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CN118908883A - 补体成分c5a受体的盐形式 - Google Patents

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CN118908883A CN202410992494.XA CN202410992494A CN118908883A CN 118908883 A CN118908883 A CN 118908883A CN 202410992494 A CN202410992494 A CN 202410992494A CN 118908883 A CN118908883 A CN 118908883A
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邱国
曾一斌
张朋烈
R·M·路易
杨菊
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Abstract

本文提供的是具有化合物1式的补体成分5a受体的盐形式。本文还提供使用本文所述化合物1的盐形式的药物组合物和治疗方法。

Description

补体成分C5A受体的盐形式
本申请是申请日为2020年11月06日，进入国家阶段日为2022年05月09日，申请号为202080077957.X，发明名称为“补体成分C5A受体的盐形式”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月8日提交的美国临时申请序列号62/932658享有U.S.C§119(e)35项下的优先权，该申请的全部公布内容通过引用并入本发明。
关于联邦政府资助研发的发明权利的声明
不适用。
引用的“序列表”、表格或计算机程序列表附录在光盘上提交
不适用。
发明背景
补体系统在免疫复合物的清除和对感染因子、外来抗原、病毒感染细胞和肿瘤细胞的免疫反应中起核心作用。补体系统的不适当或过度激活会由于严重的炎症和由此产生的组织破坏而导致有害的甚至可能危及生命的后果。这些后果在临床上表现为各种疾病，包括败血性休克；心肌以及肠缺血/再灌注损伤；移植排斥；器官衰竭；肾炎；病理性炎症；和自身免疫性疾病。
补体系统由一组通常以非活性状态存在于血清中的蛋白质组成。补体系统的激活主要包括三种不同的途径，即经典途径、替代途径和凝集素途径(V.M.Holers，《临床免疫学：原理与实践》，编辑。R.R.Rich，莫斯比出版社；1996,363-391)：1)经典途径是钙/镁依赖性级联反应，通常由抗原-抗体复合物的形成激活。它还可以通过与配体复合的C反应蛋白的结合以及包括革兰氏阴性菌在内的许多病原体以不依赖抗体的方式激活。2)替代途径是依赖镁的级联反应，其通过C3在某些易感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被激活。3)凝集素途径涉及甘露糖结合凝集素的初始结合和随后的C2和C4激活，这是经典途径所共有的(Matsushita,M.等人，实验医学杂志。176:1497-1502(1992)；Suankratay,C.等人,免疫学杂志。160:3006-3013(1998))。
补体途径的激活，产生补体蛋白的生物活性片段，例如C3a、C4a和C5a过敏毒素和C5b-9膜攻击复合物(MAC)，所有这些都通过影响白细胞趋化性来介导炎症反应；激活巨噬细胞、中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞；并增加血管通透性、细胞溶解和组织损伤。
补体C5a是补体系统最有效的促炎介质之一。(以摩尔计，过敏性C5a肽在引发炎症反应方面的效力是C3a的100倍。)C5a是C5的活化形式(190kD，分子量)。C5a在人血清中的含量约为80μg/ml(Kohler,P.F.等人，免疫学杂志。99:1211-1216(1967))。它由两条多肽链α和β组成，分别具有大约115kD和75kD的分子量(Tack，B.F.等人，生物化学18：1490-1497(1979))。C5被生物合成为单链前分子，在加工和分泌过程中被酶分解成双链结构。裂解后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作用连接在一起(Ooi，Y.M.等人，免疫学杂志。124：2494-2498(1980))。
最近的研究已确定(2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺，化合物1可用于治疗C5a介导的疾病。尽管公开了该化合物，但生物相关量的化合物1的有效递送仍然具有挑战性。此外，尚未报道该化合物的盐形式。
盐形式可以改善重要的生物学特性，例如溶解度、溶出速率和生物利用度，从而提高这种化合物的治疗效果。因此，需要提供可以提供有利的药代动力学性质的化合物1的盐形式。本公开解决了这些需求并且还提供了相关的优点。
发明内容
本发明提供化合物1((2R,3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基))苯基)哌啶-3-甲酰胺)的盐形式，
在一些方面，本发明提供了化合物1的苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐是基本上不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的苯磺酸盐晶型I。在一些实施方案中，单晶形式是化合物1的苯磺酸盐晶型II。
在一些方面，本发明提供了化合物1的甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐是基本上不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的甲苯磺酸盐晶型I。
在一些方面，本发明提供了化合物1的萘二磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐是基本不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的萘二磺酸盐晶型I。
在一些方面，本发明提供化合物1的萘磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐是基本不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的萘磺酸盐晶型I。
在一些方面，本发明提供了化合物1的樟脑磺酸盐(camsylate)。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐是基本不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的樟脑磺酸盐晶型I。
在一些方面，本发明提供了化合物1的乙二磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐是基本上不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的乙二磺酸盐晶型I。
每种所提供的盐形式可以如本文所述进一步表征。
在其他方面，本发明提供了本发明所述的化合物1的盐形式的药物组合物。
在其他方面，本发明提供了治疗患有或易患涉及C5a受体的病理性激活的疾病或病症的个体的方法，包括向个体施用有效量的本发明所述的化合物1的盐形式。
附图简要说明
图1显示了化合物1的苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2显示了化合物1的苯磺酸盐晶型I的差示扫描量热法(DSC)热分析图以及热重分析(TGA)。
图3显示了化合物1的苯磺酸盐晶型I的动态蒸气吸附(DVS)图。
图4显示了化合物1的苯磺酸盐晶型I的代表性扫描电子显微镜(SEM)图像。所显示的放大倍数为5,000X。
图5显示了化合物1的苯磺酸盐晶型I的代表性偏振光显微镜(PLM)图像。所显示的放大倍数为20X。
图6显示了化合物1的苯磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图7显示了化合物1的苯磺酸盐晶型II的差示扫描量热法(DSC)热分析图以及热重分析(TGA)。
图8显示化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图9显示了化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的差示扫描量热法(DSC)热分析图以及热重分析(TGA)。
图10显示了化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的动态蒸气吸附(DVS)图。
图11显示了化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的代表性扫描电子显微镜(SEM)图像。所显示的放大倍数为1,000X。
图12显示了化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的代表性偏振光显微镜(PLM)图像。所显示的放大倍数为10X。
图13显示化合物1的萘二磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图14显示了化合物1的萘二磺酸盐晶型I的差示扫描量热法(DSC)热分析图和热重分析(TGA)。
图15显示了化合物1的萘二磺酸盐晶型I的动态蒸气吸附(DVS)图。
图16显示了化合物1的萘二磺酸盐晶型I的代表性扫描电子显微镜(SEM)图像。显示的放大倍数为2,500X。
图17显示了化合物1的萘二磺酸盐晶型I的代表性偏振光显微镜(PLM)图像。显示的放大倍数为20X。
图18显示了化合物1的萘磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图19显示了化合物1的萘磺酸盐晶型I的差示扫描量热法(DSC)热分析图和热重分析(TGA)。
图20显示了化合物1的萘磺酸盐晶型I的动态蒸气吸附(DVS)图。
图21显示了化合物1的萘磺酸盐晶型I的代表性扫描电子显微镜(SEM)图像。所示放大倍数为5,000X。
图22显示了化合物1的萘磺酸盐晶型I的代表性偏振光显微镜(PLM)图像。显示的放大倍数为10X。
图23显示了化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图24显示了化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的差示扫描量热法(DSC)热谱图和热重分析(TGA)。
图25显示了化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的动态蒸气吸附(DVS)图。
图26显示了化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的代表性扫描电子显微镜(SEM)图像。显示的放大倍数为5,000X。
图27显示了化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的代表性偏振光显微镜(PLM)图像。显示的放大倍数为10X。
图28显示了化合物1的乙二磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图29显示了化合物1的乙二磺酸盐晶型I的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图30显示了大鼠的血浆浓度随时间变化的曲线图，大鼠给予含有化合物1的结晶形式的液体混悬剂(虚线)和相同量的含有化合物1的各种盐形式的液体混悬剂。萘磺酸盐(实心圆圈)；樟脑磺酸盐(空心三角形)；萘二磺酸盐(空心方块)；甲苯磺酸盐(实心菱形)；苯磺酸盐(实心方块)；乙二磺酸盐(空心圆圈)。实施例8中提供了进一步的配方细节。
图31显示了大鼠的血浆浓度随时间变化的曲线图，大鼠给予含有化合物1的结晶形式的液体悬浮剂(虚线)和相同量的含有化合物1的各种盐形式的液体悬浮剂。萘磺酸盐(实心圆圈)；樟脑磺酸盐(空心三角形)；萘二磺酸盐(空心方块)；甲苯磺酸盐(实心菱形)；苯磺酸盐(实心方块)；乙二磺酸盐(空心圆圈)。实施例9中提供了进一步的配方细节。
