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CN118812519A - 取代的四氢呋喃作为Nav1.8抑制剂 - Google Patents

取代的四氢呋喃作为Nav1.8抑制剂 Download PDF

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CN118812519A
CN118812519A CN202410478062.7A CN202410478062A CN118812519A CN 118812519 A CN118812519 A CN 118812519A CN 202410478062 A CN202410478062 A CN 202410478062A CN 118812519 A CN118812519 A CN 118812519A
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alkyl
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haloalkyl
ring
optionally substituted
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CN202410478062.7A
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张学军
李金平
贾一民
陈浩民
朱海勇
李杨
杨俊�
李莉娥
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Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
Original Assignee
Humanwell Healthcare Group Co ltd
Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Ltd Co
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Abstract

本发明提供了一种式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物具有较好的Nav1.8抑制作用。

Description

取代的四氢呋喃作为Nav1.8抑制剂
本发明要求享有：
于2023年4月19日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310424854.1，名称为“取代的四氢呋喃作为Nav1.8抑制剂”的在先申请的优先权；
于2023年5月18日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310566735.X，名称为“取代的四氢呋喃作为Nav1.8抑制剂”的在先申请的优先权；
于2023年10月25日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202311411427.6，名称为“取代的四氢呋喃作为Nav1.8抑制剂”的在先申请的优先权；
于2024年1月12日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202410050694.3，名称为“取代的四氢呋喃作为Nav1.8抑制剂”的在先申请的优先权；
所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明属于医药领域，涉及取代的四氢呋喃作为Nav1.8抑制剂及其用途。具体地，本发明涉及取代的四氢呋喃、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药及其药物组合物作为Nav1.8抑制剂及其在制备治疗、缓解或预防疼痛药物中的用途。
背景技术
疼痛是“一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受”。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。据统计，全世界约五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。2018年全球镇痛药市场约为360亿美元，预计2023年将达到560亿美元。其中急性中重度未来将以2.5％的年复合增长率稳定增长，慢性疼痛未来市场将18％左右的年复合增长率增长，慢性疼痛是驱动未来十年全球疼痛市场持续增长的主要推动力。
疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsalrootganglia，DRG)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodiumchannels，NaV)。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。
人类钠离子是一类跨膜离子通道蛋白，由分子量260kD的α亚基和分子量为30-40kD的β亚基组成，根据α亚基的不同可以分为9种亚型，分别为Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9是河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)不敏感性钠通道，Nav1.5主要存在于心肌细胞中，Nav1.8、Navl.9存在于外周神经系统。其中Nav1.8是参与慢性疼痛、心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。
Nav1.8编码基因为SCN10A，位于人类染色体3p21-22区域，主要编码α亚单位。研究发现人与大鼠Nav1.8基因的同源性高达93％。Nav1.8主要存在于三叉神经节神经元和DRG神经元中，具有慢速失活、迅速恢复的电生理特征。在表达Nav1.8的神经元内，动作电位的上升主要由Nav1.8电流构成。在神经性疼痛的模型中，神经损伤会使Nav1.8在轴突和神经元胞体中的表达水平上升。使用Nav1.8反义寡核苷酸在降低Nav1.8表达的同时可以明显地缓解疼痛。大鼠爪内注射角叉菜胶后，DRG神经元中Nav1.8的表达有所上升。Nav1.8敲除小鼠不能表现出正常的内脏炎症痛。人类的Nav1.8基因产生功能增益突变后，会导致外周神经痛。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制Nav1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力，可以用于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛和癌痛等多种疼痛类型的治疗。
一些已知的Nav’s抑制剂的主要缺点是它们的治疗窗口差，这可能是它们缺乏同种型选择性的结果。由于Navl.8主要限于感知疼痛的神经元，因此选择性Nav1.8阻断剂不太可能诱导非选择性Nav’s阻断剂常见的不良反应。因此，本领域仍然需要开发新的Nav1.8选择性抑制剂，优选对Nav1.8选择性更好、更有效、代谢稳定性增加、溶解度增加和副作用更少的Nav通道抑制剂。
发明内容
本发明旨在提出一种Nav1.8抑制剂，可用于制备治疗、缓解或预防疼痛的药物，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛等。
本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，为式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
环A选自5元杂芳基、3-7元杂环烷基、6元杂环烯基、9-10元芳基或9-10元杂芳基；所述5元杂芳基、3-7元杂环烷基、9-10元芳基或9-10元杂芳基任选地被一个或多个Ra3取代，当Ra3为多个时，相同或不同；
Ra3独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OR11、-C(O)NR9R10、或-S(O)2R7，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
或者，连接到同一原子的两个Ra3结合形成＝O；
或者，连接于相邻原子的两个Ra3与它们所连接的原子一起结合形成一个稠合的3-7元环；其中最多包含两个选自N、O和S的杂原子；
X2a选自N、N+-O-或C-R2a；
X3a选自N、N+-O-或C-R3a；
X4a选自N、N+-O-或C-R4a；
X5a选自N、N+-O-或C-R5a；或N+-(C1-C6烷基)Y-，其中Y-为一价阴离子；
X6a选自N、N+-O-或C-R6a；
R2a选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基、-CN、-OR11、-COOH、-C(O)NR9R10、-C(＝NH)-NR9R10、-N(R9)-COR10、-S(O)2R7、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-S(O)R7、-NR7C(O)NR9R10、-C(O)NR7NR9R10、-C(O)-C(O)NR9R10、-C(O)NR7S(O)2R9、-OS(O)2NR9R10、-N＝S(O)R9R10、-S-C(O)-NR9R10、 或-P(O)(C1-C6烷基)2；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基或-NR9C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个R12、C3-C6环烷基、-NR9R10、-OR11、-CN、或任选被一个或多个R12取代的3-7元杂环烷基取代；
R4a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-OR11、-NR9R10、-NR9C(O)C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-NR7C(O)NR9R10、或-P(O)(C1-C6烷基)2、其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基或-S(O)2R7取代；
R5a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-S(O)2R7；
R6a选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
或R3a和R4a与它们所连接的原子一起形成一个选自下式的环：
R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-7元杂环烷基任选被一个或多个-OR11或C1-C6烷基取代；
R8选自H、-C(O)NR9R10或C1-C6烷基；
R9和R10各自独立地选自H、C1-C6烷基、3-7元杂环烷基、C3-C6环烷基、-OR11、-OH、-CN或-S(O)2R7、其中所述C3-C6环烷基、C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素、-OR11取代；或R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-7元杂环烷基；
每个R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、5-6元杂芳基、任选被-NH2取代的5-6元杂芳基、任选被-OH取代的3-7元杂环烷基、或任选被-OH取代的3-7元环烷基；
每个R12各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-OR11；或两个R12与它们所连接的原子一起形成氧代；
每个R13各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-CONH2、其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个-OR11取代、或两个R13与它们所连接的原子一起形成氧代；
W选自单键、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、异噁唑、噁二唑；
R4b1和R4b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
R5b1和R5b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
或者，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成C3-C6饱和环，所述C3-C6饱和环任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
R6b选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R7b选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
X3c选自N或C-R3c；
X4c选自N或C-R4c；
X5c选自N或C-R5c；
X6c选自N或C-R6c；
R2c选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-L1-(C1-C6亚烷基)-OR15、-L1-(C1-C6卤代亚烷基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烯基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烷基)-NR16R17、-L1-(C1-C6亚烷基)-N＝S(O)(C1-C3烷基)2、-L1-(C1-C6亚烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)或L1-L2-R14、-NR16R17；
R14选自C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基、5-或6-元杂芳基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-COOH、或-C(O)NR16R17、其中所述C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基或5-或6-元杂芳基任选被一个或多个卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
R15选自H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R16和R17各自独立地是H、-OH、C1-C6烷基或3-7元杂环烷基；
R3c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R4c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R5c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和
R6c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷氧基；
L1是键或O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
且不超过2个X2a、X3a、X4a、X5a和X6a选自N或N+-O-；
且不超过1个X3c、X4c、X5c和X6c是N；
且R4a不是CH(OH)-R4a’，其中R4a’是H或任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基、或-S(O)2R7取代的C1-C5烷基。
在本发明一任选实施方案中，式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
环A选自5元杂芳基、3-7元杂环烷基、9-10元芳基或9-10元杂芳基；所述5元杂芳基、3-7元杂环烷基、9-10元芳基或9-10元杂芳基任选地被一个或多个Ra3取代，当Ra3为多个时，相同或不同；
Ra3独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OR11、-C(O)NR9R10、或-S(O)2R7，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
或者，连接到同一原子的两个Ra3结合形成＝O；
或者，连接于相邻原子的两个Ra3与它们所连接的原子一起结合形成一个稠合的3-7元环；其中最多包含两个选自N、O和S的杂原子；
X2a选自N、N+-O-或C-R2a；
X3a选自N、N+-O-或C-R3a；
X4a选自N、N+-O-或C-R4a；
X5a选自N、N+-O-或C-R5a；或N+-(C1-C6烷基)Y-，其中Y-为一价阴离子；
X6a选自N、N+-O-或C-R6a；
R2a选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基、-CN、-OR11、-COOH、-C(O)NR9R10、-C(＝NH)-NR9R10、-N(R9)-COR10、-S(O)2R7、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-S(O)R7、-NR7C(O)NR9R10、或-P(O)(C1-C6烷基)2；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基或-NR9C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个R12、C3-C6环烷基、-NR9R10、-OR11、-CN、或任选被一个或多个R12取代的3-7元杂环烷基取代；
R4a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-OR11、-NR9R10、-NR9C(O)C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-NR7C(O)NR9R10、或-P(O)(C1-C6烷基)2、其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基或-S(O)2R7取代；
R5a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-S(O)2R7；
R6a选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
或R3a和R4a与它们所连接的原子一起形成一个选自下式的环：
R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-7元杂环烷基任选被一个或多个-OR11或C1-C6烷基取代；
R8选自H、-C(O)NR9R10或C1-C6烷基；
R9和R10各自独立地选自H、C1-C6烷基、3-7元杂环烷基、C3-C6环烷基、-OR11、-OH、-CN或-S(O)2R7、其中所述C3-C6环烷基、C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素、-OR11取代；或R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-7元杂环烷基；
每个R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被-OH取代的3-7元杂环烷基、或任选被-OH取代的3-7元环烷基；
每个R12各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-OR11；或两个R12与它们所连接的原子一起形成氧代；
每个R13各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-CONH2、其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个-OR11取代、或两个R13与它们所连接的原子一起形成氧代；
W选自咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、异噁唑、噁二唑；
R4b1和R4b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
R5b1和R5b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
或者，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成C3-C6饱和环，所述C3-C6饱和环任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
R6b选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R7b选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
X3c选自N或C-R3c；
X4c选自N或C-R4c；
X5c选自N或C-R5c；
X6c选自N或C-R6c；
R2c选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-L1-(C1-C6亚烷基)-OR15、-L1-(C1-C6卤代亚烷基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烯基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烷基)-NR16R17、-L1-(C1-C6亚烷基)-N＝S(O)(C1-C3烷基)2、-L1-(C1-C6亚烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)或L1-L2-R14；
R14选自C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基、5-或6-元杂芳基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-COOH、或-C(O)NR16R17、其中所述C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基或5-或6-元杂芳基任选被一个或多个卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
R15选自H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R16和R17各自独立地是H、-OH、C1-C6烷基或3-7元杂环烷基；
R3c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R4c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R5c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和
R6c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷氧基；
L1是键或O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
且不超过2个X2a、X3a、X4a、X5a和X6a选自N或N+-O-；
且不超过1个X3c、X4c、X5c和X6c是N；
且R4a不是CH(OH)-R4a’，其中R4a’是H或任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基、或-S(O)2R7取代的C1-C5烷基。
在本发明一任选实施方案中，式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
其中，
环A选自5元杂芳基、3-7元杂环烷基、9-10元芳基或9-10元杂芳基；所述5元杂芳基、3-7元杂环烷基、9-10元芳基或9-10元杂芳基任选地被一个或多个Ra3取代，当Ra3为多个时，相同或不同；
Ra3独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OR11、-C(O)NR9R10、或-S(O)2R7，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
或者，连接到同一原子的两个Ra3结合形成＝O；
或者，连接于相邻原子的两个Ra3与它们所连接的原子一起结合形成一个稠合的3-7元环；其中最多包含两个选自N、O和S的杂原子；
X2a选自N、N+-O-或C-R2a；
X3a选自N、N+-O-或C-R3a；
X4a选自N、N+-O-或C-R4a；
X5a选自N、N+-O-或C-R5a；或N+-(C1-C6烷基)Y-，其中Y-为一价阴离子；
X6a选自N、N+-O-或C-R6a；
R2a选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基、-CN、-OR11、-COOH、-C(O)NR9R10、-C(＝NH)-NR9R10、-N(R9)-COR10、-S(O)2R7、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-S(O)R7、-NR7C(O)NR9R10、或-P(O)(C1-C6烷基)2；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基或-NR9C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个R12、C3-C6环烷基、-NR9R10、-OR11、-CN、或任选被一个或多个R12取代的3-7元杂环烷基取代；
