CN118900692A - HbA1c升高的受试者的体重减轻方法 - Google Patents

Abstract

本公开文本提供了一种减少具有异常HbA1c水平的受试者的体重、体脂量、肝脏脂肪的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5‑[(2,4‑二硝基苯氧基)甲基]‑1‑甲基‑2‑硝基‑1H‑咪唑或其药学上可接受的盐。

Description

HbA1c升高的受试者的体重减轻方法

相关申请的交叉引用

本国际PCT申请要求2022年2月7日提交的美国临时申请号63/307,470和2022年11月4日提交的美国临时申请号63/382,426的优先权和权益，将这些申请的内容通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开文本提供了一种减少具有异常HbA1c水平的受试者的体重、体脂量和肝脏脂肪的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

背景技术

肥胖症是许多常见疾病如2型糖尿病(T2D)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发展的熟知的风险因素。最好将肥胖症视为会带来健康风险的任何程度的过度脂肪增多。糖基化血红蛋白HbA1c是指示受试者的血糖水平的生物标志物，并且与其他标志物一起用于诊断糖尿病。导致HbA1c升高的许多因素中包括肥胖症和超重。升高的HbA1c水平与发生并发症的更高风险有关，所述并发症如心脏病、肝脏疾病、胰腺疾病、肾脏疾病等。因此，非常需要用于减轻HbA1c升高的受试者的体重的有效治疗。

施用线粒体的化学解偶联剂作为减少脂肪沉积的方法多年来一直是科学目标。虽然有几种小分子使线粒体氧化磷酸化解偶联，但最熟知的是2,4-二硝基苯酚(DNP)。尽管已知DNP以稳健的作用解偶联，但不幸的是，它与不可接受的重大有害效应的高比率相关(J.Med.Toxicol.2011年9月；7(3):205-212)。这些有害效应可以包括体温过高、心动过速、发汗和呼吸急促，最终导致死亡。作为高渗透性小亲脂性酸，DNP在胃中被快速吸收。高浓度迅速分布并且立即解偶联，在短时间内产生高水平的热量。因此，DNP的治疗指数低，并且在服药过量时极其危险。1938年的联邦食品、药品和化妆品法案(Federal Food,Drug andCosmetic Act)将DNP标记为“极其危险并且不适合人类服用”。因此，需要可以安全地治疗线粒体相关障碍或病症的解偶联剂。

5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑是一种新型的小分子解偶联剂(化合物1)。它可以作为受控代谢加速器(CMA)发挥作用。它被设计为有效解决代谢性疾病的根本原因，脂肪和糖在体内的积聚。CMA的作用是改善细胞代谢并且增加能量消耗和卡路里消耗，从而减少脂肪的积聚。使用新型受控且靶向性方法，化合物1可以增加线粒体质子泄漏，这是一个在体内消耗能量的持续性过程，并且占每日卡路里的20％-40％。化合物1利用线粒体解偶联机制来增加底物利用。

发明内容

在一个方面，本公开文本提供了一种用于具有异常HbA1c水平的受试者的体重减轻的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述异常HbA1c水平是升高的HbA1c。

在另一方面，本公开文本提供了一种用于减少有需要的受试者的肝脏脂肪的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述方法导致所述受试者的肝脏脂肪减少。

在某些实施方案中，所述方法用于治疗具有升高的肝脏脂肪的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

在某些实施方案中，所述受试者具有高体重指数(BMI)。

在某些实施方案中，所述受试者中肝脏脂肪的减少为所述受试者的至少30％。

在某些实施方案中，所述具有升高的HbA1c水平的受试者中肝脏脂肪的减少为至少40％。

在某些实施方案中，所述方法减缓了非酒精性脂肪性肝病的进展。

在某些实施方案中，所述受试者患有肥胖症、体脂过多、糖尿病、高血压(highblood pressure/hypertension)、血脂异常、高甘油三酯血症、获得性脂肪营养不良、遗传性脂肪营养不良、部分脂肪营养不良或代谢综合征。

在某些实施方案中，所述受试者患有选自运动耐量降低、疲劳、疲乏、运动后恢复时间增加和踝关节肿胀的症状中的至少一种。

在某些实施方案中，所述受试者患有选自非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的障碍。

在某些实施方案中，所述化合物1的治疗有效量为每天从约30mg至约1400mg、每天从约50mg至约100mg、每天从约150mg至约600mg或每日口服一次从200mg至550mg。

在某些实施方案中，所述受试者在施用化合物1后经历体重减轻，其中体重减轻大于5％、10％、20％或30％。

在一个实施方案中，所述受试者经历以下中的至少一种：

i)体重减轻至少5％或至少30％；

ii)血压降低至少5mmHg；

iii)HbA1c降低至少0.5％或至少1.5％。

在另一个实施方案中，所述方法减缓肥胖症、高血压或糖尿病的进展。

附图说明

图1示出了2期研究设计。

图2示出了在具有升高的HbA1c的受试者群体中所有剂量的治疗效果。

图3示出了具有增加的HbA1c的受试者的体重减轻。

图4示出了具有升高的HbA1c的受试者群体中的体脂变化(平均值±SEM)。

图5示出了总体群体和升高的HbA1c组的体重减轻。

图6示出了从基线到第61天肝脏脂肪减少的反应率(即，≥30％)。

图7示出了在150mg、300mg和450mg化合物1下从基线到第61天的肝脏脂肪的绝对和相对变化百分比(％)。

图8示出了肝硬度参数相对于基线的变化百分比(％)。

图9示出了总体(FAS)群体中糖化白蛋白的减少(百分比％)。

具体实施方式

定义

尽管在本文示出和描述了本发明的各种实施方案和方面，但是对于本领域技术人员来说清楚的是，此类实施方案和方面仅通过举例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替换。应该理解的是，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实践本发明。

本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。在本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括而不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文)出于任何目的通过引用明确地以其整体特此并入。

