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CN1188128C - 用于治疗由肉孢子虫、新孢子虫和弓形虫引起的疾病的三嗪酮化合物 - Google Patents

用于治疗由肉孢子虫、新孢子虫和弓形虫引起的疾病的三嗪酮化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了治疗性或预防性治疗敏感感染动物或感染动物中由肉孢子虫、新孢子虫或弓形虫引起的寄生虫性神经病学或流产遗传学疾病的方法，这些疾病可以用三嗪酮类化合物通过施用药学有效量的化合物来治疗，包括单一高剂量治疗。

Description

用于治疗由肉孢子虫、新孢子虫和弓形虫 引起的疾病的三嗪酮化合物
发明领域
本发明涉及用于治疗感染了引起流产遗传学(abortigenic)或神经病学疾病的寄生虫的动物的三嗪酮化合物。尤其是，本发明涉及用于治疗引起流产遗传学或神经病学疾病的寄生原生动物如球虫目的三嗪酮化合物。
先有技术的简要说明
三嗪酮化合物如三嗪二酮，例如地克珠利(diclazuril)化合物，和三嗪三酮，例如托曲珠利(Toltrazuril)化合物被用于防治各种动物、昆虫和鱼类由广范围的原生动物引起的疾病。见美国专利：4933341；4935423；5114938；5141938；5188832；5196562，5256631和5464837。对这些化合物敏感的原生动物感染鸟类、哺乳动物和昆虫并表现为腹泻、消瘦、恶心和呕吐。通常三嗪酮的作用模式是攻击发现于内脏和肠壁细胞中的中期寄生阶段，引起寄生虫的内质网、核周空间和线粒体增大。这针对性地干扰了核的分裂，使得shizonts和小配子母体保持很小而且只分别形成了少数的裂殖子和小配子。报道的最终结果是这些后期的寄生虫丧失了穿透新哺乳动物细胞的能力，有效地终止了寄生虫在宿主中的复制。
这里尤其涉及自20世纪70年代以来被怀疑引起动物的神经病学和/或流产遗传学疾病的某一原生动物。成功分离和体外培养这些原生动物被证明是困难的。例如直到20世纪80年代才成功地完成了从脑或脑脊液中的分离。一旦确定了神经病学疾病是由某些感染脑部的寄生虫引起和流产遗传学疾病是由某些感染胚胎的寄生虫引起，对于能够穿过血-脑和胎盘屏障而不引起有害副作用的抗-寄生虫药物的需要变得势在必行。许多本领域已知的能穿过血-脑屏障和/或胎盘屏障来有效治疗脑部寄生虫感染的药物具有有害的副作用以致于使用它们需要冒很大风险。因此，迄今为止还没有许可对这种神经病学或流产遗传学疾病提供有效治疗的有效药物。下文是寄生虫病的主要描述。
马原虫脑脊髓炎(Equine Protozal Myeloencephalitis)(EPM)是一种马患的神经病学疾病，由于对于供不应求的小马的偏好(例如良种赛马和纯种表演马)，因此疾病对于马业具有重要的货币效应。在20世纪70年代首次被确认为疾病的EPM是从患有EPM的马身上培养出来的并且直到1991年才被命名为神经元肉孢子虫(Sarcocystisneurona)。1997年，从患有EPM的马脑中分离出了新孢子虫属(Neospora spp.)，现被命名为巨新孢子虫(Neospora hugesi)。于是，现在就提出EPM可能是由这种新识别的生物体单独引起的，由神经元肉孢子虫单独引起的或两者的结合引起的。EPM常常导致平衡失调(运动失调)、虚弱和强直。该疾病能模拟几乎任何神经病学状况。它能以急性的或慢性的形式发生。慢性的形式一开始经常是隐伏的，在疾病到达晚期之前很难诊断，并且能导致死亡。在最轻的状态下，唯一的临床症状可能是不明确的下肢跛瘸或较轻的呼吸噪音。在最严重的状态下，马不能吞咽或站立。目前已知在最严重的状态下，寄生虫，例如神经元肉孢子虫感染脑部并对其产生严重的损伤。与由炎症细胞的浸润导致的脑损伤、水肿和与神经系统(CNS)中的裂殖子和子粘变体有关的神经原死亡一样，EPM的临床症状是由寄生虫造成的直接神经原(脑部和脊髓)损伤引起的。目前，没有批准用于控制EPM的有效治疗和预防。人类药物三甲氧苄二氨嘧啶-氨磺酰结合物已被采用。然而，治疗是昂贵的并且需要多次给药。
另一种球虫类寄生虫，鼠弓形虫已被认识一段时间了并且是从猫的肠和肌肉组织中首次分离到的。这种寄生虫的终局宿主是能长期定居生物体并将卵囊传播给包括牛、绵羊、猪和人类在内的其它动物的猫。已知羊、牛和人类的感染与流产和先天获得性机能紊乱有关，其最初感染中枢神经系统。最近得知它还与流产和小猫畸形有关，该小猫为在怀孕期间感染前血清反应阴性的受感染的母猫所生。非猫科宿主如牛、绵羊、猪和人类不产生卵囊但发育过程中肌肉和脑可能遭受速殖子和慢殖子的侵袭，所产生的疾病临床症状是神经病学症状和胎儿缺损流产。据报道，60％的猫对鼠弓形虫是血清学反应阳性的。再重复一次，还没有批准对弓形体病的治疗和预防。
还有另一种球虫类寄生虫，犬齿新孢子虫(Neospora caninum)既导致动物的神经学疾病也导致动物的流产遗传学疾病。它于1988年首次从狗的体内分离到并且预先与鼠弓形虫融合。由这种寄生虫引起的疾病最严重的是发生于经胎盘感染的小狗身上并且特征是小狗身上不断增强的麻痹症状，尤其是后肢；也可能引起多肌炎和肝炎。这种疾病近来更多的被认为是与流产和神经病学有关的新生小牛肢体缺陷的主要诱因。非化脓性脑炎和流产胎儿的心肌炎的微观损伤可在脑、脊髓和心脏中看到。犬齿新孢子虫的终局宿主最近被证实是狗。在这期间既没有批准狗或牛的犬齿新孢子虫的治疗和预防，也没有批准马的巨新孢子虫(Neospora hugesi)的治疗和预防。
