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CN118812507A - 吡啶-n-氧化物类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

吡啶-n-氧化物类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN118812507A
CN118812507A CN202410473931.7A CN202410473931A CN118812507A CN 118812507 A CN118812507 A CN 118812507A CN 202410473931 A CN202410473931 A CN 202410473931A CN 118812507 A CN118812507 A CN 118812507A
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CN
China
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alkyl
cycloalkyl
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heteroaryl
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Application number
CN202410473931.7A
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李心
陈阳
王斌
杨芳
贺峰
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本公开涉及吡啶‑N‑氧化物类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的吡啶‑N‑氧化物类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是其在制备用于抑制XIa因子(Factor XIa，简称FXIa)的药物中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。

Description

吡啶-N-氧化物类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种吡啶-N-氧化物类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的吡啶-N-氧化物类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其在制备用于抑制XIa因子(Factor XIa，简称FXIa)的药物中的用途。
背景技术
全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。
据独立市场分析机构Datamonitor 2011年数据预计，随着仿制药的生产，心血管及代谢疾病在七大主要市场的份额将在2011年达到顶峰，之后逐渐降低，其销售额将从2010年的1090亿美元降至2019年的1010亿美元。其中血栓市场保持基本稳定，由2010年的195亿美元微降至2019年的189亿美元(Datamonitor:HC00034-001、HC00139-001)。广州标点2011年的调研报告也显示，2011年中国抗血栓药物市场规模可达81.35亿元，同比增长20.52％，具有巨大的市场潜力(抗血栓药物市场研究报告：广州标点(2011))。
人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同通路组成(Annu.Rev.Med.2011.62:41-57)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成FXa，再经共同途径生成凝血酶(thrombin)，最终形成纤维蛋白。
内源性途径是指由XII因子被激活形成XIa-VIIIa-Ca2+±PL复合物、并激活X因子的过程，外源性凝血途径则是从组织因子(TF)释放到TF-VIIa-Ca2+复合物形成并激活X因子的过程。共同通路是指Xa因子形成后,两条途径合二为一,激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程。
外源性途径也称为组织因子途径，作为外源途径，在损伤和各种外来刺激下，组织因子和被激活的VIIa因子(FVIIa)组成的复合物激活X因子(FX)，形成Xa因子(FXa)，激活的FXa可以将凝血酶原(prothrombin,PT)转化为凝血酶，凝血酶作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白酶原形成纤维蛋白，起到凝血作用。
在血栓形成过程中，FXI扮演着极其重要的角色。除作为内源性凝血途径的关键调节因子，FXI也可被凝血酶反向激活，从而形成正反馈级联放大，是血栓形成的重要原因之一。在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19):3981-3989)。临床统计显示，提高FXIa的量会增加静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的患病率(Blood 2009；114:2878-2883)，而FXIa严重不足者其患有VTE及深静脉血栓(deep-vein thrombosis，DVT)的风险性减少(Thromb Haemost 2011；105:269-273、Blood 2017；129:1210-1215)。另一方面，抑制FXIa的出血风险(bleeding risk)较小。有研究发现严重的FXI不足会引起血友病C，而血友病C的症状比血友病A和B温和，少许发生自发性出血，即使在受伤或手术中机体的止血功能也不受影响，血友病C患者可以正常怀孕分娩(Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010；30:388-392)。
目前，在临床上常用的抗凝药物，包括维生素K拮抗剂、肝素及Xa因子靶向药物等以其显著的抗血栓疗效占据广大心脑血管市场，但其副作用也不容忽视，其中出血风险是首当其冲最为严峻的问题(N Engl J Med 1991；325:153-8、Blood.2003；101:4783-4788)。为解决这一问题，FXIa以其低出血风险的抗血栓作用机制成为各大公司及学术机构的研究热门。FXIa作为新兴靶点已有多家公司的FXIa抑制剂相继进入临床研究。
专利申请WO2015183709A1、WO2018039094A1、WO2017095760A1、WO2015120777A1、WO2014160592A2、WO2015063093A1、WO2017005725A1、WO2018041122A1、WO2020015698A1和WO2020111268公开了具有FXIa抑制活性的化合物。
发明内容
本公开设计了一种新型小分子FXIa抑制剂，具有更高的活性，表现出优异的对人血液的抗凝血作用，并具有良好的药代活性。可用于有效治疗心脑血管疾病及血栓症状。
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-(CH2)rNRaRb、-ORc、氧代基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基和杂环基烷基中的一个或多个取代基所取代；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-(CH2)rNRaRb、-ORc、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基和杂环基烷基；
R3选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、-(CH2)rNRaRb和-ORc，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基和杂环基烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
L为键或亚烷基，所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-(CH2)rNRaRb、-ORc和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基和杂芳基氧基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基和杂芳基氧基各自独立地任选被一个或多个R0所取代；
RA选自烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、羟烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氧代基、羟基、氨基、-Cy、-NR6R7、-OR9、-C(O)Cy、-C(O)OCy、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OCy、-C(O)NR6R7、-P(O)R11R12、-S(O)vR9、-S(O)vOR9、-OS(O)vR9、-OS(O)vOR9、-S(O)vNR6R7、-亚烷基-Cy、-亚烷基-NR6R7、-O-亚烷基-NR6R7、-NR10S(O)vR9、-NR10S(O)vOR9、-S(＝NR8)(O)R9、-S(＝NR8)(O)OR9、-S(＝NR8)NR6R7、-NR10C(O)NR6R7、-NR10C(O)NR6-OR9、-NR10C(O)NR6-NR6R7、-C(O)NR6-OR9、-C(O)NR6-NR6R7、-C(O)NR6-亚烷基-Cy、-C(＝NR8)R9、-C(＝NR8)OR9、-C(＝NR8)NR6-OR9、-C(＝NR8)NR6R7、-C(＝NR8)NR6-C(O)OR9、-C(＝NR8)NR6-C(O)R9、-C(O)-C(O)-NR6R7、-C(O)-C(O)-R9、-C(O)-C(O)-OR9、-亚烷基-Cy、-O-亚烷基-Cy、-O-亚烷基-S(O)vR9和-O-亚烷基-S(O)vOR9，其中所述的烯基、炔基、烷氧基和亚烷基各自独立地任选被一个或多个R0取代；
各个R5相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、羟烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氧代基、羟基、氨基、-Cy、-NR6R7、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)NR6R7、-P(O)R11R12、-S(O)vR9、-S(O)vOR9、-OS(O)vR9、-OS(O)vOR9、-S(O)vNR6R7、-亚烷基-Cy、-亚烷基-NR6R7、-O-亚烷基-NR6R7、-NR10S(O)vR9、-NR10S(O)vOR9、-S(＝NR8)(O)R9、-S(＝NR8)(O)OR9、-S(＝NR8)NR6R7、-NR10C(O)NR6R7、-NR10C(O)NR6-OR9、-NR10C(O)NR6-NR6R7、-C(O)NR6-OR9、-C(O)NR6-NR6R7、-C(O)NR6-亚烷基-Cy、-C(＝NR8)R9、-C(＝NR8)OR9、-C(＝NR8)NR6-OR9、-C(＝NR8)NR6R7、-C(＝NR8)NR6-C(O)OR9、-C(＝NR8)NR6-C(O)R9、-C(O)-C(O)-NR6R7、-C(O)-C(O)-R9、-C(O)-C(O)-OR9、-亚烷基-Cy、-O-亚烷基-Cy、-O-亚烷基-S(O)vR9和-O-亚烷基-S(O)vOR9，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基和亚烷基各自独立地任选被一个或多个R0取代；
Cy选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R0取代；
各个R6、R7、R8和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-OR15、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)NR13R14、-C(O)OR15、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
或者R6、R7及其相连的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被一个或多个R01所取代；
R9、R11和R12相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
各个R0和R01相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-NR19C(O)R16、-NR19C(O)OR16、-(CH2)rNR17R18、-NR19C(O)NR17R18、-C(O)NR17R18、-S(O)vR16、氧代基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基中的一个或多个取代基所取代；