R4a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-OR11、-NR9R10、-NR9C(O)C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-NR7C(O)NR9R10、或-P(O)(C1-C6烷基)2、其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基或-S(O)2R7取代；
R5a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-S(O)2R7；
R6a选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
或R3a和R4a与它们所连接的原子一起形成一个选自下式的环：
R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-7元杂环烷基任选被一个或多个-OR11或C1-C6烷基取代；
R8选自H、-C(O)NR9R10或C1-C6烷基；
R9和R10各自独立地选自H、C1-C6烷基、3-7元杂环烷基、C3-C6环烷基、-OR11、-OH、-CN或-S(O)2R7、其中所述C3-C6环烷基、C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素、-OR11取代；或R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-7元杂环烷基；
每个R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被-OH取代的3-7元杂环烷基、或任选被-OH取代的3-7元环烷基；
每个R12各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-OR11；或两个R12与它们所连接的原子一起形成氧代；
每个R13各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-CONH2、其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个-OR11取代、或两个R13与它们所连接的原子一起形成氧代；
W选自咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、异噁唑、噁二唑；
R4b1和R4b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
R5b1和R5b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
或者，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成C3-C6饱和环，所述C3-C6饱和环任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
X3c选自N或C-R3c；
X4c选自N或C-R4c；
X5c选自N或C-R5c；
X6c选自N或C-R6c；
R2c选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-L1-(C1-C6亚烷基)-OR15、-L1-(C1-C6卤代亚烷基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烯基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烷基)-NR16R17、-L1-(C1-C6亚烷基)-N＝S(O)(C1-C3烷基)2、-L1-(C1-C6亚烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)或L1-L2-R14；
R14选自C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基、5-或6-元杂芳基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-COOH、或-C(O)NR16R17、其中所述C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基或5-或6-元杂芳基任选被一个或多个卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
R15选自H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R16和R17各自独立地是H、-OH、C1-C6烷基或3-7元杂环烷基；
R3c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R4c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R5c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和
R6c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷氧基；
L1是键或O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
且不超过2个X2a、X3a、X4a、X5a和X6a选自N或N+-O-；
且不超过1个X3c、X4c、X5c和X6c是N；
且R4a不是CH(OH)-R4a’，其中R4a’是H或任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基、或-S(O)2R7取代的C1-C5烷基。
在本发明一任选实施方案中，式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
其中，
环A选自5元杂芳基、3-7元杂环烷基、9-10元芳基或9-10元杂芳基；所述5元杂芳基、3-7元杂环烷基、9-10元芳基或9-10元杂芳基任选地被一个或多个Ra3取代，当Ra3为多个时，相同或不同；
Ra3独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OR11、-C(O)NR9R10、或-S(O)2R7，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
或者，连接到同一原子的两个Ra3结合形成＝O；
或者，连接于相邻原子的两个Ra3与它们所连接的原子一起结合形成一个稠合的3-7元环；其中最多包含两个选自N、O和S的杂原子；
X2a选自N、N+-O-或C-R2a；
X3a选自N、N+-O-或C-R3a；
X4a选自N、N+-O-或C-R4a；
X5a选自N、N+-O-或C-R5a；或N+-(C1-C6烷基)Y-，其中Y-为一价阴离子；
X6a选自N、N+-O-或C-R6a；
R2a选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基、-CN、-OR11、-COOH、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)C1-C6烷基、-S(O)2R7、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-S(O)R7、-NR7C(O)NR9R10、或-P(O)(C1-C6烷基)2；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基或-NR9C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个R12、C3-C6环烷基、-NR9R10、-OR11、-CN、或任选被一个或多个R12取代的3-7元杂环烷基取代；
R4a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-OR11、-NR9R10、-NR9C(O)C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-NR7C(O)NR9R10、或-P(O)(C1-C6烷基)2、其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基或-S(O)2R7取代；
R5a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-S(O)2R7；
R6a选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
或R3a和R4a与它们所连接的原子一起形成一个选自下式的环：
R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-7元杂环烷基任选被一个或多个-OR11或C1-C6烷基取代；
R8选自H或C1-C6烷基；
R9和R10各自独立地选自H、C1-C6烷基、3-7元杂环烷基、C3-C6环烷基、-OR11、-OH、-CN或-S(O)2R7、其中所述C3-C6环烷基、C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素、-OR11取代；或R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-7元杂环烷基；
每个R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被-OH取代的3-7元杂环烷基、或任选被-OH取代的3-7元环烷基；
每个R12各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-OR11；或两个R12与它们所连接的原子一起形成氧代；
每个R13各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-CONH2、其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个-OR11取代、或两个R13与它们所连接的原子一起形成氧代；
W选自咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、异噁唑、噁二唑；
R4b1和R4b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
R5b1和R5b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
或者，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成C3-C6饱和环，所述C3-C6饱和环任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
X3c选自N或C-R3c；
X4c选自N或C-R4c；
X5c选自N或C-R5c；
X6c选自N或C-R6c；
R2c选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-L1-(C1-C6亚烷基)-OR15、-L1-(C1-C6卤代亚烷基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烯基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烷基)-NR16R17、-L1-(C1-C6亚烷基)-N＝S(O)(C1-C3烷基)2、-L1-(C1-C6亚烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)或L1-L2-R14；
R14选自C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基、5-或6-元杂芳基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-COOH、或-C(O)NR16R17、其中所述C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基或5-或6-元杂芳基任选被一个或多个卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
R15选自H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R16和R17各自独立地是H、-OH、C1-C6烷基或3-7元杂环烷基；
R3c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R4c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R5c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和
R6c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷氧基；
L1是键或O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
p是1、2或3；
且不超过2个X2a、X3a、X4a、X5a和X6a选自N或N+-O-；
且不超过1个X3c、X4c、X5c和X6c是N；
且R4a不是CH(OH)-R4a’，其中R4a’是H或任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基、或-S(O)2R7取代的C1-C5烷基。
在本发明一任选实施方案中，式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
其中，
环A选自5元杂芳基、3-7元杂环烷基、9-10元芳基或9-10元杂芳基；所述5元杂芳基、3-7元杂环烷基、9-10元芳基或9-10元杂芳基任选地被一个或多个Ra3取代，当Ra3为多个时，相同或不同；
Ra3独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OR11、-C(O)NR9R10、或-S(O)2R7，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
或者，连接到同一原子的两个Ra3结合形成＝O；
或者，连接于相邻原子的两个Ra3与它们所连接的原子一起结合形成一个稠合的3-7元环；其中最多包含两个选自N、O和S的杂原子；
X2a选自N、N+-O-或C-R2a；
X3a选自N、N+-O-或C-R3a；
X4a选自N、N+-O-或C-R4a；
X5a选自N、N+-O-或C-R5a；或N+-(C1-C6烷基)Y-，其中Y-为一价阴离子；
X6a选自N、N+-O-或C-R6a；
R2a选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基、-CN、-OR11、-COOH、-NR9C(O)C1-C6烷基、-S(O)2R7、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-S(O)R7、-NR7C(O)NR9R10、或-P(O)(C1-C6烷基)2；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基或-NR9C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个R12、C3-C6环烷基、-NR9R10、-OR11、-CN、或任选被一个或多个R12取代的3-7元杂环烷基取代；
R4a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-OR11、-NR9R10、-NR9C(O)C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-NR7C(O)NR9R10、或-P(O)(C1-C6烷基)2、其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基或-S(O)2R7取代；
R5a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-S(O)2R7；
R6a选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
或R3a和R4a与它们所连接的原子一起形成一个选自下式的环：
R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基或3-7元杂环烷基任选被一个或多个-OR11或C1-C6烷基取代；
R8选自H或C1-C6烷基；
R9和R10各自独立地选自H、C1-C6烷基、3-7元杂环烷基、C3-C6环烷基、-OH、-CN或-S(O)2R7、其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个-OR11取代；或R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-7元杂环烷基；
每个R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、任选被-OH取代的3-7元杂环烷基、或任选被-OH取代的3-7元环烷基；
每个R12各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-OR11；或两个R12与它们所连接的原子一起形成氧代；
每个R13各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-CONH2、其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个-OR11取代、或两个R13与它们所连接的原子一起形成氧代；
W选自咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、异噁唑、噁二唑；
R4b1和R4b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
R5b1和R5b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
或者，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成C3-C6饱和环，所述C3-C6饱和环任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
X3c选自N或C-R3c；
X4c选自N或C-R4c；
X5c选自N或C-R5c；
X6c选自N或C-R6c；
R2c选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-L1-(C1-C6亚烷基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烯基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烷基)-NR16R17、-L1-(C1-C6亚烷基)-N＝S(O)(C1-C3烷基)2、或L1-L2-R14；
R14选自C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基、5-或6-元杂芳基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-COOH、或-C(O)NR16R17、其中所述C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基或5-或6-元杂芳基任选被一个或多个卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
R15选自H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R16和R17各自独立地是H、-OH、C1-C6烷基或3-7元杂环烷基；
R3c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R4c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R5c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和
R6c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷氧基；
L1是键或O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
p是1、2或3；
且不超过2个X2a、X3a、X4a、X5a和X6a选自N或N+-O-；
且不超过1个X3c、X4c、X5c和X6c是N；
且R4a不是CH(OH)-R4a’，其中R4a’是H或任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基、或-S(O)2R7取代的C1-C5烷基。
在本发明一任选实施方案中，式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为
在本发明一任选实施方案中，式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(II)所示的化合物为
其中，
R6b选自H、卤素、C1-C6烷基；较佳地，R6b选自H、F、Cl、甲基、乙基；更佳地，R6b选自H、F、甲基；
R7b选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基；较佳地，R7b选自H、F、Cl、甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基；更佳地，R7b选自H、F、甲基、三氟甲基、甲氧基；
且R6b和R7b不同时为H。
在本发明一任选实施方案中，R2c为C1-C6烷氧基；较佳地，R2c为甲氧基、乙基氧基、正丙基氧基、异丙基氧基，更佳地，R2c为甲氧基。
在本发明一任选实施方案中，R3c为卤素；较佳地，R3c为F或Cl；更佳地，R3c为F。
在本发明一任选实施方案中，R4c为卤素；较佳地，R4c为F或Cl；更佳地，R4c为F。
在本发明一任选实施方案中，式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为
在本发明一任选实施方案中，R2c为C1-C6氘代烷氧基；较佳地，R2c为-O-CD3。
在本发明一任选实施方案中，R4c为卤素；较佳地，R4c为F或Cl；更佳地，R4c为F。
在本发明一任选实施方案中，R5c为卤素；较佳地，R5c为F或Cl；更佳地，R5c为F。
在本发明一任选实施方案中，R5b1和R5b2各自独立地选自C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成C3-C6饱和环，所述C3-C6饱和环任选地被一个或多个卤素所取代。
在本发明一任选实施方案中，R4b1为H。
在本发明一任选实施方案中，R4b2为C1-C6烷基；较佳地，R4b2为甲基、乙基、正丙基、异丙基；更佳地，R4b2为甲基。
在本发明一任选实施方案中，R5b1和R5b2各自独立地选自甲基或三氟甲基；
或者，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成C3-C6饱和环，所述C3-C6饱和环任选地被1-2个卤素所取代。
在本发明一任选实施方案中，R5b1为甲基，R5b2为三氟甲基。
在本发明一任选实施方案中，W为*表示与环A连接。
在本发明一任选实施方案中，W选自咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、异噁唑、噁二唑。
在本发明一任选实施方案中，W为*表示与环A连接。
在本发明一任选实施方案中，W为单键。
在本发明一任选实施方案中，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成C3-C6饱和环，所述C3-C6饱和环任选地被1-2个卤素所取代，所述卤素为F或Cl；较佳地，所述卤素为F。
在本发明一任选实施方案中，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成(如)、(如)、(如)、
在本发明一任选实施方案中，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成
在本发明一任选实施方案中，环A为
在本发明一任选实施方案中，环A为
其中，所述R2a选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在本发明一任选实施方案中，X5a为CH。
在本发明一任选实施方案中，R2a为卤素；较佳地，R2a为F或Cl；更佳地，R2a为F。
在本发明一任选实施方案中，环A为
在本发明一任选实施方案中，X2a、X5a和X6a为CH。
在本发明一任选实施方案中，环A为
在本发明一任选实施方案中，X2a、X5a和X6a为CH。
在本发明一任选实施方案中，环A为
在本发明一任选实施方案中，X4a为N或C-R4a；较佳地，所述R4a为卤素；更佳地，所述R4a为F。
在本发明一任选实施方案中，R7为C1-C6氘代烷基；较佳地，R7为C1-C3氘代烷基；更佳地，R7为氘代甲基，如三氘代甲基。
在本发明一任选实施方案中，R9为H，R10为H。
在本发明一任选实施方案中，环A为
在本发明一任选实施方案中，X2a、X5a和X6a为CH。
在本发明一任选实施方案中，环A为
在本发明一任选实施方案中，环A为
在本发明一任选实施方案中，Ra3选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；较佳地，R3a选自H或C1-C3烷基；更佳地，Ra3为甲基。
在本发明一任选实施方案中，环A为
在本发明一任选实施方案中，Ra3选自-OR11、-C(O)NR9R10或-S(O)2R7，R7、R9、R10、R11彼此独立地具有上文所述的定义；较佳的，Ra3为-C(O)NH2。
在本发明一任选实施方案中，环A为
在本发明一任选实施方案中，Ra3选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；较佳地，R3a选自H或C1-C3烷基；更佳地，Ra3为H。
环A为
其中；