本技术领域的参考文献，包括上面提到的参考文献都没有建议或教导三嗪酮化合物如托曲珠利(Toltrazuil)或托曲珠利砜(最近被重新命名为“泊那珠利(Ponazuril)”)在治疗感染了引起流产遗传学或神经病学疾病的球虫或，尤其是肉孢子虫(Sacocystidae)的动物且不引起耐受性副作用方面的用途。因此需要一种改进的并且安全的治疗患有寄生虫病的动物的方法，所述寄生虫病表现为神经病学或流产遗传学疾病。
发明概述
根据上述内容，本发明包括一种治疗患有寄生虫神经病学或流产遗传学疾病的患病动物的方法，所述疾病可采用三嗪酮化合物进行治疗，附加条件是如果疾病是神经元肉孢子虫引起的，不能采用化合物地克珠利或托曲珠利(Toltrazuril)。该方法包括对动物施用药学上有效剂量的化合物。本文中使用的术语“药学上有效剂量”意味着所施用的三嗪酮的剂量高到足够在体内或体外抑制寄生原生动物的生长，典型的是抑制导致神经病学疾病和/或流产的球虫。药学上有效剂量控制感染组织中的寄生虫因而改善动物的健康。
而且，本发明包括一种预防性(metaphylactically)治疗感染了引起神经学疾病或流产遗传学疾病的寄生虫的动物，该疾病可采用三嗪酮化合物进行治疗。预防治疗包括通过预防-有效治疗方案给动物施用三嗪酮化合物。术语“预防-有效治疗方案”指的是延长周期进行预定间歇服用三嗪酮化合物直到所述动物战胜了侵袭的寄生虫，就是说建立了免疫保护应答反应或清除了寄生虫。典型地是，治疗方案是这样的以致于能有效地控制寄生虫并预防疾病的临床病症。预防有效剂量还能延长施用到五年或动物的有生之年，尤其是在寄生虫难以控制的情况下。对于预防治疗，优选的三嗪酮化合物是三嗪三酮，其包括但不局限于托曲珠利和泊那珠利(Ponazruil)。
本发明还包括一种单一高剂量的动物治疗方法。该方法包括给动物施用一种单一高剂量的药学有效剂量的三嗪酮化合物，所述患病动物患有可用三嗪酮治疗的神经病学或流产遗传学寄生虫疾病。术语“单一高剂量”指的是只一次用药的剂量。该剂量明显高于治疗或预防治疗过程中的使用剂量；在控制导致疾病的寄生虫方面是有效的，并且不会产生有害作用如毒性。三嗪酮单一高剂量通常大于10mg/Kg。本发明的这方面和其它方面将在下文中进行更加充分的描述。
发明的详细说明
如上所述，本发明涉及治疗被感染的或患病的动物的方法，所述患病动物患有可用三嗪酮治疗的神经病学或流产遗传学寄生虫疾病，所述方法包括给患病动物施用有药学效剂量的所述化合物。作为例证但并不局限于此的动物实例是马、牛、猫、犬、猪、鸟、昆虫和人类。导致疾病的寄生虫是表现为神经病学或流产遗传学疾病的肉孢子虫(Sarcocystidae)属的球虫。作为例证但并不局限于此的寄生虫实例可选自下列一组寄生虫：肉孢子虫(Sarcocystis)属、新孢子虫(Neospora)属和弓形虫属。肉孢子虫(Sarcocystidae)典型地选自下列一组寄生虫：神经元肉孢子虫(S.neurona)、巨新孢子虫(N.hugesi)、犬齿新孢子虫(N.caninum)和鼠弓形虫。原生动物传染病或疾病包括但不局限于EPM、新孢子虫(Neosporosis)和弓形虫。
在本发明的实践中，由本文描述的由原生动物引起的寄生虫传染病或疾病的治疗使得神经病学和流产遗传学疾病的临床症状减轻。通常，临床症状包括跛瘸、运动失调、瘫痪、流产、虚弱的幼仔和其它有关的病症。在治疗处理方面，根据以下因素如疾病的严重程度和导致疾病的寄生虫种类，治疗方案可以是一日一次，一日两次或多次，每隔一天一次或甚至是每星期一次。然而某些情况下，治疗方案可能无限期地持续，有时持续动物的整个有生之年。例如，在动物感染了更强的寄生虫抗性株的情况下，治疗可以延长更长的时间直到病症消除。典型的治疗期限是从大约28天到90天并且优选地是从大约28天到60天。最优选的治疗是一日一次持续大约28天。
关于预防治疗，感染动物被治疗到本身不表现临床病状。这种治疗最终使得动物获得控制寄生虫的能力，就是说，通过建立有效的免疫应答而赋予了将来抗感染的能力，而不需要再进行三嗪酮化合物的给药。根据本发明，预防活性涉及按照预定的间歇治疗方案(预防-有效治疗方案)使用三嗪酮化合物来控制原生动物。因此，预防-有效治疗方案是通过给药来降低寄生虫的致病能力，就是说，杀死它们或减少它们的数量。实质上，预防-有效治疗方案可以给药两次或更多次，典型地是从每月大约一次到动物的整个有生之年或直到在动物体内建立了遗传清除机制例如有效免疫应答来抵抗将来的感染。后者可以存在5年或少于5年。就所认知的，预防治疗是基于识别这样情况，即当动物感染了本文所描述的原生动物后，直到经过了相当长的时间(例如，感染后2-6个月)，它们才表现出。临床症状如神经病学症状或流产。相反，肠原生动物感染在感染后马上就表现出它们自己的症状。根据本发明，预防治疗防治寄生虫的生长和导致的临床疾病。治疗方案是一种间歇式的方案即每月大约一次，每两个月一次或每两个星期一次。
在治疗和预防治疗中，可以采用相当于大约1.0到100mg/Kg的剂量，优选地是大约1.0到25mg/Kg和更优选地是大约2.5到10mg/Kg的剂量。对于特定的抗性病例(例如，当动物感染了抗性株)，需要高的范围。所需剂量水平和疗程是本技术领域的普通技术人员所能预料的。对于患有EPM的马或患有新孢子虫(Neosporosis)的牛的优选治疗方案是服用大约1.0到25mg/Kg和更优选的范围是每28天大约2.5到10mg/Kg的三嗪三酮。