R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、氨基、-NH烷基、-N(烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、甲酰基、乙酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、氧代基、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；或者R17和R18与相连的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、氧代基、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、羟基、环烷基和杂环基；
Rc选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基；
v为0、1或2；
r为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；且
s为0、1、2、3、4或5。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L为C1-6亚烷基；在一些实施方案中，L为-CH2-或-CH2CH2-；在一些实施方案中，L为-CH2-；在一些实施方案中，L为-CH2CH2-。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为苯基或5或6元杂芳基；在一些实施方案中，环A为苯基或6元杂芳基；在一些实施方案中，环A为苯基或吡啶基；在一些实施方案中，环A为苯基；在一些实施方案中，环A为6元杂芳基；在一些实施方案中，环A为吡啶基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(M)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
s1为0、1、2或3；
Q为N或CR5a；
R5a为氢原子或R5；
m为1、2、3、4、5或6；
RA、R1、R2、R3、R4和R5如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(M-1)或通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如通式(M)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
s1为0、1、2或3；
Q为N或CR5a；
R5a为氢原子或R5；
RA、R1、R2、R3、R4和R5如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(M)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5和s1如通式(II)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、羟基和C1-6卤代烷基中一个或多个取代基所取代；在一些实施方案中，R1为三唑基或四唑基，所述三唑基或四唑基各自独立地任选被选自卤素或C1-6卤代烷基中一个或多个取代基所取代；在一些实施方案中，R1为三唑基，所述三唑基任选被一个或多个卤素或C1-6卤代烷基所取代；在一些实施方案中，R1为三唑基，所述三唑基任选被一个或多个C1-6卤代烷基所取代；在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为在一些实施方案中，R1为四唑基；在一些实施方案中，R1为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为Z为N或CR1a；其中R1a选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-(CH2)rNRaRb、-ORc、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基和杂环基烷基；Ra、Rb、Rc和r如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，R1为Z为N；在一些实施方案中，R1为Z为CR1a；其中R1a选自氢原子、卤素、C1-6烷基、羟基和C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R1为Z为CR1a；其中R1a选自卤素、C1-6烷基、羟基和C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R1为Z为CR1a；其中R1a为卤素或C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R1为Z为CR1a；其中R1a为卤素；在一些实施方案中，R1为Z为CR1a；其中R1a为C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R1为Z为CR1a；其中R1a选自F、Cl、甲基、二氟甲基、三氟甲基和羟基；在一些实施方案中，R1为Z为CR1a；其中R1a选自Cl、二氟甲基和三氟甲基；在一些实施方案中，R1为Z为CR1a；其中R1a为三氟甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；在一些实施方案中，R2为卤素；在一些实施方案中，R2为Cl。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2为卤素，和/或n为1；在一些实施方案中，R2为Cl，和/或n为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；在一些实施方案中，R3为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、苯基和3至6元环烷基；在一些实施方案中，R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、苯基和3至6元环烷基；在一些实施方案中，R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；在一些实施方案中，R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；在一些实施方案中，R4为C1-6烷基或3至6元环烷基；在一些实施方案中，R4为C1-6烷基；在一些实施方案中，R4为3至6元环烷基；在一些实施方案中，R4为甲基；在一些实施方案中，R4为环丙基；在一些实施方案中，R4为苯基；在一些实施方案中，R4为甲基或环丙基；在一些实施方案中，R4选自甲基、二氟甲氧基和环丙基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R5相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和3至6元环烷基；在一些实施方案中，各个R5相同或不同，且各自独立地为卤素或C1-6烷基；在一些实施方案中，R5为卤素；在一些实施方案中，R5为F。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5a选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和3至6元环烷基；在一些实施方案中，R5a选自氢原子、卤素和C1-6烷基；在一些实施方案中，R5a为氢原子或卤素；在一些实施方案中，R5a为卤素；在一些实施方案中，R5a为F；在一些实施方案中，R5a为氢原子；在一些实施方案中，R5a为氢原子或F。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q为N；在一些实施方案中，Q为CR5a；R5a如通式(II)中所定义；在一些实施方案中，Q为CR5a；R5a为氢原子或卤素；在一些实施方案中，Q为CR5a；R5a为卤素；在一些实施方案中，Q为CH或CF；在一些实施方案中，Q为CH；在一些实施方案中，Q为CF。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中RA为-C(O)NR6R7，R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和3至6元环烷基；在一些实施方案中，RA为-C(O)NR6R7，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，RA为-C(O)NH2；在一些实施方案中，RA为-C(O)NHCH3；在一些实施方案中，RA为-C(O)NH(环丙基)。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6和R7为相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和3至6元环烷基；在一些实施方案中，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，R6为氢原子；R7为甲基；在一些实施方案中，R6为氢原子；R7为环丙基；在一些实施方案中，R6和R7为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中s为1或2；在一些实施方案中，s为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中s1为0或1；在一些实施方案中，s1为0。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(M-1)或通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：L为C1-6亚烷基；R1为5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、羟基和C1-6卤代烷基中一个或多个取代基所取代；R2为卤素；n为1；R3为氢原子；R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；环A为苯基；R5为卤素；s为1；RA为-C(O)NR6R7，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：L为-CH2-或-CH2CH2-；R1为R2为卤素；n为1；R3为氢原子；R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；环A为苯基；R5为卤素；s为1；RA为-C(O)NR6R7，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(M-1)或通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R1为5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、羟基和C1-6卤代烷基中一个或多个取代基所取代；R2为卤素；R3为氢原子；R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；s1为0；Q为CR5a；R5a为卤素；RA为-C(O)NR6R7，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；m为1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(M-1)或通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R1为R2为卤素；R3为氢原子；R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；s1为0；Q为CR5a；R5a为卤素；RA为-C(O)NR6R7，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；m为1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R1为5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、羟基和C1-6卤代烷基中一个或多个取代基所取代；R2为卤素；R3为氢原子；R4为C1-6烷基或3至6元环烷基；s1为0；Q为CR5a；R5a为氢原子或卤素；RA为-C(O)NR6R7，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)或通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R1为R2为卤素；R3为氢原子；R4为C1-6烷基或3至6元环烷基；s1为0；Q为CH或CF；RA为-C(O)NH2。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种通式(IA)所示的化合物或其盐：
其中：
环A、RA、R1、R2、R3、R4、R5、L、n和s如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种通式(MA)所示的化合物或其盐：