5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑是一种新型小分子解偶联剂。它具有以下结构：

5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑可以通过WO 2018/129258中所述的程序制备。

在本公开文本中，化合物1和CM1是可互换的。它们二者都指代5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑。

如本文所用，术语“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”意指一个或多个/一种或多种。

术语“包括(comprise)”、“包括(include)”和“具有”及其衍生词在本文中可互换地用作全面的开放式的术语。例如，“包括(comprising)”、“包括(including)”或“具有”的使用意指无论什么要素被包括(comprised)、具有或包括(included)，都不是包含所述动词的分句的主语所涵盖的唯一要素。

如本文所用，术语“约”意指包括指定值的值的范围，本领域普通技术人员将认为其合理地类似于所述指定值。在一些实施方案中，术语“约”意指在使用本领域总体上可接受的测量的标准差内。在一些实施方案中，“约”意指扩展至指定值的+/-10％、+/-5％或+/-2％的范围。在一些实施方案中，“约”意指指定值。

如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“缓和”或“改善”或“减少”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果的方法，所述结果包括但不限于治疗益处。治疗益处意指根除或改善所治疗的潜在障碍。另外，通过根除或改善与潜在障碍相关的一种或多种生理症状来实现治疗益处，使得在受试者中观察到改善，尽管所述受试者可能仍受所述潜在障碍困扰。治疗包括通过施用组合物引起疾病的临床症状发展减慢；压制疾病，即，引起疾病的临床症状减轻；抑制疾病，即，在症状最初出现后通过施用组合物来阻止临床症状的发展；和/或缓解疾病，即在临床症状最初出现后通过施用组合物来引起所述临床症状的消退。

“患者”或“受试者”或“有需要的受试者”是指患有或易患疾病或病症的活生物体，所述疾病或病症可以通过使用如本文所提供的方法来治疗。所述术语不一定表明所述受试者已被诊断患有特定疾病，但典型地是指处于医学监督下的个体。非限制性例子包括人、其他哺乳动物。

如本文所用，所公开的化合物的“施用”涵盖使用任何合适的配制品或施用途径(例如，如本文所述)向受试者递送如本文所述的化合物或其前药或其他药学上可接受的衍生物。

“药学上可接受的”是指可用于制备适合于兽医或人药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。

如本文所用，语言“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒酸和碱(包括无机酸、无机碱、有机酸、无机碱、其溶剂化物、水合物和笼合物)制备的施用的化合物的盐。

“有效量”是足以实现所陈述目的(例如，实现其施用的目标效果、治疗疾病、降低酶活性、减轻疾病或病症的一种或多种症状、减少细胞中的病毒复制)的量。“有效量”的例子是足以促成疾病的治疗或减轻疾病的一种或多种症状的量，其也可以称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减轻”(及此短语的语法等同物)意指降低所述一种或多种症状的严重程度或频率，或者消除所述一种或多种症状。功效也可以表示为“倍数”增加或减少。例如，与对照相比，治疗有效量可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多的作用。

如本文所用，术语受试者的“体温升高”是指与针对受试者的有害影响(不限于疾患、身体不适或疼痛、昏迷和死亡)相关的体温升高。在一个非限制性实施方案中，体温的显著升高是升高约0.5℃、约1℃、约1.5℃、约2℃、约2.5℃、约3℃、约3.5℃、约4℃、约4.5℃、约5℃、约5.5℃、约6℃或更高。

如本文所用，“升高的肝脏脂肪”通常是指当超过8％的肝脏重量由脂肪构成时。然而，AASLD将NAFLD升高的肝脏脂肪定义为5％。Chalasani等人,Hepatology,2018 67:328-357。Le等人Diabetes,2022；71(1期增刊)119-OR。其他人已经提出，肝脏脂肪的任何水平的任何升高都是不健康的。Minhdale等人Diabetes 2022；71(1期增刊):119-OR。其他研究人员提出，任何肝脏脂肪的存在都可能是异常的，[并且肝脏脂肪含量]截止值为约2％对于定义非酒精性脂肪性肝病可能是最佳的。

治疗方法

在一个方面，本文提供了一种用于具有异常HbA1c水平的受试者的体重减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

对于没有糖尿病的人，血红蛋白HbA1c水平的正常范围在4％与5.6％之间。血红蛋白HbA1c水平在5.7％与6.4％之间可以被表征为糖尿病前期和患上糖尿病的风险较高。6.5％或更高的水平被认为是糖尿病。

在某些实施方案中，所述异常HbA1c水平是升高的HbA1c。

在另一个实施方案中，所述受试者具有大于5.7的升高的HbA1c水平。

在某些实施方案中，所述受试者患有肥胖症、体脂过多、糖尿病、高血压(highblood pressure/hypertension)、血脂异常、高甘油三酯血症、获得性脂肪营养不良、遗传性脂肪营养不良、部分脂肪营养不良或代谢综合征。

在某些实施方案中，所述受试者患有肥胖症或体脂过多。

在某些实施方案中，所述受试者患有糖尿病。

在某些实施方案中，所述糖尿病是2型糖尿病(T2DM)。

在另一个实施方案中，所述受试者患有选自非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的障碍。

在某些实施方案中，所述受试者患有选自运动耐量降低、疲劳、疲乏、运动后恢复时间增加和踝关节肿胀的症状中的至少一种。

在另一方面，本文提供了一种用于减少有需要的受试者的体脂量的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本文提供了一种用于减少有需要的受试者的肝脏脂肪的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述有需要的受试者具有升高的肝脏脂肪。

