g羟苯乙酯溶于适量无水乙醇，加入500mL甘油并混合均匀后，用无水乙醇定容至1000mL，得到质量浓度为5％的羟苯乙酯溶液；
(2)将2g乙二胺四乙酸二钠、50mL二甲基亚砜和10mL质量浓度为5％的羟苯乙酯溶液用纯水定容至1000mL，混合均匀后装瓶，得到阿米替林喷雾佐剂。
实验例1：阿米替林喷雾剂的有效成分含量测定
(1)溶液配置：
甲醇-水-三乙胺溶液配置：将60mL甲醇、0.3mL三乙胺和40mL水混合，用磷酸调pH至3.1，得到甲醇-水-三乙胺溶液；
供试品配置：取实施例1制备的阿米替林喷雾剂1mL，加入甲醇-水-三乙胺溶液定容至50mL，得到供试品储备液；再取1mL供试品储备液，加入甲醇-水-三乙胺溶液定容至50mL，得到供试品；
对照品配置：取10mg盐酸阿米替林标准品与甲醇混合超声溶解10min后，加入甲醇定容至25mL，得到对照品储备液；再取1mL对照品储备液，加入甲醇-水-三乙胺溶液定容至10mL，得到对照品；
(2)盐酸阿米替林标准曲线绘制：将步骤(1)制备的对照品储备液用甲醇-水-三乙胺溶液分别稀释至浓度为0.816mg/mL、1.631mg/mL、3.263mg/mL、6.525mg/mL、13.050mg/mL和26.100mg/mL的对照品梯度溶液；对各浓度的对照品梯度溶液进行液相色谱检测，液相色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以步骤(1)配置的甲醇-水-三乙胺溶液为液相色谱的流动相，液相色谱波长为240nm，进样体积为2μL；按照外标法计算各浓度的对照品梯度溶液的峰面积，并绘制盐酸阿米替林标准曲线，结果如图1所示；
(3)阿米替林喷雾剂中盐酸阿米替林含量测定：采用步骤(2)所述的液相色谱条件对步骤(1)制备的供试品和对照品进行液相色谱检测，并按照外标法计算峰面积和盐酸阿米替林含量，结果如图2所示。
结果表明，盐酸阿米替林标准曲线的回归方程为y＝3.0755x-0.3957(R2＝0.9999)，呈线性回归关系，线性范围为0.816～26.100mg/mL；根据计算结果可知，本发明的阿米替林喷雾剂中，盐酸阿米替林含量为5.0157％。
实验例2：小鼠造模与给药
(1)造模：选取28只成年雄性C57BL/6J小鼠分成4组，分别为实验组A、实验组B、对照组和空白组，每组7只小鼠；采用腹腔注射法对实验组A、实验组B和对照组小鼠注射50mg/kg小鼠体重的戊巴比妥钠进行麻醉，然后将小鼠置俯卧位，清理小鼠右侧股骨附近表层鼠毛，碘伏消毒后在右侧股后正中纵切8mm切口暴露皮下肌肉，用止血钳钝性分离肌肉暴露坐骨神经，使用四个铬肠松散地结扎在坐骨神经周围，铬肠间隔1mm，得到神经病理性疼痛模型(CCI模型)，如图3所示；空白组小鼠不进行坐骨神经结扎处理。CCI模型的主要特征为：通过适度结扎坐骨神经造成坐骨神经一定程度的损伤，进而影响远端的神经纤维，铬肠对神经的机械性压迫形成慢性炎症反应，从而模拟神经性疼痛和炎症性疼痛的特征，同时伴有神经内水肿、局灶性缺血和轴突变性。手术结束后将坐骨神经归位，整理肌肉，缝合创口；
(2)给药：在实验组A和实验组B小鼠的右侧股骨附近喷涂实施例1的阿米替林喷雾剂，每天喷涂3次，每次4喷(1.5mL)，共喷涂2周，其中，实验组A小鼠在进行行为学和神经传导指标测定前0.5h再喷涂一次阿米替林喷雾剂，实验组B小鼠在进行行为学和神经传导指标测定前0.5h不给药；在对照组小鼠的右侧股骨附近喷涂对比例1的阿米替林喷雾佐剂，每天喷涂3次，每次4喷(1.5mL)，共喷涂2周；空白组小鼠不进行给药处理。
实验例3：小鼠行为学指标测定
(1)小鼠机械痛阈测定：在实验例2的各组小鼠造模前、造模并给药后第7d和第14d，将各组小鼠置于带金属网底的有机玻璃笼中(10×10×10cm)，适应环境15min并处于安静状态时，采用37450型Ugo basile爪触觉测试仪测定各组小鼠的机械痛阈，具体为：控制机械针由下向上垂直刺激各组小鼠足底中部皮肤，设定20s内刺激力度由0g逐渐升高至10g，当各组小鼠出现快速缩爪反应时，刺激停止并记录刺激压力值，共测定3次，每次间隔5min，以3次刺激压力值的平均值作为机械痛阈，结果如图4所示；