在单一高剂量治疗中，三嗪酮以大于10mg/Kg和高达大约100mg/Kg的药学有效剂量进行给药。这是本发明的一个显著特性，本发明的化合物可以是无毒的，因此它们可以以高剂量水平给药。高剂量给药的优点在于事实上不需要反复给药。在单一高剂量治疗时，发现泊那珠利在高度100mg/kg体重的剂量下既安全又有效。与现有有关化合物不同的是，优选与泊那珠利等效的三嗪酮类化合物，其中它们如果以非常高剂量水平给药时也不会引起毒副作用。
不受本发明任何具体理论的约束，可以相信本发明所述治疗的意外成功是由于所述三嗪酮类化合物透过血脑屏障或胎盘屏障的能力所引起的。本发明的化合物一定能够很容易地透过血脑屏障，并且也能够渗透过胎盘并且就地杀死脑和脑脊液/脊髓中的原生动物。已经进一步发现此类化合物即使在本发明所述单一高剂量治疗方案所必需的高剂量下也呈无毒并且无诱变性。
因此，不昂贵的、易于给药的药物适于在动物中有效治疗和防护上述疾病，而且不产生不可接受的副作用如毒性和诱变性。下文特别描述了三嗪酮类化合物但不限于托曲珠利类化合物。公开的内容和本发明也包括其他以托曲珠利的方式应用的三嗪酮类化合物。本申请所用的托曲珠利具有下式(1)：
其中
R1表述卤代烷硫基、卤代烷基-亚磺酰基或卤代烷基磺酰基，
R2代表氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基巯基、卤素、卤代烷基或选择性取代的氨磺酰基，如二烷基氨磺酰基，
R3和R4可以相同或不同地代表氢、烷基、链烯基或炔基和X是O或S，和它们的生理可接受盐。
此外，尤其已发现，本发明可以采用下列式Ia的化合物及其可药用盐：
其中
RI代表卤代(C1-C4)-烷硫基、卤代(C1-C4)-烷基亚磺酰基或卤代(C1-C4)-烷基磺酰基，
RII代表氢、烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、卤素、烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)、烷基(C1-C4)-巯基、二烷基(C1-C4)氨基磺酰基或卤代烷基(C1-C4)和
RIII和RIV可以相同或不同和代表氢、烷基(C1-C4)或链烯基(C2-C4)和X是O或S。最后，现已发现：
(a)1-(4-苯氧基-苯基)-1，3，5-三嗪类化合物可按照如下方法获得，当式II的化合物
其中
R1、R2、R3和X具有上述含义；与式III的取代羰基异氰酸酯反应：
其中R5代表卤素原子、烷氧基或芳氧基，并且将此过程中形成的式IV的取代1，3，5-三嗪类衍生物选择性地分离：
Figure C9981496800103
其中R1、R2、R3和X具有上述含义，并且选择性地与式V的化合物反应：
                        A---Z    (V)
其中：
A代表烷基、链烯基或炔基和
Z代表卤素；或
(b)通式I的1-(4-苯氧基-苯基)-1，3，5-三嗪类衍生物可通过以下方法获得，其中R1、R2、R3和X具有上述含义的式II化合物选择性地在酸性受体存在下与式VI的双(氯羰基)-胺反应：
Figure C9981496800111
其中
R6代表烷基，或
(c)为了制得其中取代基R2、R3和R4以及X具有上述含义并且R1代表卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基的式I化合物，式(VII)的化合物与适量的适当氧化剂反应：
Figure C9981496800112
其中
R2、R3和R4具有上述含义，和
R1’代表卤代烷硫基。
若在方法(a)中使用N-[3-氯-4-(4’-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-N’-甲基-脲和氯羰基异氰酸酯，反应的过程可以用以下反应式表示：
Figure C9981496800121
若在方法(b)中用N-[3-乙氧基-4-(4’-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-硫脲和N-甲基-双(氯羰基)胺作为起始原料，反应的过程可以用以下反应式表示：
Figure C9981496800122
按照方法(a)或(b)获得的其中R1＝卤代烷硫基和X＝O的通式I的化合物可以按照方法(c)氧化成为相应的卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基类衍生物。如果用过氧化氢作为氧化剂，反应的过程可以用以下反应式表示：
在式I、II、IV、V、VI和VII中，R2、R3、R4、R6或A中定义的烷基是具有1-6个，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例是选择性取代的甲基，乙基，正-和异-丙基和正-、异-和叔-丁基。
在式I、II、IV、V和VII中，R3、R4或A中定义的链烯基是具有优选2-6个，特别是2-4个碳原子的直链或支链链烯基。可提及的实例是选择性取代的乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基和丁烯-3-基。
在式I、II、IV、V和VII中，R3、R4或A中定义的炔基是具有优选2-6个，特别是2-4个碳原子的直链或支链炔基。可提及的实例是选择性取代的乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基和丁炔-3-基。
在式I、II、III、IV和VII中，R2或R5中定义的烷氧基是具有优选1-6个，特别是1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。可提及的实例是选择性取代的甲氧基，乙氧基，正-和异-丙氧基和正-和异-丁氧基。