X4a为N+-O-、N或C-R4a；较佳地，所述R4a为H或卤素；更佳地，所述R4a为H或F；
R3a选自-S(O)2-NH2、-N＝S(O)(CH3)2、-S-CONH2、-OS(O)2-NH2、-CONHNH2、-COCONH2、-CONH、-S(O)2-R7、-CONH-R10、-C(＝NH)-NR9R10、-N(R9)-COR10、
R5a选自H或卤素；较佳地，所述R5a为H或F；
R7为C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个-OR11或C1-C6烷基取代；较佳地，R7为环丙基或环丁基；
R9为H或C1-C6烷基；较佳地，R9为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；更佳的，R9为H或甲基；
R10为H、-OR11或C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个卤素、-OR11或C1-C6烷基取代；较佳地，R10为H、-OR11、环丙基或环丁基，所述环丙基和环丁基任选被一个或多个-OH取代；
R11为H或C1-C6烷基；较佳地，R11为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；更佳的，R11为H或甲基。在本发明一任选实施方案中，环A选自
在本发明一任选实施方案中，
环A为
其中；
X4a为N或C-R4a；较佳地，所述R4a为H或卤素；更佳地，所述R4a为H或F；
R3a选自-S(O)2-NH2、-S(O)2-R7、-CONH-R10、-C(＝NH)-NR9R10、-N(R9)-COR10或
R7为C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个-OR11或C1-C6烷基取代；较佳地，R7为环丙基或环丁基；
R9为H或C1-C6烷基；较佳地，R9为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；更佳的，R9为H或甲基；
R10为H、-OR11或C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个卤素、-OR11或C1-C6烷基取代；较佳地，R10为H、-OR11、环丙基或环丁基，所述环丙基和环丁基任选被一个或多个-OH取代；
R11为H或C1-C6烷基；较佳地，R11为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；更佳的，R11为H或甲基。
在本发明一任选实施方案中，环A选自
在本发明一任选实施方案中，环A为
其中；
X4a为N或C-R4a；较佳地，所述R4a为卤素；更佳地，所述R4a为F；
R3a选自-S(O)2-NH2、-S(O)2-R7、-CONH-R10、-N(R9)-COR10或
R7为C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个-OR11或C1-C6烷基取代；
R9为H或C1-C6烷基；
R10为C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代。
在本发明一任选实施方案中，环A选自
在本发明一任选实施方案中，R2a选自H、F。
在本发明一任选实施方案中，R3a选自
在本发明一任选实施方案中，R4a选自H、F。
在本发明一任选实施方案中，R2c为C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-(C1-C6卤代亚烷基)-OR15、-O-(C1-C6亚烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；R15选自H、甲基、乙基、丙基。
在本发明一任选实施方案中，R2c为甲氧基、二甲氨基、三氘代甲氧基、
在本发明一任选实施方案中，R11为NH2取代的嘧啶基，例如
在本发明一任选实施方案中，为较佳的，为更佳的，为
在本发明一任选实施方案中，式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
其中，环A、W、R2c、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R6b、R7b、X3c、X4c、X5c、X6c彼此独立地具有上文所述的定义。
在本发明一任选实施方案中，式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
其中，环A、W、R2c、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R6b、R7b、X3c、X4c、X5c、X6c彼此独立地具有上文所述的定义。
在本发明一任选实施方案中，式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
其中，R3a、R4a、R2c、R3c、R4c、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2彼此独立地具有上文所述的定义。在本发明一任选实施方案中，所述化合物具有选自下列任一结构，或任一结构的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
本发明的第二方面，本发明提出了一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的上述化合物，其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的第三方面，本发明提出了上述化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备用于抑制电压门控钠离子通道相关药物中的用途，所述电压门控钠离子通道包括Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9，优选为Nav1.8。
根据本发明的具体实施例，上述化合物或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗、缓解或预防疼痛，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
本发明第四方面，提供一种抑制电压门控钠离子通道，或预防和/或治疗电压门控钠离子通道相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药或本发明的第二方面所述的药物组合物。
所述电压门控钠离子通道包括Nav1.1～Nav1.9，Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9，优选为Nav1.8。所述电压门控钠离子通道相关的疾病为疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
有益效果
根据本发明的实施例，本发明至少具有如下技术效果至少之一：
提供了结构新颖、药代动力学性质优良、药效或成药性好的Nav1.8抑制剂，可以用于有效治疗Nav1.8相关的疾病、病症。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语定义与说明
除非另有说明，用于本发明申请，包括本申请说明书和权利要求书中记载的术语和定义如下。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、D-异构体、L-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D-和L-异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
前缀“Cu-Cv”表示接下来的基团具有从u至v个碳原子。例如，“C1-C6烷基”表示该烷基具有1至6个碳原子。
如本文所用,术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用,术语“烷基”是指直链或支链烃链基团,其仅由碳原子和氢原子组成,不含不饱和度,并具有指定数目的碳原子,其通过单键的方式连接至分子的其余部分。例如,“C1-C6“烷基”是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。所述烷基例如选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
如本文所用,术语“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团,含有一个或多个碳-碳双键,并具有特定数目的碳原子,其通过单键的方式连接至分子的其余部分。例如,“C2-C6烯基”基团是具有2、3、4、5或6个碳原子之间的烯基。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基例如选自乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
如本文所用,术语“环烷基”是指稳定的、非芳族的、单环或双环(稠合、桥接或螺环)饱和烃基,仅由碳和氢原子组成,具有特定数目的碳环原子,并通过单键连接到分子的其余部分。例如,“C3-C8环烷基”是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。所述环烷基例如选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指由碳、氢和一个或多个杂原子(如氮、氧和硫)组成的稳定的、非芳香的、单环或双环(稠合的、桥接的或螺环的)饱和烃基，其具有指定数量的环原子，并通过单键连接到分子的其余部分。例如，“3-9元杂环烷基”是具有3、4、5、6、7、8或9个原子并具有至少一个杂原子如氮、氧和硫的环烷基。所述杂环烷基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。
如本文所用，术语“杂环烯基”表示包含一个或多个独立地选自O、N和S的杂原子并且指定环原子数目的、至少包含一个双键的稳定非芳环结构(单环或多环)。非芳环结构可以具有4至10个环成员，并且特别4至7个环成员。稠合的杂环环系可以包含碳环并且仅需包含一个杂环。
如本文所用，术语“含有至多两个选自N、O和S的杂原子的稠合3-7元环”，当用于由连接到相邻原子的两个Ra3基团连同它们所连接的原子形成的环时，是指稠合到杂芳基、杂环烷基或芳基环上的饱和、不饱和或芳香环，并且最多包含选自N、O和S的两个杂原子。
如本文所用,术语“卤代烷基”是指具有特定碳原子数的烷基,其中烷基的一个或多个氢原子被卤素取代。例如,“C1-C6卤代烷基”基团是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基,其中烷基的一个或多个氢原子被卤素基团取代。
如本文所用，术语“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是具有指定碳原子数的烷基。例如，“C1-C6烷氧基”基团是式-ORa的基团，其中Ra是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
如本文所用,术语“卤代烷氧基”是指具有特定碳原子数的烷氧基,其中烷基的一个或多个氢原子被卤素取代。例如，“C1-C6卤代烷氧基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素基团取代。
如本文所用，术语“亚烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度并具有指定数目的碳原子的二价直链或支链烃链基团，其通过两个单键连接至分子其余部分。例如，“C1-C6亚烷基”基团是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基。
如本文所用，术语“亚烯基”是指仅由碳和氢原子组成的二价直链或支链烃链基团，包含至少一个碳-碳双键，并具有特定数目的碳原子，其通过两个单键连接到分子的其余部分。例如，“C1-C6亚烯基”基团是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的亚烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃基，不含不饱和度，并具有指定数量的碳原子，其通过单键连接到分子的其余部分，并且其中任何两个其他碳原子之间的键是三键。例如，“C2-C6炔基”是指碳原子数为2、3、4、5或6的炔基，其中任意两个碳原子之间的键为三键。所述炔基例如选自乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
如本文所用，术语“芳基”是指具有指定数目的环原子的稳定的、芳族的、单环或双环的环基团。例如，“9-10元芳基”是具有9或10个碳的芳基。所述芳基例如选自茚满基、茚基、四氢化萘基、二氢萘基或萘基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有指定数目的环原子并且包含一个或多个单独选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的芳族单环或双环基团。例如，“5-10元杂芳基”是指具有5、6、7、8、9或10个环原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子。并且可为苯并稠合的。所述杂芳基例如选自吲哚基、异吲哚基、喹啉基、喹唑啉、吲嗪基、咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基。
如本文所用，术语“一价阴离子”是指带有单个单位负电荷的阴离子。在一些实施方案中，单价阴离子是药学上可接受的。如本文所用，术语“药学上可接受的单价阴离子”是指那些在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应和等，并与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的单价阴离子包括作为本文所述的药学上可接受的盐的组分的任何单价阴离子。说明性地，一价阴离子可以是卤化物，例如氯化物或溴化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。示例性的羧酸盐包括卤代羧酸盐，例如乙酸盐和三氟乙酸盐。
如本文所用，诸如“*4”和“*3”之类的标签。如以下结构中所示的那些，指定相应的R基团(在这种情况下，分别为R4a和R3a基团)连接的原子。
如本文所使用，在任何化学结构或式中，连接至化合物的立体异构中心的粗体或散列直键(分别为)，诸如
中，
表示立体异构中心相对于与粗体或散列直键所连接的其他立体异构中心的相对立体化学。
如本文所使用，在任何化学结构或式中，连接至化合物的立体异构中心的粗体或散列楔形键(分别为)，诸如在
中，
表示立体异构中心的绝对立体化学，以及立体异构中心相对于粗体或散列楔形键所连接的其他立体异构中心的相对立体化学。
术语“任选”或“任选地”意思是随后所述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“……独立地”应作广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“……独立地”既可以是指在不同基团中，相同符合之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本公开的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本公开，而不应被解释为对本公开保护范围的限制。凡基于本公开上述内容所实现的技术均涵盖在本公开旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：目标化合物I-2/I-2A的制备
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧亚基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(I-2)的合成
(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧亚基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(I-2A)的合成
目标化合物I-2/I-2A合成路线如下所示：
第一步：(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧亚基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺的合成
在室温下，将(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酸(400mg,1.13mmol)溶于二氯甲烷(4.00mL)中，降温至0℃后再滴加草酰氯(287mg,2.26mmol),搅拌2小时后将反应液浓缩拉干，再加入二氯甲烷(4.00mL)溶解，加入三乙胺(171mg,1.69mmol)和6-氨基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(201mg,1.35mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应结束后，加入水(5.00mL)中淬灭，用二氯甲烷(5.00mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，粗品经反相色谱柱:Waters Xbridge 150*25mm*5um；梯度33％-63％B over min，(移动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:33％-63％)制备分离，得到(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧亚基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(120mg,收率21.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):485.2(M+H+)
第二步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧亚基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(I-2)的合成
(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧亚基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(I-2A)的合成
将(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧亚基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(120mg,206umol)分别经手性拆分制备，色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；等度洗脱模式(流动相:CO2-异丙醇(0.1％氨水)；B％:50％,)后分别得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧亚基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(I-2)(26.6mg,22.1％收率)和(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧亚基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(I-2A)(22.4mg,18.6％收率)。
化合物I-2保留时间1.598min：LC-MS,M/Z(ESI):485.2(M+1)+
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.01(d,1H),7.80(dd,1H),7.52(d,1H),7.10-7.18(m,1H),6.93-7.02(m,1H),5.07(d,1H),4.41(s,2H),4.33(dd,1H),4.00(d,3H),2.79(t,1H),1.67(s,3H),0.78-0.86(m,3H).
化合物I-2A保留时间2.003min：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.01(d,1H),7.80(dd,1H),7.52(d,1H),7.09-7.18(m,1H),6.92-7.04(m,1H),5.07(d,1H),4.42(s,2H),4.33(dd,1H),4.00(d,3H),2.79(t,1H),1.67(s,3H),0.78-0.86(m,3H).
实施例2：目标化合物I-9/I-9A的制备
6-[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-酰氨基]异喹啉-2-氮氧化物(I-9)的合成
6-[(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-酰氨基]异喹啉-2-氮氧化物(I-9A)的合成
目标化合物I-9/I-9A合成路线如下所示：
第一步：(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-(异喹啉-6-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺的合成
在室温下，将(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酸(600mg,1.69mmol)溶于二氯甲烷(6.00mL)中，降温至0℃后再滴加草酰氯(430mg,3.39mmol),搅拌2小时后将反应液浓缩拉干，再加入二氯甲烷(6.00mL)溶解，加入三乙胺(257mg,2.54mmol)和6-氨基-异喹啉(293mg,2.03mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应结束后，加入水(10.00mL)中淬灭，用二氯甲烷(5.00mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，粗品经粗品经层析柱分离(石油醚：乙酸乙酯5:1到1:1)得到(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-(异喹啉-6-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(275mg,粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):481.2(M+H+)
第二步：6-[(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-酰氨基]异喹啉-2-氮氧化物的合成
在0℃下，将(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-(异喹啉-6-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(270mg,562umol)溶于二氯甲烷(6.00mL)中，分批加入间氯过氧苯甲酸(228mg,1.12mmol)，将反应液在25℃下搅拌2小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠溶液(5.00mL)中淬灭，用二氯甲烷(5.00mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。直接浓缩得到粗品，经反相制备柱子:Waters Xbridge 150*25mm*5um；(移动相:[水(0.1％氨水)-乙腈]；B％:30％-60％,7min)得到6-[(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-酰氨基]异喹啉-2-氮氧化物(120mg,42.4％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):497.2(M+1)+
第三步：6-[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-酰氨基]异喹啉-2-氮氧化物(I-9)的合成
6-[(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-酰氨基]异喹啉-2-氮氧化物(I-9A)的合成
将6-[(4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-酰氨基]异喹啉-2-氮氧化物(120mg,242umol)分别经手性拆分制备柱子:DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；等度洗脱模式(移动相:CO2-乙醇(0.1％氨水)；B％:25％,)后分别得到6-[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-酰氨基]异喹啉-2-氮氧化物(I-9)(51.4mg,42.8％收率)和6-[(2S,3R,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-酰氨基]异喹啉-2-氮氧化物(I-9A)(52.4mg,43.6％收率)。
化合物I-9保留时间1.683min：LC-MS,M/Z(ESI):497.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.93(s,1H),8.43(s,1H),8.15(dd,1H),7.95(d,1H),7.90(d,1H),7.84(dd,1H),7.11-7.19(m,1H),6.94-7.04(m,1H),5.12(d,1H),4.36(dd,1H),4.00(d,3H),2.81(quin,1H),1.68(s,3H),0.83(br dd,3H).