在某些实施方案中，上述方法导致所述受试者的肝脏脂肪减少。

在某些实施方案中，所述方法用于治疗具有升高的肝脏脂肪的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

在某些实施方案中，所述受试者具有高体重指数(BMI)。

在某些实施方案中，所述受试者中肝脏脂肪的减少为所述受试者的至少30％。

在某些实施方案中，所述具有升高的HbA1c水平的受试者中肝脏脂肪的减少为至少40％。

在某些实施方案中，所述受试者的BMI大于28.0kg/m²。

在某些实施方案中，所述受试者的BMI在28.0-45.0kg/m²之间。

在某些实施方案中，所述体重减轻归因于脂肪减少。

在某些实施方案中，所述体重减轻归因于肝脏脂肪减少。

在某些实施方案中，所述治疗有效量为150mg，并且所述受试者中肝脏脂肪的减少为约40％。

在某些实施方案中，所述治疗有效量为150mg，并且具有升高的HbA1c水平的受试者中肝脏脂肪的减少为肝脏脂肪的约43％。

在某些实施方案中，所述治疗有效量为300mg，并且具有升高的HbA1c水平的受试者中肝脏脂肪的减少为约70％。

在某些实施方案中，所述治疗有效量为300mg，并且具有升高的HbA1c水平的受试者中肝脏脂肪的减少为约75％。

在某些实施方案中，所述治疗有效量为450mg，并且所述受试者中肝脏脂肪的减少为约72％。

在某些实施方案中，所述治疗有效量为450mg，并且具有升高的HbA1c水平的受试者中肝脏脂肪的减少为约86％。

在某些实施方案中，所述方法减缓了非酒精性脂肪性肝病的进展。

在某些实施方案中，本公开文本提供了一种用于降低患有NAFLD的受试者发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的风险的方法，其中所述受试者具有升高的肝脏脂肪，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

在另一方面，患有NAFLD的患者具有升高的脂肪增多或升高的HbA1c。

在某些实施方案中，所述受试者患有肥胖症、体脂过多、糖尿病、高血压(highblood pressure/hypertension)、血脂异常、高甘油三酯血症、获得性脂肪营养不良、遗传性脂肪营养不良、部分脂肪营养不良或代谢综合征。

在某些实施方案中，所述方法减缓肥胖症、高血压或糖尿病的进展。

在另一方面，本文公开了一种用于治疗有需要的受试者的纤维化、进行性纤维化或进行性纤维化肝病NASH的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

在某些实施方案中，所述治疗有效量为每天从约30mg至约1400mg、每天从约50mg至约100mg、每天从约150mg至约600mg或每天从200mg至550mg。

在某些实施方案中，所述治疗有效量为每天约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg或600mg。

在某些实施方案中，所述治疗有效量为每天约30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg或95mg。

在某些实施方案中，所述治疗有效量为每天约150mg、300mg或450mg。

在某些实施方案中，将化合物1每日口服施用一次。

在某些实施方案中，所述受试者在施用化合物1后经历体重减轻，其中所述改善包括体重减轻大于5％、10％、>20％或30％。

在某些实施方案中，所述化合物1的治疗有效量为约150mg并且体重减轻大于10％。

在某些实施方案中，所述化合物1的治疗有效量为约300mg并且体重减轻大于20％。

在某些实施方案中，所述化合物1的治疗有效量为约450mg并且体重减轻大于30％。

在某些实施方案中，所述受试者经历以下中的至少一种：

i)体重减轻至少5％或至少30％；

ii)血压降低至少5mmHg；

iii)HbA1c降低至少0.5％，

iv)脂质减少至少10％；和/或

v)肝脏脂肪减少至少30％。

在某些实施方案中，所述受试者经历以下中的至少一种：

i)体重减轻至少5％或至少30％；

ii)血压降低至少5mmHg；

iii)HbA1c降低至少0.5％，

iv)脂质减少至少10％；和/或

v)肝脏脂肪减少至少50％。

在某些实施方案中，所述受试者经历至少1.5％的HbA1c降低。

在某些实施方案中，所述方法减缓肥胖症、高血压或糖尿病的进展。

药物剂型

本公开文本包括化合物1或其药学上可接受的盐的新型药物剂型。本文所述的剂型适合于向受试者口服施用。所述剂型可以呈适合于口服施用的任何形式，包括但不限于胶囊或片剂。在一些实施方案中，本公开文本提供了一种单一单位剂量的胶囊或片剂形式，其含有从约30mg至约1400mg、从约100mg至约1000mg、从约150mg至约600mg或从200mg至550mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，将化合物1在羟丙基甲基纤维素胶囊中施用。

在一些实施方案中，单位剂量中化合物1的量为约30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、150mg、170mg、200mg、250mg、300mg、340mg、350mg、400mg、450mg、500mg、510mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg或1400mg。在一些实施方案中，所述单一单位剂型是胶囊。在一些实施方案中，所述单一单位剂型是片剂。

在一些实施方案中，单位剂量中化合物1的量为约30mg、100mg、200mg、500mg、600mg、1050mg或1400mg。在一些实施方案中，单位剂量中化合物1的量为约200mg、400mg或550mg。在一些实施方案中，单位剂量中化合物1的量为约170mg、340mg、510mg。在一些实施方案中，单位剂量中化合物1的量为约150mg、300mg、450mg。

施用途径

在用于控制或预防哺乳动物体重增加的治疗用途中，本公开文本的化合物或其药物组合物可以口服或肠胃外施用。

实施例1：化合物1在具有升高的肝脏脂肪和高体重指数(BMI)的受试者中的2a期研究

这是一项61天的随机、双盲试验安慰剂对照试验，用于评估在患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、升高的肝脏脂肪(>8％)和升高的体重指数(BMI)(28至45kg/m²)的受试者中，与安慰剂相比，3种剂量的口服施用的化合物1的安全性和功效。将受试者按糖化血红蛋白分层(HbA1c≥5.7％)。主要终点是通过磁共振成像质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)评估的肝脏脂肪含量从基线到第61天的相对变化；次要终点包括安全性、身体成分、体重、血糖控制和炎症标志物的变化。