在式I、II、III、IV、V和VII中，R2、R5或Z中定义的卤素优选是氟、氯、溴和碘，尤其是氯和溴。
在式I、II、IV和VII中，R1定义的卤代烷硫基是具有优选1-4、特别是1或2个碳原子和优选1-5、特别是1-3个相同或不同卤素原子的卤代烷硫基，卤素原子优选是氟、氯和溴，尤其是氟和氯。可提及的实例是三氟甲硫基、氯-二氟甲硫基、溴甲硫基、2，2，2-三氟乙硫基和全氟乙硫基。
在式I、II和IV中，R1中定义的卤代烷基亚磺酰基是具有优选1-4、特别是1或2个碳原子和优选1-5、特别是1-3个相同或不同的卤素原子的卤代烷基亚磺酰基，卤素原子优选是氟、氯和溴，尤其是氟和氯。可提及的实例是三氟甲基亚磺酰基、氯-二氟甲基亚磺酰基、溴甲基亚磺酰基、2，2，2-三氟乙基亚磺酰基和全氟乙基亚磺酰基。
在式I、II和IV的中，R1中定义的卤代烷基磺酰基是具有优选1-4、特别是1或2个碳原子和优选1-5、特别是1-3个相同或不同的卤素原子的卤代烷基磺酰基，卤素原子优选是氟、氯和溴，尤其是氟和氯。可提及的实例是三氟甲基亚磺酰基、氯-二氟甲基亚磺酰基、溴甲基-磺酰基、2，2，2-三氟乙基磺酰基和全氟乙基磺酰基。
在式I、II和IV中，R2中定义的选择性取代氨磺酰基优选是下列基团之一：
SO2NH2，SO2NH-CH3，SO2N(CH3)2，
SO2NH-C2H5，SO2-N(C2H5)2，
Figure C9981496800141
和
在式III中，R5中定义的芳氧基优选是单环碳环芳氧基或双环碳环芳氧基，特别是苯氧基。
在式III中，芳氧基R5优选是苯氧基。
多数用作起始原料的式II的取代脲或硫脲类化合物迄今为止是未知的，但它们可以很容易地通过已知方法制得，或通过(a)取代4-氨基二苯基醚与相应的取代异氰酸酯或异硫氰酸酯在惰性溶剂中于0℃至100℃的温度下反应，或将该顺序颠倒，(b)氨或取代胺与相应的取代异氰酸酯或4-异硫氰基二苯基醚彼此在相同条件下反应，或通过(c)在碱(如氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾等)存在下于20℃至150℃的温度下令4-羟苯基-脲或-硫脲类化合物与活性卤代芳族化合物在非质子溶剂(如二甲基亚砜、二甲基聚酰胺或六甲基磷酸三酰胺)中进行缩合反应。
当适当选择溶剂的用量时，反应产物一般在冷却溶液时结晶。有关由胺和异氰酸酯类化合物制备脲类化合物的其他文献是：《有机化学的方法》(Methoden der Org.Chemie)(Houben-Weyl)，第IV版，第VIII卷，157-158页。
一些可在本发明方法(b)中采用的式VI的双(氯羰基)胺类化合物已经为人所知(参见(合成)1970，542-543)，如果它们是未知化合物，可以按照类似方法由环状二酰基二硫化物制备并且在惰性有机溶剂、优选四氯化碳中氯化。
对于式II的脲或硫脲与式III的羰基异氰酸酯(方法a)以及与式VI的双(氯羰基)胺的反应(方法b)和式IV的1，3，5-三嗪衍生物与式A-Z的化合物的反应可能的稀释剂是在这些反应中为惰性的全部有机溶剂。
除了吡啶以外，这些包括芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯；卤代芳烃，如氯苯和二氯苯；和醚，如四氢呋喃和二噁烷。
在反应中可能形成的盐酸或者作为气体放出，或可以通过有机或无机酸受体结合。优选的酸受体包括：叔有机碱，如三烷基胺类化合物，如三乙胺；氮杂单-或双-环状芳胺类化合物，如吡啶；单-或双环的氮杂环状烷基胺类化合物，如二氮杂双环壬烯、二氮杂双环十一烯和多种其他化合物；或无机碱，如碱金属的碳酸盐、氧化物或氢氧化物，或碱土金属的碳酸盐、氧化物或氢氧化物。
上述反应过程中的反应温度可以在宽范围内变化。通常，该反应是在约0℃至约150℃之间，优选约20℃至约100℃之间进行。
在上述反应过程中，反应可以在常压下或高压下进行。通常，该反应在常压下进行。
适合在方法(c)中将其中Y代表氧的通式1的三氟甲硫基化合物转化为相应亚磺酰基或磺酰基化合物的可行氧化剂是：H2O2/冰醋酸；H2O2/醋酸酐；H2O2/甲醇；过酸类化合物，如间-氯过苯甲酸，和铬酸；高锰酸钾；高碘酸钠，樱桃色硝酸铵；和硝酸。
所得化合物可以转化为相应的加成盐，例如与无机或有机碱反应。
在本发明的实践中，所述三嗪酮化合物可以按照任何常规方式配制成为组合物或制剂用于对动物给药。在此优选的适合口服给药的制剂，其可以是混悬液、片剂、胶囊、凝胶、糊剂、大丸剂，或粉末、颗粒或小丸形式的制剂。优选的口服给药制剂是糊剂形式或食品添加剂。其他可采用的给药方式包括非肠道、局部、肌肉内和粘膜内或通过所属领域技术人员已知的其它途径给药。也优选以倾倒式形式局部给药。
通常，制剂中使用药物可接受载体和辅剂。其实例可以是：增稠剂，选自聚羧乙烯(Carbopol)，无机增稠剂如硅酸盐、膨润土或胶体二氧化硅，和有机增稠剂如脂肪醇或脂肪酸酯；湿润剂，选自聚乙二醇和十二烷基硫酸钠；对于聚羧乙烯类物质，聚羧乙烯974P对于本发明所优选的糊剂而言是最优选的增稠剂。本发明也可以采用选自对羟基苯甲酸酯、醇类和醛类化合物的防腐剂。这些可以是液体、固体或气体原料，它们或者惰性或者医用可接受并且与活性成分相容。