化合物I-9A保留时间1.842min：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.94(s,1H),8.43(s,1H),8.15(dd,1H),7.93-7.99(m,1H),7.91(d,1H),7.85(dd,1H),7.12-7.19(m,1H),6.94-7.04(m,1H),5.12(d,1H),4.36(dd,1H),4.00(d,3H),2.81(quin,1H),1.68(s,3H),0.80-0.87(m,3H).实施例3：目标化合物I-12的制备
(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-N-(2-氨磺酰吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(I-12)。
目标化合物I-12路线如下所示：
第一步：4,5-二氟-2-甲氧基苯乙酸乙酯
将4,5-二氟-2-甲氧基苯硼酸(25.0g,133mmol)溶于四氢呋喃(400mL)中，氮气氛围下，分别加入三-o-甲苯基磷烷(4.05g,13.30mmol)、苯甲基(三乙基)氯化铵(3.03g,13.3mmol)、氟化钾(23.8g,399mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(3.65g,3.99mmol)，反应液氮气置换三次，然后加入溴乙酸乙酯(34.00g,199mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完成后,将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)进行分离纯化，得到4,5-二氟-2-甲氧基苯乙酸乙酯(8.00g,产率：26.1％)
第二步：2-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)乙酸
将4,5-二氟-2-甲氧基苯乙酸乙酯(10.0g,43.4mmol)溶于四氢呋喃(130mL)和水(65.0mL)中，分批加入一水合氢氧化锂(9.11g,217mmol)，反应液在50℃搅拌12小时。反应完成后,使用盐酸(1N)调节pH＝3～4，然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，粗品直接用于下一步：2-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)乙酸(8.00g，产率：91.1％)。
LC-MS,M/Z(ESI):201.1(M-H)+
第三步：(R)-3-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮
将2-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)乙酸(1g,4.95mmol)溶于乙腈(16.0mL)中，在0℃下缓慢地将1,1-羰基二咪唑(882.31mg,5.44mmol)加入反应液中，反应液在25℃搅拌1小时。然后将碳酸钾(1.37g,9.89mmol)和(3R)-4,4,4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁烷-2-酮(1.65g,7.42mmol)加入至反应液中,最后反应液在45℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液直接减压浓缩得到黄色液体的粗品，粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)进行分离纯化，得到(R)-3-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮(1.30g，产率：81.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):323.0(M+H)+
第四步：(3S,4S,5R)-3-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮
将(R)-3-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2(5H)-酮(1.30g,4.03mmol)溶于异丙醇(10.0mL)中，氮气氛围下，缓慢加入钯/碳(1.29g,1.21mmol,10％纯度)，氢气进行置换三次，反应液在氢气氛围(3.00MPa)下，40℃搅拌48小时。反应完成后,将反应液过滤、减压浓缩得到粗品。粗品直接用于下一步，(3S,4S,5R)-3-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1.00g,产率：76.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):325.0(M+H)+
第五步：(3S,4S,5R)-3-(4,5-二氟-2-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮
将(3S,4S,5R)-3-(4,5-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1.00g,3.08mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，氮气氛围下，0℃下缓慢滴加三溴化硼(2M,4.63mL)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后,在0℃下，将反应液缓慢滴加至饱和碳酸氢钠溶液中，然后用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，粗品直接用于下一步，(3S,4S,5R)-3-(4,5-二氟-2-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(900mg,产率：94.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):311.0(M+H)+
第六步：(3S,4S,5R)-3-(4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮
将(3S,4S,5R)-3-(4,5-二氟-2-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(900mg,2.90mmol)溶于乙腈(10.0mL)中，分别加入氘代碘甲烷(1.24g,8.70mmol)和碳酸钾(801.92mg,5.80mmol)，反应液在25℃搅拌12小时。反应完成后,在0℃下，将反应液加水(10mL)稀释中，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，粗品直接用于下一步，(3S,4S,5R)-3-(4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(650mg,产率：68.0％)。
LC-MS,M/Z(ESI):328.0(M+H)+
第七步：(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-醇
将(3S,4S,5R)-3-(4,5-二氟-2-(甲氧基-d3)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(500mg,1.53mmol)溶于无水甲苯(10.0mL)中。在氮气氛围，-30℃下缓慢滴加二异丁基氢化铝(1M,2.29mL)，反应液在-30℃搅拌2小时。反应完成后,在0℃下，将反应液加水(1.00mL)淬灭反应，然后过滤浓缩得到粗品，粗品直接用于下一步，(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-醇(450mg,产率：89.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):312.1(M+H)+
第八步：(2S,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-基醋酸盐
将(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-醇(425mg,1.29mmol)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，分别加入三乙胺(261mg,2.58mmol)、4-二甲氨基吡啶(15.7mg,129μmol)和乙酸酐(197mg,1.94mmol)，反应液在25℃搅拌12小时。反应完成后,在0℃下，将反应液直接减压浓缩得到无色液体，粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)进行分离纯化，得到(2S,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-基醋酸盐(400mg,产率：83.5％)。
第九步：(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲腈
将(2S,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-基醋酸盐(400mg,1.08mmol)溶于无水甲苯(4.00mL)中，-30℃下，分别加入三氟化硼乙醚(183mg,1.29mmol)和三甲基氰硅烷(160mg,1.62mmol)，反应液在-30℃搅拌2小时。反应完成后,将反应液直接减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝20:1～5:1)进行分离纯化，得到(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲腈(240mg,产率：65.8％)。
第十步：(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酸
将(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲腈(240mg,709μmol)溶于乙醇(2.00mL)和水(1.00mL)中，加入氢氧化钾(119mg,2.13mmol)，反应液在80℃搅拌2小时。反应完成后,将反应液用盐酸(1N)调节pH＝3～4，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酸(100mg,产率：39.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):356.1(M-H)+
第十一步：(2R,3S,4S,5R)-N-[2-(苯甲基巯基)吡啶-4-基]-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺
将(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酸(100mg,282μmol)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，0℃下分别加入N,N-二甲基甲酰胺(2.06mg,28.2μmol)和草酰氯(53.7mg,423μmol)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后,将反应液直接减压浓缩得到粗品。然后将上述的粗品溶于二氯甲烷(2.00mL)中，0℃下分别加入2-苯甲基巯基吡啶-4-胺(61.0mg,282μmol)和三乙胺(85.6mg,846μmol)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，将反应液浓缩得到粗品，其通过prep-TLC(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:1，原料Rf＝0.00产物Rf＝0.43)进行分离纯化，得到(2R,3S,4S,5R)-N-[2-(苯甲基巯基)吡啶-4-基]-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(80mg,产率：51％)。
第十二步：(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-N-(2-氨磺酰吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(I-12)
将(2R,3S,4S,5R)-N-[2-(苯甲基巯基)吡啶-4-基]-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(50.0mg,90.0μmol)溶于乙腈(1.50mL)、乙酸(0.50mL)和水(0.50mL)中，0℃下缓慢滴加3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮的乙腈(0.50mL)，反应液在0℃搅拌2小时。反应完成后,将反应液直接减压浓缩得到黄色油状物。将上述的黄色油状物溶于乙腈(1.00mL)中，0℃下缓慢滴加氨水(2.00g,18.8mmol)，反应液在0℃搅拌2小时。反应完成后，将反应液直接减压浓缩，得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化，分离方法为：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相:[H2O(NH4HCO3)-ACN]；梯度:40％-70％B over 9min得到(2R,3S,4S,5R)-3-[4,5-二氟-2-(2H3)甲氧苯基]-4,5-二甲基-N-(2-氨磺酰吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(2.78mg,产率16.2％)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.54(d,J＝5.50Hz,1H)8.28(d,J＝1.88Hz,1H)7.77(dd,J＝5.50,2.14Hz,1H)7.32(dd,J＝11.38,9.00Hz,1H)6.98(dd,J＝12.52,6.88Hz,1H)4.80(d,J＝9.51Hz,1H)3.73-3.88(m,1H)2.61-2.85(m,1H)1.61(s,3H)1.04(dd,J＝7.08,1.44Hz,3H)实施例4：目标化合物I-13的制备
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-(4-氟-3-氨磺酰苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-13)。
目标化合物I-13路线如下所示：
第一步：5-氨基-2-氟苯磺酰胺
将钯/碳(241mg,227μmol,10％纯度)加入5-硝基-2-氟苯磺酰胺(500mg,2.27mmol的甲醇溶液(10.0mL)中，用氢气置换三次，反应液在氢气(50Psi)，温度为80℃的条件下搅拌12小时。反应完成后,将反应液过滤浓缩得到粗品：5-氨基-2-氟苯磺酰胺(400mg,产率：92.6％)，粗品不进行纯化，直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):189.1(M-H)+
第二步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-(4-氟-3-氨磺酰苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-13)
将5-氨基-2-氟苯磺酰胺(257mg,1.35mmol)和(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(400mg,1.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中，氮气氛围下，缓慢滴加三乙胺(571mg,5.65mmol)和正丁基磷酸酐(2.44g,3.39mmol，50％乙酸乙酯溶液)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后,反应液加入水(15mL)进行稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化得到I-13。纯化方法：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10um；流动相:[H2O(NH4HCO3)-ACN]；梯度:40％-70％B over 20min；(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-(4-氟-3-氨磺酰苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(227mg，产率：37.2％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.15(dd,J＝6.38,2.64Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.96,4.20,2.76Hz,1H),7.27(t,J＝9.40Hz,1H),7.10-7.18(m,1H),6.96-7.05(m,1H),5.07(d,J＝10.51Hz,1H),4.32(dd,J＝10.4,8.07Hz,1H),4.01(d,J＝2.26Hz,3H),2.74-2.87(m,1H),1.68(s,3H),0.75-0.90(m,3H).
实施例5：目标化合物I-21的制备
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)-N-(3-羟基环丁基)甲基吡啶酰胺(I-21)。
目标化合物I-21路线如下所示：
第一步：4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)邻吡啶甲酸
将甲基4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酯(300mg,614.25μmol)溶于甲醇(4.00mL)和水(1.00mL)中，然后加入氢氧化钠(73.70mg,1.84mmol)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后,使用盐酸(1N)将反应液pH值调节至3～4，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色液体的粗品浓缩得到黄色液体的粗品：4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)邻吡啶甲酸(250mg，产率：85.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):473.1(M-H)+
第二步：4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)-N-(3-羟基环丁基)甲基吡啶酰胺
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)邻吡啶甲酸(100mg,210μmol)和三乙胺(42.6mg,421μmol)溶于四氢呋喃(2.00mL)中，然后0℃下滴加氯甲酸异丁酯(43.2mg,316μmol)，反应液在0℃搅拌0.5小时。最后将3-氨基-环丁烷-1-醇(36.7mg,421μmol)加入反应液中,室温搅拌2小时。反应完成后，将反应液直接浓缩得到黄色液体的粗品：粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化得到白色固体。纯化方法：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相:[H2O(NH4HCO3)-ACN]；梯度:35％-65％B over 15min；得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)-N-(3-羟基环丁基)甲基吡啶酰胺(9.23mg，产率：8.06％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.51(d,J＝5.50Hz,1H)8.21-8.31(m,1H)7.86-7.94(m,1H)7.08-7.20(m,1H)6.94-7.04(m,1H)5.09(d,J＝10.40Hz,1H)4.59(s,2H)4.34(m,1H)4.03-4.09(m,1H)4.01(d,J＝2.26Hz,3H)2.76-2.85(m,2H)2.33(s,1H)2.00-2.05(m,1H)1.68(s,3H)0.78-0.92(m,3H)
实施例6：目标化合物I-25的制备
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺(I-25)。
目标化合物I-25的合成路线如下所示：
第一步：2,2-二氟-3-羟丙基4-甲基苯磺酸酯
将2,2-二氟丙烷-1,3-二醇(2.00g,17.8mmol)和三乙胺(5.42g,53.5mmol,)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，氮气氛围下，在0℃缓慢滴加对甲基苯磺酰氯(3.40g,17.8mmol)，反应液在25℃条件下搅拌12小时。反应完成后,在0℃下将反应液缓慢加碳酸氢钠水溶液中进行淬灭，直至无气泡产生。然后用二氯甲烷(20.0mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色液体的粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化得到无色的液体：2,2-二氟-3-羟丙基4-甲基苯磺酸酯(1.20g，产率：25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.84(d,J＝8.40Hz,2H),7.51(d,J＝8.14Hz,2H),5.67(t,J＝6.24Hz,1H),4.37(t,J＝13.8Hz,2H),3.63(td,J＝13.57,6.24Hz,2H),2.51(dt,J＝3.60,1.80Hz,1H),2.44(s,3H).
第二步：4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺(350mg,761μmol)和2,2-二氟-3-羟丙基4-甲基苯磺酸酯(243mg,914μmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(4.00mL)中，然后加入碳酸钾(210mg,1.52mmol)，反应在微波反应器中，在130℃的条件下搅拌1小时。反应完成后，将反应液加水(10.0mL)进行稀释，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色液体的粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化，分离方法为：色谱柱:Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相:[H2O(NH4HCO3)-ACN]；梯度:40％-70％B over 9min得到：4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(2,2-二氟-3-羟基丙氧基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺(16.3mg，产率：3.67％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.50(d,J＝5.64Hz,1H)8.27(d,J＝2.14Hz,1H)7.91(dd,J＝5.44,2.20Hz,1H)7.17-7.23(m,1H)7.03-7.11(m,1H)5.11(d,J＝10.52Hz,1H)4.51-4.63(m,2H)4.37-4.49(m,2H)3.86 1(t,J＝13.0Hz,2H)2.81-2.92(m,1H)1.68(s,3H)0.80-0.89(m,3H)
实施例7：目标化合物I-26的制备
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-[4-氟-3-(N-羟基甲脒基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(I-26)的合成
目标化合物I-26的合成路线如下所示：
第一步:(2R,3S,4S,5R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(26B)的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酸(26A)(100mg,282μmol,1.00eq)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入丁基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶)(406mg,1.13mmol,4.00eq)，三乙胺(85.6mg,846μmol,117μL,3.00eq)和5-氨基-2-氟苯甲腈(49.9mg,366μmol,1.30eq)，25℃搅拌12小时。反应完全后，0℃下将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，干燥浓缩得到粗品，其经薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1，Rf为0.47)得到黄色油状产物(2R,3S,4S,5R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(26B)(60.0mg,127μmol,45.0％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):473.1[M+H+]
第二步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-[4-氟-3-(N-羟基甲脒基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(I-26)的合成
把(2R,3S,4S,5R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(26B)(40.0mg,84.6μmol,1.00eq)溶解于无水乙醇(1mL)中，加入盐酸羟胺(8.83mg,127μmol,1.50eq)和三乙胺(17.1mg,169μmol,23.5μL,2.00eq)，70℃搅拌4小时。反应完全后，将反应液经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:C18150×25mm×10μm；流动相:A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度:32％-62％,9min)得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-[4-氟-3-(N-羟基甲脒基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)噁戊环-2-甲酰胺(I-26)(13.0mg,25.7μmol,30.3％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.32(s,1H),9.62(s,1H),7.75(dd,J＝2.6,6.4Hz,1H),7.68-7.59(m,1H),7.24-7.09(m,3H),5.78(s,2H),5.04(d,J＝10.4Hz,1H),4.23(dd,J＝8.0,9.9Hz,1H),3.94(d,J＝1.6Hz,3H),2.75(quin,J＝7.3Hz,1H),1.59(s,3H),0.72(brd,J＝6.4Hz,3H)
LC-MS,M/Z(ESI):506.1[M+H+]
实施例8：目标化合物I-27的制备
(2R,3S,4S,5R)-N-(3-甲脒基苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-27)的合成
目标化合物I-27的合成路线如下所示：
第一步:(2R,3S,4S,5R)-N-(3-氰基苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(1)(200mg,564μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入三正丁基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶)(813mg,1.13mmol,50％纯度)，三乙胺(171mg,1.69mmol,235μL)和3-氨基苯甲腈(73.3mg,621μmol)，25℃搅拌12小时。反应完全后，0℃下将反应液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，干燥浓缩得到粗品，其经薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到(2R,3S,4S,5R)-N-(3-氰基苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(160mg,352μmol,62.3％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):453.1(M-H+)
第二步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-(N-羟基甲脒基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺的合成
把(2R,3S,4S,5R)-N-(3-氰基苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(2)(70.0mg,154μmol)溶解于无水乙醇(2mL)中，加入盐酸羟胺(32.1mg,462μmol)和三乙胺(62.3mg,616μmol,85.7μL)，80℃搅拌2小时。反应完全后，将反应液浓缩得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-(N-羟基甲脒基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(72.0mg,147μmol,95.8％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):488.3(M+H+)
第三步：(2R,3S,4S,5R)-N-(3-甲脒基苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺的合成
把湿钯碳(78.6mg,73.8μmol,10％纯度)溶解于冰醋酸(3mL)中，加入溶解于冰醋酸(2mL)的(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-(N-羟基甲脒基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(3)(72.0mg,147μmol)和甲酸铵(46.5mg,738μmol)，120℃搅拌5小时。反应完全后，将反应液过滤浓缩，经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度:20％-50％,9min)得到(2R,3S,4S,5R)-N-(3-甲脒基苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(36.9mg,77.6μmol,52.5％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):472.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.50-10.92(m,1H)9.39-10.36(m,2H)8.46(s,1H)8.10(s,1H)7.87(d,J＝8.75Hz,1H)7.50-7.58(m,1H)7.43-7.48(m,1H)7.13-7.23(m,2H)5.13(d,J＝10.38Hz,1H)4.26(dd,J＝10.38,7.75Hz,1H)3.95(d,J＝2.00Hz,3H)2.76(br t,J＝7.50Hz,1H)1.60(s,3H)0.73(br d,J＝6.75Hz,3H)
实施例9：目标化合物I-29的制备
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-N-羟基吡啶甲酰胺(I-29)
目标化合物I-29路线如下所示：
第一步：4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-N-羟基吡啶甲酰胺(I-29)
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(150mg,307μmol)溶于甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)中，氮气氛围下，缓慢氢氧化钾(64.6mg,921μmol)和盐酸羟胺(42.7mg,614μmol)，反应液在25℃搅拌24小时。反应完成后,将反应液浓缩得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；流动相:溶剂A＝水+0.1％FA，B＝乙腈；梯度:43％-73％,1min)得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-N-羟基吡啶甲酰胺(15.0mg，产率10％)。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(d,J＝5.50Hz,1H),8.21(d,J＝2.00Hz,1H),7.88(dd,J＝5.50,2.14Hz,1H),7.07-7.17(m,1H),6.95-7.02(m,1H),5.08(d,J＝10.38Hz,1H),4.33(dd,J＝10.20,8.20Hz,1H),4.00(d,J＝2.24Hz,3H),2.73-2.87(m,1H),1.67(s,3H),0.77-0.92(m,3H).