八十名受试者入组(安慰剂n＝20，化合物1 150mg n＝20，300mg n＝21，450mg n＝19)。在基线时，40％受试者的HbA1c升高。在第61天，化合物1治疗的受试者和HbA1c子集中肝脏脂肪的绝对和相对减少是高度显著的(相对于安慰剂，p<0.0001)。使用通过MRI-PDFF测量的30％或更大的肝脏脂肪减少的反应者分析显示，对于化合物1 150mg、300mg和450mg剂量分别在40％、71％和72％中有反应，并且在HbA1c子集中为43％、75％和86％，相比之下安慰剂为0-5％(对于所有比较，p<0.05)。化合物1治疗与全身脂肪、体重、炎症标志物和糖化白蛋白的显著减少相关。瘦体重被保留。未发生严重不良事件。六名受试者提前中止，3名使用化合物1(150mg n＝2，300n＝1)并且3名使用安慰剂。腹泻和脸红(最常见为轻度)分别发生在35％和25％的化合物1受试者中。

研究设计

这是一项2期、单中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照的研究，用于评价化合物1在具有高BMI和肝脏脂肪升高的证据的健康受试者中的安全性和功效。经45天的时间筛选受试者，并且将符合条件的受试者随机化以在空腹条件下接受150mg、300mg或450mg的每日一次口服剂量的化合物1或匹配的安慰剂，持续61天。将随机化按糖化血红蛋白A1c(HbA1c)分层，将正常基线定义为HbA1c<5.7％并且将高基线定义为HbA1c≥5.7％。最终随访访视在最后一剂后10至14天内进行。参见图1。

随机化将按HbA1c分块并分层。受试者将被分层为两个HbA1c层：一个受试者子组具有定义为HbA1c<5.7％的正常基线HbA1c，且另一个受试者子组具有定义为HbA1c在5.7％与9.0％之间(包含端值)的高基线HbA1c。

目标

本研究的主要功效和安全性目标是：

功效：

■评价与安慰剂相比，在用化合物1治疗的具有升高的BMI的受试者中，如通过磁共振成像质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)评估的肝脏脂肪含量从基线至第61天的减少。

安全性：

■评价61天的化合物1重复每日给药在按BMI定义的超重和肥胖受试者中的安全性和耐受性。

本研究的次要目标是：

■评估在61天的化合物1治疗后，体重减轻的速率和量。

■评估在61天的化合物1治疗后，通过MRI评估的全身脂肪增多相对于基线的变化。

■表征在具有高BMI的受试者中，化合物1及其代谢物DNP和M1在61天给药期间的药代动力学(PK)概况。

■评价在用化合物1给药后，肝脏成分的量度相对于基线的变化和肝脏脂肪含量的变化，并且将二者相关联。

■研究化合物1对代谢及心血管风险因素的药效学(PD)作用。

■研究化合物1对代谢组学、蛋白质组学和脂质组学概况的PD作用。

■在数据允许的情况下，表征化合物1的功效和PD作用的剂量/暴露关系。

入选标准

受试者必须满足以下所有入选标准才符合条件：

1.成年男性或女性，在知情同意时年龄为28至65岁(包含端值)，BMI在28.0

与45.0kg/m²之间(包含端值)。

a.有生育潜力的女性受试者必须在筛选时是非哺乳期的，通过阴性尿液妊娠试验确认未怀孕，并且同意在首次施用研究药物之前继续使用有效的避孕方法至少4周或屏障方法2周直到最后一剂研究药物后30天。

b.有生育潜力的女性受试者在研究期间以及在最后一剂研究药物后至少30天不得捐献卵子。

c.无生育潜力的女性受试者必须是手术不育的(例如，子宫切除术、双侧输卵管结扎、卵巢切除术)或绝经后的(在筛选时无月经>1年，且卵泡刺激素(FSH)>40U/L)。

d.未进行输精管切除术的男性受试者和/或进行输精管切除术但未进行2次术后精子阴性测试的受试者必须同意从首剂研究药物时直至最后一剂研究药物后30天使用可接受的避孕方法，并且在研究期间和最后一剂研究药物后至少30天不捐献精子。

排除标准

如果满足以下标准中的任一项，则将受试者排除在研究之外：

1.胰岛素控制的糖尿病。

2.怀孕或哺乳或计划怀孕。

3.不耐受磁共振成像(MRI)或禁用MRI程序的情况，包括但不限于无法装入MRI扫描仪中或外科小夹钳/金属植入物/弹片。受试者不得患有幽闭恐惧症，有幽闭恐惧症史或对封闭或小空间不耐受。

4.研究前3个月中体重增加或减少>5％，或筛选前6个月中体重增加或减少>10％。

5.在筛选的5年内有胃箍(lap banding)、胃内球囊(intragastric balloon)、十二指肠空肠套(duodenal-jejunal sleeve)或减重手术史，在研究参与结束前计划进行减重手术，或在本研究期间计划通过特殊饮食、运动计划或二者进行减重。

6.恶性高热史。

7.原因不明的慢性严重复发性皮疹史。

8.有临床意义的心血管疾病病史或当前有临床意义的心血管疾病，包括但不限于短暂性脑缺血发作、卒中、心律失常、晕厥、不稳定型心绞痛、筛选前6个月内的心肌梗死、充血性心力衰竭或不受控制的高血压。(基于使用大小适当的袖带在坐姿下三次静息测定的平均值，不受控制的高血压被定义为收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg)。

9.静息心率<45或>110bpm。

10.根据筛选ECG或根据病史：

a.QT/QTcF间期的明显基线延长(例如，重复显示QTcF间期>450ms(男性)和>470ms(女性))。

b.尖端扭转型室性心动过速(TdP)的另外的风险因素史(例如，心力衰竭、低钾血症、长QT间期综合征的家族史)或不明原因的心脏性猝死的家族史。

11.肾脏疾病、肾移植或基于CKD-EPI肌酐方程式(NKF 2009；https://www.kidney.org/content/ckd-epi-creatinine-equation-2009)的估计肾小球滤过率(eGFR)<50mL/min/1.73m²。

