CN118834199A - 一种作为vegfr-2抑制剂的双环类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种作为VEGFR‑2抑制剂的双环类化合物及其应用，所述化合物结构如式I所示，或该化合物的光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，或包含所述化合物的药物组合物，所述化合物或药物组合物作为VEGFR‑2抑制剂用于治疗相关疾病，其可以单独使用或与其它治疗物联合使用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种作为VEGFR-2抑制剂的双环类化合物及其应用。
背景技术
血管生成(Angiogenesis)又称为新血管的形成。实体肿瘤的生长和转移需要血管供应其大量的氧气和营养物质以满足其持续的分裂和增殖。可以说，肿瘤血管是肿瘤营养输送及肿瘤细胞逃逸的通道，肿瘤血管生成是实体肿瘤生长、浸润和转移极其重要的标志。抗肿瘤血管生成药物可以使现有肿瘤血管退化，切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质供应的同时，抑制肿瘤新生血管生成，持续性抑制肿瘤细胞的生长和转移，现已被用于多种类型实体肿瘤的治疗。
血管生成受多种生长因子调节，在这些生长因子中，血管内皮生长因子(VEGF)是一种分子量34-45kDa高特异性的血管内皮有丝分裂原，对内皮细胞的增殖具有强烈的刺激作用，是目前已知活性最强、特异性最高的血管生长因子之一。VEGF家族主要包括VEGF-A,-B,-C,-D,-E和胎盘生长因子(PIGF)。其中，VEGF-A与血管生成密切相关。VEGF通过与高亲和力的血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)结合，进而诱导VEGFR形成二聚体，使其胞内域的构像改变，暴露出内腺嘌呤核苷三磷酸的结合位点，使VEGFR的酪氨酸残基发生自身磷酸化，并将信号传递到下游，从而促进血管内皮细胞的增殖，引起血管新生[13]。VEGFR家族有五个成员，其中有三个主要的亚型属于酪氨酸激酶受体超家族(RTKs)，分别是VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR-2是刺激内皮细胞迁移、增殖、存活和增加血管通透性的主要调节受体。VEGFR-2的异常上调可作为许多疾病，尤其是各种恶性肿瘤发病的重要标志物。VEGFR-2抑制剂是一类与VEGFR-2受体胞内末端激酶结构域的ATP结合位点结合，阻断其磷酸化，抑制下游信号传导，从而阻止VEGFR-2依赖的血管生成的小分子抑制剂。
由于VEGFR-2在健康组织细胞中表达较低，而在肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌等实体肿瘤中高表达。因此，设计开发VEGFR-2抑制剂可以有效抑制肿瘤血管生成进而发挥抗肿瘤作用的同时，对健康组织的毒副作用较小。
发明内容
在本发明的第一方面，本发明提供了结构通式I所示的化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷胺基；
R2选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷硫基；
R3选自H或卤素；
X选自C或N。
进一步，所述的R1优选为H或卤素
所述的R2优选为H、卤素或C1-3烷基；
X为C。
在本发明的另一方面，本发明所述的化合物选自：
所述化合物的信息如下：
在本发明的第二方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的任一化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
进一步，药学上可接受的载体可包括填充剂、助流剂、造粒粘合剂、润滑剂、崩解剂等。
进一步的，所述填充剂包括但不限于淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐。
在一些实施例中，所用填充剂为微晶纤维素。
进一步的，所述崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮。
在本发明的第三方面，本发明还提供了前面所述的化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或前面所述的药物组合物在制备VEGFR-2抑制剂中的应用。
在本发明的第四方面，本发明还提供了前面所述的化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或前面所述的药物组合物在制备治疗VEGFR-2激酶介导的相关疾病的药物中的应用。
进一步，所述VEGFR-2激酶介导的相关疾病选自肿瘤疾病。
再进一步，肿瘤疾病为肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌或结直肠癌。
进一步，本发明所述的药学上可接受的盐为硫酸氢盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、草酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本发明的化合物可以存在特定的立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明要求保护的范围之内。
本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。在此情况下，本发明化合物的同位素变体应理解为这样的化合物，其中本发明化合物内的至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中常见的或主要存在的原子质量的另一个原子替代。可引入本发明化合物中的同位素实例为氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、溴及碘的同位素。本发明化合物的特定同位素变体(诸如特别是其中引入一个或多个放射性同位素的那些)可用于例如研究活性物质在体内的作用机制或分布；因为它们可相对容易地制备及检测，用3H-或14C-同位素标记的化合物尤其适合于此。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。
除非另有规定，术语“C1-3烷胺基”术是指具有C1-3烷基-NH-结构的基团，其中“C1-3烷基”的定义如前文所述。
除非另有规定，术语“C1-3烷硫基”是指具有C1-3烷基-S-结构的基团，其中“C1-3烷基”的定义如前文所述。