发明详述
I.通用
本发明提供化合物1的盐形式。这些形式有利地增加了化合物的溶解度和生物利用度，提供了制备例如药物制剂的机会，该药物制剂可以递送生物相关量的化合物1，而无需施用过量的液体或过量的胶囊。
II.定义
如本发明用于修饰数值的术语“约”和“左右”表示围绕该明确值的紧密范围。如果“X”是该值，“约X”或“X左右”将表示从0.9X到1.1X的值，更优选地，从0.95X到1.05X的值。任何提及“约X”或“X左右”具体至少表示值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“约X”和“X左右”旨在教导和提供对例如“0.98X”的权利要求限定的书面描述支持。
“化合物1”是一种化合物，其IUPAC名称为(2R，3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺，结构如下所示：
“基本上不含”是指10％或更少的另一种形式，优选8％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或更少的另一种形式的量。
化合物1的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物1的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如(但不限于)在极性溶剂中的溶解度，但在其他方面就本公开而言，盐与化合物1的母体形式等价。
术语“治疗”或“疗法”包括改善疾病的治疗和对症治疗，其中任何一种都可以是预防性的(即，在症状出现之前，以预防、延迟或减轻症状的严重性)或治疗性的(即，在症状出现后，以减少症状的严重程度和/或持续时间)。
如本发明所用，如果C5a受体活性的调节导致C5a受体的不适当活性降低，则认为病症“对C5a受体调节有反应”。
术语“个体”是指哺乳动物，包括灵长类动物(尤其是人类)、驯养的伴侣动物(如狗、猫、马等)和家畜(如牛、猪、羊等)。如本发明所述的剂量。在一些实施例中，术语“个体”是指人。
II I.实施方案的详细描述
本发明提供了化合物1的盐形式、包含其的药物组合物、它们的使用方法和制备盐形式的方法。
A.化合物1的盐形式
本公开提供了化合物1的各种盐形式，包括苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐和乙二磺酸盐。在某些实施方案中，提供了苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐或乙二磺酸盐的单晶形式。在某些实施方案中，所述盐的单晶形式基本上不含其他结晶或无定形形式。
在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐具有下式：
在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐具有下式：
在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐具有下式：
在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐具有下式：
在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐具有下式：
在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐具有下式：
本发明公开的特定盐可以一种或多种多晶型形式存在。所述盐的单个多晶型被确定为晶型I、晶型II等。
i.化合物1的苯磺酸盐(晶型I)
在一些方面，本发明提供化合物1的苯磺酸盐晶型I
其基本上不含化合物1的其他晶型或无定形形式。
在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包括在10.9、13.3、16.2、17.6和21.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐的晶型I的特征还在于X射线粉末衍射图包括在6.6、7.6、14.5、16.2和28.2度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐的晶型I的特征在于基本上符合图1的X射线粉末衍射图。
差示扫描量热法(DSC)也可用于表征本发明所述化合物1的苯磺酸盐晶型I。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于差示扫描量热热分析图(DSC)包括在约207.2℃的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于通过差示扫描量热法热分析图(DSC)测定的约200.6℃的熔点起始。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于基本上符合图2的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
热重分析(TGA)是另一种可用于表征本发明所述化合物1的苯磺酸盐晶型I的技术。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于通过热重分析(TGA)测量，在加热至约202.9℃时，重量损失约0.14％。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于基本上符合图2的热重分析(TGA)热分析。
动态蒸气吸附(DVS)是可用于表征本发明所述化合物1的苯磺酸盐晶型I的另一种方法。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于，在25℃下经历从约0％相对湿度(RH)至约75％相对湿度的动态蒸气吸附循环(DVS)后，重量增加约0.5％。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于，在25℃下经历从约5％相对湿度(RH)至约95％相对湿度的动态蒸气吸附(DVS)循环后，重量增加约0.73％。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于，基本符合图3的动态蒸气吸附(DVS)图。
显微镜也可用于表征本发明描述的化合物1的苯磺酸盐晶型I。在一些实施例中，使用扫描电子显微镜(SEM)。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于具有主要为棱柱形或他形(anhedral)颗粒的SEM图像。在一些实施例中，通过SEM测定，颗粒为约1μm至73μm。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于基本上符合图4的扫描电子显微镜(SEM)图像。
偏振光显微术(PLM)是另一种可用于表征本发明所述化合物1的苯磺酸盐形式I的技术。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于通过偏振光显微镜(PLM)测定的尺寸范围为约2.5至83μm的颗粒。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I的特征在于基本上如图5所示的偏振光显微镜(PLM)轮廓(profile)。
ii.化合物1的苯磺酸盐(晶型II)
在一些方面，本发明提供化合物1的苯磺酸盐晶型II
其基本上不含化合物1的其他晶型或无定形形式。
在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型I I的特征在于X射线粉末衍射图包括在3.6、7.1、12.3、12.8和16.7度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型II的特征在于基本符合图6的X射线粉末衍射图。
差示扫描量热法(DSC)也可用于表征本发明所述化合物1的苯磺酸盐晶型II。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型II的特征在于，差示扫描量热法热分析图(DSC)包括在约187.2℃的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型II的特征在于，如通过差示扫描量热法热分析图(DSC)测定的约180.5℃的熔点起始。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型II特征在于基本上与图7一致的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
热重分析(TGA)是另一种可用于表征本发明所述的化合物1的苯磺酸盐晶型I I的技术。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐的形式II的特征在于，如通过热重分析(TGA)测量，在加热至约189.5℃时，重量损失约0.095％。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐晶型II的特征在于基本上符合图7的热重分析(TGA)热分析图。
iii.化合物1的甲苯磺酸盐(晶型I)
在一些方面，本发明提供化合物1的甲苯磺酸盐晶型I
其基本上不含化合物1的其他晶型或无定形形式。
在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包括在7.6、10.8、13.1、16.5、19.7、21.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征还在于，X射线粉末衍射图包括在6.6、15.3、16.0和27.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，甲苯磺酸盐晶型I化合物1的特征在于X射线粉末衍射图基本上与图8一致。
差示扫描量热法(DSC)也可用于表征本发明所述化合物1的甲苯磺酸盐晶型I。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征在于差示扫描量热法热分析图(DSC)包括在约209.8℃的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征在于通过差示扫描量热法热分析图(DSC)测定的约206.1℃的熔点起始。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征在于差示扫描量热法(DSC)热分析图基本上符合图9。
热重分析(TGA)是另一种可用于表征本发明所述化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的技术。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐的形式I的特征在于，如通过热重分析(TGA)测量，在加热至约204.2℃时，重量损失约0.19％。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐的形式I的特征在于，基本上符合图9的热重分析(TGA)热分析图。
动态蒸气吸附(DVS)是可用于表征本发明所述化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的另外的方法。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征在于，在25℃下经历从约0％相对湿度(RH)至约75％相对湿度的动态蒸气吸附循环(DVS)后，重量增加约0.58％。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征在于，在25℃下经历从约5％相对湿度(RH)至约95％相对湿度的动态蒸气吸附(DVS)循环后，重量增加约0.83％。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征在于，基本上符合图10的动态蒸气吸附(DVS)图。