12.需要长期每日用药的严重肺部疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺纤维化或哮喘。

13.未经治疗的肥胖低通气综合征(OHS)或阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)。

14.除了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以外的肝病病史或活动性(急性或慢性)肝病，例如但不限于自身免疫性肝病、病毒性肝炎、遗传性血色病、原发性胆汁性肝硬化、威尔逊氏症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、酒精性肝病、妊娠急性脂肪肝或药物诱导的(包括对乙酰氨基酚)肝病。

15.有临床意义的胃轻瘫、炎症性肠病或任何上胃肠道手术的病史或治疗，但胆囊切除术或经医学监查员批准的小型胃部手术除外。

16.肝硬化和/或肝功能代偿不全(包括腹水、肝性脑病或静脉曲张出血)的病史。

17.筛选的一年内的急性胰腺炎或任何原因的慢性胰腺炎病史。

18.血清甘油三酯浓度超过500mg/dL。

19.HbA1c>9.0％。

20.过去任何时间的视网膜脱离的家族(母亲/父亲/兄弟姐妹)和/或个人史。

21.青光眼的任何病史或当前诊断。

22.以下筛选眼科学检查的证据：

a.需要治疗的周边视网膜病理、视网膜裂孔或需要治疗的格子。

b.糖尿病性视网膜病变伴黄斑渗出或黄斑水肿，如通过光学相干断层扫描(OCT)和检查所示。

c.任何影响视力的活动性黄斑疾病，包括黄斑皱褶(视网膜前膜)和黄斑变性。

d.由眼科医生确定的视觉上显著的白内障。

e.用于黄斑变性的抗VEGF剂的任何先前玻璃体内注射。

f.玻璃体切割术的既往病史。

23.筛选的5年内有恶性肿瘤病史，但是目前或预期不需要放射疗法、化学疗法和/或手术干预或开始激素治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌或前列腺癌除外。

24.器官移植史。

25.在给药(第2次访视/第1天)前小于1周接受COVID-19疫苗和/或计划在研究期期间接受COVID-19疫苗。

26.筛选前一年内有重度药物滥用史，或在筛选访视前3个月内频繁使用软药(如大麻)，或在筛选前1年内频繁使用硬药(如可卡因、苯环己哌啶[PCP]、包括海洛因在内的阿片类物质衍生物和苯丙胺衍生物)。

27.过去2年中有酒精中毒史或通过使用酒精使用障碍鉴定测试(AUDIT，Thompson2018)的筛选评价评估的过量饮酒的当前证据，以及在筛选的6个月内平时饮酒超过大约14个饮酒单位/周(男性)和7个饮酒单位/周(女性)[1个饮酒单位＝4盎司(120mL)葡萄酒或12盎司(360mL)啤酒或1盎司(30mL)烈酒]的历史，如由调查员所确定。

28.筛选时针对滥用药物的尿药筛查呈阳性，或阳性磷脂酰乙醇(PEth)血液检测结果>100ng/mL。在排除性PEth值的情况下，如果主要研究者和医学监查员同意受试者的病史与酒精滥用不一致，则可以考虑将其入组。

29.当前经常吸电子烟或每周超过5支卷烟或等效物。为了戒烟而使用尼古丁贴剂是被允许的。

30.乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(HCV Ab)或人类免疫缺陷病毒(HIV1/2)抗体的阳性检测结果。

31.嗜中性粒细胞减少症，定义为绝对嗜中性粒细胞计数≤1000/μL。

32.筛选时血清AST或ALT>5x正常值上限(ULN)。(根据研究者的决定，可以允许在7天内进行一次重复测试)。

33.总胆红素>ULN，除非由于吉尔伯特综合征所致，或经医学监查员批准在没有其他临床相关肝损伤的情况下被认为是正常变异性。

34.如果有潜在重度肝损伤的其他证据，在筛选时国际标准化比率(INR)≥1.3。

35.在筛选时参与另一项临床试验，或者在筛选的30天或5个半衰期(如果半衰期是已知的)内暴露于任何试验药(包括外用试验药)。

36.在研究过程期间没有纹身或身体穿孔。在研究者或申办者看来会使受试者不太可能能够遵守研究要求或无法完成研究的任何潜在的身体或心理医学状况。

37.研究者认为将会干扰其提供书面知情同意书、遵守研究指示的能力或可能混淆对研究结果的解释或使受试者处于不必要的风险中的任何情况。

38.已知的或潜在的对化合物1或其赋形剂的超敏感性。

禁用药物(当前使用)：

39.用于体重减轻的任何草药补充剂、非处方药、邮购药或处方药。

40.处方或非处方兴奋剂，包括：右苯丙胺/Dexedrine、右苯丙胺/苯丙胺组合产品/Adderall或哌醋甲酯

41.噻唑烷二酮类(TZD)：吡格列酮/Actos、罗格列酮/Avandia。

42.胰高血糖素样肽1(GLP1)激动剂：艾塞那肽/Byetta/Bydureon、利西拉肽/Adlyxin、利拉鲁肽/Victoza、度拉糖肽/Trulicity、司美格鲁肽/Ozempic。

43.钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂：卡格列净/Invokana、达格列净/Farxiga、恩格列净/Jardiance、艾瑞格列净/Steglatro。

44.维生素E：在过去6个月内使用熊去氧胆酸(ursodiol)或高剂量维生素E>400IU/天至少一个月，或在筛选的最后3个月内开始使用高剂量维生素E。

45.奥贝胆酸/Ocaliva、全身性皮质类固醇、甲氨蝶呤、他莫昔芬、胺碘酮的近期(在筛选的3个月内)或当前使用，或四环素的长期使用。

46.华法林、肝素、Xa因子抑制剂(达比加群、贝曲西班、依度沙班、阿哌沙班和利伐沙班)。

47.延长QT/QTc间期并且已知与尖端扭转型室性心动过速的风险增加相关的伴随用药，如在“已知风险”的https://crediblemeds.org/网站列表类别中所鉴定。