令人惊奇地是，本发明的糊剂可有效传递三嗪酮类化合物，特别是托曲珠利，和泊那珠利透过血脑或胎盘屏障，并且攻击已经侵入脑部或感染妊娠动物胎盘的寄生物。出于方便的考虑，本发明提供了有关优选糊剂的特定实施方式和如何制备的描述。按照本发明，一种优选的糊剂含有三嗪三酮(如泊那珠利)、丙二醇、增稠剂(如聚羧乙烯)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)和水的微粉化混悬液。它可以在这种温度下通过将水、通常为纯水和丙二醇混合，并且加入防腐剂来制备。将所得混合物冷却至室温，此后加入聚羧乙烯，优选加入聚羧乙烯974P的形式。最终加入三嗪三酮。完全混合后，用氢氧化钠将pH调至约6.0.首选糊剂包括15％w/w托曲珠利、20％w/w丙二醇、0.5％聚羧乙烯974P、0.14％w/w对羟基苯甲酸甲酯、0.02％w/w对羟基苯甲酸丙酯、0.1％w/w氢氧化钠和余量的纯水。可以加入包括葡萄糖、蔗糖、乳糖、果糖、山梨糖醇、木糖醇、人工甜味剂和糖蜜在内的甜味剂来改善口感。另外，出于相同的目的可以加入酵母或肝类矫味剂。
本发明进一步通过下列举例但非限定实施侧来说明。
实施例1
单一剂量给药托曲珠利后，在不同时间比较马血液中托曲珠利、泊那珠利和托曲珠利亚砜的浓度来进行药动学研究。所有马接受单一剂量的10mg/Kg，其以悬浮液的形式口服给药。治疗后在治疗时间(0)和在0.25、0.5、1、2、4、6、12、24、48和72小时抽取血样。样品的结果列于表1.令人惊奇的是接受了托曲珠利的马在其血清中显示了较高浓度的泊那珠利。因此，血液中发现了很高浓度的托曲珠利亚砜。这表明泊那珠利能够单独产生预计通过血-脑屏障的可接受的血液浓度，一个治疗神经病学疾病如由神经元肉孢子虫、鼠弓形虫、犬齿新孢子虫(Neospora caninum)和巨新孢子虫(Neosporahugesi)引起的疾病所需的特性。
表1马服用单一剂量的托曲珠利的药动力学
    D 所测化合物             在血液中的浓度mg/l0   0.25     0.5      1        2        4
    A 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     0.027    0.773    2.863    4.511    3.119＜0.01   0.077    0.070    0.159    0.1420.010    0.089    0.08B    0.171    0.110
    B 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     0.061    0.393    2.61 7   4.296    6.820＜0.01   0.025    0.047    0.083    0.157＜0.01   0.029    0.036    0.040    0.050
    C 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     0.061    0.560    3.286    5.788    9.079＜0.01   0.024    0.041    0.097    0.218＜0.01   0.013    0.019    0.026    0.032
    D 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     0.01 7   0.295    3.286    2.165    3.328＜0.01   0.027    0.039    0.058    0.100＜0.01   0.011    0.021    0.024    0.029
    E 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     ＜0.01   0.039    1.146    3.175    8.410＜0.01   ＜0.01   0.021    0.064    0.194＜0.01   ＜0.01   0.017    0.015    0.044
    F 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     0.110    0.428    1.741    -        8.144＜0.01   0.026    0.044    -        0.183＜0.01   0.012    ＜0.01   -        0.041
    D 所测化合物              在血液中的浓度mg/l6         12       24       48       72
    A 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     5.1 49    5.066    6.434    7.607    6.6530.1 67    0.230    0.407    0.732    0.5920.108     0.170    0.324    1.622    1.933
    B 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     11.474    11.670   11.690   6.677    5.0580.320     0.451    0.566    0.454    0.3460.131     0.254    0.255    0.831    0.880