显微镜也可用于表征本发明所述的化合物1的甲苯磺酸盐晶型I。在一些实施例中，使用扫描电子显微镜(SEM)。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征在于具有主要为刀片状、棒状或等径颗粒的SEM图像。在一些实施例中，通过SEM测定，颗粒为约1μm至500μm。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征在于基本上符合图11的扫描电子显微镜(SEM)图像。
偏振光显微术(PLM)是另一种可用于表征本发明所述化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的技术。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征在于通过偏振光显微镜(PLM)测定的尺寸范围为约2.5至440μm的颗粒。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐晶型I的特征在于，基本上如图12所示的偏振光显微镜(PLM)轮廓。
iv.化合物1的萘二磺酸盐(晶型I)
在一些方面，本发明提供化合物1的萘二磺酸盐晶型I
其基本上不含化合物1的其他晶型或无定形形式。
在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包括在6.5、7.0、12.4、14.7、15.2和18.0度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征还在于，X射线粉末衍射图包括在9.6、11.2、18.6和20.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，X射线粉末衍射图基本上符合图13。
差示扫描量热法(DSC)也可用于表征本发明所述化合物1的萘二磺酸盐晶型I。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，差示扫描量热热分析图(DSC)包括在约232.8℃的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，通过差示扫描量热法热分析图(DSC)测定的约222.7℃的熔点起始。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，差示扫描量热法(DSC)热分析图基本上符合图14。
热重分析(TGA)是另一种可用于表征本发明所述化合物1的萘二磺酸盐晶型I的技术。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，如通过热重分析(TGA)测量，在加热至约233.1℃时，重量损失约2.0％。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐的晶型I的特征在于，基本上符合图14的热重分析(TGA)热分析图。
动态蒸气吸附(DVS)是可用于表征本发明所述化合物1的萘二磺酸盐晶型I的另外的方法。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，在25℃下经历从约0％相对湿度(RH)至约55％相对湿度的动态蒸气吸附循环(DVS)后，重量增加约0.6％。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，在25℃下经历从约5％相对湿度(RH)至约95％相对湿度的动态蒸气吸附(DVS)循环后重量增加约1.42％。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，基本符合图15的动态蒸气吸附(DVS)图。
显微镜也可用于表征本发明所述的化合物1的萘二磺酸盐晶型I。在一些实施例中，使用扫描电子显微镜(SEM)。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，SEM图像主要具有刀片状、棒状或等径颗粒。在一些实施例中，通过SEM测定，颗粒为约1μm至150μm。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，基本上符合图16的扫描电子显微镜(SEM)图像。
偏振光显微术(PLM)是另一种可用于表征本发明所述化合物1的萘二磺酸盐晶型I的技术。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，通过偏振光显微镜(PLM)测定的尺寸范围为约1.3至75μm的颗粒。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐晶型I的特征在于，基本上如图17所示的偏振光显微镜(PLM)轮廓。
v.化合物1的萘磺酸盐(晶型I)
在一些方面，本发明提供化合物1的萘磺酸盐晶型I
其基本上不含化合物1的其他晶型或无定形形式。
在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包括在6.5、7.7、10.4、12.9和16.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的I型萘磺酸盐的特征还在于，X射线粉末衍射图包括在15.4、15.5、17.8和20.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I特征在于，X射线粉末衍射图基本上与图18一致。
差示扫描量热法(DSC)也可用于表征本发明所述化合物1的萘磺酸盐晶型I。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于，差示扫描量热法热分析图(DSC)包括在约218.3℃的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于，通过差示扫描量热法热分析图(DSC)测定的约211.7℃的熔点起始点。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶形I的特征在于，差示扫描量热法(DSC)热分析图基本上符合图19。
热重分析(TGA)是另一种可用于表征本发明所述化合物1的萘磺酸盐晶型I的技术。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于，如通过热重分析(TGA)测量，在加热至约217℃时，重量损失约0.49％。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于，基本上符合图19的热重分析(TGA)热分析图。
动态蒸气吸附(DVS)是可用于表征本发明所述化合物1的萘磺酸盐晶形I的附加方法。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于，在25℃下经历从约0％相对湿度(RH)至约55％相对湿度的动态蒸气吸附循环(DVS)后，重量增加约0.2％。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于，在25℃下经历从约5％相对湿度(RH)至约95％相对湿度的动态蒸气吸附(DVS)循环后，重量增加约0.65％。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于，基本符合图20的动态蒸气吸附(DVS)图。
显微镜也可用于表征本发明所述的化合物1的萘磺酸盐晶型I。在一些实施例中，使用扫描电子显微镜(SEM)。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于，主要具有刀片、棒和等量粒子的SEM图像。在一些实施例中，通过SEM测定，颗粒为约1μm至150μm。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于，基本上根据图21的扫描电子显微镜(SEM)图像。
偏振光显微术(PLM)是另一种可用于表征本发明所述化合物1的萘磺酸盐晶型I的技术。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于，通过偏振光显微镜(PLM)测定的尺寸范围为约5至470μm的颗粒。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐晶型I的特征在于，基本上如图22所示的偏振光显微镜(PLM)轮廓。
vi.化合物1的樟脑磺酸盐(晶型I)
在一些方面，本发明提供化合物1的樟脑磺酸盐晶型I
其基本上不含化合物1的其他晶型或无定形形式。
在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包括在6.3、7.9、10.8、12.2和16.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征还在于，X射线粉末衍射图包括在7.4、8.5、13.6、17.0和18.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于X射线粉末衍射图基本上与图23一致。
差示扫描量热法(DSC)也可用于表征本发明描述的化合物1的樟脑磺酸盐晶型I。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于，差示扫描量热热分析图(DSC)包括在约209.8℃的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于，通过差示扫描量热法热分析图(DSC)测定的约202.8℃的熔点起始点。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于差示扫描量热法(DSC)热分析图基本上与图24一致。
热重分析(TGA)是另一种可用于表征本发明所述化合物1的樟脑磺酸盐的晶型I的技术。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐的晶型I的特征在于，通过热重分析(TGA)测量，在加热至约205.0℃时重量损失约0.23％。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于,基本上符合图24的热重分析(TGA)热分析图。
动态蒸气吸附(DVS)是可用于表征本发明所述的化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的另一种方法。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于，在25℃下经历从约0％相对湿度(RH)至约65％相对湿度的动态蒸气吸附循环(DVS)后，重量增加约0.35％。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于，在25℃下经历从约5％相对湿度(RH)至约95％相对湿度的动态蒸气吸附(DVS)循环后，重量增加约0.96％。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于，基本符合图25的动态蒸气吸附(DVS)图。
显微镜也可用于表征本发明所述的化合物1的樟脑磺酸盐晶型I。在一些实施例中，使用扫描电子显微镜(SEM)。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于，SEM图像主要具有平端刀片状和杆状颗粒。在一些实施例中，通过SEM测定，颗粒为约<1μm至77μm。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于，基本上符合图26的扫描电子显微镜(SEM)图像。
偏振光显微术(PLM)是另一种可用于表征本发明所述化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的技术。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于通过偏振光显微镜(PLM)测定的尺寸范围为约2.5至84μm的颗粒。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐晶型I的特征在于，基本上如图27所示的偏振光显微镜(PLM)轮廓。
vii.化合物1的乙二磺酸盐(晶型I)
在一些方面，本发明提供化合物1的乙二磺酸盐晶型I