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如通式(M)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种通式(M-1A)或通式(M-2A)所示的化合物或其盐：
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如通式(M-1)或通式(M-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种通式(IIA)所示的化合物或其盐：
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5和s1如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种通式(II-1A)或通式(II-2A)所示的化合物或其盐：
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5和s1如通式(II-1)或通式(II-2)中所定义。
表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IA)所示的化合物或其盐发生氧化反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、RA、R1、R2、R3、R4、R5、L、n和s如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(M)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(MA)所示的化合物或其盐发生氧化反应，得到通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如通式(M)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(M-1A)所示的化合物或其盐发生氧化反应，得到通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如通式(M-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(M-2A)所示的化合物或其盐发生氧化反应，得到通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如通式(M-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIA)所示的化合物或其盐发生氧化反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5和s1如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(II-1A)所示的化合物或其盐发生氧化反应，得到通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5和s1如通式(II-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(II-2A)所示的化合物或其盐发生氧化反应，得到通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5和s1如通式(II-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(M-1)和通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(M)所示的化合物或其可药用的盐经手性柱拆分，得到通式(M-1)和通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如通式(M-1)或通式(M-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II-1)和通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(II)所示的化合物或其可药用的盐经手性柱拆分，得到通式(II-1)和通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5和s1如通式(II-1)或通式(II-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备FXIa抑制剂中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于抑制FXIa的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由FXIa介导的疾病或病症的药物中的用途。
本公开的另一方面涉及通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用盐、或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途，其中所述的心脑血管疾病，优选为血栓形成或血栓栓塞性疾病，更优选选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病和心腔内血栓栓塞性疾病；其中所述的血栓形成或血栓栓塞性疾病优选选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动(又叫心房颤动)、心肌梗死(又叫心肌梗塞,Atrial Fibrillation)、缺血性猝死、脑卒中、短暂性缺血发作、中风、全身性栓塞(Systemic Embolism)、短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack,TIA)、动脉粥样硬化、末梢动脉疾病、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、肝栓塞、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、深部静脉血栓形成、冠状动脉旁路移植手术引起的血栓形成、留置导管引起的血栓形成、支架引起的血栓形成、心肺分流术引起的血栓形成、血液透析引起的血栓形成和由血液暴露于人造物表面而促使血栓形成的其它操作。
本公开进一步涉及一种抑制FXIa的方法，其包括给予所需患者通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防由FXIa介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防心脑血管疾病的方法，其包括给予所需患者通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物；其中所述的心脑血管疾病，优选为血栓形成或血栓栓塞性疾病，更优选选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病和心腔内血栓栓塞性疾病；其中所述的血栓形成或血栓栓塞性疾病优选选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动(又叫心房颤动,Atrial Fibrillation)、心肌梗死(又叫心肌梗塞)、缺血性猝死、脑卒中、短暂性缺血发作、中风、全身性栓塞(Systemic Embolism)、短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack,TIA)、动脉粥样硬化、末梢动脉疾病、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、肝栓塞、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、深部静脉血栓形成、冠状动脉旁路移植手术引起的血栓形成、留置导管引起的血栓形成、支架引起的血栓形成、心肺分流术引起的血栓形成、血液透析引起的血栓形成和由血液暴露于人造物表面而促使血栓形成的其它操作。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作FXIa抑制剂。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防由FXIa介导的疾病或病症的药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防心脑血管疾病的药物；其中所述的心脑血管疾病，优选为血栓形成或血栓栓塞性疾病，更优选选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病和心腔内血栓栓塞性疾病；其中所述的血栓形成或血栓栓塞性疾病优选选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动(又叫心房颤动,Atrial Fibrillation)、心肌梗死(又叫心肌梗塞)、缺血性猝死、脑卒中、短暂性缺血发作、中风、全身性栓塞(SystemicEmbolism)、短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack,TIA)、动脉粥样硬化、末梢动脉疾病、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、肝栓塞、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、深部静脉血栓形成、冠状动脉旁路移植手术引起的血栓形成、留置导管引起的血栓形成、支架引起的血栓形成、心肺分流术引起的血栓形成、血液透析引起的血栓形成和由血液暴露于人造物表面而促使血栓形成的其它操作。
本公开的另一方面涉及通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其用于抑制FXIa。
本公开的另一方面涉及通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用盐、或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由FXIa介导的疾病或病症。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-2)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物；其中所述的心脑血管疾病，优选为血栓形成或血栓栓塞性疾病，更优选选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病和心腔内血栓栓塞性疾病；其中所述的血栓形成或血栓栓塞性疾病优选选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动(又叫心房颤动,Atrial Fibrillation)、心肌梗死(又叫心肌梗塞)、缺血性猝死、脑卒中、短暂性缺血发作、中风、全身性栓塞(SystemicEmbolism)、短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack,TIA)、动脉粥样硬化、末梢动脉疾病、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、肝栓塞、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、深部静脉血栓形成、冠状动脉旁路移植手术引起的血栓形成、留置导管引起的血栓形成、支架引起的血栓形成、心肺分流术引起的血栓形成、血液透析引起的血栓形成和由血液暴露于人造物表面而促使血栓形成的其它操作。
优选地，本公开所述的由FXIa介导的疾病或病症为心脑血管疾病的药物；其中所述的心脑血管疾病，优选为血栓形成或血栓栓塞性疾病，更优选选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病和心腔内血栓栓塞性疾病；其中所述的血栓形成或血栓栓塞性疾病优选选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动(又叫心房颤动,Atrial Fibrillation)、心肌梗死(又叫心肌梗塞)、缺血性猝死、脑卒中、短暂性缺血发作、中风、全身性栓塞(Systemic Embolism)、短暂性脑缺血发作(Transient IschemicAttack,TIA)、动脉粥样硬化、末梢动脉疾病、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、肝栓塞、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、深部静脉血栓形成、冠状动脉旁路移植手术引起的血栓形成、留置导管引起的血栓形成、支架引起的血栓形成、心肺分流术引起的血栓形成、血液透析引起的血栓形成和由血液暴露于人造物表面而促使血栓形成的其它操作。
优选地，本公开所述的心肌梗死为急性心肌梗死。
优选地，本公开所述的心肌梗塞为急性心肌梗塞。
优选地，本公开所述的中风为缺血性中风。
优选地，本公开所述的中风为急性非心源性缺血性中风。
优选地，本公开所述的短暂性脑缺血发作为高危短暂性脑缺血发作。