实施例10：目标化合物I-37的制备
1-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(I-37)。
目标化合物I-37路线如下所示：
第一步：4-氧亚基-4H-吡喃-3-甲酸乙酯
将甲酸乙酯(16.0g,215mmol)溶于四氢呋喃(50.0mL)中，氮气氛围下，0℃缓慢滴加叔丁醇钾(1M,53.9mL)，反应液在0℃搅拌0.5小时，然后将(E)-乙基2-((二甲氨基)亚甲基)-3-氧亚基丁酯(5.00g,26.9mmol)的四氢呋喃(50.0mL)溶液0℃下缓慢滴加反应液中，最后反应液在25℃搅拌12小时。反应完成后,0℃下将反应液缓慢滴加至盐酸(1N.80.0mL)进行淬灭，然后用乙酸乙酯(50.0mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(80.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:1～0:1)进行分离纯化，得到4-氧亚基-4H-吡喃-3-甲酸乙酯(2.00g，产率：44.06％)。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.37-8.64(m,1H)7.73(dd,J＝5.88,1.00Hz,
1H)6.38-6.51(m,1H)4.23-4.45(m,2H)1.23-1.42(m,3H)
第二步：1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将叔丁氧羰基肼(1.36g,10.2mmol)和4-氧亚基-4H-吡喃-3-甲酸乙酯(1.15g,6.84mmol)溶于乙醇(15.0mL)，反应液在80℃搅拌12小时。反应完成后,将反应液浓缩得到粗品。粗品经甲基叔丁基醚(20.0mL)搅拌2小时进行打浆纯化，得到1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1.50g，产率：77.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):283.0(M+H)+
第三步：1-氨基-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将1-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(200mg,708μmol)溶于HCl/1,4-二氧六环(2M,708μL)中，反应液在25℃搅拌12小时。反应完成后,将反应液浓缩得到粗品，1-氨基-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，粗品直接用于下一步(120mg，产率：92.7％)。
LC-MS,M/Z(ESI):183.2(M+H)+
第四步：1-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将(3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(200mg,564μmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4.13mg,56.4μmol)溶于二氯甲烷(4.00mL)中，氮气氛围下，0℃缓慢滴加草酰氯(143mg,1.13mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完成后,将反应液减压浓缩得到粗品。然后将粗品溶于二氯甲烷(2.00mL)中,0℃缓慢滴加至1-氨基-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(100mg,548μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液，最后加入三乙胺(69.3mg,536μmol,)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完成后，将反应液减压浓缩得到粗品：1-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯，粗品直接用于下一步。(200mg，产率：71.2％)。
LC-MS,M/Z(ESI):519.2(M+H)+
第五步：1-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(I-37)
将1-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(120mg,231μmol)溶于氨甲醇(7M,1.32mL)溶液中，反应液在25℃搅拌12小时。反应完成后,将反应液浓缩得到。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化得到I-37。纯化方法：色谱柱:Waters Xbridge 150*25mm*5um；mobile phase:[water(NH4HCO3)-ACN]；gradient:8％-38％B over 15min：1-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(38.7mg，产率：32.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.42(d,J＝2.64Hz,1H)7.75(dd,J＝7.76,2.64Hz,1H)7.11-7.26(m,1H)6.91-7.05(m,1H)6.57(d,J＝7.75Hz,1H)5.23(d,J＝10.78Hz,1H)4.53-4.68(m,2H)4.32(dd,J＝10.70,8.10Hz,1H)4.03(d,J＝2.38Hz,3H)2.75-2.89(m,1H)2.71-2.96(m,1H)1.71(s,3H)0.71-0.99(m,3H)
实施例11：目标化合物I-39的制备
2-氨基羰基-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(甲磺酰)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)吡啶-1-氧化物(I-39)。
目标化合物I-39的合成路线如下所示：
第一步：4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺(420mg,887μmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，氮气氛围下，在0℃缓慢滴加三溴化硼(666mg,2.66mmol,256.46μL)，反应液在25℃条件下搅拌2小时。反应完成后,在0℃下将反应液缓慢加入到饱和的碳酸氢钠水溶液中进行淬灭，直至无气泡产生。然后用二氯甲烷(10.0mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)分离纯化得到：4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺(120mg，产率：29％)。
LC-MS,M/Z(ESI):460.1(M+H)+
第二步：4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺(100mg,217μmol)和1-氯-2-甲基巯基-乙烷(48.1mg,435μmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(1.00mL)中，然后加入碳酸钾(90.2mg,653μmo)，反应液在80℃条件下搅拌12小时。反应完成后，将反应液加水(10.0mL)进行淬灭，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经prep-柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺(70mg,产率：60％)。
LC-MS,M/Z(ESI):534.1(M+H)+
第三步：2-氨基羰基-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(甲磺酰)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)吡啶1-氧化物
将4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(甲硫基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺(20.0mg,37.49μmol)溶于二氯甲烷(1.00mL)中，然后加入间氯过氧化苯甲酸(17.8mg,82.4μmol,80％纯度)，反应液在25℃条件下搅拌2小时。反应完成后，向反应液中加入亚硫酸钠(5.00mL)淬灭，然后用二氯甲烷(10.0mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化，分离方法为：YMC-Actus Triart C18150*30mm*7um；流动相:[water(FA)-ACN]；梯度:38％-68％B over 10min得到：2-氨基甲酰基-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰氨基)吡啶1-氧化物(8.30mg，产率：36.5％)。
LC-MS,M/Z(ESI):566.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.50(d,J＝6.00Hz,1H),8.30(d,J＝1.75Hz,1H),7.89(dd,J＝5.50,2.14Hz,1H),7.18-7.26(m,1H),7.03-7.14(m,1H),5.07(d,J＝10.6Hz,1H),4.61-4.65(m,1H),4.47-4.57(m,2H),3.66(t,J＝5.26Hz,2H)3.07(s,3H),2.77-2.92(m,1H),1.72(s,3H),0.79-0.92(m,3H).
实施例12：目标化合物I-40的制备
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-(2-(肼羰基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-40)。
目标化合物I-40路线如下所示：
第一步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-(2-(肼羰基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-40)
将甲基4-((3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酯(2.00g,17.8mmol)溶于乙醇(4.00mL)中，氮气氛围下，缓慢滴加水合肼(72.3mg,1.23mmol，85％纯度)，反应液在80℃搅拌12小时。反应完成后,将反应液浓缩得到黄色液体的粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化得到I-40。纯化方法：色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:[water(FA)-ACN]；梯度:43％-73％B over 1min(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-N-(2-(肼羰基)吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(53.0mg，产率：17.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.48(d,J＝5.50Hz,1H)8.24(d,J＝1.88Hz,1H)7.88(dd,J＝5.50,2.13Hz,1H)7.09-7.19(m,1H)6.93-7.06(m,1H)5.09(d,J＝10.4Hz,1H)4.55-4.65(m,2H)4.34(dd,J＝10.4,8.08Hz,1H)4.01(d,J＝2.38Hz,3H)2.76-2.87(m,1H)1.67(s,3H)0.72-0.89(m,3H)
实施例13：目标化合物I-41的制备
(2R,3S,4S,5R)-N-(2-((4-氨基嘧啶-2-基)氧基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-41)的合成
目标化合物I-41的合成路线如下所示：
第一步:N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成
把2-甲巯基-4-氨基嘧啶(5.00g,35.4mmol)和BOC酸酐(8.50g,38.9mmol,8.95mL)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(216mg,1.77mmol)和三乙胺(7.17g,70.8mmol,9.86mL)，氮气吹扫一分钟于25℃下搅拌12小时。反应完全后，将反应液浓缩得到N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(10.0g,29.2mmol,82.7％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):342.0(M+H+)
第二步：N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃氮气氛围下把N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(5.00g,14.6mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(5.95g,29.2mmol,85％纯度)，缓慢升温至25℃，搅拌2小时。反应完全后，在0℃氮气氛围下将反应液倒入碳酸氢钠(50mL)中，调节pH＝7，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤直接浓缩得到粗品，其经柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝12:1/5:1)得到N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(760mg,2.04mmol,13.9％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):374.0(M+H+)
第三步：叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[2-({4-[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-酰胺基]吡啶-2-基}氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯的合成
把N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3)(150mg,401μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-羟基吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(188mg,421μmol,1.05eq)和碳酸钾(111mg,803μmol)，反应液于100℃下搅拌12小时。反应完全后，将反应液倒入水(30mL)中，过滤得到叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[2-({4-[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-酰胺基]吡啶-2-基}氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯(5)(140mg,189μmol,47.1％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):640.2(M-100+H+)
第四步：(2R,3S,4S,5R)-N-(2-((4-氨基嘧啶-2-基)氧基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-41)的合成
把叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-[2-({4-[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-酰胺基]吡啶-2-基}氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸酯(5)(140mg,189μmol,1.00eq)溶解于HCl/乙酸乙酯(2mL)中，25℃搅拌3小时。反应完全后，将反应液倒入碳酸氢钠(15mL)中，调节pH＝7，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤直接浓缩得到粗品，粗品经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18250*50mm*15um；流动相:溶剂A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度:32％-62％,9min)得到(2R,3S,4S,5R)-N-(2-((4-氨基嘧啶-2-基)氧基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(21.3mg,39.48μmol,20.86％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):540.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.58(s,1H),8.23(d,J＝5.88Hz,1H),7.53(d,J＝7.63Hz,1H),6.85-6.93(m,1H),7.02-7.10(m,1H),6.79(dd,J＝7.69,2.06Hz,1H),6.70(d,J＝1.88Hz,1H),6.45(d,J＝5.88Hz,1H),5.60(br s,2H),5.00(d,J＝10.76Hz,1H),4.12(dd,J＝10.57,8.19Hz,1H),4.01(d,J＝2.63Hz,3H),2.76(t,J＝7.69Hz,1H),1.67(s,3H),0.78(br dd,J＝5.07,2.19Hz,3H).