其基本上不含化合物1的其他晶型或无定形形式。
在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐晶型I的特征在于，X射线粉末衍射图包括在3.4、5.6、12.9、15.3、18.1和20.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐晶型I的特征还在于，X射线粉末衍射图包括在7.3、10.7、14.5、15.6、19.1和19.7度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐晶型I的特征在于，X射线粉末衍射图基本上与图28一致。
差示扫描量热法(DSC)也可用于表征本发明所述化合物1的乙二磺酸盐晶型I。在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐晶型I的特征在于，差示扫描量热热分析图(DSC)包括在约213.3℃的吸热峰。在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐晶型I的特征在于，通过差示扫描量热法热分析图(DSC)测定的约205.2℃的熔点起始。在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐晶型I的特征在于，差示扫描量热法(DSC)热分析图基本上符合图29。
B.药物组合物
本发明提供了包含本发明所述化合物1的盐形式的药物组合物或使用本发明所述化合物1的盐形式制备的液体药物组合物。药物组合物将包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
含有本发明所述的化合物1的盐形式的药物组合物可以是适合口服使用的形式，如片剂、含片(troches)、锭剂(lozenges)、液体制剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂和自乳化剂(如在美国专利申请2002-0012680中所描述的)，硬胶囊或软胶囊、糖浆剂、酏剂、溶液、口腔贴剂、口服凝胶、口香糖、咀嚼片、泡腾粉和泡腾片。可根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备拟用于口服的组合物，且所述组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂的试剂，以提供药学上典雅且适口的制剂。
片剂含有与适用于片剂的制造的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的化合物1的盐形式。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
片剂可以是未包衣的，也可以通过已知的技术，通过肠溶或其他方式包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续作用。例如，可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。它们也可以通过美国专利第4,256,108号；4,166,452；和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
口服制剂也可以以硬明胶胶囊形式提供，其中化合物1的盐形式与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或以软明胶胶囊形式提供，其中化合物1的盐形式与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。此外，乳液可以用非水混溶性成分制备，例如油；并用表面活性剂稳定，例如单-双甘油酯(mono-diglycerides)、PEG酯等。
用于口服的水性混悬剂含有化合物1的盐形式，其与适用于制造水性混悬剂的赋形剂混合。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯的缩合产物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯例如聚山梨糖醇单油酸酯以及其他泊洛沙姆的缩合产物(例如泊洛沙姆F-68)。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
因此，本发明提供了包含化合物1的盐形式和至少一种赋形剂的水性混悬剂。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是如上所述的至少一种悬浮剂和/或至少一种润湿剂。
可通过将化合物1的盐形式悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或矿物油例如液体石蜡中，来配制用于口服使用的油性混悬剂。油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上述的甜味剂和调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
药物组合物可以是无菌可注射或可输注的水性或油性溶液或混悬剂的形式。该溶液或混悬剂可以根据已知技术使用上文提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。
可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格溶液、等渗氯化钠溶液、等渗水性缓冲溶液，以及盐水、崩解剂如PEG(例如PEG200、PEG400、PEG800等)和非离子表面活性剂，如吐温80。此外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂和输注剂。用于可注射或可输注给药的组合物任选地包括局部麻醉剂，例如利多卡因，以减轻注射部位的疼痛。成分可以预先混合或单独提供，在使用前不久混合成分。在一些实施方案中，需要在使用前不久混合，以利用本文所述的化合物1的盐形式，在某些液体制剂混合物中的高初始溶解度。
可注射或可输注的组合物包括但不限于静脉内给药、肌肉内给药以及皮下或胸骨内注射。因此，在一些实施方案中，本发明提供了包含化合物1和至少一种润湿剂或溶剂的可注射或可输注溶液，其中使用本发明所述的化合物1的盐形式制备静脉内药物组合物。在一些实施方案中，可注射或可输注溶液制备为用于静脉内给药。在一些实施方案中，可注射或可输注的溶液制备为用于肌肉内给药。在一些实施方案中，可注射或可输注的溶液制备为用于皮下注射。在一些实施方案中，可注射或可输注的溶液制备为用于胸骨内注射。在一些实施方案中，可注射或可输注药物组合物中的至少一种润湿剂或溶剂包括盐水、崩解剂和非离子表面活性剂。
可注射或可输注的组合物可在医师或使用者方便的任何时间制备；这包括使用前不久或大大提前于使用。在一些实施方案中，组合物在使用前不久制备。使用前不久包括使用前0-24小时、使用前0-10小时、使用前0-5小时或使用前0-1小时。在一些实施方案中，可注射或可输注组合物在使用前0-5小时制备。大大提前于使用通常是指使用前一天或多天。因此，本发明还提供了制备可注射或可输注溶液的方法。该方法包括用至少一种润湿剂或溶剂溶解化合物1的盐形式，以制备可注射或可输注的溶液；以及将所述可注射或可输注溶液施用于有需要的受试者。
适用于通过添加水制备水性口服制剂或口服混悬剂的可分散粉末和颗粒，提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的化合物1的盐形式。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，例如上面已经提到的那些。也可以存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及缩合所述偏酯与环氧乙烷的产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。口服溶液可以与例如环糊精、PEG和表面活性剂组合制备。
本发明的化合物也可以以用于直肠给药的栓剂的形式给药。这些组合物可以通过将化合物1的盐形式与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这种材料包括可可脂和聚乙二醇。此外，化合物可以通过溶液或软膏的方式通过眼部递送来给药。更进一步，主题化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴片等来实现。对于局部使用，使用含有本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。如本发明所用，局部应用也意味着包括使用漱口水和漱口液。
本发明的化合物还可以与作为可靶向药物载体的合适聚合物的载体偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚，或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与载体偶联，该载体是可用于实现药物控制释放的一类生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联，或两亲嵌段共聚物。聚合物和半透性聚合物基质可以形成成形制品，例如瓣膜、支架、管、假体等。在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物与形成为支架或支架移植装置的聚合物或半透性聚合物基质偶联。
C.治疗方法
本发明还提供了治疗患有对C5a受体调节有反应的病症的个体的方法。
在一些方面，本发明提供了治疗患有或易患涉及C5a受体的病理性激活的疾病或病症的个体的方法，包括向个体施用有效量的化合物1的盐形式或包括本发明所述化合物1的药物制剂。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物1的盐形式，用于治疗患有对C5a受体调节有反应的病症的患者。
C5a调节可以治疗的病症：
自身免疫性疾病——例如，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、格林巴利综合征、胰腺炎、C3肾小球病(C3G)、化脓性汗腺炎(HS)、狼疮性肾炎、狼疮性肾小球肾炎、免疫球蛋白A(IgA)肾病、牛皮癣、克罗恩病、血管炎、肠易激综合征、皮肌炎、多发性硬化、支气管哮喘、天疱疮、类天疱疮、硬皮病、重症肌无力、自身免疫性溶血和血小板减少症、肺出血肾炎综合征(以及相关的肾小球肾炎和肺出血)、免疫血管炎、组织移植排斥、移植器官超急性排斥；诸如此类。
炎症性疾病和相关病症——例如，中性粒细胞减少症、败血症、败血性休克、阿尔茨海默病、多发性硬化症、中风、炎症性肠病(IBD)、年龄相关性黄斑变性(AMD，湿性和干性形式)、与严重烧伤相关的炎症、肺损伤和缺血再灌注损伤、骨关节炎，以及急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺阻塞性疾病(COPD)、全身炎症反应综合征(SIRS)、特应性皮炎、牛皮癣、慢性荨麻疹和多器官功能障碍综合征(MODS)。还包括与以下相关的病理后遗症：胰岛素依赖型糖尿病(包括糖尿病视网膜病变)、狼疮性肾病、海曼肾炎、膜性肾炎和其他形式的肾小球肾炎、接触敏感性反应以及血液与可引起补体激活的人造表面接触引起的炎症，例如在血液的体外循环期间(例如，在血液透析期间或通过例如与血管手术如冠状动脉旁路移植术或心脏瓣膜置换术相关的心肺机)，或与与其他人造血管或容器表面(例如心室辅助装置、人造心脏机器、输液管、血液储存袋、血浆置换术、血小板置换术等)接触有关。还包括与缺血/再灌注损伤相关的疾病，例如由移植引起的疾病，包括实体器官移植，以及诸如缺血再灌注损伤、缺血性结肠炎和心脏缺血等综合征。本发明所述的化合物1的盐形式也可用于治疗年龄相关性黄斑变性(Hageman等人，美国国家科学院报。102:7227-7232,2005)。
心血管和脑血管疾病——例如心肌梗塞、冠状动脉血栓形成、血管闭塞、手术后血管再闭塞、动脉粥样硬化、外伤性中枢神经系统损伤和缺血性心脏病。在一个实施方案中，有效量的本发明所述的化合物1的盐形式可以施用于有心肌梗塞或血栓形成风险的患者(即，具有一种或多种公认的心肌梗塞或血栓形成风险因素的患者，例如但不限于肥胖、吸烟、高血压、高胆固醇血症、心肌梗塞或血栓形成的既往史或遗传病史)，以降低心肌梗塞或血栓形成的风险。