48.含有大麻二酚(CBD)的产品。

2a期试验结果

化合物1的2a期代谢试验是一项61天的随机、双盲、安慰剂对照试验，其设计用于评估三种剂量水平的化合物1(150mg、300mg和450mg)在具有升高的肝脏脂肪(大于8％)的肥胖症参与者(体重指数28至45kg/m²)中的安全性和功效。将年龄范围在28与65岁之间的八十名(80)参与者随机分配到三个化合物1治疗组或匹配的安慰剂组中的一个中，针对5.7％或更高的HbA1c水平进行分层和分块，并且每日给药一次(空腹)。指示参与者不要改变饮食或运动方面的行为。2a期试验达到了主要终点(通过MRI-PDFF测量的肝脏脂肪减少)和次要终点(通过腹部MRI测量的体重和脂肪减少)。关键结果和观察结果包括：

●在饮食或运动行为没有变化的情况下，在八周时在所有给药水平下，体重减轻几乎仅来自脂肪的减少，保留了瘦体重。

○在最高给药水平下体重和脂肪减少最多，参与者平均减少6磅(高剂量相对于安慰剂，p<0.001)。

○具有升高的HbA1c水平的参与者经历更多的体重和脂肪减少，平均减少10磅(高剂量相对于安慰剂，p<0.0001)。

○通过MRI在肝、内脏和皮下隔室中观察到脂肪减少。

○通过MRI-PDFF观察到肝脏脂肪>30％的绝对减少：对于150mg、300mg和450mg剂量水平的化合物1分别为40％、71％和72％，并且在HbA1c子集中对于化合物1剂量分别为43％、75％和86％，相比之下安慰剂为0-5％(对于所有，P<0.05)。

○与安慰剂的肝脏脂肪相对减少为2％以及反应者率为5％相比，在低、中和高剂量下，肝脏脂肪的相对减少分别为33％、43％和40％，对应于40％、71％和72％的反应者率(>30％相对减少)。

●化合物1在所有剂量水平下耐受良好，具有优异的依从性。没有报告严重的不良事件或死亡。与酒精摄入相关的腹泻和短暂性脸红，分别发生在25％和31.6％的化合物1受试者中，是最常报告的治疗中出现的不良事件。这些事件大多是轻度的；在低剂量组中，一名参与者因腹泻而中止化合物1，而在高剂量下，没有参与者因任何原因而中止。

●使用化合物1的短期治疗与关于NAFLD和肥胖症的主要和次要终点的显著改善相关。化合物1的安全性和耐受性与无论HbA1c状态如何均减少受试者的肝脏和全身脂肪增多的能力组合表明，使用化合物1的长期治疗有潜力成为针对NAFLD和其他肥胖症相关代谢性疾病的有效治疗。

●150mg、300mg和450mg的化合物1对总体群体中和具有升高的HbA1c的那些群体中通过MRI-PDFF测量的肝脏脂肪含量相对于基线的变化的主要功效终点展示出显著剂量相关的积极作用，并且这些变化发生在治疗的61天内。使用化合物1的安慰剂校正的相对于基线的变化范围为06&至-7％，这与针对NAFLD的药物的其他短期2期研究相比是有利的(Harrison等人,2021；Loomba等人,2020)。基于MRI-PDFF，总体受试者的大约60％和所述子组中受试者的大约68％经历了至少30％的肝脏脂肪减少，并且总体受试者的安慰剂校正的相对于基线的平均变化百分比范围为-33％至43％且所述子组中的受试者为-42％至-50％。肝脏脂肪含量的减少伴随着体重的减轻，体重的减轻通过体脂来解释，瘦体重没有减少。在总体组和具有升高的HbA1c的子组中，使用化合物1发生肝脏体积、SAT和CAP得分的改善。在300mg和450mg的剂量下，化合物1对几个终点(包括体重、体脂量和体脂百分比的InBody量表测量结果)展示出显著的积极作用，而对骨骼肌量、瘦体重或干瘦体重没有显著作用。与安慰剂相比，450mg组在第61天平均体重降低了6磅，并且具有升高的HbA1c的受试者子组降低了10磅，而骨骼肌量(和瘦体重和干瘦体重)保持不变。使用化合物1观察到炎症和代谢标志物显著减少。在这项研究中使用糖化白蛋白而不是HbA1c来评估代谢控制，因为糖化白蛋白的变化比HbA1c(120天)更早发生，并且在这项61天的研究中是血糖控制的更好标志物。观察到HbA1c降低0.5％，与糖化白蛋白在统计学上显著的更大减少同时发生。在具有升高的HbA1c的受试者中，优先减少脂肪和改善血糖控制是令人感兴趣的，并且由于长期疗法具有改善患有2型糖尿病和肥胖症的患者的代谢和炎症健康的潜力。

●结果表明，用化合物1治疗改善了FAST得分，并且这种改善具有临床相关的量值，在使用的最低剂量(150mg)中是明显的。FAST得分是一种非侵入性的测试，用于鉴定患有进行性肝纤维化的患者。非酒精性脂肪性肝病具有高患病率，特别是在肥胖症和2型糖尿病患者群体中。一些患者可以忍受肝脏脂肪水平升高且疾病没有进展，而其他患者进展至患上NASH。目前，NASH的明确诊断需要肝活检和组织学评分，这是一种与某些风险相关的侵入性并且耗时的诊断程序。鉴定疾病进展的患者的挑战使患者处于在没有干预的情况下进展到NASH的后期阶段的风险中。Fibroscan是一种非侵入性的基于超声的肝脏弹性和硬度的测量，提供纤维化的测量。天冬氨酸转氨酶(AST)是一种肝酶，其可以在血液样品中测量，并且水平升高指示肝损伤。已表明组合的Fibroscan和AST水平(FAST得分)提供患有进行性纤维化的患者的有价值的指标(Woreta等人PLoS One 2022年4月15日；17(4):e0266859,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0266859)。已经表明FAST得分0.2分的相对较小的下降在被诊断患有NASH的患者中提供几种临床量度的改善(Wong等人,J.of Hepatology第75卷,第S257-S258页)2021；Newsome等人,The N England J of Medicine 2021；384:1113-24)。