实施例14：目标化合物I-42的制备
2-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺(I-42)的合成
目标化合物I-42的合成路线如下所示：
第一步:4-氨基-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(300mg,846μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入三正丁基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶)(1.22g,3.39mmol)，三乙胺(257mg,2.54mmol,353μL)和4,5-二氨基吡啶甲酸甲酯(169mg,1.02mmol)，25℃搅拌12小时。反应完全后，0℃下将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，干燥浓缩得到粗品，其经薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1/1:1)得到4-氨基-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(320mg,635μmol,75.0％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):504.1(M+H+)
第二步:2-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯的合成
把甲基-4-氨基-5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸(300mg,595μmol)溶解于冰醋酸(3mL)中，加入浓硫酸(1.5mL)，110℃搅拌3小时。反应完全后，0℃下将反应液倒入碳酸氢钠(50mL)中，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，干燥浓缩得到2-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(6)(140mg,288μmol,48.4％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):486.1(M+H+)
第三步：2-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺的合成
把2-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(110mg,226μmol)溶解于氨水(1mL)中，70℃搅拌2小时。反应完全后，将反应液经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:C18 150*25mm*10μm；流动相:溶剂A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度:38％-68％,9min)得到2-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰胺(20.3mg,43.1μmol,19.0％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):469.1(M-H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.3(s,1H)8.88(s,1H)8.18(d,J＝0.75Hz,1H)8.07(brs,1H)7.55(br d,J＝1.88Hz,1H)7.06-7.24(m,2H)5.84(d,J＝11.01Hz,1H)4.50(dd,J＝10.94,7.57Hz,1H)3.95(d,J＝2.13Hz,3H)2.89(t,J＝7.50Hz,1H)1.66(s,3H)0.81(br d,J＝6.25Hz,3H)
实施例15：目标化合物I-43的制备
4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺(I-43)的合成
目标化合物I-43的合成路线如下所示：
第一步:(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(Int.9)(5.00g,14.1mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，在0℃氮气氛围下加入N,N-二甲基甲酰胺(10.3mg,141μmol)和草酰氯(5.37g,42.3mmol)，反应于25℃搅拌2小时。然后旋干后溶于二氯甲烷(20mL)中，加入无水乙醇(3.25g,70.6mmol)和三乙胺(4.28g,42.3mmol)，反应于25℃搅拌1小时。反应完全后，干燥浓缩得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(6.50g,14.1mmol,99.9％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):383.1(M+H+)
第二步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(6.00g,15.7mmol)溶解于二氯甲烷(120mL)中，加入三氯化铝(10.5g,78.5mmol)，反应于20℃搅拌12小时。反应完全后，将反应液缓慢加入碳酸氢钠(300mL)溶液中，二氯甲烷/甲醇(10/1100*3mL)萃取，干燥过滤浓缩得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(2.70g,7.33mmol,46.7％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):369.2(M+H+)
第三步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(((三氟甲基)磺酰)氧代)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(1.32g,3.58mmol)溶解于二氯甲烷(13mL)中，加入三乙胺(725mg,7.17mmol)和三氟甲磺酸酐(1.11g,3.94mmol)，反应于25℃搅拌12小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝100:0/40:1)得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(((三氟甲基)磺酰)氧代)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(730mg,1.46mmol,40.7％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):501.0(M+H+)
第四步：(2R,3S,4S,5R)-3-(2-((二苯亚甲基)氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸酯的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-(((三氟甲基)磺酰)氧代)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(30.0mg,60.0μmol)溶解于甲苯(2mL)中，然后加入二苯甲酮亚胺(16.3mg,89.9μmol)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(3.47mg,6.00μmol)和磷酸钾(50.9mg,240μmol)，然后在氮气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(5.49mg,6.00μmol)，反应于氮气氛围下110℃搅拌3小时。反应完全后，将反应液直接旋干得到粗品，其经柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝100:0/400:1)得到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-((二苯亚甲基)氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(260mg,489μmol,47.9％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):532.1(M+H+)
第五步:(2R,3S,4S,5R)-3-(2-氨基-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(2-((二苯亚甲基)氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(300mg,226μmol)溶解于四氢呋喃(3mL)中，加入盐酸(1M,1.47mL)，反应于25℃下搅拌3小时。反应完全后，在0℃氮气氛围下加入氨水(0.5mL)，浓缩得到粗品，其经薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-氨基-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(50.0mg,136μmol,60.2％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):368.3(M+H+)
第六步：(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯的合成
在氮气氛围下将湿钯炭(113mg,106μmol)溶解于乙酸乙酯(1mL)中，加入甲醛(37％)(86.2mg,1.06mmol,79.1μL)，然后加入溶于甲醇(6mL)的(2R,3S,4S,5R)-3-(2-氨基-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(39.0mg,106μmol)，反应置换3次氢气，于50psi，25℃搅拌24小时。反应完全后，过滤浓缩得到粗品，其经薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)得到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(15.0mg,37.9μmol,35.7％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):396.1(M+H+)
第七步：(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸乙酯(15.0mg,37.9μmol)溶解于无水乙醇(1mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化钠(1M,379μL)，30℃搅拌2小时。反应完全后，在0℃下加入稀盐酸(1M,0.5mL)调节pH为2，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，过滤浓缩得到(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(11.0mg,29.9μmol,78.9％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):368.2(M+H+)
第八步：甲基4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酯的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(8.00mg,21.8μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(159μg,2.18μmol)和草酰氯(5.53mg,43.6μmol)，反应于25℃搅拌1小时。然后旋干后溶于二氯甲烷(1mL)中，加入溶于二氯甲烷(2mL)的4-氨基-2-吡啶甲酸甲酯(3.65mg,24.0μmol)和三乙胺(6.61mg,65.3μmol)溶液中，反应于25℃搅拌1小时。反应完全后，干燥浓缩得到甲基4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酯(9.00mg,18.0μmol,82.4％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):502.4(M+H+)
第九步：4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺(I-43)的合成
把甲基4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酯(9.00mg,18.0μmol)溶解于氨甲醇溶液(1mL)中，反应于20℃搅拌1小时。反应完全后，将反应液经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度:50％-80％,9min)得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(2-(二甲氨基)-3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-碳杂草酰氨基)甲基吡啶酰胺(0.62mg,1.25μmol,6.96％产率)。
LC-MS,M/Z(ESI):487.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.77(s,1H),8.48(d,1H,J＝5.5Hz),8.27(d,1H,J＝1.8Hz),8.0-8.1(m,1H),7.81(dd,1H,J＝1.8,5.8Hz),7.61(br s,1H),7.2-7.3(m,1H),7.1-7.2(m,1H),5.05(d,1H,J＝10.6Hz),4.50(br dd,1H,J＝7.4,10.4Hz),2.77(br d,1H,J＝7.5Hz),2.72(s,6H),1.60(s,3H),0.74(br d,3H,J＝6.3Hz)
实施例16：目标化合物I-44的制备
(2R,3S,4S,5R)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-44)的合成
目标化合物I-44的合成路线如下所示：
第一步:(2R,3S,4S,5R)-N-(3-乙酰基-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(100mg,282μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入正丁基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶)(406mg,564μmol,50％纯度)，三乙胺(85.6mg,846μmol,117μL)和5-氨基-2-氟苯乙酮(47.5mg,310μmol)，25℃搅拌2小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到(2R,3S,4S,5R)-N-(3-乙酰基-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(97.0mg,198μmol,70.2％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):490.1(M+H+)
第二步：(2R,3S,4S,5R)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-44)的合成
把(2R,3S,4S,5R)-N-(3-乙酰基-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(56.0mg,114μmol)溶解于二甲基亚砜(2mL)中，加入碘(23.2mg,91.5μmol,18.4μL)和盐酸甲脒(10.1mg,125μmol)，110℃搅拌11小时。反应完全后，将反应液经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度:45％-75％,65min)得到(2R,3S,4S,5R)-N-(3-(2-氨基-2-氧亚基乙酰基)-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(30.0mg)。得到的产物经过超临界流体色谱(柱子:DAICEL CHIRALPAK IG 250×30mm I.D.,10um粒径；流动相:[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％:15％,等度洗脱模式)拆分纯化后得到(2R,3S,4S,5R)-N-(3-(2-氨基-2-氧代乙酰基)-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(12.8mg,24.3μmol,21.2％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):519.3(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.48(s,1H),8.26(s,1H),8.12(dd,1H,J＝2.8,6.3Hz),7.9-8.0(m,2H),7.3-7.4(m,1H),7.1-7.2(m,2H),5.06(d,1H,J＝10.4Hz),4.24(dd,1H,J＝7.7,10.2Hz),3.95(d,3H,J＝2.0Hz),2.76(t,1H,J＝7.6Hz),1.60(s,3H),0.72(br d,3H,J＝6.4Hz)
实施例17：目标化合物I-45的制备
(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-45)的合成
目标化合物I-45的合成路线如下所示：
第一步:2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-2-氧代乙酸甲酯的合成
把(2-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.80g,6.59mmol)溶解于四氢呋喃(18mL)中，在-78℃氮气氛围下加入正丁基锂(2.50M,7.91mL)，反应于-78℃下搅拌1小时。然后把草酸二甲酯(1.63g,13.8mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，在-78℃氮气氛围下加入上述反应液中，缓慢升温至0℃搅拌1小时。反应完全后，在0℃氮气氛围下将反应液倒入氯化铵水溶液(50mL)中，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤直接浓缩得到粗品，其经柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝100:1/7:1)得到黄色油状物2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-2-氧代乙酸甲酯(340mg,1.21mmol,18.4％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):225.2(M-56+H+)
第二步：2-(4-氨基吡啶-2-基)-2-氧代乙酸甲酯的合成
把2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-2-氧代乙酸甲酯(340mg,1.21mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应于20℃搅拌3小时。反应完全后，直接浓缩得到粗品，粗品经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相:溶剂A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度:1％-20％,10min)得到2-(4-氨基吡啶-2-基)-2-氧代乙酸甲酯(170mg,943μmol,77.7％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):181.3(M+H+)
第三步：甲基-2-(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-2-氧代乙酸酯的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(1)(200mg,564μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在0℃氮气氛围下加入N,N-二甲基甲酰胺(4.13mg,56.4μmol,4.34μL)和草酰氯(143mg,1.13mmol,98.8μL)，反应于25℃搅拌1小时。然后旋干后溶于二氯甲烷(2mL)中，滴加到二氯甲烷(3mL)的2-(4-氨基吡啶-2-基)-2-氧亚基醋酸甲酯(3c-1)(81.3mg,451μmol)和三乙胺(285mg,2.82mmol,392μL)混合溶液中，于25℃搅拌反应1小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1:2)得到甲基-2-(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-2-氧代乙酸酯(50.0mg,96.8μmol,17.1％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):515.1(M-H+)
第四步：(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-45)的合成
把甲基-2-(4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)-2-氧代乙酸酯(3-1)(50.0mg,96.8μmol)溶解于氨甲醇溶液(3mL)中，25℃搅拌2小时。反应完全后，将反应液经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度:60％-90％,9min)得到(2R,3S,4S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)吡啶-4-基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(2.41mg,4.53μmol,4.68％收率,94.3％纯度)。
LC-MS,M/Z(ESI):500.1(M-H+)
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ10.5-11.0(m,1H),8.2-8.7(m,1H),7.5-8.1(m,3H),7.0-7.3(m,2H),5.0-5.2(m,1H),4.1-4.4(m,1H),3.9-4.0(m,3H),2.7-2.9(m,1H),1.60(s,3H),0.72(br d,3H,J＝6.5Hz)
实施例18：目标化合物I-46的制备
N-(环丙基磺酰基)-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酰胺(I-46)的合成
目标化合物I-46的合成路线如下所示：
第一步:4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(1)(300mg,847μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入丁基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶)(1.22g,1.69mmol,50％纯度)，N,N-二异丙基乙胺(328mg,2.54mmol,442μL)和4-氨基-2-吡啶甲酸甲酯(155mg,1.02mmol)，25℃搅拌12小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1/1:1)得到4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(160mg,328μmol,38.7％收率)。LC-MS,M/Z(ESI):489.1(M+H+)
第二步:4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸的合成
把4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸甲酯(160mg,328μmol)溶解于无水乙醇(3mL)中，加入氢氧化钠(65.5mg,1.64mmol)的水(1mL)溶液，25℃搅拌2小时。反应完全后，加入稀盐酸(0.1M,3.28mL)，然后将反应液倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤直接浓缩得到粗品4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸(140mg,295μmol,90.1％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):475.0(M+H+)
第三步：N-(环丙基磺酰基)-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酰胺(I-46)的合成
把4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酸(3)(70.0mg,148μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入1,1-羰基二咪唑(162mg,1.61mmol)，70℃搅拌1小时后得到溶液1。将钠氢(23.61mg,590.25μmol,60％纯度)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入环丙烷磺酰胺(71.5mg,590μmol)，20℃搅拌1小时后得到溶液2。将溶液1滴入溶液2中，于20℃搅拌1小时。反应完全后，在氮气氛围下将反应液倒入氯化铵水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤直接浓缩得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:Phenomenexluna C18150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.1％甲酸，B＝乙腈；梯度:58％-78％,10min)得到N-(环丙基磺酰基)-4-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶甲酰胺(18.3mg,31.3μmol,21.2％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):578.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ10.86(s,1H),8.57(d,1H,J＝5.5Hz),8.37(d,1H,J＝1.8Hz),7.96(dd,1H,J＝2.0,5.6Hz),7.1-7.2(m,2H),5.13(d,1H,J＝10.1Hz),4.26(dd,1H,J＝7.8,9.9Hz),3.95(d,3H,J＝2.0Hz),3.0-3.1(m,1H),2.78(br t,1H,J＝7.6Hz),1.61(s,3H),1.14(br d,2H,J＝4.0Hz),1.0-1.1(m,2H),0.73(br d,3H,J＝5.9Hz)
实施例19：目标化合物I-47的制备
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-5-氨磺酰基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-47)的合成
目标化合物I-47的合成路线如下所示：
第一步:苄基(3-氟-5-硝基苯基)硫烷的合成
把3,5-二氟硝基苯(1C)(2.00g,12.6mmol)和碳酸钾(1.91g,13.8mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在0℃氮气氛围下加入苄硫醇(1C-1)(1.56g,12.6mmol,1.48mL)，反应于20℃下搅拌3小时。反应完全后，在0℃氮气氛围下将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤直接浓缩得到粗品苄基(3-氟-5-硝基苯基)硫烷(3.00g,11.4mmol,90.6％收率)。
第二步：3-(苄硫基)-5-氟苯胺的合成
把苄基(3-氟-5-硝基苯基)硫烷(2.90g,11.0mmol)溶解于无水乙醇(30mL)和水(5mL)中，加入铁粉(3.08g,55.1mmol)和氯化铵(5.89g,110mmol)，反应于70℃搅拌12小时。反应完全后，过滤浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝50:1/20:1)得到黄色固体3-(苄硫基)-5-氟苯胺(900mg,3.86mmol,35.0％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):234.2(M+H+)
第三步：(2R,3S,4S,5R)-N-(3-(苄硫基)-5-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺的合成
把(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(117mg,330μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入正丁基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶)(476mg,661μmol,50％纯度)，N,N-二异丙基乙胺(128mg,991μmol,173μL)和3-(苯甲硫基)-5-氟苯胺(92.5mg,396μmol)，25℃搅拌12小时。反应完全后，干燥浓缩得到粗品，其经薄层色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到(2R,3S,4S,5R)-N-(3-(苄硫基)-5-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(130mg,228μmol,69.1％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):568.2(M-H+)
第四步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-5-氨磺酰基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-47)的合成
把(2R,3S,4S,5R)-N-(3-(苄硫基)-5-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(120mg,211μmol)溶解于四氢呋喃(1mL)和乙腈(0.5mL)中，在0℃下滴加冰醋酸(88.6mg,1.47mmol,84.4μL)和水(53.1mg,2.95mmol,53.1μL)，加入1,3-二氯-5,5-二甲基海因(58.1mg,295μmol)，反应于0℃搅拌2小时。然后0℃加入氨水(2.64g,21.1mmol,2.90mL,28％纯度)，反应于0℃搅拌2小时。反应完全后，将反应液直接旋干得到粗品，其经高效液相色谱制备纯化(色谱柱:Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相:溶剂A＝水+0.1％碳酸氢铵，B＝乙腈；梯度:50％-80％,9min)得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(3-氟-5-氨磺酰基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(30.1mg,56.7μmol,26.8％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):527.1(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.6(s,1H),7.9-8.1(m,1H),7.75(td,1H,J＝2.0,10.9Hz),7.49(br s,2H),7.3-7.3(m,1H),7.1-7.2(m,2H),5.08(d,1H,J＝10.3Hz),4.24(dd,1H,J＝7.8,10.1Hz),3.95(d,3H,J＝2.1Hz),2.77(t,1H,J＝7.6Hz),1.60(s,3H),0.73(br d,3H,J＝6.3Hz)实施例20：目标化合物I-48的制备
5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-2-氟苯基氨基磺酸酯(I-48)
目标化合物I-48路线如下所示：
第一步：(4-氟-3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯
将5-氨基-2-氟苯酚(1.00g,7.87mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，然后缓慢加入二碳酸二叔丁酯(2.58g,11.8mmol)，反应液在70℃搅拌12小时。反应完成后,冷却至室温后，直接将反应液浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(流动相：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)纯化得到(4-氟-3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，产率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(br d,J＝6.38Hz,1H),6.87(t,J＝8.8Hz,1H),6.66-6.68(m,1H),6.47(s,1H),6.05(br s,1H),5.72-6.26(s,1H),1.43(s,9H).
第二步：5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟苯基氨基磺酸酯
将氨磺酰氯(822mg,5.81mmol)溶于乙腈(5mL)中，在0℃下，缓慢加入甲酸(284mg,5.91mmol)，反应液在0℃搅拌30分钟。反应液用乙腈(5mL)进行稀释，反应液在25℃搅拌2小时。然后将叔丁基(4-氟-3-羟基苯基)(600mg,2.64mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)的溶液缓慢滴加至反应液中，反应液在25℃搅拌12小时。反应完成后,反应液加入水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟苯基氨基磺酸酯(400mg，产率：49.5％)。粗品直接用于下一步。
LC-MS,M/Z(ESI):329.0(M+Na+)
第三步：5-氨基-2-氟苯基氨基磺酸酯
将5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟苯基氨基磺酸酯(600mg,1.96mol)溶于乙酸乙酯(2mL)，然后加入盐酸/乙酸乙酯(30mL,2M)，反应液在25℃搅拌12小时。反应完成后，直接浓缩得到粗品5-氨基-2-氟苯基氨基磺酸酯(400mg，产率：99％)。
LC-MS,M/Z(ESI):207.1(M+H+)
第四步：5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-2-氟苯基氨基磺酸酯
将5-氨基-2-氟苯基氨基磺酸酯(349mg,1.69mmol)和(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(400mg,1.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(1.09g,8.47mmol)和正丁基磷酸酐(1.63g,2.26mmol,50％含量)，反应液在25℃搅拌12小时。反应完成后,反应液加入水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.1％FA，B＝乙腈；梯度:53％-83％,1min)得到较纯的产品，然后再通过反相高效液相色谱法进行分离纯化(色谱柱:Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相:溶剂A＝水+0.1％NH3H2O，B＝乙腈；梯度:28％-58％,9min)得到5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-2-氟苯基氨基磺酸酯(2.00mg，产率：0.30％)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(dd,J＝7.00,2.64Hz,1H),7.45-7.49(m,1H),7.21(t,J＝9.46Hz,1H),7.13(br t,J＝6.24Hz,1H),6.96-7.03(m,1H),5.04(d,J＝10.52Hz,1H),4.89-4.91(m,1H),4.59(s,1H),4.30(dd,J＝10.38,8.38Hz,1H),4.00(d,J＝2.25Hz,3H),2.79(t,J＝7.57Hz,1H),1.66(s,3H),1.30(s,1H),0.79-0.85(m,3H).