(2)小鼠冷痛反应测定：在实验例2的各组小鼠给药结束后，采用Ugo Basile冷/热组合板进行冷痛反应，具体为：将冷板温度降低至5±0.5℃，用玻璃纤维板将冷板与外界环境隔离以保持恒温；将各组小鼠放在冷板上，小鼠会因为感到疼痛而舔脚或抬脚，观察并记录小鼠发生舔舐或缩爪动作的时间，结果如图5所示；
(3)小鼠热痛反应测定：在实验例2的各组小鼠给药结束后，采用Ugo Basile冷/热组合板进行热痛反应，具体为：将热板温度加热至55±0.5℃，用玻璃纤维板将热板与外界环境隔离以保持恒温；将各组小鼠放在热板上，小鼠会因为感到疼痛而舔脚或抬脚，观察并记录小鼠发生舔舐或缩爪动作的时间，结果如图6所示；
(4)小鼠运动神经传导速度测定(MNCV)：在实验例2的各组小鼠给药结束后，对各组小鼠进行脉冲刺激，具体为：在室温为20±0.5℃、小鼠体温为37℃的条件下，在各组小鼠坐骨切迹处和踝关节处采用刺激电极S1/S2进行刺激，在踝关节处和足趾第一骨间肌肉处采用双针记录电极R1/R2进行刺激和记录，参考电极E置于电极S1与电极S2/R1以及电极S2/R1与电极R2之间，且距电极S2/R11cm处，如图7所示；对各组小鼠给予波宽为0.1ms的单脉冲方波刺激，先逐渐增大刺激强度，从电极R1/R2上记录双相复合动作电位，然后逐渐减小刺激强度，所记录的双相复合动作电位逐渐消失，反复调整刺激强度，以复合动作电位出现或消失时的刺激强度作为刺激阈值并记录；以1.5倍刺激阈值作为刺激强度，每2次刺激间隔5s，将双相复合动作电位的峰值至峰谷之间的电位值作为波幅值，记录从刺激开始到动作电位出现的时间作为兴奋信号的传导时间，重复测定10次并计算平均值；将各组小鼠后足以自然肢体状态与脊柱成45°夹角向斜后方拉直，沿坐骨神经经过的部位和方向，测量各组小鼠的刺激电极至记录电极的距离并计算MNCV，结果如图8所示；
MNCV计算公式为：MNCV＝刺激电极至记录电极的距离/传导时间。
结果表明，对神经病理性疼痛模型小鼠喷涂本发明的阿米替林喷雾剂，能够改善小鼠神经病理性疼痛的症状，镇痛时间可持续3～4h，且无任何毒副作用。说明对神经病理性疼痛模型小鼠给药本发明的阿米替林喷雾剂可以快速发挥镇痛作用，长期给药有助于促进损伤神经的修复，给药过程中未发现阿米替林喷雾剂导致的可能皮肤损伤，也未发现现有技术公开的阿米替林产品说明书上提及的口服阿米替林可能出现的相关副作用。
由以上实施例可知，本发明提供了一种阿米替林喷雾剂及其制备方法与应用。本发明制备的阿米替林喷雾剂能够缓解和治疗神经病理性疼痛，具有性质稳定、皮肤吸收性好、镇痛速度快、镇痛力度高、镇痛效果持久、无毒副作用等优点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种阿米替林喷雾剂，其特征在于，所述阿米替林喷雾剂以水为溶剂，包括如下浓度的组分：盐酸阿米替林30～100g/L、乙二胺四乙酸二钠0.5～4g/L、二甲基亚砜40～60mL/L、羟苯乙酯溶液5～15mL/L。
2.根据权利要求1所述的阿米替林喷雾剂，其特征在于，所述阿米替林喷雾剂以水为溶剂，包括如下浓度的组分：盐酸阿米替林40～60g/L、乙二胺四乙酸二钠1～3g/L、二甲基亚砜45～55mL/L、羟苯乙酯溶液8～12mL/L。
3.根据权利要求1或2所述的阿米替林喷雾剂，其特征在于，所述阿米替林喷雾剂以水为溶剂，包括如下浓度的组分：盐酸阿米替林50g/L、乙二胺四乙酸二钠2g/L、二甲基亚砜50mL/L、羟苯乙酯溶液10mL/L。
4.根据权利要求1～3任一项所述的阿米替林喷雾剂，其特征在于，所述羟苯乙酯溶液以无水乙醇为溶剂，包括如下浓度的组分：羟苯乙酯30～60g/L、甘油300～600mL/L。
5.根据权利要求1～3任一项所述的阿米替林喷雾剂，其特征在于，所述阿米替林喷雾剂的剂型包括阿米替林水喷雾剂、阿米替林油喷雾剂、阿米替林凝胶喷雾剂中的一种。
6.权利要求1～5任一项所述的阿米替林喷雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将盐酸阿米替林、乙二胺四乙酸二钠、二甲基亚砜、羟苯乙酯溶液和水混合溶解，得到阿米替林喷雾剂。
7.权利要求1～5任一项所述的阿米替林喷雾剂在制备缓解和/或治疗神经病理性疼痛的药物中的应用。
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