本公开所述的凝血因子XIa，也称为XIa因子(Factor XIa，简称FXIa)。
对本公开而言，“血栓形成或血栓栓塞性疾病”包括在动脉和静脉血管系统中发生并可用本公开的化合物治疗的疾病，特别是在心脏的冠状动脉中的疾病，如急性冠脉综合征(ACS)、存在ST段抬高(STEMI)和无ST段抬高(非STEMI)的心肌梗死、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、在冠状动脉介入术如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉搭桥术后的再闭塞和再狭窄，以及其它脉管中的血栓形成或血栓栓塞性疾病，其导致外周动脉闭塞性病症、肺栓塞、静脉血栓栓塞、静脉血栓形成，特别是在下肢深静脉和肾静脉中，短暂性脑缺血发作以及血栓形成性中风和血栓栓塞性中风。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)或具有5个环原子的环烷基(即5元环烷基)或具有4至6个环原子的环烷基(即4至6元环烷基)。
所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、
所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)；进一步优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)或具有5个环原子的杂环基(即5元杂环基)。
所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。
所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)，进一步优选具有5个环原子的杂芳基(即5元杂芳基)。
所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。
所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：
等。
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。
术语“烷氧基烷基”指烷基被一个或多个烷氧基取代，其中烷基和烷氧基如上所定义。非限制性的实例包括：-CH2OCH3(甲氧基甲基)、-CH2OCH2CH3和-CH2OtBu。
术语“氨基烷基”指烷基被一个或多个氨基取代，其中烷基如上所定义。非限制性的实例包括：-CH2NH2。
术语“羟烷氧基”指烷氧基被一个或多个羟基取代，其中烷氧基如上所定义。非限制性的实例包括：
术语“烷氧基烷氧基”指烷氧基被一个或多个烷氧基取代，其中烷氧基如上所定义。非限制性的实例包括：-OCH2CH2OCH3和-OCH2OCH3。
术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中烷基和杂环基如上所定义。
术语“芳基烷基”指烷基被一个或多个芳基取代，其中烷基和芳基如上所定义。
术语“杂芳基烷基”指烷基被一个或多个杂芳基取代，其中烷基和杂芳基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义；非限制性的实例包括：-OCHF2。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“甲酰基”指-CHO。
术语“乙酰基”指-C(O)CH3。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“氨基烷基”指烷基被一个或多个氨基取代，其中氨基如上所定义。非限制性的实例包括：-CH2NH2。
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：叔丁氧羰基(Boc)、甲氧基甲基、苄基、(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、烯丙基、对甲氧基苄基等；优选为甲氧基甲基(MOM)。
术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺的平衡实例如下所示：
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
本公开的化合物，当其一个位置被特别地指定为“氘”或“D”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即至少99.5％的氘掺入)。
“任选地”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选地(任选)被卤素或者氰基取代的烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1～6个，更优选1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IA)所示的化合物或其盐在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、RA、R1、R2、R3、R4、R5、L、n和s如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(M)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(MA)所示的化合物或其盐在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如通式(M)中所定义。
方案三
本公开通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(M-1A)所示的化合物或其盐在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如通式(M-1)中所定义。
方案四
本公开通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(M-2A)所示的化合物或其盐在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如通式(M-2)中所定义。
方案五
本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IIA)所示的化合物或其盐在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5和s1如通式(II)中所定义。
方案六
本公开通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(II-1A)所示的化合物或其盐在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5和s1如通式(II-1)中所定义。
方案七
本公开通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(II-2A)所示的化合物或其盐在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5和s1如通式(II-2)中所定义。
方案八
本公开通式(M-1)和通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(M)所示的化合物或其可药用的盐经手性柱拆分，得到通式(M-1)和通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如通式(M-1)或通式(M-2)中所定义。
方案九
本公开通式(II-1)和通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(II)所示的化合物或其可药用的盐经手性柱拆分，得到通式(II-1)和通式(II-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5和s1如通式(II-1)或通式(II-2)中所定义。
上述合成方案中，所述的氧化剂包括但不限于间氯过氧苯甲酸、过硫酸氢钾、高氯酸、过氧化氢、过氧乙酸、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵、次氯酸钠、过碳酸钠、过硼酸钠和过硼酸钾；优选地，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
上述反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮体系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷体系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(±)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物1
第一步
(±)-2-(5-溴吡啶-2-基)丁酸甲酯1b
将2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯1a(5g，21.73mmol，上海毕得)溶于四氢呋喃(50mL)，0℃下加入氢化钠(1.00g，26.1mmol，60％purity)，保持温度搅拌反应1小时，加入碘乙烷(3.72g，23.9mmol)，搅拌反应2小时后加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1b(1.7g，产率：30.3％)。
MS m/z(ESI):258.0[M+1]。
第二步
(±)-2-(5-溴吡啶-2-基)丁酸1c
将化合物1b(1.7g，6.6mmol)溶于水(5mL)和甲醇(20mL)中，加入氢氧化锂一水合物(359.3mg，8.56mmol)，55℃反应1小时，反应液降至室温，用2M盐酸溶液调pH至3左右，减压浓缩即得到粗品标题化合物1c(2g)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):241.9[M-1]
第三步
(±)-4-(2-(5-溴吡啶-2-基)丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺1e
将粗品化合物1c(1.6g，6.56mmol)，4-氨基-2-氟苯甲酰胺1d(1.21g，7.8mmol，上海毕得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(3.73g，9.8mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.54g，19.6mmol)，搅拌反应2小时，反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1e(2.4g，产率：93.3％)。MS m/z(ESI):380.2[M+1]
第四步
(±)-(6-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-1-氧代丁-2-基)吡啶-3-基)硼酸1f
将化合物1e(2.6g，6.8mmol)溶于1.4-二氧六环(50mL)，加入联硼酸频那醇酯(3.47g，13.6mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(558.0mg，683.85μmol)，乙酸钾(1.34g，13.65mmol)，氮气置换，100℃搅拌反应2小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1f(1g，产率：42.3％)
MS m/z(ESI):344.1[M-1]
第五步(±)-4-(2-(5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶-2-基)丁酰胺基)-2-
氟苯甲酰胺1h
将1-(2-溴-4-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑1g(1.04g，3.2mmol，采用专利申请“WO2017005725”中说明书第102页的Example 2.26A公开的方法制备而得)，化合物1f(1g，2.9mmol)溶于1.4-二氧六环(25mL)和水(25mL)中，加入碳酸钠(614.2mg，5.8mmol)，四(三苯基膦)钯(502.2mg，434.6μmol)，氮气置换，95℃搅拌反应14小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，浓残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1h(1.1g，产率：69.4％)。
MS m/z(ESI):546.9[M+1]
第六步
(±)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物1
将化合物1h(500mg，914.2μmol)溶于二氯甲烷(10mL)，0℃加入间氯过氧苯甲酸(236.64mg，1.37mmol，上海泰坦)，恢复室温搅拌反应3小时，反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈34％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物1(外消旋体，220mg，产率：42.7％)。