除非另有规定，术语“卤素”包括例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
除非在化学结构或化学名称中明确指明立体化学，否则所述化学结构或化学名称应当包括所有可能存在的所述化合物的立体异构体、构象异构体、旋转异构体和互变异构体。例如，含有手性碳原子的化合物应当包括(R)对映异构体和(S)对映异构体以及对映异构体的混合物，包括外消旋混合物；含有两个手性碳的化合物应当包括所有的对映异构体和非对映异构体(包括(R，R)、(S，S)、(R，S)和(R，S)异构体)。
在本文所述结构式的化合物的所有用途中，本发明也包括所述化合物的任何或所有立体化学形式、对映异构体、非对映异构体、构象异构体、旋转异构体、互变异构体、溶剂化物、水化物、多晶型、结晶型、非结晶型、盐、药学上可接受的盐、代谢物和前药的用途。
本发明的药物组合物含有与至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂混合的至少一种根据本文公开的任何实施方案的化合物(包括这些化合物的药学上可接受的盐)。优选地，药物组合物为无菌组合物，或主要由或仅由上述化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂组成的组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含至少两种药学上可接受的本文所述的载体和/或赋形剂。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(即溶剂化物)形式存在。本发明化合物也可以包括水合形式(即水合物)。通常，溶剂化物和水合物形式与非溶剂化物形式在生物学效能方面是相同的，均包含在本发明的范围内。本发明也包括所有的多晶型物，包括结晶和非结晶形式。通常，对于本发明所预期的用途而言，所有的物理形式均可用，它们意图也包含在本发明的范围内。
本发明的化合物可具有全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以适合的方式施用，例如通过口服、胃肠外、肺部、鼻内、舌下、舌部、含服、直肠、经皮、透皮、经结膜或耳部途径，或作为植入物或支架。
适于口服施用的是这样的剂型，其根据现有技术起作用，快速和/或调节释放本发明的化合物且含有结晶和/或非结晶和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(无包衣或包衣片剂，例如具有肠溶衣或有延迟溶解的包衣或不溶性包衣，这些包衣控制本发明化合物的释放)、在口腔中快速崩解的片剂、或膜/糯米纸囊剂、膜/冻干物、胶囊(例如硬胶囊或软胶囊)、糖衣丸剂、颗粒剂、小丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
胃肠外施用可绕过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、椎管内或腰内)或包括吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)而进行。适于胃肠外施用的剂型包括呈溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注制剂。
适于其他施用途径的剂型为例如吸入剂型(包括粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液剂及喷雾剂；用于舌部、舌下或含服施用的片剂、薄膜/糯米纸囊剂或胶囊；栓剂、耳部或眼部制剂、阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、振荡合剂(shaking mixture))、亲脂性混悬剂、软膏、乳膏、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳制剂(milks)、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物或支架。
本文所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。本文所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐，用以防止个体罹患该疾病。当涉及化学反应时，术语“处理”、|“接触”和“反应”指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本发明中定义的化合物或其可药用盐，或含有它们的可药用组合物，是VEGFR-2的有效抑制剂。预期本发明化合物在治疗VEGFR-2激酶相关通路介导的疾病或医学状况方面是可能有用的药剂。
本发明的化合物优选适于治疗和/或预防VEGFR-2激酶相关通路介导的疾病。
有益效果
本发明提供了一类含有双环结构的全新有机小分子化合物，它们可以对VEGFR-2激酶表现出显著的抑制活性，显示出治疗VEGFR-2激酶介导的相关疾病的潜力，如癌症等。
附图说明
图1为中间体和实施例2中4种化合物的合成路线
图2为实施例2中4种化合物对VEGFR-2的剂量-抑制率曲线
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
下述各实施例所用原料试剂均为市售的分析纯或化学纯药品，化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定。参照图1，中间体和实施例1-4的合成路线。
实施例1关键中间体的制备
1、中间体m-z-1的制备
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(5.000g,22.36mmol)、4-硝基苯酚(6.220g,44.71mmol)和DIPEA(7.79mL,44.71mmol)加入至50mL氯苯中，回流反应24小时，TLC检测反应完全，蒸干溶剂，加入水，搅拌0.5h，抽滤得黄色固体6.990g，即中间套m-z-1，产率96％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝5.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.33(s,1H),7.45(s,1H),7.45(s,1H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),6.87(d,J＝5.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.88(s,3H).