血管炎疾病——血管炎疾病的特征是血管发炎。白细胞的浸润导致血管壁的破坏，补体途径被认为在启动白细胞迁移以及在炎症部位表现出的由此产生的损伤中起主要作用(血管炎，第二版，由Ball和Bridges编辑，牛津大学出版社，第47-53页，2008年)。本发明所述的化合物1的盐形式可用于治疗血管炎，包括抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎(或ANCA相关血管炎，其包括显微镜下多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎和肉芽肿性多血管炎，也称为韦格纳病)、查格-施特劳斯综合征、过敏性紫癜、结节性多动脉炎、急进性肾小球肾炎(RPGN)、冷球蛋白血症、巨细胞动脉炎(GCA)、白塞氏病和高安氏动脉炎(TAK)。
HIV感染和AIDS——本发明所述化合物1的盐形式可用于抑制HIV感染、延缓AIDS进展或降低症状或HIV感染和AIDS的严重性
神经退行性病症和相关疾病——在进一步的实施方案中，本发明描述的化合物1的盐形式可用于治疗与心肺旁路手术和相关程序有关的阿尔茨海默病、多发性硬化和认知功能下降。
癌症——本发明所述的化合物1的盐形式也可用于治疗受试者的癌症和癌前病变。可以治疗的特定癌症包括但不限于肉瘤、癌和混合肿瘤。可根据本发明治疗的示例性病症包括纤维肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、脑膜瘤、白血病、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、乳头状癌、囊腺癌、支气管癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肝细胞癌、移行细胞癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏瘤、多形性腺瘤、肝细胞乳头状瘤、肾小管腺瘤、囊腺瘤、乳头状瘤、腺瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤和纤维瘤。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物1的盐形式可用于治疗选自下组的疾病：败血症(和相关病症)、COPD、类风湿性关节炎、狼疮性肾炎和多发性硬化症。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物1的盐形式可用于治疗选自下组的疾病：抗中性粒细胞胞质抗体相关(ANCA)血管炎、C3肾小球病、化脓性汗腺炎和狼疮性肾炎。
本发明提供的治疗方法通常包括向患者施用有效量的化合物1的盐形式。合适的患者包括患有或易患(即预防性治疗)本发明鉴定的病症或疾病的那些患者。用于本发明所述治疗的典型患者包括哺乳动物，特别是灵长类动物，尤其是人类。其他合适的患者包括驯养的伴侣动物如狗、猫、马等，或家畜如牛、猪、羊等。
一般而言，本发明提供的治疗方法包括向患者施用有效量的本发明所述化合物1的盐形式。本发明的药物组合物的确切配方、给药途径和剂量可以由个体医生根据患者的状况来选择。(参见例如，Fingl等人。1975,在“治疗学的药理学基础”中，其通过引用整体并入本发明，特别是参考第1章，第1页)。在一些实施方案中，本发明所述的化合物1的盐形式口服给予患者(例如人)。在一些实施方案中，本发明所述的化合物1的盐形式通过静脉内、肌内或通过皮下或胸骨内注射施用于患者(例如人)。有效量可以是足以调节C5a受体活性的量和/或足以减轻或减轻患者呈现的症状的量。优选地，给药量足以产生足够高的化合物(或其活性代谢物，如果该化合物是前药)的血浆浓度以在体外可检测地抑制白细胞(例如，嗜中性粒细胞)趋化性。
对于通过口服给药治疗大多数疾病，本领域技术人员可以确定合适的给药频率。在一些实施方案中，优选每天4次或更少的给药频率。在一些实施方案中，使用每天2次的剂量方案。在一些实施方案中，使用每日一次给药。可以在进食或禁食状态下给患者施用化合物1的盐形式。在一些实施方案中，患者将盐形式化合物1与食物一起服用。在一些实施方案中，患者在没有食物的情况下服用化合物1的盐形式。
对于通过静脉内、肌肉内给药或通过皮下或胸骨内注射治疗大多数疾病，本领域技术人员可以确定合适的给药频率。在一些实施方案中，给药频率约为每两周一次。在一些实施方案中，给药频率约为每周一次。在一些实施方案中，给药频率约为每周3次。在一些实施方案中，给药频率约为每周2至5次。在一些实施方案中，给药频率约为每隔一天一次。在一些实施方案中，给药频率约为一天一次。
然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合(即给予患者的其他药物)和接受治疗的特定疾病的严重程度，以及开药执业者的判断。通常，优选使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可以使用适合被治疗或预防的病症的医学或兽医标准来监测患者的治疗效果。
每天每千克体重约0.1mg至约140mg量级的剂量水平可用于治疗或预防涉及致病性C5a活性的病症(每人每天约0.5mg至约7g)。可与载体材料组合以产生单一剂型的化合物1的盐形式的量将根据所治疗的宿主和特定的给药方式而变化。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg的化合物1的盐形式。当口服、经皮、静脉内或皮下给药时，优选给药足量的化合物的盐形式1以达到5ng(纳克)/mL-10μg(微克)/mL血清的血清浓度，更优选应给予足够的化合物以达到20ng-1μg/ml血清的血清浓度，最优选应给予足够的化合物以达到50ng/ml-200ng/ml血清的血清浓度。对于直接注射到滑膜中(用于治疗关节炎)，应给予足够量的化合物1的盐形式以达到约1微摩尔的局部浓度。
D.联合疗法
本发明公开的方法可包括与一种或多种用于治疗、预防、抑制或改善涉及C5a受体病理激活的疾病或状况的另外的治疗剂的联合治疗。这种一种或多种另外的治疗剂可通过常用于其的途径和量与本发明所述的化合物1的盐形式同时或顺序施用。当本发明所述的化合物1的盐形式与附加治疗剂同时使用时，优选除了化合物1的盐形式之外还含有此类其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除本发明所述的化合物1的盐形式之外还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的组合物。
一种或多种另外的治疗剂的实例是皮质类固醇、类固醇、免疫抑制剂、免疫球蛋白G激动剂、二肽基肽酶IV抑制剂、淋巴细胞功能抗原-3受体拮抗剂、白介素-2配体、白介素-1β配体抑制剂、IL-2受体α亚基抑制剂、HGF基因刺激剂、IL-6拮抗剂、IL-5拮抗剂、α1抗胰蛋白酶刺激剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、AKT蛋白激酶抑制剂、CD20抑制剂、Abl酪氨酸激酶抑制剂、JAK酪氨酸激酶抑制剂、TNFα配体抑制剂、血红蛋白调节剂、TNF拮抗剂、蛋白酶体抑制剂、CD3调节剂、Hsp70家族抑制剂、免疫球蛋白激动剂、CD30拮抗剂、微管蛋白拮抗剂、1-磷酸鞘氨醇受体1激动剂、结缔组织生长因子配体抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、促肾上腺皮质激素配体、Btk酪氨酸激酶抑制剂、补体C1s亚组分抑制剂、促红细胞生成素受体激动剂、B淋巴细胞刺激物配体抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂、P-选择素糖蛋白配体1刺激剂、mTOR抑制剂、延伸因子2抑制剂、细胞粘附分子抑制剂、因子XIII激动剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、免疫球蛋白G1激动剂、肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、补体C1s亚组分抑制剂、胸苷激酶调节剂、细胞毒性T淋巴细胞蛋白4调节剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素II受体调节剂、TNF超家族受体12A拮抗剂、CD52拮抗剂、腺苷脱氨酶抑制剂、T细胞分化抗原CD6抑制剂、FGF-7配体、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、Syk酪氨酸激酶抑制剂、I型干扰素受体拮抗剂、干扰素α配体抑制剂、巨噬细胞迁移抑制因子抑制剂、整合素α-V/β-6拮抗剂、半胱氨酸蛋白酶刺激物、p38 MAP激酶抑制剂、TP53基因抑制剂、志贺样毒素I抑制剂、岩藻糖基转移酶6刺激剂、白细胞介素22配体、IRS1基因抑制剂、蛋白激酶C刺激剂、蛋白激酶Cα抑制剂、CD74拮抗剂、免疫球蛋白γFc受体IIB拮抗剂、T细胞抗原CD7抑制剂、CD95拮抗剂、N乙酰甘露糖胺激酶刺激剂、心机营养素-1配体、白细胞弹性蛋白酶抑制剂、CD40配体受体拮抗剂、CD40配体调节剂、IL-17拮抗剂、TLR-2拮抗剂、甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2(MASP-2)抑制剂、B因子抑制剂、D因子抑制剂、C3aR调节剂、C5aR2调节剂、T细胞受体拮抗剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、TIGIT抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抑制剂、VISTA抑制剂、STING激动剂、IDO抑制剂、腺苷受体调节剂、CD39抑制剂、CD73抑制剂、趋化因子受体(尤其是CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR7、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR7、CCR7、CCR9、CX3CR1和CXCR6)的拮抗剂，以及它们的组合。
在一些实施方案中，本发明治疗方法中使用的另外的治疗剂选自下组：奥比努珠单抗(obinutuzumab)、利妥昔单抗、奥雷利珠单抗(ocrelizumab)、托西妥单抗(tositumomab)、奥比努珠单抗(obinutuzumab)、伊布妥单抗(ibritumomab)、环磷酰胺、强的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、新戊酸替可的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、曲安奈德、曲安奈德醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、氟轻松、醋酸氟轻松、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟考龙、氢化可的松-17-戊酸盐、卤米松、二丙酸阿氯米松、倍氯米松、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟考龙、丙戊酸氟考龙、醋酸氟泼尼丁、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-醋丙酯、氢化可的松-17-丁乙酸酯、环索奈德和泼尼卡酯、GB-0998、免疫球蛋白、贝格洛单抗(begelomab)、阿列法西普(alefacept)、阿地白介素、吉伏基珠单抗(gevokizumab)、达利珠单抗、巴利昔单抗(basi l iximab)、伊洛单抗、贝霉素基因质粒(beperminogene