实施例21：目标化合物I-49的制备
(2R,3S,4S,5R)-N-(3-((1H-咪唑-2-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-49)
目标化合物I-49路线如下所示：
第一步：2-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
将2-氯咪唑(800mg,614.25μmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，0℃和氮气保护下，缓慢加入氢化钠(73.70mg,1.84mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。然后将2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯缓慢滴加至反应液中。最后，反应液在25℃搅拌1小时。反应完成后，0℃和氮气保护下，将反应液缓慢加入饱和氯化铵(5mL)中进行淬灭，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析进行分离(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到目标化合物2-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.20g，产率：66％)
第二步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟-3-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺
将(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(600mg,1.69mmol)和5-氨基-2-氟苯酚(258mg,2.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(1.09g,8.47mmol)和正丁基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液，3.66g,5.08mmol)，反应液在25℃搅拌12小时。反应完成后,反应液加入水(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色固体的粗品，粗品经prep-TLC(流动相：乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟-3-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(620mg，产率：79％)。
LC-MS,M/Z(ESI):464.1(M+H+)
第三步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟-3-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺
将(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟-3-羟基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(250mg,539μmol)和2-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(188mg,809μmol)溶于N,N-二异丙基乙胺(2mL)中，反应液在140℃搅拌72小时。反应完成后,反应液加入水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20.0mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到黄色固体的粗品，粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.1％FA，B＝乙腈；梯度:68％-98％,1min)得到白色固体(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟-3-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(25.0mg，产率7.02％)。
LC-MS,M/Z(ESI):660.2(M+H+)
第四步：(2R,3S,4S,5R)-N-(3-((1H-咪唑-2-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-49)
将(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟-3-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(20.0mg,30.3μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和乙醇(0.2mL)中，然后加入三氟乙酸(36.4mg,303μmol)，反应液在25℃搅拌12小时。反应完成后，直接浓缩得到黄色固体的粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.1％FA，B＝乙腈；梯度:43％-73％,1min)得到(2R,3S,4S,5R)-N-(3-((1H-咪唑-2-基)氧基)-4-氟苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(3.00mg，产率：18.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):530.3(M+H+)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-7.69(m,1H),7.35-7.46(m,1H),7.20(dd,J＝10.2,9.08Hz,1H),7.09-7.15(m,1H),6.94-7.04(m,1H),6.65-6.80(m,2H),4.98-5.10(m,1H),4.29(dd,J＝10.32,8.08Hz,1H),4.00(d,J＝2.26Hz,3H),2.74-2.83(m,1H),1.66(s,3H),0.77-0.86(m,3H).
实施例22：目标化合物I-50的制备
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-50)
目标化合物I-50路线如下所示：
第一步：N-(2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(2-溴吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.83mmol)，亚氨基二甲基-16-砜(205mg,2.20mmol)和碳酸铯(1.19g,3.66mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(168mg,183μmol)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(212mg,366μmol)，反应液在100℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液0℃倒入水(40mL)中，然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10:1/0:1)得到N-(2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(275mg,964μmol,52.6％收率)。
LC-MS,M/Z:286.0(M+H+)
第二步：[(4-氨基吡啶-2-基)亚氨基]二甲基-λ6-砜的合成
将N-(2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(257mg,900μmol)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，然后0℃加入三氟乙酸(1.54g,13.5mmol,1mL)，反应液在25℃搅拌2小时。反应完成后，将反应液0℃倒入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)中，然后用二氯甲烷：甲醇＝10：1(50mL*5)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品[(4-氨基吡啶-2-基)亚氨基]二甲基-λ6-砜(120mg,648μmol,71.9％收率)。粗品直接用于下一步。
LC-MS,M/Z:185.9(M-H+)
第三步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-50)的合成
将(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(90.0mg,254μmol)和[(4-氨基吡啶-2-基)亚氨基]二甲基-λ6-砜(4)(47.1mg,254μmol)溶于乙腈(3mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(98.5mg,762μmol,133μL)，将正丁基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(366mg,508μmol,50％含量)于0℃滴入反应液中，反应液在25℃搅拌0.5小时。反应完成后,在0℃氮气氛围下将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相:溶剂A＝水+0.1％FA，B＝乙腈；梯度:25％-45％,10min)得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-{[二甲基(氧代)-λ6-亚硫基]氨基}吡啶-4-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(20.0mg,38.24μmol,15.0％收率,99.7％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.09(d,J＝5.8Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.11-7.04(m,1H),6.94-6.85(m,2H),4.98(d,J＝10.9Hz,1H),4.12-4.04(m,1H),4.00(d,J＝2.6Hz,3H),3.34(s,6H),2.70-2.75(m,1H),1.66(s,3H),0.84-0.74(m,3H)
实施例23：目标化合物I-51的制备
S-(5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-2-氟苯基)硫代氨基甲酸酯(I-51)
目标化合物I-51路线如下所示：
第一步：2-氟-5-硝基苯磺酰氯
将对氟硝基苯(30.0g,212mmol)溶于氯磺酸(10mL)中，用氮气置换三次，反应液100℃的条件下搅拌12小时。反应完成后,冷却至室温，0℃下，将反应液缓慢滴加至水(1L)中进行淬灭，然后用乙酸乙酯(300mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1-2:1)分离纯化得到2-氟-5-硝基苯磺酰氯(20.0g,产率：39.2％)。
第二步：5-氨基-2-氟苯硫醇
将2-氟-5-硝基苯磺酰氯(20.0g,83.5mmol)溶于浓盐酸(100mL)中，缓慢分批次加入二氯化锡-二水化物(94.2g,417mmol)，用氮气置换三次，反应液在100℃的条件下搅拌12小时。反应完成后,冷却至室温，0℃下，将反应液缓慢滴加至饱和的碳酸氢钠溶液(1L)中进行淬灭，然后用二氯甲烷(1L*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:1)分离纯化得到5-氨基-2-氟苯硫醇(3.00g,产率：25.1％)。
第三步：3,3'-二硫基双(4-氟苯胺)
将5-氨基-2-氟苯硫醇(3.00g,20.9mmol)溶于二甲基亚砜(30mL)中，用氮气置换三次，反应液在80℃的条件下搅拌12小时。反应完成后,冷却至室温，0℃下，将反应液用水(100mL)中进行稀释，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:1)分离纯化得到3,3'-二硫基双(4-氟苯胺)(1.20g,产率：20.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(t,J＝9.20Hz,2H),6.76(dd,J＝6.50,2.76Hz,2H),
6.49(ddd,J＝8.70,4.12,2.80Hz,2H),5.18(s,4H).
第四步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-N-[3-[[5-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]-2-氟-苯基]二硫基]-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺
将(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(500mg,1.41mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10.3mg,141μmol,)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下，0℃下将草酰氯(358mg,2.82mmol)缓慢滴加至反应液中，反应液在25℃的条件下搅拌1小时。反应完成后,将反应液直接进行浓缩(多次二氯甲烷稀释，然后浓缩)，然后稀释于二氯甲烷(10mL)中，0℃下将其缓慢滴加至3,3'-二硫烷叉基二(4-氟苯胺)和三乙胺(428mg,4.23mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应液在25℃的条件下搅拌12小时。反应完成后，用水(20mL)进行稀释，然后用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1-2:1)分离纯化得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-N-[3-[[5-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]-2-氟-苯基]二硫基]-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(450mg，产率：33.3％)。
LC-MS,M/Z(ESI):957.1(M+H+)
第五步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟-3-巯基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺
将(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-N-[3-[[5-[[(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-羰基]氨基]-2-氟-苯基]二硫基]-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(430mg,449μmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，氮气保护下，将三丁基磷烷(272mg,1.35mmol)缓慢滴加至反应液中，反应液在25℃的条件下搅拌12小时。反应完成后,将反应液用水(10mL)中进行稀释，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:1)分离纯化得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟-3-巯基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(340mg，产率：78.9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):480.0(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),7.78(dd,J＝7.00,2.50Hz,1H),7.30(ddd,J＝8.86,4.42,2.64Hz,1H),7.07-7.23(m,3H),5.05(d,J＝10.40Hz,1H),4.21-4.25(m,1H),3.95(d,J＝2.14Hz,3H),2.50-2.83(m,1H),1.59(s,3H),0.72(br d,J＝5.88Hz,3H).
第六步：S-(5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-2-氟苯基)硫代氨基甲酸酯(I-51)
将(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(4-氟-3-巯基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(257mg,1.35mmol)溶于乙腈(4mL)中，氮气氛围下，0℃下，缓慢滴加氯磺酸异氰酸酯(571mg,5.65mmol)，反应液在0℃搅拌1小时。反应完成后，0℃下缓慢滴加水(1mL)。最后，反应液在25℃搅拌1小时。反应完成后，直接浓缩得到粗品。粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相:溶剂A＝水+0.1％TFA，B＝乙腈；梯度:48％-78％,9min)得到S-(5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)-2-氟苯基)硫代氨基甲酸酯(5.00mg，产率：2.27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),7.81(dd,J＝6.50,2.64Hz,2H),7.51-7.78(m,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,1H),7.07-7.20(m,2H),5.05(d,J＝10.38Hz,1H),4.23(dd,J＝10.14,7.64Hz,1H),3.94(d,J＝2.14Hz,3H),2.68-2.86(m,1H),1.59(s,3H),0.72(brd,J＝6.00Hz,3H).
实施例24：目标化合物I-52的制备
(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-52)的合成
目标化合物I-52合成路线如下所示：
第一步：2-肼基-5-硝基吡啶的合成
在室温下，将2-氯-5-硝基吡啶(5.00g,31.5mmol)溶于乙醇(50mL)中，降温至0℃后再滴加水合肼(5.57g,94.6mmol，85％w/w)，然后加热至60℃搅拌2小时。反应结束后将反应液过滤，滤饼用乙醇(10mL*3)淋洗，干燥得到2-肼基-5-硝基吡啶(4.60g,收率94.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):155.1(M+H+)
第二步：2-(5-硝基吡啶-2-基)肼-1-甲酸叔丁酯的合成
将2-肼基-5-硝基吡啶(1.00g,6.49mmol)溶于二氧六环(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，再加入三乙胺(1.74g,17.2mmol)和碳酸二叔丁酯(2.38g,10.8mmol)，将反应液在110℃下搅拌1小时。反应结束后，加入水(20mL)中淬灭，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品。粗品经层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1到2:1)纯化得到2-(5-硝基吡啶-2-基)肼-1-甲酸叔丁酯(1.56g,92.1％收率)。
第三步：2-(5-氨基吡啶-2-基)肼-1-甲酸叔丁酯的合成
将2-(5-硝基吡啶-2-基)肼-1-甲酸叔丁酯(1.50g,8.90mmol)溶于乙醇(15mL)中，在氩气保护下加入10％钯碳(150mg,141umol)，置换氢气3次后，将反应液在30Psi和25℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液过滤，滤液浓缩拉干得到2-(5-氨基吡啶-2-基)肼-1-甲酸叔丁酯(1.20g,90.9％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):225.1(M+H+)
第四步：2-(5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)肼-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下，将(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酸(300mg,846umol)溶于二氯甲烷(6mL)中，降温至0℃后再滴加草酰氯(161mg,1.27mmol)，搅拌2小时后将反应液浓缩拉干，再加入二氯甲烷(6mL)溶解，加入三乙胺(171mg,1.69mmol)和2-(5-氨基吡啶-2-基)肼-1-甲酸叔丁酯(208mg,931umol)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应结束后，加入水(5mL)中淬灭，用二氯甲烷(5mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，粗品经层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1到2:1)纯化得到2-(5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)肼-1-甲酸叔丁酯(110mg,23.1％收率)。
LC-MS,M/Z(ESI):561.2(M+H+)
第五步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(6-肼基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺的合成
在室温下，将2-(5-((2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺基)吡啶-2-基)肼-1-甲酸叔丁酯(100mg,178umol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，再加入盐酸乙酸乙酯(2mL,2M)，将反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应结束后，将反应液浓缩得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(6-肼基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(100mg，粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):461.2(M+H+)
第六步：(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-52)的合成
将(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-N-(6-肼基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(90.0mg,195μmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，再加入羰基二咪唑(38.0mg,234μmol)和三乙胺(39.5mg,390μmol),反应液在25℃搅拌2小时。反应结束后加入水(5mL)中淬灭，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩得到粗品，粗品经反相高效液相色谱法进行分离纯化(色谱柱:Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相:溶剂A＝水+0.1％NH3·H2O，B＝乙腈；梯度:23％-53％,10min)得到(2R,3S,4S,5R)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-N-(3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)四氢呋喃-2-甲酰胺(I-52)(24.8mg，收率23.8％)
LC-MS,M/Z(ESI):487.2(M+H+)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),7.28(d,J＝2Hz,1H),7.17-7.22(m,1H),7.09-7.15(m,1H),6.94-7.02(m,1H),5.06(d,J＝10.4Hz,1H),4.31(dd,J＝10.4Hz,8.8Hz,1H),4.00(d,J＝2.4Hz,3H),2.75-2.82(m,1H),1.66(s,3H),0.80-0.82(m,3H).