2、中间体D-z-1的制备
将4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(5.000g,22.36mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(7.020g,44.71mmol)和DIPEA(7.79mL,44.71mmol)加入至50mL氯苯中，回流反应24小时，TLC检测反应完全，蒸干溶剂，加入水，搅拌0.5h，抽滤得黄色固体7.390g，即中间体D-z-1，产率96％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝5.1Hz,1H),8.46(dd,J＝10.4,2.7Hz,1H),8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(t,J＝8.6Hz,1H),7.45(s,2H),6.78(d,J＝5.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.92(s,3H).
3、中间体m-z-2的制备
将m-z-1(8.50g,26.05mmol)、还原铁粉(6.50g,169.32mmol)加入至150mL 90％的乙醇水中，随后加入4mL冰醋酸，回流反应4小时，TLC检测反应完全后，趁热抽滤，滤液用活性碳脱色后，蒸干，加水搅拌，抽滤得2.800g棕色固体，即中间体m-z-2，产率36％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.43(d,J＝5.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.36(s,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H),6.37(d,J＝5.3Hz,1H),5.17(s,2H),3.93(s,6H).
4、中间体D-z-2的制备
将D-z-1(8.200g,23.82mmol)、还原铁粉(8.650g,154.81mmol)加入至150mL 90％的乙醇水中，随后加入4mL冰醋酸，回流反应4小时，TLC检测反应完全后，趁热抽滤(垫硅藻土)，滤液用活性碳脱色后，蒸干，加水搅拌，抽滤得5.430g棕色固体，即中间体D-z-2,产率72％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.38(s,1H),7.07(t,J＝9.0Hz,1H),6.55(dt,J＝13.1,1.7Hz,1H),6.46(d,J＝8.7Hz,1H),6.39(d,J＝5.2Hz,1H),5.49(s,2H),3.94(s,6H).
5、中间体m-z-3的制备
将m-z-2(2.800g,9.45mmol)、2-氯烟酸3-甲酸甲酯(2.570g,24.28mmol)和碳酸铯(6.850g,21.01mmol)加入至乙醇-甲苯混合溶剂中(60mL+30mL)，随后加入醋酸钯(0.212g,0.944mmol)和PdCl2(dppf)-dcm(0.772g,0.945mmol)，N2置换三次后，110℃反应3小时，TLC检测反应完全后，冷却，加水，加二氯甲烷萃取，抽滤除去不溶物后，分出有机层，再用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥后，蒸干，得黑色油状，加入无水乙醚搅拌固化，抽滤得1.810g褐色固体，即中间体m-z-3，产率44％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.50–8.42(m,2H),8.29(dd,J＝7.7,2.3Hz,1H),7.86(dd,J＝8.9,2.4Hz,2H),7.53(s,1H),7.40(s,1H),7.25(d,J＝6.6Hz,2H),6.92(t,J＝5.1Hz,1H),6.48(d,J＝5.5Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,6H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
6、中间体D-z-3的制备
将D-z-2(1.100g,3.50mmol)、2-氯烟酸3-甲酸甲酯(1.540g,8.99mmol)和碳酸铯(2.55g,7.84mmol)加入至乙醇-甲苯混合溶剂中(20mL+10mL)，随后加入醋酸钯(0.078g,0.35mmol)和PdCl2(dppf)-dcm(0.286g,0.35mmol)，N2置换三次后，110℃反应3小时，TLC检测反应完全后，冷却，加水，加二氯甲烷萃取，抽滤除去不溶物后，分出有机层，再用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，饱和食盐水洗有机层，，无水硫酸钠干燥后，蒸干，得黑色油状，加入无水乙醚搅拌固化，抽滤得0.700g褐色固体，即中间体D-z-3，产率45％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.51–8.47(m,2H),8.32(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),8.19(dd,J＝13.5,2.5Hz,1H),7.53(d,J＝10.0Hz,2H),7.45–7.40(m,2H),6.99(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.47(dd,J＝5.3,1.0Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),3.95(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
7、中间体m-z-4的制备
将m-z-3(0.600g，1.35mmol)加入至6mL四氢呋喃中，搅拌下，加入6mL LiOH(0.064g,2.69mmol)的水溶液，室温过夜反应，TLC检测反应完全后，浓缩四氢呋喃后，加入少量水，稀盐酸溶液调pH至5-6，继续搅拌0.5小时后，抽滤得0.360g灰白色固体，即中间体m-z-4,产率64％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),8.77(d,J＝6.7Hz,1H),8.43(s,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),7.38(s,1H),7.36(s,1H),6.94(d,J＝6.9Hz,1H),6.83(d,J＝6.5Hz,1H),4.03(s,6H).