perplasmid)、西鲁单抗(sirukumab)、托珠单抗、克拉扎基珠单抗(clazakizumab)、美波利珠单抗、芬戈莫德、帕诺比诺司他(panobinostat)、三氯立宾(tricirbine)、尼罗替尼、伊马替尼、托法替尼(tofacitinib)、莫米洛替尼(momelotinib)、培非替尼(peficitinib)、依他西尼(itacitinib)、英夫利昔单抗(infliximab)、PEG-bHb-CO、依那西普、伊沙唑米布(ixazomib)、硼替佐米、莫那布(muromonab)、奥特利昔单抗(otelixizumab)、胍立莫司、本妥昔单抗、波尼莫德(Ponesimod)、KRP-203、FG-3019、埃米卡桑(emricasan)、促肾上腺皮质激素、伊布替尼、辛利泽(cinryze)、康奈司他(conestat)、甲氧基聚乙二醇促红素β、贝利单抗(belimumab)、布利西比莫德(blisibimod)、阿塞西普(atacicept)、塞利昔单抗(seliciclib)、内胡利珠单抗(neihul izumab)、依维莫司、西罗莫司、地尼白介素(denileukin diftitox)、LMB-2、纳他珠单抗、卡曲得考(catridecacog)、环孢素、他克莫司、沃克罗斯林(voclosporin)、沃克罗斯林(voclosporin)、康那单抗(canakinumab)、霉酚酸酯、咪唑立宾、CE-1145、TK-DLI、阿巴西普、贝拉西普、奥美沙坦酯、sparsentan、TXA-127、BIIB-023、阿伦单抗(alemtuzumab)、喷司他丁(pentostatin)、利珠单抗(itol izumab)、帕利替明(palifermin)、来氟米特、PRO-140、cenicriviroc、福斯他马替尼(fostamatinib)、阿尼呋单抗(anifrolumab)、西法利单抗(sifalimumab)、BAX-069、BG-00011、洛斯马普莫德(losmapimod)、QPI-1002、志贺mAb、TZ-101、F-652、瑞帕利新(reparixin)、拉达利新(ladarixin)、PTX-9908、阿加尼森(aganirsen)、APH-703、索他牛磺酸(sotrastaurin)、索他牛磺酸、米拉妥珠单抗(mi latuzumab)、SM-101、T-Guard、APG-101、DEX-M74、心肌营养素-1、替普雷司他(tiprelestat)、ASKP-1240、BMS-986004、HPH-116、KD-025、OPN-305、TOL-101、去纤苷、泊马度胺、兔抗胸腺免疫球蛋白(Thymoglobulin)、拉喹莫德(laquinimod)、remestemcel-L、马抗胸腺细胞免疫球蛋白、斯坦普尔(Stempeucel)、LIV-γ、Octagam 10％、t2c-001、司他比锝[99mTc]、克拉里格(Clairyg)、普罗索巴(Prosorba)、泊马度胺、拉喹莫德、替利组单抗(tepl izumab)、FCRx、索那肽(solnatide)、福雷芦单抗(foralumab)、ATIR-101、BPX-501、ACP-01、ALLO-ASC-DFU、厄贝沙坦+丙帕锗、载脂细胞(ApoCell)、RGI-2001、乳清酸、抗CD3二价抗体-白喉毒素偶联物、NOX-100、LT-1951、OMS721、ALN-CC5、ACH-4471、AMY-101、Acthar凝胶和CD4+CD25+调节性T细胞、MEDI7814、P32、P59、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿特珠单抗、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗、CCX354、CCX721、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX587、CCX624、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX758、CCX771、CCX662、CCX650，及其组合。
E.制备方法
可以如前所述制备粗化合物1。参见，例如，WO2010/075257和WO2016/053890，为了所有目的，每一个的内容都通过引用整体并入。
本文所述的各种盐形式可以如提供的实施例中所述制备。应当理解，可以有不止一种结晶方法产生所述甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐和乙二磺酸盐晶型。
IV.实施例
提供以下实施例以帮助说明所描述的发明，并且不旨在限制发明人认为他们的发明的范围。
实施例1：化合物1的苯磺酸盐(晶型I)
在装有磁力搅拌器的3-L圆底烧瓶中加入(2R，3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(化合物1，250g，430mmol)和MeCN(1.84L，8vol)。将所得混合物搅拌并加热至75℃(内部温度)30分钟，以形成透明溶液，并通过聚乙烯烧料过滤器过滤，并用MeCN(230mL)冲洗。在60℃的温度下，经10分钟向该溶液中缓慢添加预过滤的水合苯磺酸(77.9g，442mmol(基于一水合物)，1.03eq)的MeCN(276mL，3vol)溶液，并用MeCN(92mL)冲洗(内部温度降至55℃)。将所得溶液冷却至50℃，用化合物1的苯磺酸酯晶体(～100mg)做种，并在1h内缓慢冷却至45℃。将所得混合物缓慢冷却至RT并搅拌42h。通过过滤收集固体，用MeCN(230mL x 2)洗涤，风干，然后在50℃下在烘箱中真空干燥过夜(48小时)，得到作为灰白色晶体的N-环戊基-4-((2R，3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-氨甲酰基)哌啶-2-基)苯基苯磺酸铵盐，回收率为266.5g(84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(RT)δ10.44(s，1H)，7.90–7.83(m，1H)，7.65–6.95(m，14H)，6.42–6.34(m，1H)，6.05–5.00(br，1H)，3.85–3.70(m，1H)，3.22–3.00(m，3H)，2.38–2.28(m，4H)，2.20–1.40(m，15H)；(65℃)δ10.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68-6.70(m，15H)，6.44-6.35(m，1H)，3.72-3.65(m，1H)，3.25-2.98(m，3H)，2.40-2.28(m，4H)，2.22-1.40(m，15H)。MS：(ES)m/z计算值C33H36F4N3O2[m+H]+582.3，实测值为582.2。XRPD图如图1所示，下表1总结了XRPD图中观察到的显著峰。HPLC(非手性分析和手性)：>99％。元素分析符合C39H41F4N3O5S的公式，KF:0.66％。
表1：化合物1苯磺酸盐(晶型I)中的显著峰
使用来自TA Instruments～Waters LLC的DSC25对收集的晶体进行差示扫描量热法(DSC)。将样品称重到标准铝盘中并用带针孔的标准铝盖密封。在氮气吹扫下，使用10℃/min的扫描速率完成测量。DSC分析确定熔点(起始点)为约200.6℃(DSC)。DSC图还在207.2℃左右显示出吸热峰。DSC热谱图如图2所示。
TGA数据是在TA仪器Q500 TGA上收集的。将每个样品装载到预扣重的铂坩埚上；分析前用氮气吹扫天平和炉子，流速分别设置为40±5和60±5mL/min。加热过程程序设定为环境温度开始，10℃/min的升温。TGA分析确定化合物1的苯磺酸盐晶型I在加热至约202.9℃时，表现出约0.14％的重量损失。TGA热谱图如图2所示(上迹线)。
为了评估收集到的晶体在不同湿度下的吸湿性和物理稳定性，在将样品在0％RH下预平衡以去除未结合的水后，在25℃下收集动态蒸汽吸附(DVS)数据。DVS使用VTI SGA-100蒸汽吸附分析仪测量。在氮气吹扫下以10％RH增量在5％至95％RH范围内收集吸附和解吸数据。所使用的用于分析的平衡标准是5分钟内重量变化小于0.0100％，最大平衡时间为3小时。DVS测试的参数列于表2。
表2：DVS测试参数
DVS测量图如图3所示。测量到从5％到95％相对湿度(RH)的重量变化为0.73％。还测量到从约0％相对湿度(RH)到约75％相对湿度的约0.5％的重量变化。在DVS测量之前和之后没有观察到XRPD的变化(数据未显示)。
使用配备有Everhart Thornley(ET)检测器的FEIQuanta 200扫描电子显微镜在放大下观察收集的晶体。分别使用xTm(v.2.01)和XT Docu(v.3.2)软件收集和分析图像。使用美国国家标准与技术研究院(NIST)-可追溯标准验证放大率。通过将少量样品放在支撑在铝支架上的碳粘合剂标签上，制备样品用于分析。然后使用Cressington 108自动溅射镀膜机在大约20mA和0.13mbar(Ar)下用Au/Pd溅射镀膜样品两次(以不同的方向)持续75秒。晶体的代表性图像如图4所示。在放大镜下观察时，晶体呈棱柱形或他形，尺寸范围为从～1到73μm。
使用偏光显微镜(配备Spot Insight彩色相机的Leica DM LP显微镜)在放大下观察收集的晶体。不同的物镜与交叉偏振和一阶红色补偿器一起使用来观察样品。将样品放在载玻片上，将#1.5盖玻片放在样品上，并加入一滴矿物油。使用Spot Advanced软件(v.4.5.9)在环境温度下获取图像。将千分尺条插入图像上作为尺寸参考。晶体的代表性图像显示在图5中。放大观察时，晶体为针状、刀片状和他形(anhedral)，尺寸范围从～2.5到83μm。
通过将晶体在40℃和75％相对湿度下储存45天来测试收集的晶体的稳定性。如HPLC、LCMS和NMR分析所示(数据未显示)，这些条件没有导致任何明显的分解。如HPLC、LCMS和NMR分析所示(现显示数据)，在真空烘箱中55°C加热24小时或75℃加热1周(对空气开放)没有导致任何明显的分解。根据测试前后的XRPD，两个样品的物理形式保持不变(数据未显示)。
实施例2：化合物1的苯磺酸盐(晶型I I)
在配备磁力搅拌器的250-mL圆底烧瓶中加入(2R,3S)-2-(4-(环戊氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(化合物1,5.18g,8.9mmol)和MeCN(70mL,14vol)。将所得混合物搅拌并加热至70℃(热板温度)20分钟，以形成澄清溶液，然后冷却至65℃(热板温度)。在3分钟内向该溶液中缓慢加入苯磺酸水合物(1.73g,9.81mmol(基于一水合物),1.1eq)在DI H2O(1.5mL)和MeCN(15mL)中的溶液并用MeCN(10mL)冲洗。将所得溶液在相同温度下搅拌15分钟，然后通过聚乙烯烧料过滤器过滤并用MeCN(10mL)冲洗。将所得溶液在65℃(热板温度)搅拌30分钟，缓慢冷却至室温并搅拌过夜(18小时)。所得溶液用化合物1的苯磺酸盐晶体(～50mg)作种，并在相同温度下搅拌2小时。过滤收集固体，用MeCN(15mL x 2)洗涤，风干(1h)，然后在高真空下干燥过夜(18h)，得到作为灰白色晶体的N-环戊基-4-((2R，3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-氨甲酰基)哌啶-2-基)苯基苯磺酸铵盐，回收率为2克(30％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(RT)δ10.44(s,1H),7.90–7.83(m,1H),7.65–7.25(m,10H),7.18–7.07(m,3H),6.42–6.34(m,1H),4.85–4.00(br,2H),3.85–3.70(m,1H),3.22–3.00(m,3H),2.38–2.28(m,4H),2.20–
1.40(m,15H))；(65℃)δ10.22(d,J＝84Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–
7.56(m,3H),7.44–7.20(m,6H),7.18–6.70(m,4H),6.44–6.35(m,1H),6.20–5.20(br,2H),3.72–3.65(m,1H),3.25–2.98(m,3H),2.40–2.28(m,4H)),2.22–1.40(m,15H)。MS：(ES)m/z计算值C33H36F4N3O2[M+H]+582.3，实测值582.2。XRPD的图显示在图6中，和下表3总结了在XRPD图中观察到的显著峰。HPLC：>99％。元素分析与式C39H41F4N3O5S一致，KF：0.42％。
表3：化合物1的苯磺酸盐(晶型I)中的显著峰