因此，本公开文本提供了用于治疗具有升高的FAST得分的受试者的方法，其中所述受试者正经历疾病进展。在一些实施方案中，所述方法降低患者的FAST得分以降低疾病进展的风险。在一些实施方案中，疾病进展包括进行性纤维化、进行性NASH和/或进行性纤维化肝病NASH。

●NASH是NAFLD的一种形式，除了肝脏中的脂肪外，还具有肝脏炎症和肝损伤。NASH的炎症和肝损伤可以引起肝脏的纤维化或疤痕。NASH可能导致肝硬化，其中肝脏形成疤痕并永久性受损。我们的数据进一步表明，对于治疗处于进行性纤维化肝病NASH中的HbA1c水平在5.7％-9.0％之间的患者，化合物1在较低剂量水平下是有效的。

●2a期的具体功效和安全性结果示出于图和下表中：

(1)如图2和下表1所示，在具有升高的HbA1c的受试者中，在所有剂量下均展示出在相对肝脏脂肪变化方面的治疗效果，其为在HbA1c 5.7％-9.0％的受试者中安慰剂校正的MRI质子密度脂肪分数(PDFF)相对于基线值的变化百分比(平均值±SEM)。

表1

基线是在首剂研究药物之前的最后一个非缺失值；SD代表标准差。

(2)MRI-质子密度脂肪分数(PDFF)的协方差分析示出于表2中。HbA1c5.7％-9.0％的受试者在第61天相对于基线的平均变化。仅子组(LS平均值±95％CI)。

表2

注意：本分析用如下模型进行，所述模型包括治疗作为固定效应和基线HbA1c分层作为因素，以及反应变量的基线值作为协变量

注：LS＝最小二乘法，CI＝置信区间

(3)治疗导致所有剂量组中的反应(通过MRI-PDFF测量，肝脏脂肪减少>30％)，如下表3所示：

表3

(4)如图3和下表4a所示，具有升高的HbA1c的受试者的显著体重减轻(lbs)，其为InBody体重的重复测量分析。相对于基线FAS群体的平均变化(LS平均值±95％CI)。总患者群体的数据在表4b中。

表4a

表4b

LS＝最小二乘法，SEM＝平均值的标准误差，CI＝置信区间。

该MMRM分析用如下模型进行，所述模型包括治疗、访视和治疗-访视相互作用的效应作为固定效应和基线HbA1c分层作为因素以及反应变量的基线值作为协变量。

(5)具有升高的HbA1c的受试者群体的脂肪减少(平均值±SEM)示出于图4中。

(6)总体群体中和升高的HbA1c组中的体重减轻示出于图5中。第61天的体重变化百分比(使用450mg化合物1)在总体群体(FAS)受试者中为-2.55％，在具有高HbA1c的受试者中为-4％。

(7)如表5所示在升高的HbA1c组中以及如表6所示在总体群体中，体脂量减少。在具有升高的HbA1c的患者群体中，体脂量的减少更多。

表5

仅在HbA1c 5.7％-9.0％子组的受试者中，对选定的二级InBody参数相对于基线的平均变化的重复测量分析

FAS群体

表6

对选定的二级InBody参数相对于基线的平均变化的重复测量分析

FAS群体

在表5和表6中：LS＝最小二乘法，SEM＝平均值的标准误差，CI＝置信区间

(8)从基线到第61天肝脏脂肪减少的反应率(即，≥30％)示出于图6中。

(9)在150mg、300mg和450mg化合物1下肝脏脂肪的绝对和相对变化百分比(％)(从基线到第61天)示出于图7中。

(10)在150mg、300mg和450mg的化合物1下，肝脏硬度参数相对于基线的变化百分比(％)示出于图8中。

(11)从基线到第61天糖化白蛋白的减少(变化百分比(％))示出于表7和图9中。

表7

按治疗组，糖化白蛋白百分比(％)的观察值和相对于基线值的变化的概括统计

FAS群体

(12)第61天肝脏参数的LS平均变化示出于下表8中：

表8

本分析用如下模型进行，所述模型包括治疗作为固定效应和基线HbA1c分层作为因素，以及反应变量的基线值作为协变量。

a p<0.05；b p<0.01；c p<0.001。

(13)在所有受试者和具有升高的HbA1c的受试者子组中从基线到第61天的MRI-质子密度脂肪分数的变化(％)示出于表9中。

表9

(14)在所有受试者和具有升高的HbA1c的受试者子组中从基线到第61天的肝脏体积和全身脂肪增多的变化示出于表10中。

表10

缩写：ANCOVA＝协方差分析；FAS＝全分析集；HbA1c＝血红蛋白A1c；LS＝最小二乘法。

^a负值表明参数值减小。

^b相对于基线的变化的LS平均值和相关95％ CI、LS平均值的差异和相关95％ CI以及双侧p值来自ANCOVA模型，所述ANCOVA模型以治疗作为固定效应，基线HbA1c分层作为因素，并且基线参数值作为协变量。

总之，150mg、300mg和450mg的化合物1对总体群体中和具有升高的HbA1c的那些群体中通过MRI-PDFF测量的肝脏脂肪含量相对于基线的变化的主要功效终点展示出显著剂量相关的积极作用，并且这些变化发生在治疗的61天内。基于MRI-PDFF，总体受试者的大约60％和所述子组中受试者的大约68％经历了至少30％的肝脏脂肪减少，并且总体受试者的安慰剂校正的相对于基线的平均变化百分比范围为-33％至-43％且所述子组中的受试者为-42％至-50％。肝脏脂肪含量的减少伴随着体重的减轻，体重的减轻通过体脂来解释，瘦体重没有减少。在总体组和具有升高的HbA1c的子组中，使用化合物1发生肝脏体积、SAT和CAP得分的改善。