8、中间体D-z-4的制备
将D-z-3(0.700g，1.51mmol)加入至6mL四氢呋喃中，搅拌下，加入6mL LiOH(0.072g,3.02mmol)的水溶液，室温过夜反应，TLC检测反应完全后，浓缩四氢呋喃后，加入少量水，稀盐酸溶液调pH至5-6，继续搅拌0.5小时后，抽滤得0.657g灰白色固体，即中间体D-z-4，产率77％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),8.50(d,J＝5.3Hz,1H),8.47(dd,J＝4.7,2.1Hz,1H),8.30(dd,J＝7.7,2.1Hz,1H),8.21(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.53–7.49(m,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,2H),6.97(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),3.96(s,6H).
实施例2：4种化合物的制备
1、m-1的制备
将m-z-4(0.100g,0.2mmol)、HATU(0.182g,0.4mmol)和DIPEA(0.125mL,0.6mmol)加入至3mL DMF中，搅拌5分钟后，加入1-双环[1,1,1]戊胺盐酸盐(0.029g,0.3mmol)，室温反应5小时，TLC检测反应完全后，加水，继续搅拌0.5小时后抽滤得终产物粗品，制备薄层板分离得浅黄色产物，即实施例1。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.62(s,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),8.34(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.86–7.77(m,2H),7.70(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.43(s,1H),7.21–7.11(m,2H),6.72(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.53(d,J＝5.3Hz,1H),4.08(s,3H),4.07(s,3H),2.58(s,1H),2.23(s,6H).
2、m-2的制备
将m-z-4(0.100g,0.2mmol)、HATU(0.182g,0.4mmol)和DIPEA(0.125mL,0.6mmol)加入至3mLDMF中，搅拌5分钟后，加入3-氟双环[1,1,1]戊-1-胺盐酸盐(0.049g,0.3mmol)，室温反应5小时，TLC检测反应完全后，加水，继续搅拌0.5小时后抽滤得终产物粗品，制备薄层板分离得浅黄色终产物，即实施例2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H),8.44(d,J＝5.3Hz,1H),8.31(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(d,J＝4.8Hz,2H),7.58(s,1H),7.39(s,1H),7.29(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),6.50(d,J＝5.3Hz,1H),4.03(d,J＝8.1Hz,6H),2.50(d,J＝2.1Hz,6H).
3、D-1的制备
将D-z-4(0.100g,0.2mmol)、HATU(0.175g,0.4mmol)和DIPEA(0.12mL,0.6mmol)加入至3mLDMF中，搅拌5分钟后，加入1-双环[1,1,1]戊胺盐酸盐(0.041g,0.3mmol)，室温反应5小时，TLC检测反应完全后，加水，继续搅拌0.5小时后抽滤得终产物粗品，制备薄层板分离得浅黄色终产物，即实施例3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.81(s,1H),8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.34(d,J＝4.6Hz,1H),8.05(dt,J＝13.2,1.9Hz,1H),7.73(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.40(s,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.72(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.46(d,J＝5.3Hz,1H),4.06(s,3H),4.03(s,3H),2.54(s,1H),2.20(s,6H).