MS m/z(ESI):562.8[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.84(s,1H),8.31(d,1H),8.05(t,1H),7.86(s,1H),7.74(dd,1H),7.69(dd,1H),7.63-7.55(m,2H),7.32(d,1H),7.19(dd,1H),7.01(dd,1H),6.65(d,1H),5.83(s,1H),4.56(dd,1H),2.43(dq,1H),1.83(dd,1H),1.04(t,3H)。
实施例1-p1,1-p2
(S)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物1-p1
(R)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-1-氧代丁-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物1-p2
外消旋体化合物1(220mg，390.8μmol)经手性柱拆分(色谱柱：CHIRALPAK IF,5.0cm I.D.×25cm L,10μm；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷)，梯度配比：A:B：80:20，流速：60mL/min)得到标题化合物1-p1(105mg，产率：47.7％)和1-p2(96mg，产率：43.6％)。
单一构型化合物(较短保留时间)：1-p1(105mg，产率：47.7％)。
MS m/z(ESI):562.8[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间3.860分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IF 0.46cmI.D.×25cm L；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷)，梯度配比A:B为80:20，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.85(s,1H),8.31(s,1H),8.06(t,1H),7.86(s,1H),7.74(dd,1H),7.70(dd,1H),7.63-7.55(m,2H),7.33(d,1H),7.19(dd,1H),7.02(d,1H),6.64(d,1H),5.73(s,1H),4.56(s,1H),2.44(dt,1H),1.82(dd,1H),1.04(t,3H)。单一构型化合物(较长保留时间)：1-p2(96mg，产率：43.6％)。
MS m/z(ESI):562.8[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间4.637分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IF 0.46cmI.D.×25cm L；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷)，梯度配比：A:B为80:20，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.85(s,1H),8.30(s,1H),8.06(t,1H),7.85(s,1H),7.74(dd,1H),7.70(dd,1H),7.63-7.55(m,2H),7.32(d,1H),7.19(dd,1H),7.02(d,1H),6.64(d,1H),5.73(s,1H),4.59-4.53(m,1H),2.44(dq,1H),1.82(dq,1H),1.04(t,3H)。
实施例2
(±)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物2
采用实施例1中的合成路线，将第一步原料碘乙烷替换为溴甲基环丙烷(上海韶远)制得标题化合物2(外消旋体，1.6mg，产率：1.5％)。
MS m/z(ESI):588.8[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.88(s,1H),8.29(s,1H),8.07(t,1H),7.86(s,1H),7.75(dd,1H),7.70(dd,1H),7.62-7.56(m,2H),7.32(d,1H),7.19(dd,1H),6.98(d,1H),6.64(d,1H),5.72(s,1H),4.77-4.72(m,1H),2.41-2.35(m,1H),1.80-1.75(m,1H),0.78-0.72(m,1H),0.50(d,2H),0.22(d,2H)。
实施例2-p1,2-p2
(S)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物2-p1
(R)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物2-p2
外消旋体化合物2(200mg，339.6μmol)经手性柱拆分(色谱柱：CHIRALPAK IE,20mm.×250mm,5μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(含0.5％氨甲醇))，梯度配比A:B为60:40，流速：20mL/min)得到标题化合物2-p1(30mg，产率：15％)和2-p2(30mg，产率：15％)。
单一构型化合物(较短保留时间)：2-p1(30mg，产率：15％)。
MS m/z(ESI):588.8[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间2.234分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IF 0.46cmI.D.×25cm L；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷)，梯度配比：A:B为80:20，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.86(s,1H),8.28(d,1H),8.04(t,1H),7.84(s,1H),7.72(dd,1H),7.67(dd,1H),7.58(d,1H),7.55(d,1H),7.29(d,1H),7.17(dd,1H),6.96(dd,1H),6.62(d,1H),5.72(s,1H),4.71(dd,1H),2.38-2.32(m,1H),1.65-1.59(m,1H),0.75-0.67(m,1H),0.51-0.43(m,2H),0.22-0.17(m,1H),0.14-0.09(m,1H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：2-p2(30mg，产率：15％)
MS m/z(ESI):588.8[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间3.339分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IF 0.46cmI.D.×25cm L；流动相A：甲醇，流动相B：二氯甲烷)，梯度配比：A:B为80:20，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.86(s,1H),8.28(d,1H),8.04(t,1H),7.84(s,1H),7.72(dd,1H),7.67(dd,1H),7.58(d,1H),7.55(d,1H),7.29(d,1H),7.17(dd,1H),6.96(dd,1H),6.62(d,1H),5.72(s,1H),4.71(dd,1H),2.38-2.32(m,1H),1.65-1.59(m,1H),0.75-0.67(m,1H),0.51-0.43(m,2H),0.22-0.17(m,1H),0.14-0.09(m,1H)。
实施例3
(±)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑
-1-基)苯基)吡啶1-氧化物3
第一步
(±)-4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺3a
采用实施例1第一至第三步合成路线，将第一步原料碘乙烷替换为溴甲基环丙烷(上海韶远)制得标题化合物3a(3.6g，产率：60％)。
MS m/z(ESI):406.1[M+1]。
第二步(±)-4-(2-(5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺3b
将化合物3a(600mg，1.47mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，加入联硼酸频那醇酯(751mg，3mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(100mg，150μmol)，乙酸钾(291mg，3mmol)，氮气置换，110℃搅拌反应1小时，反应液降至室温，加入1-(2-溴-4-氯苯基)-1H-四唑(383mg，1.47mmol，采用专利申请“WO2014028318”中说明书第25页的Example 1公开的方法制备而得)，碳酸钠(313mg，3mmol)，四(三苯基膦)钯(256mg，221.5μmol)和水(3mL)，氮气置换，110℃搅拌反应3小时，反应液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解，水洗，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-40％，流速：30mL/min)得到标题化合物3b(280mg，产率：37.5％)。
MS m/z(ESI):504.4[M-1]。
第三步(±)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑
-1-基)苯基)吡啶-1-氧化物3
将化合物3b(250mg，494.1μmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入间氯过氧苯甲酸(151mg，743.8μmol，上海泰坦)，搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物3(外消旋体，200mg，产率：77.5％)。
MS m/z(ESI):522.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ9.38(s,1H),8.28(s,1H),7.82-7.77(m,3H),7.74-7.71(m,2H),7.60(d,1H),7.33(d,1H),7.23(d,1H),4.58(t,1H),1.99-1.89(m,2H),0.87-0.77(m,1H),0.52-0.41(m,2H),0.20-0.10(m,2H)。
实施例3-p1,3-p2
(S)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑
-1-基)苯基)吡啶1-氧化物3-p1
(R)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑
-1-基)苯基)吡啶1-氧化物3-p2
外消旋体化合物3(200mg)经手性柱拆分(色谱柱：CHIRALPAK IE,25*250mm,10μm；流动相A：乙醇，流动相B：正己烷，梯度配比：A:B：40:60，流速：20mL/min)得到标题化合物3-p1(60mg，产率：30％)和3-p2(60mg，产率：30％)。
单一构型化合物(较短保留时间)：3-p1(60mg，产率：30％)。
MS m/z(ESI):522.4[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间13.535分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相A：乙醇(含0.1％二乙胺)，流动相B：正己烷，梯度配比A:B为70:30，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ9.38(s,1H),8.28(s,1H),7.82-7.77(m,3H),7.74-7.71(m,2H),7.60(d,1H),7.33(d,1H),7.23(d,1H),4.58(t,1H),1.99-1.89(m,2H),0.87-0.77(m,1H),0.52-0.41(m,2H),0.20-0.10(m,2H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：3-p2(60mg，产率：30％)。