此外，化合物1的300mg和450mg剂量对几个次要终点(包括体重、体脂量和体脂百分比的In Body量表测量结果)展示出显著的积极作用，而对骨骼肌量、瘦体重或干瘦体重没有作用。与安慰剂相比，450mg组在第61天平均体重降低了6磅，并且具有升高的HbA1c的受试者子组降低了10磅，而骨骼肌量(以及瘦体重和干瘦体重)保持不变。使用化合物1观察到炎症和代谢标志物显著减少。在这项研究中使用糖化白蛋白而不是HbA1c来评估代谢控制，因为糖化白蛋白的变化比HbA1c(120天)更早发生，并且在这项61天的研究中是血糖控制的更好标志物。观察到HbA1c降低0.5％，与糖化白蛋白在统计学上显著的更大减少同时发生。在具有升高的HbA1c的受试者中，优先减少脂肪和改善血糖控制是令人感兴趣的，并且由于长期疗法具有改善患有2型糖尿病和肥胖症的患者的代谢和炎症健康的潜力。

Claims (51)

1.一种用于具有异常HbA1c水平的受试者的体重减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

2.一种用于减少具有异常HbA1c水平的受试者的体脂量的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述异常HbA1c水平是升高的HbA1c。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述受试者具有大于5.7的升高的HbA1c水平。

5.一种用于治疗具有升高的肝脏脂肪的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

6.一种用于减少有需要的受试者的肝脏脂肪的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述受试者具有高体重指数。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述受试者具有大于28.0kg/m²的体重指数。

9.根据权利要求6所述的方法，其中所述受试者具有在28.0-45.0kg/m²之间的体重指数。

10.根据权利要求5-9中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的HbA1c水平。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者具有大于5.7的升高的HbA1c水平。

12.根据权利要求6-11中任一项所述的方法，其中所述受试者中肝脏脂肪的减少为至少30％。

13.根据权利要求6-12中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为150mg。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述方法导致所述受试者的肝脏脂肪减少约40％。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述方法导致所述具有升高的HbA1c水平的受试者的肝脏脂肪减少约43％。

16.根据权利要求6-12中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为300mg。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述方法导致所述受试者的肝脏脂肪减少约70％。

18.根据权利要求15所述的方法，其中所述方法导致所述具有升高的HbA1c水平的受试者的肝脏脂肪减少约75％。

19.根据权利要求6-12中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为450mg。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法导致所述受试者的肝脏脂肪为约72％。

21.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法导致所述具有升高的HbA1c水平的受试者的肝脏脂肪为约86％。

22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法减缓非酒精性脂肪性肝病的进展。

23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肥胖症、体脂过多、糖尿病、高血压(high blood pressure/hypertension)、血脂异常、高甘油三酯血症、获得性脂肪营养不良、遗传性脂肪营养不良、部分脂肪营养不良或代谢综合征。

24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肥胖症或体脂过多。

25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病。

26.根据权利要求24所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病(T2DM)。

27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的障碍。

28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有选自运动耐量降低、疲劳、疲乏、运动后恢复时间增加和踝关节肿胀的症状中的至少一种。

29.一种用于降低有需要的受试者的FAST得分的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的疾病进展的风险。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述疾病进展是进行性纤维化或进行性纤维化肝病NASH。

32.一种用于治疗有需要的受试者的纤维化、进行性纤维化或进行性纤维化肝病NASH的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑或其药学上可接受的盐。

33.根据权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述受试者具有高体重指数。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者具有大于28.0kg/m²的体重指数。

35.根据权利要求33所述的方法，其中所述受试者具有在28.0-45.0kg/m²之间的体重指数。

36.根据权利要求29-35中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高的HbA1c水平。

37.根据权利要求36所述的方法，其中所述受试者具有大于5.7的升高的HbA1c水平。

38.根据权利要求1-12或29-37中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每天从约30mg至约1400mg、每天从约50mg至约100mg、每天从约150mg至约600mg或每天从200mg至550mg。

39.根据权利要求1-12或29-37中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg或600mg。

40.根据权利要求1-12或29-37中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约150mg、300mg或450mg。

41.根据权利要求1-12或29-37中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为每天约30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg或95mg。

42.根据权利要求1-12或29-37中任一项所述的方法，其中将5-[(2,4-二硝基苯氧基)甲基]-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑每日口服施用一次。

43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者经历大于5％、10％、20％、30％或40％的体重减轻。

44.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者经历大约40％的体重减轻。

45.根据权利要求34所述的方法，其中所述治疗有效量为约150mg并且体重减轻大于10％。

46.根据权利要求34所述的方法，其中所述治疗有效量为约300mg并且体重减轻大于20％。

47.根据权利要求34所述的方法，其中所述治疗有效量为约450mg并且体重减轻大于30％。

48.根据前述权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述受试者经历以下中的至少一种：

i)体重减轻至少5％或至少30％；

ii)血压降低至少5mmHg；

iii)HbA1c降低至少0.5％；

iv)脂质减少至少10％；和/或

v)肝脏脂肪减少至少30％。

49.根据前述权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述受试者经历以下中的至少一种：

i)体重减轻至少5％或至少30％；

ii)血压降低至少5mmHg；

iii)HbA1c降低至少0.5％；

iv)脂质减少至少10％；和/或

v)肝脏脂肪减少至少50％。

50.根据权利要求48或49所述的方法，其中所述受试者经历大于1.5％的HbA1c降低。

51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法减缓肥胖症、高血压或糖尿病的进展。