4、D-2的制备
将D-z-4(0.100g,0.2mmol)、HATU(0.175g,0.4mmol)和DIPEA(0.12mL,0.6mmol)加入至3mLDMF中，搅拌5分钟后，加入3-氟双环[1,1,1]戊-1-胺盐酸盐(0.047g,0.3mmol)，室温反应5小时，TLC检测反应完全后，加水，继续搅拌0.5小时后抽滤得终产物粗品，制备薄层板分离得浅黄色终产物，即实施例4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H),8.46(d,J＝5.3Hz,1H),8.36(dd,J＝5.0,1.7Hz,1H),8.06(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.77(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.39(s,1H),7.38–7.33(m,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.73(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.07(s,3H),4.03(s,3H),2.51(d,J＝2.0Hz,6H)。
上述实施例2中得到的4种化合物的结构式如表2所示。
表2 4种化合物的化学名称及结构式
实施例3VEGFR-2抑制活性测试
为了验证制备得到的4种化合物对VEGFR-2是否具有显著的抑制作用，采用Lanthascreen assay，对4种化合物进行了VEGFR-2抑制活性测试。
实验材料：
实验步骤：
(1)制备激酶缓冲液，包括：50mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl2，4mM DTT，0.01％Tween-20和0.01％BSA。
(2)制备化合物工作液：用100％DMSO将4种化合物溶解并稀释至反应中最终所需最高加药浓度的100倍，即400μM。然后，采用100％DMSO将其进一步4倍稀释9个浓度，一共10个浓度，即400μM、100μM、25μM、6.25μM、1.5625μM、0.3906μM、0.0976μM、0.0244μM、0.0061μM、0.0015μM。
(3)制备VEGFR-2激酶溶液：使用激酶缓冲液将VEGFR-2激酶配制为浓度0.1nM的激酶溶液。
(4)制备底物溶液：使用激酶缓冲液将Fluorescein-Poly GT和ATP配置为浓度0.04uM Fluorescein-PolyGT和200uMATP的底物溶液。
(5)制备检测溶液：采用检测抗体缓冲液配置浓度为2nMTb-PY20Antibody和40mM EDTA检测溶液。
(6)激酶反应：将4种化合物(10个浓度)依次转移200nL至384孔测试板中，三复孔。然后，转移10μLVEGFR-2激酶溶液至384孔测试板中。另分别设不加化合物(加DMSO替代)对照组和不加酶(加缓冲液替代)对照组。室温孵育10分钟后，转移10μL底物溶液至384孔测试板中。反应开始，此时，实施例化合物终浓度为4000nM、1000nM、250nM、62.50nM、15.63nM、3.906nM、0.977nM、0.2441nM、0.0610nM、0.01526nM。室温孵育30分钟后，加入20μL检测溶液，终止反应，离心30秒混匀，室温孵育60分钟。
(7)数据读取
在Envision上收集激发波长为340nm，发射波长为520nm和495nm发射的荧光值(RFU)。
(8)数据处理
计算RFU 520nm/RFU 495nm的比值(ratio)。将比值转换为百分比抑制率(％)，抑制率(％)＝(RFUmax-RFUcompound)/(RFUmax-RFUmin)*100。“RFUmin”表示无酶对照组的比率，“RFUmax”表示不加化合物对照组的比率。根据抑制率，采用Graphpadprism软件进行曲线拟合，计算出每个实施例化合物的IC50值。
表3 4种化合物对VEGFR-2的抑制活性结果
| 实施例 | IC50(nM) |
| m-1 | 24.75 |
| m-2 | 22.51 |
| D-1 | 20.50 |
| D-2 | 27.56 |
结论
从表3和图2可以看出，4种化合物对VEGFR-2均表现出突出的抑制活性，IC50值均在30nM以下。
综上所述，本发明公开的实施例化合物可以对VEGFR-2表现出明显的抑制活性，具有治疗VEGFR-2介导的相关疾病的潜力。
应当理解的是，本发明不限于上述本发明的特定实施方式，因为可以对特定实施方式进行变化，并且其仍然落入所附权利要求的范围内。
Claims (10)
1.一种结构通式I所示的化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷胺基；
R2选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3烷硫基；
R3选自H或卤素；
X选自C或N。
2.如权利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，所述的R1选自H或卤素。
3.如权利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，所述的R2选自H、卤素或C1-3烷基。
4.如权利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，所述的X为C。
5.如权利要求1-4任一项所述的式Ⅰ所示的化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
7.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备VEGFR-2抑制剂中的应用。
8.如权利要求1-5任一项所述所述的化合物、其光学异构体、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求6的药物组合物在制备治疗VEGFR-2激酶介导的相关疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于所述的疾病为为VEGFR-2激酶相关通路介导的肿瘤疾病。
10.如权利要求9所述的应用，肿瘤疾病为肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌或结直肠癌。
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