如实施例1中所述进行差示扫描量热法(DSC)。DSC分析确定熔点(起始)为约180.5℃(DSC)。DSC图还在187.2℃左右显示出吸热峰。DSC热谱图如图7所示(下迹线)。
如实施例1中所述进行TGA。TGA分析确定化合物1的苯磺酸盐形式II在加热至约189.5℃时表现出约0.095％的重量损失。TGA热谱图如图7所示(上迹线)。
实施例3：化合物1的甲苯磺酸盐(晶型I)
将装有顶置搅拌器的5-L三颈烧瓶装入(2R，3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(化合物1，261.2g，449.1mmol)和MeCN(2L，8vol)。将所得混合物搅拌并加热至75℃(内部温度)20分钟，以形成透明溶液。将溶液冷却至65℃(内部温度)，在20分钟内缓慢加入对甲苯磺酸水合物(经KF分析校正的1.25水合物，89.1g，458mmol，1.02eq)在去离子水(45mL，0.5vol)中的溶液，并用MeCN(45mL x 2)冲洗(内部温度保持在60至65℃之间)。将所得溶液在相同温度下搅拌15分钟，然后通过聚乙烯烧料过滤器过滤，并用MeCN(200mL)冲洗。将滤液冷却至45℃，并用化合物1的甲苯磺酸盐晶体(约100mg)作种，并在相同温度下搅拌1h。将所得混合物缓慢冷却至RT，并搅拌过夜(18h)。通过过滤收集固体，用MeCN(250mL x 2)洗涤，风干(1h)，然后在50℃的真空下在烘箱中干燥过夜(24h)，以提供作为灰白色晶体的N-环戊基-4-((2R，3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-氨甲酰基)哌啶-2-基)苯铵-4-甲基苯磺酸盐，回收率为297.3g(87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(RT)δ10.45(s，1H)，7.89–7.85(m，1H)，7.65–7.53(m，1H)，7.53–7.41(m，4H)，7.38–7.27(m，2H)，7.20–7.00(m，5H)，6.42–6.36(m，1H)，5.10–4.35(br，2H)，3.85–3.70(m，1H)，3.20–3.01(m，3H)，2.40–2.30(m，4H)，2.20–2.21(s，1H)；(65℃)δ10.23(d，J＝8.4赫兹，1H)，7.85(dd，J＝8.8，2.0赫兹，1H)，7.68-7.56(m，1H)，7.49(J＝8.0赫兹，2H)，7.44-6.89(m，11H)，6.43-6.37(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.26-2.99(m，3H)，2.40-2.30(m，5H)，2.28(s，3H)，1.98-1.40(m，14H)。MS：(ES)m/z计算值C33H36F4N3O2[M+H]+582.3，实测值为582.2。XRPD图如图8所示，下表4总结了XRPD图中观察到的显著峰。HPLC(非手性分析和手性)：>99％。元素分析符合化学式C40H43F4N3O5S，KF:0.85％。
表4：化合物1的甲苯磺酸盐晶型I中的显著峰
如实施例1中所述进行差示扫描量热法(DSC)。DSC分析确定熔点(起始)为约206.2℃(DSC)。DSC图还在209.8℃左右显示出吸热峰。DSC热谱图如图9所示(下迹线)。
如实施例1中所述进行TGA。TGA分析确定化合物1的甲苯磺酸盐晶体I在加热至约204.2℃时，表现出约0.19％的重量损失。TGA热谱图如图9所示(上迹线)。
使用如实施例1中所述的动态蒸气吸附(DVS)测量收集的晶体的吸湿性和物理稳定性。DVS测量的曲线显示在图10中。测量到从5％到95％相对湿度(RH)的0.83％重量变化。还测量到从约0％相对湿度(RH)到约75％相对湿度的约0.58％的重量变化。在DVS测量之前和之后没有观察到XRPD的变化(数据未显示)。
使用如实施例1中所述的扫描电子显微镜(SEM)观察收集到的晶体。晶体的代表性图像显示在图11中。当在放大下观察时，晶体为刀片状、棒状或等径的，尺寸范围为～1至500μm。
使用如实施例1中所述的偏振光显微镜(PLM)观察收集的晶体。晶体的代表性图像显示在图12中。当在放大下观察时，晶体为针状、刀片状和它形的，尺寸范围为～2.5至440μm。
通过将晶体在40℃和75％相对湿度下储存45天来测试收集的晶体的稳定性。如HPLC、LCMS和NMR分析所示(数据未显示)，这些条件未导致任何明显的分解。如HPLC、LCMS和NMR分析所示(现显示数据)，在真空烘箱中55℃下加热24小时或75℃加热1周(对空气开放)未导致任何明显的分解。根据测试前后的XRPD，两个样品的物理形式保持不变(数据未显示)。
实施例4：化合物1的萘二磺酸盐(晶型I)
配备顶部搅拌器5-L三颈烧瓶装入(2R,3S)-2-(4-(环戊氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(化合物1,261.2g,450mmol)和MeCN(2L,～8vol)。搅拌所得混合物并加热至75℃(内部温度)20分钟，形成澄清溶液，冷却至70℃(内部温度)并通过聚乙烯烧料过滤器过滤并用MeCN(200mL)冲洗。经25分钟向该溶液中缓慢加入到预先过滤的萘-1,5-二磺酸水合物(89.2g,247.5mmol(基于4水合物(KF)),0.6eq)在DI H2O(90mL,1vol)和MeCN(270mL)中的溶液中(反应混合物在添加2/3的酸后变得浑浊，此时用化合物1的萘二甲磺酸盐晶体(～100mg))作种并用在MeCN(50mL)中3％H2O冲洗(内部温度降至65℃)。所得混合物为在70℃搅拌40分钟，形成的大块固体通过窥镜手动破碎。将所得混合物缓慢冷却至室温并搅拌3小时。通过过滤收集固体，用含3％H2O的MeCN(250mL x 2)、MeCN(250mL x 2)洗涤，风干(1h)，然后在烘箱中在50℃下真空干燥过夜(30h)得到N-环戊基-4-((2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-氨基甲酰基)哌啶-2-基)苯基萘-1,5-二磺酸铵盐，为灰白色晶体，回收率为299.4g(91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(RT)δ10.44
(s,1H),8.83(d,J＝8.8Hz 1H),7.95–7.80(m,2H),7.65–7.28(m,6H),7.19–
7.00(m,3H),6.43–6.34(m,1H),4.55–3.95(br,2H),3.85–3.68(m,1H),3.25–2.99(m,3H),2.38–2.00(m,5H),1.90–
1.40(m,14H)；(65℃)δ10.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝6.8Hz,1H),7.89–7.82(m,1H),7.68–7.58(m,1H),7.46–7.20(m,5H),7.16–6.70(m,4H),6.44–6.35(m,1H),5.80–5.20(br,1H),3.80–3.64(m，1H)，3.22-2.98(m，3H)，2.40-2.00(m，6H)，1.96-1.40(m，13H)。MS：(ES)m/z计算值C33H36F4N3O2[M+H]+582.3，实测值为582.2。XRPD的图显示在图1图13中，和下表5总结了在XRPD图中观察到的显著峰。HPLC：>99％。元素分析与C38H39F4N3O5S分子式一致；KF：1.63％。
表5：化合物1萘二磺酸盐晶型I中的显著峰
如实施例1中所述进行差示扫描量热法(DSC)。DSC分析确定吸热峰的起始和峰值熔化温度分别为222.7℃和232.8℃。DSC热谱图如图14所示(下迹线)。
如实施例1中所述进行TGA。TGA分析确定化合物1的萘二磺酸盐晶型I在加热至约233.1℃时，表现出约2.0％的重量损失。图14显示了TGA热谱图(上迹线)。
使用如实施例1中所述的动态蒸汽吸附(DVS)测量收集的晶体的吸湿性和物理稳定性。DVS测量的曲线如图15所示。测量到从5％到95％的相对湿度有1.42％的重量变化(RH)。还测量到从约0％相对湿度(RH)到约55％相对湿度的约0.6％的重量变化。在DVS测量之前和之后没有观察到XRPD的变化(数据未显示)。
使用如实施例1中所述的扫描电子显微镜(SEM)观察收集的晶体。晶体的代表性图像显示在图16中。在放大下观察时，晶体为刀片状、棒状和等径，尺寸范围从～1到150μm。
使用如实施例1所述的偏振光显微镜(PLM)观察收集的晶体。晶体的代表性图像显示在图17中。当在放大下观察时，晶体为针状(acircular)、刀片状或他形，尺寸范围为约1.3至75μm。
通过将晶体在40℃和75％相对湿度下储存45天来测试收集的晶体的稳定性。如HPLC、LCMS和NMR分析所示(数据未显示)，这些条件未导致任何明显的分解。如HPLC、LCMS和NMR分析所示(现显示数据)，在真空烘箱中55℃加热24小时或75℃加热1周(对空气开放)未导致任何明显的分解。根据测试前后的XRPD，两个样品的物理形式保持不变(数据未显示)。
实施例5：化合物1的萘磺酸盐(晶型I)
装有顶置搅拌器的5-L三颈烧瓶装入(2R，3S)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(化合物1，263.3g，452.7mmol)和MeCN(2L，8vol)。将所得混合物搅拌并加热至75℃(内部温度)15分钟以形成透明溶液，通过聚乙烯烧料过滤器过滤并用MeCN(200mL)冲洗。在70℃(内部温度)的条件下，在25分钟内向该溶液中缓慢加入预过滤的2-萘磺酸水合物(108g，466.2mmol(基于1.3水合物，KF)，1.03eq)在去离子水(54mL，0.5vol)和MeCN(300mL)中的溶液浸泡，并用MeCN(100mL)冲洗(内部温度降至64℃)。将所得溶液在65℃下搅拌40分钟。将所得混合物缓慢冷却至RT并搅拌3小时。通过过滤收集固体，用MeCN(250mL x 2)洗涤，风干(1小时)，然后在50℃的真空下在烘箱中干燥过夜(24小时)，以提供灰白色晶体状的N-环戊基-4-((2R，3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-氨甲酰基)哌啶-2-基)苯基萘-2-磺酸铵盐，回收率为330.3g(92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(RT)δ10.44(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00-7.80(m，4H)，7.70-7.28(m，8H)，7.19-7.00(m，3H)，6.43-6.34(m，1H)，4.80-4.10(br，2H)，3.70-3.68(m，1H)，3.40-2.99(m，3H)，2.38-2.00(m，5H)，1.90-1.40(m，14H)；(65 ℃)δ10.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.99-7.78(m，4H)，7.75-7.20(m，8H)，7.18-6.64(m，4H)，6.42-6.36(m，1H)，5.80-5.20(br，1H)，3.25-2.98(m，3H)，2.40-2.00(m，6H)，1.96-1.40(m，13H)。MS：(ES)m/z计算值C33H36F4N3O2[m+H]+582.3的，实测值为582.2。XRPD图如图18所示，下表6总结了XRPD图中观察到的显著峰。HPLC(非手性分析和手性)：>99％。元素分析符合化学式C43H43F4N3O5S；KF：0.79％。
表6：化合物1的萘甲酸盐晶型I中的显著峰
如实施例1中所述进行差示扫描量热法(DSC)。DSC分析确定熔点(起始)为约211.7℃(DSC)。DSC图还在218.3℃左右显示出吸热峰。DSC热谱图显示在图19中(下迹线)。
如实施例1中所述进行TGA。TGA分析确定化合物1的萘磺酸盐形式I在加热至约217.0℃时，表现出约0.49％的重量损失。TGA热谱图显示在图19中(上迹线)。
使用如实施例1中所述的动态蒸气吸附(DVS)测量收集的晶体的吸湿性和物理稳定性。DVS测量的曲线显示在图20中。测量到从5％到95％相对湿度(RH)的0.65％重量变化。还测量到从约0％相对湿度(RH)到约55％相对湿度的约0.2％的重量变化。在DVS测量之前和之后没有观察到XRPD的变化(数据未显示)。