MS m/z(ESI):522.4[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间18.560分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流动相A：乙醇(含0.1％二乙胺)，流动相B：正己烷，梯度配比A:B为70:30，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ9.38(s,1H),8.28(s,1H),7.82-7.77(m,3H),7.74-7.71(m,2H),7.60(d,1H),7.33(d,1H),7.23(d,1H),4.58(t,1H),1.99-1.89(m,2H),0.87-0.77(m,1H),0.52-0.41(m,2H),0.20-0.10(m,2H)。
实施例4
(±)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-1-氧代丁-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物4
(±)-2-(5-溴吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁酸甲酯4a
将化合物1a(5g，21.73mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，0℃下加入氢化钠(917mg，23.9mmol，60％purity)，保持0℃搅拌反应1小时，0℃下加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(5.2g，21.7mmol，上海韶远)的四氢呋喃溶液(5mL)，自然恢复室温搅拌反应16小时后加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物4a(4.3g，产率：50.9％)。
MS m/z(ESI):388.2[M+1]。
第二步
(±)-2-(5-溴吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁酸锂盐4b
将化合物4a(1g，2.6mmol)溶于水(2mL)和甲醇(8mL)中，加入氢氧化锂一水合物(145mg，3.5mmol)，搅拌反应3小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物4b(970mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):372.2[M-1]
第三步(±)-4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺4c
将粗品化合物4b(970mg，2.55mmol)，化合物1d(446mg，2.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(1.65g，4.34mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.12g，8.66mmol)，搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物4c(1.4g，产率：95％)。
MS m/z(ESI):510.2[M+1]
第四步
(±)-4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺4d
将化合物4c(1.40g，2.74mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加1M四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液(3.3mL)，搅拌反应3小时，反应液中加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物4d(680mg，产率：62.5％)。
MS m/z(ESI):396.2[M+1]。
第五步
(±)-4-(2-(5-溴吡啶-2-基)-4-(二氟甲氧基)丁酰胺基)-2-氟苯甲酰胺4e
将化合物4d(580mg，1.46mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入碘化亚铜(56mg，294.0μmol)，加热至50℃，搅拌反应15分钟后滴加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(522mg，2.93mmol，安耐吉)，保持温度继续反应45分钟，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物4e(280mg，产率：42.8％)。MS m/z(ESI):446.2[M+1]。
第六步
(±)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-1-氧代丁-2-基)-5-(5-氯
-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物4
采用实施例1第四至第六步合成路线，将第四步原料化合物1e替换为化合物4e制得标题化合物4(外消旋体，45mg，产率：20.8％)。
MS m/z(ESI):629.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.78(s,1H),8.30(s,1H),7.80-7.76(m,3H),7.72-7.67(m,2H),7.60(d,1H),7.31(d,1H),7.25(d,1H),6.33(t,1H),4.71(t,1H),3.99-3.93(m,2H),2.54-2.46(m,1H),2.32-2.24(m,1H)。
实施例4-p1,4-p2
(S)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-1-氧代丁-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物4-p1
(R)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-1-氧代丁-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物4-p2
外消旋体化合物4(40mg)经手性柱拆分(色谱柱：CHIRALPAK IF,25*250mm,10μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(含0.5％氨甲醇溶液)，梯度配比A:B为50:50，流速：20mL/min)得到标题化合物4-p1(20mg，产率：50％)和4-p2(20mg，产率：50％)。
单一构型化合物(较短保留时间)：4-p1(20mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):629.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间7.375分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5μm；流动相A：乙醇(含0.1％二乙胺)，B：正己烷，梯度配比A:B为40:60，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.78(s,1H),8.30(s,1H),7.80-7.76(m,3H),7.72-7.67(m,2H),7.60(d,1H),7.31(d,1H),7.25(d,1H),6.33(t,1H),4.71(t,1H),3.99-3.93(m,2H),2.54-2.46(m,1H),2.32-2.24(m,1H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：4-p2(20mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):629.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间17.170分钟，纯度：98％(色谱柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5μm；流动相A：乙醇(含0.1％二乙胺)，B：正己烷，梯度配比A:B为40:60，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.78(s,1H),8.30(s,1H),7.80-7.76(m,3H),7.72-7.67(m,2H),7.60(d,1H),7.31(d,1H),7.25(d,1H),6.33(t,1H),4.71(t,1H),3.99-3.93(m,2H),2.54-2.46(m,1H),2.32-2.24(m,1H)。
实施例5
(±)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-1-氧代丁-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物5
采用实施例3中的合成路线第二步至第三步，将第二步原料化合物3a替换为化合物4e制得标题化合物5(外消旋体，30mg，产率：20.8％)。
MS m/z(ESI):562.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):9.38(s,1H),8.32(s,1H),7.82-7.77(m,3H),7.73-7.68(m,2H),7.60(d,1H),7.31(d,1H),7.23(d,1H),6.34(t,1H),4.70(t,1H),3.97(t,2H),2.54-2.46(m,1H),2.32-2.24(m,1H)。
实施例5-p1,5-p2
(S)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-1-氧代丁-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物5-p1
(R)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-4-(二氟甲氧基)-1-氧代丁-2-基)-5-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)吡啶1-氧化物5-p2
外消旋体化合物5(50mg)经手性柱拆分(色谱柱Phenomenex Lux Amylose-2,250*21.2mm,5μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇，梯度配比：A:B：30:70，流速：20mL/min)得到标题化合物5-p1(15mg，产率：30％)和5-p2(15mg，产率：30％)。
单一构型化合物(较短保留时间)：5-p1(15mg，产率：30％)。
MS m/z(ESI):562.2[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间3.330分钟，纯度：99％(色谱柱：Phenomenex LuxAmylose-2 150*4.6mm,5μm；流动相A：乙醇(含0.1％二乙胺)，B：正己烷，梯度配比A:B为70:30，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):9.38(s,1H),8.32(s,1H),7.82-7.77(m,3H),7.73-7.68(m,2H),7.60(d,1H),7.31(d,1H),7.23(d,1H),6.34(t,1H),4.70(t,1H),3.97(t,2H),2.54-2.46(m,1H),2.32-2.24(m,1H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：5-p2(15mg，产率：30％)。
MS m/z(ESI):562.2[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间6.270分钟，纯度：98％(色谱柱：Phenomenex LuxAmylose-2 150*4.6mm,5μm；流动相A：乙醇(含0.1％二乙胺)，B：正己烷，梯度配比A:B为70:30，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):9.38(s,1H),8.32(s,1H),7.82-7.77(m,3H),7.73-7.68(m,2H),7.60(d,1H),7.31(d,1H),7.23(d,1H),6.34(t,1H),4.70(t,1H),3.97(t,2H),2.54-2.46(m,1H),2.32-2.24(m,1H)。
实施例6
(±)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡嗪1-氧化物6
第一步
(±)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-3-环丙基丙酸乙酯6b
将2-(5-氯吡嗪-2-基)乙酸乙酯6a(2g，10mmol，采用专利申请“WO2021070132”中说明书第367页的Example 64公开的方法制备而得)溶于四氢呋喃(50mL)，0℃下加入氢化钠(383mg，10mmol，60％purity)，保持温度搅拌反应1小时，加入溴甲基环丙烷(1.34g，10mmol，上海韶远)，搅拌反应16小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物6b(2.5g)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):255.0[M+1]。