    C 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     14.202    13.751    -       9.758    7.6330.280     0.436     -       0.477    0.3770.061     0.135     -       0.540    0.642
    D 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     3.816     10.544    7.236   8.234    -0.133     0.668     0.461   0.749    -0.030     1.651     0.315   0.986    -
    E 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     11.335    12.032    8.694   6.869    -0.259     0.430     0.481   0.741    -0.074     0.268     0.231   0.501    -
    F 托曲珠利托曲珠利亚砜泊那珠利     10.966    6.660     10.224  7.096    -0.245     0.453     0.633   0.642    -0.061     0.725     0.192   0.532    -
实施例2
泊那珠利，1-甲基-3-[4-对-[三氟甲基)磺酰基苯氧基]-间-甲苯基]-s-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮，一种具代表性的三嗪三酮，被配成适合于给马服用的糊剂。列于表2中的组分被用于制备下列配方。
表2泊那珠利马用糊剂的组成
    成分     理论量     实际量％w/w
    泊那珠利-微粒化丙二醇聚羟乙烯974P羟苯甲酸甲酯，NF对羟苯甲酸甲酯，NF氢氧化钠，NF纯水     22.5Kg30.0Kg0.750Kg0.210Kg0.030Kg0.150Kg96.365Kg     15.020.00.50.140.020.1064.24
采用下列方法(A)和(B)制备药剂。第一种方法(A)包括：1)将一部分水与丙二醇混合；2)加入防腐剂(羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯)；3)缓慢加入聚羟乙烯974P直到制成均匀的悬浮液；4)加入微粒形式的泊那珠利；5)加入氢氧化钠使得悬浮液的PH达到大约6.0；和6)加入剩余的水到QS体积。最终的悬浮液是糊状，其能以口服的形式给马施用。
第二种方法(B)包括：1)将一部分水与丙二醇混合；2)加热到70℃；3)在溶液温度保持在70℃时，加入防腐剂(羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯)；4)将溶液冷却至室温；5)缓慢加入聚羟乙烯974P直到制成均匀的悬浮液；6)加入微粒形式的泊那珠利；7)加入氢氧化钠使得悬浮液的PH达到大约6.0；和8)加入剩余的水到QS体积。最终的悬浮液也是糊状，其能以口服的形式给马施用。
产生的糊剂给马服用，结果发现可口而易接受。
实施例3
测定泊那珠利，1-甲基-3-[4-对-[三氟甲基)磺酰基苯氧基]-间-甲苯基]-s-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮，一种具代表性的三嗪三酮治疗已表现出马原虫脑脊髓炎(Equine ProtozoalMyeloencephalitis)(EPM)症状的马的能力。用实施例1中描述的泊那珠利作为15％的活性成分(a.i.)将化合物配制成糊剂。按照2.5mg/Kg至10mg/Kg的剂量比例、每天一次持续28天将其给已被诊断患有EPM的马服用。
自然发生的EPM的临床症状通过特殊标记和实验室诊断分析能很好地被定性。用于对EPM-阳性的马进行这种试验的诊断方法如下所述：证实由一种标准化的神经病学检测方法测定的偏位神经病学缺陷包括放射照相术，EPM阳性；适于神经元肉孢子虫IgG的阳性蛋白印迹；红血细胞计数低于500细胞/M1；CSF指数-总蛋白＜90，IgG指数＞0.3.AQ系数＜2.2。
附加条件是马没有患除EPM以外的疾病。因此，它们需要满足下列条件：相对RHV-1的负CSF(＜1∶4)；相对维生素E的标准血清值(2.0ug/mL)；无癫痫病症；无行为失调病症。将被诊断的马随意分成几组。组1的马每日按5mg/Kg剂量比值服用糊剂药剂，而组2的马每日按10mg/Kg剂量比值服用糊剂药剂。治疗剂量基于体重。为了确定治疗确实有效，对马进行了90天的评价(终止治疗后大约60天)。采用下列系统对治疗效果进行评价：
1)0＝完全成功-具有负CSF的临床标准；2)1＝以正常步态检测的缺陷；3)2＝容易检测的和通过后退、旋转、摇摆颌腰压迫和颈伸长而夸大的缺陷；4)3＝行走、面部转动、腰压迫或颈伸长时非常突出的缺陷；5)4＝蹒跚、绊倒和自然地摔倒；6)5＝躺着，不能起来。在评价过程中一(1)单元的好转被认为是明显的好转。