使用如实施例1中所述的扫描电子显微镜(SEM)观察收集的晶体。晶体的代表性图像显示在图21中。在放大下观察时，晶体为刀片状、棒状和等径(equants)，尺寸范围从～1到150μm。
使用如实施例1中所述的偏振光显微镜(PLM)观察收集的晶体。晶体的代表性图像显示在图22中。在放大下观察时，晶体呈刀片状，尺寸范围从～5到470μm。
通过将晶体在40℃和75％相对湿度下储存45天来测试收集的晶体的稳定性。如HPLC、LCMS和NMR分析所示(数据未显示)，这些条件未导致任何明显的分解。如HPLC、LCMS和NMR分析所示(现显示数据)，在真空烘箱中55℃加热24小时或75℃加热1周(对空气开放)未导致任何明显的分解。根据测试前后的XRPD，两个样品的物理形式保持不变(数据未显示)。
实施例6：化合物1的樟脑磺酸盐(晶型I)
在配备磁力搅拌器的1-L圆底烧瓶中装入(2R,3S)-2-(4-(环戊氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(化合物1,54.5g,94mmol)和MeCN(400mL,8vol)。将所得混合物搅拌并加热至75℃(内部温度)30分钟以形成澄清溶液，冷却至65℃(内部温度)并通过聚乙烯烧料过滤器过滤并用MeCN(50mL)冲洗。经5分钟向该溶液中缓慢加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(22.9g,98.06mmol,1.05eq)在去离子
H2O(11.5mL,0.5vol)和MeCN(46mL)中的预过滤溶液并用MeCN(23mL)冲洗(内部温度下降至60℃)。将所得溶液冷却至55℃，用化合物1的樟脑磺酸晶体(～50mg)为种并在相同温度下搅拌1小时。将所得混合物缓慢冷却至室温并搅拌3小时。过滤收集固体，用2％H2O的MeCN(50mL x 2)、MeCN(50mL x 2)溶液洗涤，风干(1h)，然后在50℃真空烘箱中干燥过夜(24h)得到N-环戊基-4-((2R，3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)-氨甲酰基)哌啶-2-基)苯铵(1S)-(+)-10樟脑磺酸盐，为灰白色晶体，回收率为69g(90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(RT)δ10.45(s,1H),7.90–
7.82(m,1H),7.65–7.48(m,3H),7.38–7.07(m,6H),6.42–
6.34(m,1H),5.90–5.20(br,1H),3.85–3.70(m,1H),3.22–
3.00(m,3H),2.85(d,J＝14.7Hz,1H),2.71–2.58(m,1H),2.40–
1.98(m,8H),1.94–1.40(m,17H),1.31–1.18(m,2H),1.02(s,3H),0.71(s,3H)；(65 ℃)δ10.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.89–7.81(m,1H),7.68–7.56(m,1H),7.46–7.25(m,4H),7.18–6.80(m,5H),6.42–6.34(m,1H),3.81–3.72(m,1H),3.26–2.99(m,3H),2.90(d,J＝14.7Hz,1H),2.75–2.62(m,1H)),2.48–2.00(m,8H),1.94–1.40(m,17H),1.35–1.20(m,2H),1.06(s,3H),0.75(s,3H)。MS：(ES)m/z计算值C33H36F4N3O2[M+H]+582.3，实测值为582.2。XRPD：XRPD的图显示在图23中，和下表7总结了在XRPD图中观察到的显著峰。HPLC：>99％。元素分析与化学式C43H51F4N3O6S一致，KF：1.09％。
表7:化合物1的樟脑磺酸盐晶型I中的显著峰
如实施例1所述进行差示扫描量热法(DSC)。DSC分析确定熔点(起始)为约202.8℃(DSC)。DSC图还在209.8℃左右显示出吸热峰。图24显示了DSC热谱图(下迹线)。
如实施例1中所述进行TGA。TGA分析确定化合物1的樟脑磺酸盐晶型I在加热至约205.0℃时,表现出约0.23％的重量损失。图24显示了TGA热谱图(上迹线)。
使用如实施例1中所述的动态蒸汽吸附(DVS)测量收集的晶体的吸湿性和物理稳定性。DVS测量的曲线显示在图25中。测量到从5％到95％相对湿度的0.96％重量变化(RH)。还测量到从约0％相对湿度(RH)到约65％相对湿度的约0.35％的重量变化。在DVS测量之前和之后没有观察到XRPD的变化(数据未显示)。
使用如实施例1中所述的扫描电子显微镜(SEM)观察收集到的晶体。晶体的代表性图像显示在图26中。当在放大下观察时，晶体是钝端刀片状和棒状的，尺寸范围为～<1至77μm。
使用如实施例1所述的偏振光显微镜(PLM)观察收集到的晶体。晶体的代表性图像显示在图27中。当在放大下观察时，晶体是柔软的凝聚物、针状(acircular)、平片和他形，尺寸范围为～2.5至84μm。
通过将晶体在40℃和75％相对湿度下储存45天来测试收集的晶体的稳定性。如HPLC、LCMS和NMR分析所示(数据未显示)，这些条件没有导致任何明显的分解。如HPLC、LCMS和NMR分析所示(现显示数据)，在真空烘箱中55℃加热24小时或75℃加热1周(对空气开放)没有导致任何明显的分解。根据测试前后的XRPD，两个样品的物理形式保持不变(数据未显示)。
实施例7：化合物1的乙二磺酸盐(晶型I)
在配备磁力搅拌器的200mL圆底烧瓶中装入(2R,3S)-2-(4-(环戊氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-N-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(CCX168 lot#D-15-012,10g,17.2mmol)和MeCN(120mL,12vol)。将所得混合物搅拌并加热至65℃(内部温度)30分钟，以形成澄清溶液。向该溶液中缓慢分批加入1，2-乙二磺酸二水合物(1.97g，8.6mmol，0.5eq)。将所得溶液在相同温度下搅拌30分钟，然后冷却至室温。将混合物真空浓缩至干，然后置于高真空下过夜。
向干燥的固体中加入EtOH(100mL，10V)。将混合物在80℃(内部温度)加热1小时。将溶液缓慢冷却至室温并搅拌过夜。过滤收集固体，用EtOH(20mL x2)洗涤，然后在高真空下干燥过夜，得到N-环戊基-4-((2R,3S)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-3-((4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-2-基)苯基-1,2-二磺酸铵盐，为灰白色晶体，回收率为8.94g(77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.45(s,1H),7.85(dd,J＝10.8,2.2Hz,1H),7.68–7.47(m,3H),7.39–7.22(m,4H),7.20–7.00(m,2H),6.41(dd,J＝11.3,6.2Hz,1H),3.81(m,J＝6.6Hz,1H),3.23–3.02(m,3H),2.69(s,2H),2.33(m,5H),2.22–
2.00(m,1H),1.87(s,3H),1.85–1.72(m,3H),1.72–1.63(m,2H),1.62–
1.45(m,5H)。MS：(ES)m/z计算值C33H36F4N3O2[M+H]+582.3，实测值为582.2。XRPD图如图28所示，下表8总结了在XRPD图中观察到的显著峰。HPLC：>99％。元素分析与化学式C68H76F8N6O10S2一致，KF：1.13％。
表8：化合物1的乙二磺酸盐晶型I中的显著峰
如实施例1所述进行差示扫描量热法(DSC)。DSC分析确定熔点(起始)为约205.2℃(DSC)。DSC图还在213.3℃左右显示出吸热峰。DSC热谱图显示在图29中。
实施例8：使用化合物1的盐形式的水性混悬剂制剂
进行了一项大鼠体内PK研究，以比较化合物1的游离碱晶型与化合物1的各种盐形式在含有0.5％w/v羟丙基纤维素(Klucel GF)和0.5％w/v泊洛沙姆F-68(巴斯夫KolliphorP188)的水性液体混悬剂制剂中的PK曲线和生物利用度。以5mL/kg给药体积(2mg/mL的给药浓度)口服给予每只动物10mg/kg的化合物1。表9总结了测量的PK参数。这些制剂的PK曲线如图30所示。
表9：大鼠体内PK暴露的比较
实施例9：使用化合物1的盐形式的水性混悬剂制剂
进行了一项大鼠体内PK研究，以比较化合物1的游离碱晶型与化合物1的各种盐形式在含有1％HPMC的水性液体混悬剂制剂中的PK曲线和生物利用度。以5mL/kg给药体积(2mg/mL的给药浓度)口服给予每只动物10mg/kg的化合物1。表10总结了测量的PK参数。这些制剂的PK曲线如图31所示。
表10：大鼠体内PK暴露的比较
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和示例的方式对前述发明进行了一些详细的描述，但是本领域的技术人员将理解在所附权利要求的范围内可以实施某些改变和修改。此外，提供的每篇参考文献均以引用方式全文并入，其程度与每篇参考文献单独以引用方式并入的程度相同。本申请与所提供的参考文献存在冲突的，以本申请为准。

Claims (16)

1.一种化合物1的苯磺酸盐晶型II，
其特征在于，X射线粉末衍射图包括在3.6、7.1、12.3、12.8和16.7度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
2.如权利要求1所述的苯磺酸盐晶型II，其特征在于，X射线粉末衍射图基本上符合图6。
3.如权利要求1所述的苯磺酸盐晶型II，其特征还在于，差示扫描量热热分析图(DSC)包括在约187.2℃的吸热峰。
4.如权利要求1所述的苯磺酸盐晶型II，其特征还在于，通过差示扫描量热法热分析图(DSC)测定的约180.5℃的熔点起始点。
5.如权利要求1所述的苯磺酸盐晶型II，其特征在于，所述DSC热分析图基本符合图7。
6.如权利要求1所述的苯磺酸盐晶型II，其特征还在于，通过热重分析(TGA)测量，在加热至约189.5℃时，重量损失约0.095％。
7.如权利要求1所述的苯磺酸盐晶型II，其特征还在于，基本上符合图7的热重分析(TGA)热分析图。
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物1的苯磺酸盐晶型II和至少一种药学上可接受的赋形剂。
9.一种口服药物组合物，其使用如权利要求1所述的化合物1的苯磺酸盐晶型II制备。
10.一种水性混悬剂，包含如权利要求1的化合物1的苯磺酸盐晶型II和至少一种赋形剂。
11.一种包含化合物1和至少一种润湿剂或溶剂的可注射或可输注溶液，其特征在于，所述可注射或可输注溶液是使用如权利要求1的化合物1的苯磺酸盐晶型II制备的。
12.如权利要求1所述的苯磺酸盐晶型II在制备治疗患有或易患涉及C5a受体的病理性激活的疾病或病症的药物中的用途，其特征在于，所述疾病或病症是自身免疫病症、炎性病症、心血管或脑血管病症、血管炎、HIV感染、AIDS、神经退行性病症、或癌症。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：抗中性粒细胞胞质抗体相关(ANCA)血管炎、C3肾小球病、化脓性汗腺炎和狼疮肾炎。
14.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是抗中性粒细胞胞质抗体相关(ANCA)血管炎。
15.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是肉芽肿性多血管炎。
16.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是显微镜下多血管炎。
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