第二步
(±)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-3-环丙基丙酸6c
将粗品化合物6b(2.5g，9.8mmol)溶于水(7mL)和甲醇(28mL)中，加入氢氧化锂一水合物(618mg，14.7mmol)，搅拌反应1小时，反应液用6M盐酸溶液调pH至3左右，减压浓缩即得到粗品标题化合物6c(2.2g)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):225.0[M-1]
第三步
(±)-4-(2-(5-氯吡嗪-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺6d
将粗品化合物6c(2.2g，9.8mmol)，化合物1d(1.5g，9.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(5.58g，14.67mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.8g，29.4mmol)，搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物6d(800mg，产率：22.5％)。
MS m/z(ESI):363.2[M+1]
第四步
1-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑6e
将化合物1g(500mg，1.53mmol)溶于1.4-二氧六环(50mL)，加入联硼酸频那醇酯(777mg，3mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(167mg，228.4μmol)，乙酸钾(300mg，3.05mmol)，氮气置换，110℃搅拌反应2小时，反应液降至室温，不纯化，化合物6e的反应液直接用于下一步反应。
第五步(±)-4-(2-(5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡嗪-2-基)-3-环丙基丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺6f
在上述第四步化合物6e反应液中加入化合物6d(333mg，917.8μmol)，加入碳酸钠(325mg，3.06mmol)，四(三苯基膦)钯(266mg，230.2μmol)，氮气置换，110℃搅拌反应3小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物6f(420mg，产率：79.6％)。
MS m/z(ESI):574.2[M+1]
第六步(±)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)吡嗪1-氧化物6
将化合物6f(380mg，662.1μmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入间氯过氧苯甲酸(302mg，1.49mmol，纯度85％)，搅拌反应16小时，反应液中减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物6(110mg，产率：28.1％)。
MS m/z(ESI):590.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.87(s,1H),8.54(s,1H),8.43(s,1H),7.96(d,1H),7.83-7.79(m,2H),7.75-7.70(m,2H),7.34(dd,1H),4.49-4.46(m,1H),2.04-1.93(m,2H),0.84-0.76(m,1H),0.52-0.42(m,2H),0.19-0.11(m,2H)。
实施例7
(±)-2-(1-((4-甲酰胺基-3-氟苯基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙-2-基)-5-(5-氯-2-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嘧啶1-氧化物7
采用实施例6中的合成路线，将第一步原料化合物6a替换为2-(5-溴-2-嘧啶基)乙酸乙酯(上海韶远)制得标题化合物7(450mg，产率：18.4％)。
MS m/z(ESI):590.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.77(s,1H),8.60-8.51(m,2H),7.95-7.65(m,5H),7.34-7.32(m,1H),4.27-4.13(m,1H),2.13-1.94(m,2H),0.82-0.66(m,1H),0.45-0.33(m,2H),0.19-0.04(m,2H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。
本公开测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
测试例1吸收光法检测本公开化合物对凝血因子XIa抑制的生物活性
1、实验材料
酶：人源凝血因子XIa蛋白酶(人源FXIa，Abcam,货号ab62411)
底物：S-2366(Diapharma,货号S821090)
实验反应缓冲液：100mM tris-HCl，200mM NaCl，0.02％吐温20，pH7.4
2、实验步骤
将实施例化合物用DMSO按5倍稀释10个浓度(终浓度范围：0.001-1000nM)，加入到96孔板中。用实验反应缓冲液将底物S-2366稀释至1200μM(4×)，按15μL每孔转移至微孔板中。用实验反应缓冲液将人源FXIa稀释至100pM(2×)，取30μL加入微孔板起始反应。实验阳性和阴性参照分别为加和不加FXIa的对照孔。微孔板于OD405连续读取吸光度值，测定每孔的反应速率，经四因子拟合IC50曲线，按照公式Ki＝IC50/(1+S/Km)计算Ki值，其中S为底物浓度，Km为米氏常数。
表1本公开化合物对凝血因子XIa抑制的Ki值
化合物编号 Ki(FXIa)/(nM)
1 10.42
1-p2 4.18
2 6.07
2-p2 2.59
3 2.05
3-p2 1.11
4 1.11
4-p2 0.56
5 0.70
5-p2 0.29
结论：本公开化合物对FXIa具有明显的抑制活性。
测试例2本公开化合物对人血浆部分凝血活酶时间(APTT)的影响实验
1.实验目的
通过测定加有本公开化合物人血浆的APTT值，评价本公开化合物对人血浆的体外APTT的影响。
2.实验材料及仪器：
APTT试剂：由达承医疗设备(上海)有限公司提供，货号：B4218-1；
Clean I(清洁液I)：由达承医疗设备(上海)有限公司提供，货号：GSA-500A；
氯化钙：由达承医疗设备(上海)有限公司提供，货号：539706；
柠檬酸三钠：由国药集团化学试剂有限公司提供，货号：6132-04-3；
DMSO：由国药集团化学试剂有限公司提供，货号：67-68-5；
人血浆：志愿者捐献后制备；
全自动凝血分析仪：由SYSMEX提供，型号：CA600。
3.试验方法：
试剂准备
a)3.8％柠檬酸三钠溶液的配制：取1.9g柠檬酸三钠，加蒸馏水溶解至50mL。
b)人血浆收集：从志愿者上肢静脉抽取静脉血，倒入15mL离心管中，管中预先加入3.8％柠檬酸三钠抗凝剂(抗凝剂：全血＝1：9)，1500g离心15min后取上清，混匀后分装，冻存于-80℃冰箱保存。
c)人血浆准备：将血浆置于室温融化，混合均匀后用于实验。
d)化合物配制：
用DMSO将待测化合物配制成浓度为10mM的母液备用。
将化合物母液用DMSO稀释成浓度为1600μM(168μL DMSO+32μL母液)的溶液①，再用DMSO将溶液①依次对半稀释至800μM、400μM、200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM，然后分别取3uL上述溶液加入到297uL的人血浆中，配制成浓度为16μM、8μM、4μM、2μM、1μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM的工作液，待测。
如有送样为20mM浓度母液，配制方法：将母液用DMSO稀释成浓度为1600μM(184μLDMSO+16μL母液)的溶液②，再用DMSO将溶液②依次对半稀释至800μM、400μM、200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM，然后分别取3uL上述溶液加入到297uL的人血浆中，配制成浓度为16μM、8μM、4μM、2μM、1μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM的工作液，待测。
空白对照：3uL DMSO+297uL人血浆。
4.反应体系及流程：
反应体系：
组分 体积
APTT试剂 50μL
氯化钙 50μL
含FXIa抑制剂的人血浆，或者空白对照 50μL
按照CA600凝血仪说明书将APTT试剂、氯化钙、含FXIa抑制剂的人血浆、空白对照和清洁液I放入对应的位置，测其APTT值。
5.数据处理
Excel处理数据，计算CT2及CT1.5，其中CT2为体外延长2倍空白血浆APTT所需化合物的浓度；CT1.5为体外延长1.5倍空白血浆APTT所需化合物的浓度。
表2本公开化合物对人血浆APTT的CT2及CT1.5值
化合物编号 CT2/(μM) CT1.5/(μM)
1-p2 16.53 1.75
2-p2 3.95 0.67
结论：本公开化合物具有延长APTT的作用，具有明显的抗凝血作用。
测试例3、药代动力学评价
一、C57小鼠试验
1、摘要
以C57小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了C57小鼠灌胃(i.g.)和静脉注射(i.v.)给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本公开化合物在C57小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1、试验药品
化合物2-p2。
2.2、试验动物
C57小鼠18只，雌性，喂食后平均分成2组，由维通利华实验动物技术有限公司提供。
2.3、药物配制
分别称取一定量的受试化合物，加5％DMSO+5％吐温80+90％生理盐水，配制成0.1mg/mL无色澄明溶液。
2.4、给药
灌胃组：给药剂量为2.0mg/kg，给药体积为0.2mL/10g。
静脉组：给药剂量为1.0mg/kg，给药体积为0.1mL/10g。
3、操作
灌胃组于给药后0.25小时、0.5小时、1.0小时、2.0小时、4.0小时、6.0小时，8.0小时、11.0小时、24.0小时，眼眶采血0.1mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1分钟(4℃)分离血浆，1h内分离血浆，-20℃下保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。静脉组于给药后5min,0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,11.0,24.0h眼眶采血0.1ml，处理同灌胃组。
测定不同的化合物给药后C57小鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的C57小鼠血浆样品20μL，加入50μL氟唑帕利(100ng/mL)和200μL乙腈，涡旋混合5分钟，并在4000rpm下离心15分钟。取120μL上清液加入60μL纯水混合后，取5μL进样进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表3、本公开化合物在C57小鼠体内的药代动力学参数
结论：本公开化合物在C57小鼠体内血药浓度高，暴露量高，具有药代动力学优势。
二、SD大鼠试验
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠灌胃(i.g.)和静脉注射(i.v.)给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1、试验药品
化合物1-p2和2-p2。
2.2、试验动物
SD大鼠16只，雌雄各半，平均分成4组(由维通利华实验动物技术有限公司提供)，禁食一夜后分别灌胃和静脉注射给药。
2.3、药物配制
分别称取一定量的受试化合物，加5％DMSO+5％吐温80+90％生理盐水，配制成0.2mg/mL无色澄明溶液。
2.4、给药
灌胃给药组：给药剂量为2.0mg/kg，给药体积为10mL/kg。
静脉给药组：给药剂量为1.0mg/kg，给药体积为5mL/kg。
3、操作
静脉给药组于给药后5分钟、0.25小时、0.5小时、1.0小时、2.0小时、4.0小时、8.0小时、11.0小时、24.0小时，由眼眶采血0.2mL，置EDTA抗凝试管中，10000rpm离心2分钟(4℃)分离血浆，干冰或-80℃下保存待测。1h内分离血浆，采血至离心过程在冰浴条件下操作，1h内完成。给药后2小时恢复进食进水。
灌胃给药组于给药后0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0h由眼眶采血0.2mL，处理同静脉给药组。