表3显示了这一研究结果。治疗了28天的10mg/Kg组中的所有马匹(100％)从开始采用泊那珠利(0天)治疗后的第90天的临床评价表现出明显的好转。采用5mg/Kg剂量治疗的九分之八(88.9％)的马表现出能被认可的好转。如果将治疗每一天的每一组的所有评价得分加起来，就得到了总得分。组1和组2显示的总得分的改进几乎相同。因此得出结论：5mg/Kg或10mg/Kg剂量的泊那珠利对于治疗马的EPM是有效的。
表3 用托曲珠利砜治疗感染了EPM的马的应答反应
  马ID   5mg/Kg剂量   10mg/Kg剂量
  0天   28天   90天   0天   28天   90天
    A     2     1     2
    B     2     1     1
    C     4     2     1
    D     3     2     0
    E     2     2     1
    F     3     2     0
    G     2     1     1
    H     2     2     1
    1     2     1     0
    J     2     0     0
    K     3     0     0
    L     2     3     3
    M     2     2     0
    N     2     2     0
    O     3     3     2
  总计     17     13     6     19     15     4
实施例4
为了测定由泊那珠利提供的保护范围，进行了体外试验。对下列寄生虫株对于该化合物的敏感性进行了评价：神经元肉孢子虫的SN3株；镰刀状肉孢子虫(Sarcocystis falcatula)的SF1株；鼠共性弓形虫的RH株；和犬齿新孢子虫(Neospora caninum)的NC-1株。在两个浓度(1μg/ml和10μg/ml)下测定了泊那珠利。
牛的陀螺状(BT)细胞被用于体外研究。细胞在25cm2的烧瓶中的RMPI1640培养基中生长聚合，所述RMPI1640培养基中添加了10％V/V的小牛血清(FBS)，100单位的青霉素(G/mL)，100mg的链霉素/mL和5×10-2mM的2-巯基乙醇。细胞得到聚合后，细胞维持在小牛血清FBS减少(2％V/V)了的同一培养基中。在37℃和含有5％的二氧化碳及95％的空气的潮湿空气中培养细胞培养物。
由于寄生虫的生长，BT细胞单层感染了寄生虫并且用反转式显微镜检测到了损伤的发生(细胞病变效应，“CPE”)或许多胞外裂殖子的出现。一旦观察到损伤，或许多胞外寄生虫的出现，就用5mL移液管的顶端敲碎单层并且将1到3滴含有裂殖子的液体转移到两个装有新鲜BT细胞的烧瓶中。神经元肉孢子虫和镰刀状肉孢子虫的裂殖子每5到10天就以这样的方式进行传代而鼠弓形虫和犬齿新孢子虫(N.caninum)的速殖子是每3到4天进行传代。
用于测定泊那珠利有效性的分析试验是微量滴定单层裂解试验(Microtiter Monolayer Disruption Assay)(MMDA)。这个试验备用来测定寄生虫或化合物对BT细胞是否具有毒性。96孔的平底微量滴定板上接种了BT细胞并将产生的单层用来测定托曲珠利和泊那珠利对由CPE(空斑的形成)测得的裂殖子产生的作用。单层接种了寄生虫(神经元肉孢子虫(S.neurona)或镰刀状肉孢子虫(S.falcatula)以50000/孔的计数接种，鼠弓形虫以10000/孔的水平接种，和犬齿新孢子虫(N.caninum)以20000/孔的水平接种。感染后2小时所有的孔加入了试验化合物。未处理和未感染的单层孔作为寄生虫对照，而未感染的试剂处理的BT细胞作为毒性对照。以6个平行试验对每一种处理进行测定。每天目测监视每一个孔并且当90-100％的未处理裂殖子感染细胞裂解(90-100％CPE)时则终止试验。板上的所有孔用磷酸盐缓冲液(PBS)进行清洗并用100％的乙醇固定5分钟，然后在结晶紫溶液中进行染色。裂殖子诱导的破坏或由于毒性导致的BT细胞死亡面积不吸收结晶紫。一种ELISA平板读出器被用来定量结晶紫的掺入以及这些数据被用来测定抑制50％破坏的泊那珠利的浓度(抑制浓度50或IC50)。显示抑制的数据列于表4。值得注意的是1μg/mL这样少的泊那珠利对由犬齿新孢子虫、鼠弓形虫和镰刀状肉孢子虫(S.falcatula)引起的细胞破坏提供了100％的抑制，而需要10μg/mL的泊那珠利对由神经元肉孢子虫(S.neurona)引起的细胞破坏产生100％的抑制。这表明三嗪酮如托曲珠利和泊那珠利能有效治疗由球虫引起的已知与神经病学和流产遗传学疾病综合症有关的疾病，所述综合症包括由神经元肉孢子虫(S.neurona)、犬齿新孢子虫、巨新孢子虫和鼠弓形虫引起的疾病。另外，泊那珠利对BT细胞没有毒性。
表4泊那珠利的体外数据
    生物体 抑制细胞破坏的百分率0.1μg/mL    1μg/mL     5.0μg/mL    10μg/mL
    神经元肉孢子虫     0          40          90          100
    镰形肉孢子虫     61         100         100         100
    生物体 抑制细胞破坏的百分率0.001μg/mL  0.01μg/mL 0.1μg/mL    1.0μg/mL
    犬齿新孢子虫     3          13          100         100
    鼠弓形虫     11         16          100         100
实施例5