测试例1：化合物对Nav1.8离子通道抑制活性检测
试剂除用于酸碱滴定的NaOH和KOH外，均从Sigma(St.Louis,MO)公司购买。测试化合物的最终浓度均在当天配制，再溶于细胞外液。细胞外液(mM)为:NaCl,137；KCl,4；CaCl2,1.8；MgCl2,1；HEPES,10；glucose 10；pH 7.4(NaOH滴定)。所有测试化合物和对照化合物溶液均含1μM TTX。细胞内液(mM)为：天冬氨酸，140；氯化镁，2；乙二醇四乙酸(EGTA)，11；N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)，10。用氢氧化铯调整pH到7.4。
测试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)，浓度为9mM。测试当天再溶于细胞外液，配制成要求浓度。
电生理实验步骤：
将细胞转移到灌流槽中，用细胞外液进行灌流。细胞内液实验当天融化。电极用PC–10(Narishige，Japan)拉制。全细胞膜片钳记录，噪音用采样频率的五分之一进行过滤。电极内加入1/4电极管长的细胞内液，将电极安装在探针上。设置好所需要的Protocol，将界面调成Membrane test，Stage调成Bath。电极内施加正压，将电极尖端接触到细胞，抽气装置三通阀调成三通状态，然后对电极施加负压，使得电极与细胞形成高阻封接。Stage调成Patch，leak控制在-200pA内，继续施加负压，使得细胞膜破裂，形成电流通路。打开抽滤装置和细胞外液阀门进行灌流，观察细胞电流，待细胞电流稳定开始加药(至少3个sweep的电流曲线重叠)。从低浓度往高浓度加药，每个浓度加药时间不少于2min且等到电流稳定再更换浓度加药。
供试品给药采用利用自身重力的灌流系统进行灌流。在初始记录期间，观察峰值电流幅度至少1分钟直到其稳定。在此期间，所有峰值电流幅度的CV％应小于10％以排除初始电流的上下波动。初始记录期间最后10次记录的峰值电流幅度的平均值作为阴性对照的电流峰值。待初始电流稳定后，试验样品从低浓度开始给药直到10次记录的峰值电流再次稳定或者持续给药5min后，给药后和给药前峰值电流“不变”。我们将下面两种情况定义为“稳定”或者“不变”：1)如果连续10次扫描的峰值电流的绝对平均值超过200pA而CV值小于10％，2)或者连续10次扫描的峰值电流的平均值在200pA和50pA之间而且CV值小于30％。然后给予下一个更高浓度的检测。
每个浓度最后10次扫描的峰值电流平均值作为该浓度的峰值电流，用于数据分析。如果5分钟内不能达到稳定状态，那么此时的最后10次扫描的峰值电流平均值作为该浓度的峰值电流用于数据分析。同时该细胞要丢弃，不再用于更高浓度的检测。化合物每个浓度至少测试两个细胞。
电压脉冲程序：
将细胞钳制在–80mV，然后用持续10毫秒方波去极化到10mV，以得到NaV1.8电流。这一程序每5秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。
数据处理和拟合
资料采集和分析将用pCLAMP 10(Molecular Devices,Union City,CA)。电流稳定指的是电流随时间变化在有限的范围内。通过绘制药物的梯度稀释系列浓度和其作用在HEK293/Nav1.8上产生的稳定电流值之间的量效关系，
进而计算该药物对Nav1.8离子通道的抑制活性(IC50)。
化合物 IC50(nM) 1nM抑制率
I-6 1.99 /
I-13 0.41 73％
I-26 0.15 91％
I-27 / 83％
I-30 / 71％
I-43 / 88％
I-47 0.43 /
试验结果表明，本发明化合物具有较强的对Nav1.8离子通道抑制活性。
以上对本公开技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本公开的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (11)

1.式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
环A选自5元杂芳基、3-7元杂环烷基、6元杂环烯基、9-10元芳基或9-10元杂芳基；所述5元杂芳基、3-7元杂环烷基、9-10元芳基或9-10元杂芳基任选地被一个或多个Ra3取代，当Ra3为多个时，相同或不同；
Ra3独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OR11、-C(O)NR9R10、或-S(O)2R7，所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、3-7元杂环烷基、-C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
或者，连接到同一原子的两个Ra3结合形成＝O；
或者，连接于相邻原子的两个Ra3与它们所连接的原子一起结合形成一个稠合的3-7元环；其中最多包含两个选自N、O和S的杂原子；
X2a选自N、N+-O-或C-R2a；
X3a选自N、N+-O-或C-R3a；
X4a选自N、N+-O-或C-R4a；
X5a选自N、N+-O-或C-R5a；或N+-(C1-C6烷基)Y-，其中Y-为一价阴离子；
X6a选自N、N+-O-或C-R6a；
R2a选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基、-CN、-OR11、-COOH、-C(O)NR9R10、-C(＝NH)-NR9R10、-N(R9)-COR10、-S(O)2R7、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-S(O)R7、-NR7C(O)NR9R10、-C(O)NR7NR9R10、-C(O)-C(O)NR9R10、-C(O)NR7S(O)2R9、-OS(O)2NR9R10、-N＝S(O)R9R10、-S-C(O)-NR9R10、或-P(O)(C1-C6烷基)2；所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-9元杂环烷基、5-元杂芳基或-NR9C(O)C1-C6烷基任选地被一个或多个R12、C3-C6环烷基、-NR9R10、-OR11、-CN、或任选被一个或多个R12取代的3-7元杂环烷基取代；
R4a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基、-CN、-C(O)NR9R10、-C(O)OH、-OR11、-NR9R10、-NR9C(O)C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-S(O)(NR9)R7、-S(O)NR9R10、-NR7C(O)NR9R10、或-P(O)(C1-C6烷基)2、其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、3-7元杂环烷基、5-6元杂芳基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基或-S(O)2R7取代；
R5a选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-S(O)2R7；
R6a选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
或R3a和R4a与它们所连接的原子一起形成一个选自下式的环：
R7选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、或3-7元杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-7元杂环烷基任选被一个或多个-OR11或C1-C6烷基取代；
R8选自H、-C(O)NR9R10或C1-C6烷基；
R9和R10各自独立地选自H、C1-C6烷基、3-7元杂环烷基、C3-C6环烷基、-OR11、-OH、-CN或-S(O)2R7、其中所述C3-C6环烷基、C1-C6烷基任选地被一个或多个卤素、-OR11取代；或R9和R10与它们所连接的原子一起形成3-7元杂环烷基；
每个R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、5-6元杂芳基、任选被-NH2取代的5-6元杂芳基、任选被-OH取代的3-7元杂环烷基、或任选被-OH取代的3-7元环烷基；
每个R12各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-OR11；或两个R12与它们所连接的原子一起形成氧代；
每个R13各自独立地选自卤素、C1-C6烷基或-CONH2、其中所述C1-C6烷基任选地被一个或多个-OR11取代、或两个R13与它们所连接的原子一起形成氧代；
W选自单键、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、异噁唑、噁二唑；
R4b1和R4b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
R5b1和R5b2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
或者，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成C3-C6饱和环，所述C3-C6饱和环任选地被一个或多个卤素、-OR11、-CN或-NR9R10所取代；
R6b选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R7b选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
X3c选自N或C-R3c；
X4c选自N或C-R4c；
X5c选自N或C-R5c；
X6c选自N或C-R6c；
R2c选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-L1-(C1-C6亚烷基)-OR15、-L1-(C1-C6卤代亚烷基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烯基)-OR15、-L1-(C1-C6亚烷基)-NR16R17、-L1-(C1-C6亚烷基)-N＝S(O)(C1-C3烷基)2、-L1-(C1-C6亚烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)或L1-L2-R14、-NR16R17；
R14选自C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基、5-或6-元杂芳基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-COOH、或-C(O)NR16R17、其中所述C3-C6环烷基、3-8元杂环烷基或5-或6-元杂芳基任选被一个或多个卤素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基取代；
R15选自H、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R16和R17各自独立地是H、-OH、C1-C6烷基或3-7元杂环烷基；
R3c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R4c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R5c选自H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；和
R6c选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷氧基；
L1是键或O；
L2是键或C1-C6亚烷基；
且不超过2个X2a、X3a、X4a、X5a和X6a选自N或N+-O-；
且不超过1个X3c、X4c、X5c和X6c是N；
且R4a不是CH(OH)-R4a’，其中R4a’是H或任选被一个或多个卤素、-OR11、3-7元杂环烷基、-NR9R10、C1-C6烷基、或-S(O)2R7取代的C1-C5烷基。
2.如权利要求1所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
R2c为C1-C6烷氧基；较佳地，R2c为甲氧基、乙基氧基、正丙基氧基、异丙基氧基，更佳地，R2c为甲氧基；
和/或，R3c为卤素；较佳地，R3c为F或Cl；更佳地，R3c为F；
和/或，R4c为卤素；较佳地，R4c为F或Cl；更佳地，R4c为F；
较佳地，R2c为-L1-(C1-C6卤代亚烷基)-OR15或-L1-(C1-C6亚烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)；较佳地，R2c为-O-(CH2CF2CH2)-OH或-O-(CH2CH2)-S(O)2CH3；
和/或，R3c为卤素；较佳地，R3c为F或Cl；更佳地，R3c为F；
和/或，R4c为卤素；较佳地，R4c为F或Cl；更佳地，R4c为F；
较佳地，R2c为C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、-O-(C1-C6卤代亚烷基)-OR15、-O-(C1-C6亚烷基)-S(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；R15选自H、甲基、乙基、丙基；
较佳地，R2c为甲氧基、二甲氨基、三氘代甲氧基、
3.如权利要求1或2所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
R5b1和R5b2各自独立地选自C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
或者，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成C3-C6饱和环，所述C3-C6饱和环任选地被一个或多个卤素所取代；
和/或，R4b1为H；
和/或，R4b2为C1-C6烷基；较佳地，R4b2为甲基、乙基、正丙基、异丙基；更佳地，R4b2为甲基；
较佳地，R5b1和R5b2各自独立地选自甲基或三氟甲基；
或者，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成C3-C6饱和环，所述C3-C6饱和环任选地被1-2个卤素所取代；较佳地，所述卤素为F或Cl；
较佳地，R5b1和R5b2与它们所连接的原子一起形成(如)、(如)、(如)、
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，R2a选自H、F；
较佳地，R3a选自
较佳地，R4a选自H、F。
5.如权利要求1-4中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，W为 *表示与环A连接；
较佳地，为较佳的，为更佳的，为
较佳地，R11为NH2取代的嘧啶基，例如
6.如权利要求1-5中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
环A为
较佳地，环A为
其中，所述R2a选自卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
较佳地，X5a为CH；
和/或，R2a为卤素；较佳地，R2a为F或Cl；更佳地，R2a为F；
较佳地，环A为
较佳地，环A为
较佳地，环A为
较佳地，X4a为N或C-R4a；较佳地，所述R4a为卤素；更佳地，所述R4a为F；
和/或，R7为C1-C6氘代烷基；较佳地，R7为C1-C3氘代烷基；更佳地，R7为氘代甲基，如三氘代甲基；
和/或，R9为H，R10为H；
较佳地，环A为
较佳地，X2a、X5a和X6a为CH；
较佳地，环A为
其中；
X4a为N或C-R4a；较佳地，所述R4a为H或卤素；更佳地，所述R4a为H或F；
R3a选自-S(O)2-NH2、-S(O)2-R7、-CONH-R10、-C(＝NH)-NR9R10、-N(R9)-COR10或
R7为C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个-OR11或C1-C6烷基取代；较佳地，R7为环丙基或环丁基；
R9为H或C1-C6烷基；较佳地，R9为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；更佳的，R9为H或甲基；
R10为H、-OR11或C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个卤素、-OR11或C1-C6烷基取代；较佳地，R10为H、-OR11、环丙基或环丁基，所述环丙基和环丁基任选被一个或多个-OH取代；
R11为H或C1-C6烷基；较佳地，R11为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；更佳的，R11为H或甲基；
较佳地，环A为
较佳地，环A为
Ra3选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；较佳地，R3a选自H或C1-C3烷基；更佳地，Ra3为甲基；
较佳地，环A为
Ra3选自-OR11、-C(O)NR9R10或-S(O)2R7，R7、R9、R10、R11彼此独立地具有上文所述的定义；较佳的，Ra3为-C(O)NH2；
较佳地，环A为
Ra3选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；较佳地，R3a选自H或C1-C3烷基；更佳地，Ra3为H；
较佳地，环A为
其中；
X4a为N+-O-、N或C-R4a；较佳地，所述R4a为H或卤素；更佳地，所述R4a为H或F；
R3a选自-S(O)2-NH2、-N＝S(O)(CH3)2、-S-CONH2、-OS(O)2-NH2、-CONHNH2、-COCONH2、
-CONH、-S(O)2-R7、-CONH-R10、-C(＝NH)-NR9R10、-N(R9)-COR10、
R5a选自H或卤素；较佳地，所述R5a为H或F；
R7为C3-C6环烷基或C3-C6卤代环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个-OR11或C1-C6烷基取代；较佳地，R7为环丙基或环丁基；
R9为H或C1-C6烷基；较佳地，R9为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；更佳的，R9为H或甲基；
R10为H、-OR11或C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或多个卤素、-OR11或C1-C6烷基取代；较佳地，R10为H、-OR11、环丙基或环丁基，所述环丙基和环丁基任选被一个或多个-OH取代；
R11为H或C1-C6烷基；较佳地，R11为H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；更佳的，R11为H或甲基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，
环A选自
8.如权利要求1-7中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，式(II)所示的化合物为
其中，环A、W、R2c、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、X3c、X4c、X5c、X6c彼此独立地具有权利要求1-7中任一项所述的定义；
较佳地，式(II)所示的化合物为
其中，环A、W、R2c、R3c、R4c、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2彼此独立地具有权利要求1-7中任一项所述的定义；
其中，环A、W、R2c、R4c、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2彼此独立地具有权利要求1-7中任一项所述的定义；
较佳地，R2c为C1-C6氘代烷氧基；较佳地，R2c为-O-CD3；
和/或，R4c为卤素；较佳地，R4c为F或Cl；更佳地，R4c为F；
和/或，R5c为卤素；较佳地，R5c为F或Cl；更佳地，R5c为F；
较佳地，式(II)所示的化合物为
其中，环A、W、R2c、R3c、R4c、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R6b、R7b彼此独立地具有权利要求1-7中任一项所述的定义；
较佳地，R6b选自H、卤素、C1-C6烷基；较佳地，R6b选自H、F、Cl、甲基、乙基；更佳地，R6b选自H、F、甲基；
R7b选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基；较佳地，R7b选自H、F、Cl、甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基；更佳地，R7b选自H、F、甲基、三氟甲基、甲氧基；
且R6b和R7b不同时为H；
较佳地，式(II)所示的化合物为：
其中，环A、W、R2c、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R6b、R7b、X3c、X4c、X5c、X6c彼此独立地具有权利要求1-7中任一项所述的定义；
较佳地，式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药为：
其中，环A、W、R2c、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2、R6b、R7b、X3c、X4c、X5c、X6c彼此独立地具有权利要求1-7中任一项所述的定义；
较佳地，式(II)所示的化合物为：
其中，R3a、R4a、R2c、R3c、R4c、R4b1、R4b2、R5b1、R5b2彼此独立地具有权利要求1-7中任一项所述的定义。
9.如权利要求1-8中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述式(II)所示的化合物选自下列化合物：
10.一种药物组合物，其特征在于，其包括权利要求1-9中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的赋形剂。
11.如权利要求1-9中任一项所述的式(II)所示的化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或如权利要求10所述的组合物在制备抑制电压门控钠离子通道药物和/或在制备治疗、缓解或预防疼痛药物中的用途；
较佳地，所述电压门控钠离子通道为Nav1.8；
较佳地，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
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