测定不同的化合物给药后SD大鼠血浆中的待测化合物含量：取1-p2给药后各时刻的SD大鼠血浆样品50μL，加入25μL甲苯磺丁脲(1μg/mL)和450μL乙腈，涡旋混合5分钟，并在3700rpm下离心10分钟。取0.2μL上清液进行LC/MS/MS分析。
取2-p2给药后各时刻的SD大鼠血浆样品20μL，加入50μL氟唑帕利(100ng/mL)和200μL乙腈，涡旋混合5分钟，并在4000rpm下离心15分钟。取120μL上清液加入60μL纯水混合后，取5μL进样进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表4、本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学参数
结论：本公开化合物在SD大鼠体内血药浓度高，暴露量高，具有药代动力学优势。

Claims (14)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-(CH2)rNRaRb、-ORc、氧代基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基和杂环基烷基中的一个或多个取代基所取代；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-(CH2)rNRaRb、-ORc、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基和杂环基烷基；
R3选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、-(CH2)rNRaRb和-ORc，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基和杂环基烷基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
L为键或亚烷基，所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-(CH2)rNRaRb、-ORc和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基和杂芳基氧基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基和杂芳基氧基各自独立地任选被一个或多个R0所取代；
RA选自烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、羟烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氧代基、羟基、氨基、-Cy、-NR6R7、-OR9、-C(O)Cy、-C(O)OCy、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OCy、-C(O)NR6R7、-P(O)R11R12、-S(O)vR9、-S(O)vOR9、-OS(O)vR9、-OS(O)vOR9、-S(O)vNR6R7、-亚烷基-Cy、-亚烷基-NR6R7、-O-亚烷基-NR6R7、-NR10S(O)vR9、-NR10S(O)vOR9、-S(＝NR8)(O)R9、-S(＝NR8)(O)OR9、-S(＝NR8)NR6R7、-NR10C(O)NR6R7、-NR10C(O)NR6-OR9、-NR10C(O)NR6-NR6R7、-C(O)NR6-OR9、-C(O)NR6-NR6R7、-C(O)NR6-亚烷基-Cy、-C(＝NR8)R9、-C(＝NR8)OR9、-C(＝NR8)NR6-OR9、-C(＝NR8)NR6R7、-C(＝NR8)NR6-C(O)OR9、-C(＝NR8)NR6-C(O)R9、-C(O)-C(O)-NR6R7、-C(O)-C(O)-R9、-C(O)-C(O)-OR9、-亚烷基-Cy、-O-亚烷基-Cy、-O-亚烷基-S(O)vR9和-O-亚烷基-S(O)vOR9，其中所述的烯基、炔基、烷氧基和亚烷基各自独立地任选被一个或多个R0取代；
各个R5相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、羟烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氧代基、羟基、氨基、-Cy、-NR6R7、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9、-NR10C(O)R9、-NR10C(O)OR9、-C(O)NR6R7、-P(O)R11R12、-S(O)vR9、-S(O)vOR9、-OS(O)vR9、-OS(O)vOR9、-S(O)vNR6R7、-亚烷基-Cy、-亚烷基-NR6R7、-O-亚烷基-NR6R7、-NR10S(O)vR9、-NR10S(O)vOR9、-S(＝NR8)(O)R9、-S(＝NR8)(O)OR9、-S(＝NR8)NR6R7、-NR10C(O)NR6R7、-NR10C(O)NR6-OR9、-NR10C(O)NR6-NR6R7、-C(O)NR6-OR9、-C(O)NR6-NR6R7、-C(O)NR6-亚烷基-Cy、-C(＝NR8)R9、-C(＝NR8)OR9、-C(＝NR8)NR6-OR9、-C(＝NR8)NR6R7、-C(＝NR8)NR6-C(O)OR9、-C(＝NR8)NR6-C(O)R9、-C(O)-C(O)-NR6R7、-C(O)-C(O)-R9、-C(O)-C(O)-OR9、-亚烷基-Cy、-O-亚烷基-Cy、-O-亚烷基-S(O)vR9和-O-亚烷基-S(O)vOR9，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基和亚烷基各自独立地任选被一个或多个R0取代；
Cy选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个R0取代；
各个R6、R7、R8和R10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、-OR15、-NR13R14、-C(O)R15、-C(O)NR13R14、-C(O)OR15、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
或者R6、R7及其相连的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被一个或多个R01所取代；
R9、R11和R12相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基；所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基各自独立地任选被一个或多个R01所取代；
各个R0和R01相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、-OR16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-NR19C(O)R16、-NR19C(O)OR16、-(CH2)rNR17R18、-NR19C(O)NR17R18、-C(O)NR17R18、-S(O)vR16、氧代基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、氰基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基中的一个或多个取代基所取代；
R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、氨基、-NH烷基、-N(烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、甲酰基、乙酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R13和R14与相连的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、氧代基、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；或者R17和R18与相连的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、氧代基、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、羟基、环烷基和杂环基；
Rc选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基；
v为0、1或2；
r为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；且
s为0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L为C1-6亚烷基，优选为-CH2-或-CH2CH2-；和/或环A为苯基或5或6元杂芳基；优选地，环A为苯基。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(M)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
s1为0、1、2或3；
Q为N或CR5a；
R5a为氢原子或R5；
m为1、2、3、4、5或6；
RA、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(M-1)或通式(M-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
Q、RA、R1、R2、R3、R4、R5、s1和m如权利要求3中所定义。
5.根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、羟基和C1-6卤代烷基中一个或多个取代基所取代；优选地，R1为和/或R2为卤素；优选R2为Cl；和/或R3为氢原子；和/或R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和3至6元环烷基；R4优选选自甲基、二氟甲氧基和环丙基；和/或各个R5相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和3至6元环烷基；优选地，R5为卤素；和/或RA为-C(O)NR6R7，R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和3至6元环烷基；优选地，RA为-C(O)NH2。
6.根据权利要求3至5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q为CR5a；R5a为氢原子或卤素；优选地，Q为CF。
7.化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
8.一种通式(IA)所示的化合物或其盐：
其中：
环A、RA、R1、R2、R3、R4、R5、L、n和s如权利要求1中所定义。
9.化合物或其盐，其中所述化合物选自：
10.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IA)所示的化合物或其盐发生氧化反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、RA、R1、R2、R3、R4、R5、L、n和s如权利要求1中所定义。
11.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求1至7任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求11所述的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防由FXIa介导的疾病或病症的药物中的用途。
13.根据权利要求1至7任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途，其中所述的心脑血管疾病，优选为血栓形成或血栓栓塞性疾病，更优选选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病和心腔内血栓栓塞性疾病。
14.根据权利要求13的用途，其中所述的血栓形成或血栓栓塞性疾病选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗死、缺血性猝死、脑卒中、短暂性缺血发作、中风、全身性栓塞、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化、末梢动脉疾病、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、肝栓塞、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、深部静脉血栓形成、冠状动脉旁路移植手术引起的血栓形成、留置导管引起的血栓形成、支架引起的血栓形成、心肺分流术引起的血栓形成、血液透析引起的血栓形成和由血液暴露于人造物表面而促使血栓形成的其它操作。
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