为了确定三嗪酮如托曲珠利是否能通过血-脑屏障而进行这个试验。将正常马分成三组，每组三匹马。组1的马按照2.5mg/Kg的剂量水平口服5％悬浮液形式的托曲珠利。组2的马按照5.0mg/Kg的剂量水平口服5％悬浮液形式的托曲珠利。组3的马按照7.5mg/Kg的剂量水平口服5％悬浮液形式的托曲珠利。每天重复这样的服用量持续10天。在48、96和240小时抽取血样并测定血清中的托曲珠利、托曲珠利亚砜和泊那珠利。开始治疗后的第10天(天10)，从每一匹马取一份脑脊液样品并且再次测定这些样品中的托曲珠利、托曲珠利亚砜和泊那珠利。血清和脑脊液中的托曲珠利、托曲珠利砜和泊那珠利的浓度列于表5a和5b。采用托曲珠利处理马匹后的血清和脑脊液中的泊那珠利浓度很高，以致于采用托曲珠利处理马匹后的脑脊液中的泊那珠利浓度与托曲珠利本身的浓度相当。这证明托曲珠利和泊那珠利都能有效通过血-脑屏障并且泊那珠利比托曲珠利能更有效地通过这个屏障。对于本技术领域的技术人员来说，该数据说明托曲珠利也能有效地通过胎盘屏障。
表5a重复服用托曲珠利后的马体内的药物浓度
   马ID   10天剂量(mg/Kg)             托曲珠利浓度   脑脊液-10天
48小时 96小时 240小时
    123456789     2.52.52.55.05.05.07.57.57.5     4.494.011.67.289.189.26N/A9.9010.46     9.859.0913.114.1714.0318.1927.7419.5518.47   15.299.6015.2124.9216.5417.5930.0824.1523.53     0.230.060.150.190.120.260.500.210.45
  AVGAVGAVG  2.5mg/Kg剂量5.0mg/Kg剂量7.5mg/Kg剂量     6.708.5710.18     10.6815.4621.92   13.3719.6825.95     0.150.190.39
表5b重复服用托曲珠利后马体内的药物浓度
   马ID   10天剂量(mg/Kg)          泊那珠利浓度 脑脊液-10天
48小时 96小时 240小时
    123456789     2.52.52.55.05.05.07.57.57.5     0.290.243.700.460.630.486.350.780.52     0.991.153.132.092.032.662.692.893.09     2.612.364.045.442.035.616.316.377.06     0.090.070.110.120.140.210.230.170.27
  AVGAVGAVG 2.5mg/Kg剂量5.0mg/Kg剂量7.5mg/Kg剂量     1.410.532.55     1.762.262.89     3.005.026.58     0.090.160.22
尽管为了阐明本发明的目的，上文已详细地对本发明进行了描述，但是应该明白这样的详尽只是为了所述目的并且除了权利要求所限定的范围外，本技术领域的技术人员所能作的任何改动都离不开本发明的实质和范围。

Claims (22)

1.三嗪酮化合物在制备用于预防或治疗动物中由寄生虫引起的神经病或流产性疾病的药物中的用途，条件是当疾病是神经元肉孢子虫病时，该化合物不是地克珠利或托曲珠利。
2.如权利要求1所述的用途，其中寄生虫引起的疾病是由球虫目引起的。
3.如权利要求2所述的用途，其中球虫目是肉孢子虫科的成员。
4.如权利要求3所述的用途，其中肉孢子虫科的成员选自由肉孢子虫属，新孢子虫属和弓形虫属组成的一组寄生虫。
5.如权利要求4所述的用途，其中肉孢子虫属选自由肉孢子虫属的种组成的一组寄生虫，新孢子虫属选自由新孢子虫属的种组成的一组寄生虫，和弓形虫属选自由弓形虫属的种组成的一组寄生虫。
6.如权利要求5所述的用途，其中肉孢子虫属的种是神经元肉孢子虫，新孢子虫属的种是犬齿新孢子虫或巨新孢子虫和弓形虫属的种是鼠弓形虫。
7.如权利要求4所述的用途，其中肉孢子虫属是引起马原虫脑脊髓炎的神经元肉孢子虫。
8.如权利要求4所述的用途，其中新孢子虫属是引起牛或犬的新孢子虫病的犬齿新孢子虫。
9.如权利要求4所述的用途，其中弓形虫属是鼠弓形虫。
10.如权利要求1所述的用途，其中三嗪酮化合物选自托曲珠利、泊那珠利和地克珠利。
11.如权利要求1所述的用途，其中三嗪酮化合物是泊那珠利。
12.如权利要求1所述的用途，其中三嗪酮化合物被两次或多次重复给药。
13.如权利要求12所述的用途，其中重复给药按照1.0至100mg/Kg的量进行。
14.如权利要求1所述的用途，其中进行三嗪酮化合物的给药直到所述动物建立起保护性免疫。
15.如权利要求1所述的用途，其中三嗪酮按照2.5至10mg/Kg的量进行给药。
16.如权利要求15所述的用途，其中三嗪酮是托曲珠利或泊那珠利。
17.如权利要求1所述的用途，其中三嗪酮化合物是以高于10mg/Kg的单次高剂量进行给药的。
18.如权利要求8所述的用途，其中三嗪酮化合物按照重复定期给药方案进行给药直到建立起免疫保护。
19.如权利要求1所述的用途，其中三嗪酮化合物是按照每天2.5至10mg/Kg持续28天的给药方案进行给药。
20.如权利要求1所述的用途，其中寄生虫引起的疾病是马原虫脑脊髓炎。
21.如权利要求20所述的用途，其中所使用的三嗪酮是地克珠利。
22.如权利要求20所述的用途，其中马类动物是马。
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