CN118724801B - 一种甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，所述制备方法为：S1、化合物4与化合物3在碱作用下反应得到化合物2；S2、将化合物2与2‑氨基‑5‑氯吡啶在碱的作用下胺酯交换生成化合物1，所述化合物1为所述甲苯磺酸艾多沙班中间体。本发明所述制备方法的工艺路线反应简捷易操作，避免了现有路线所引起的固化问题和多相反应放大生产不稳定的问题，更适合工业化生产，且得到的目标化合物纯度明显高于现有路线。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
随着心血管疾病发病率的增加，人们对抗凝血药的需求不断增加，FXa抑制剂类药物正逐渐成为抗凝药的发展趋势。其中，甲苯磺酸艾多沙班是一种新型口服抗凝剂，它能够通过抑制凝血酶原的活化，从而阻止血栓的形成。
甲苯磺酸艾多沙班，化学名为N1-(5-氯吡啶-2-基）-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基）羰基]-2-{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}环己基）乙二酰胺一对甲苯磺酸盐一水合物，由日本第一三共研发，2011年4月率先在日本上市，用于静脉血栓栓塞症(VTE)。2015年1月在美国获批用于降低非心脏瓣膜病引起的房颤患者卒中和危险血栓(系统性栓塞)风险。也能够用于预防和治疗接受全膝关节置换术、全髋关节置换术、髋关节骨折手术患者并发静脉血栓栓塞。或者用于伴有一个或多个风险因素（如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史）的非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者，预防卒中和体循环栓塞。或者用于治疗成人深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），以及预防成人深静脉血栓和肺栓塞复发。
PCT专利申请WO2007032498A1中公开甲苯磺酸艾多沙班（化合物5）的制备方法主要通过以下路线进行合成：
；
在合成甲苯磺酸艾多沙班中间体（化合物1）的过程中，产生固化问题，搅拌困难，不适合放大生产。同时在制备过程中，产生大量如下所示的杂质化合物9：
；
该杂质（化合物9）不易除去，影响化合物纯度，造成收率较低。
中国专利CN102348688B中通过分批加入碱并改变加料方式，来防止化合物1制备过程中固化问题的产生，但在实际操作中发现，该方式仍较难防止固化现象的产生。中国专利CN105753888B中公开了一种制备化合物1的方法，通过向化合物6中加入三乙胺，随后加入化合物4，之后再次加入三乙胺的方式防止固化，但是该方法体系较黏稠，搅拌仍然困难，没有彻底解决该问题。中国专利CN108484641B中提出加入适量的特定的离子液体，并选择特定比例的三乙胺和吡啶的组合作为碱，来防止合成化合物1的过程中出现固化。该方法操作较为繁琐，且使用了大量对环境不友好的吡啶，产生污染。因此开发一种制备甲苯磺酸艾多沙班中间体（化合物1）的新方法具有重要的价值。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，避免固化问题的产生，且增加了反应收率，简化后处理操作，提高产品纯度。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，所述制备方法为：
S1、在溶剂体系中，化合物4与化合物3在碱作用下反应得到化合物2；
S2、在溶剂体系中，将化合物2与2-氨基-5-氯吡啶在碱的作用下胺酯交换生成化合物1，所述化合物1为所述甲苯磺酸艾多沙班中间体；
所述化合物4的结构式为：，Boc表示叔丁氧羰基；
所述化合物3的结构式为：；
所述化合物2的结构式为：；
所述化合物1的结构式为：。
进一步的，步骤S1和步骤S2中，所述碱为有机叔碱。
进一步的，步骤S1和步骤S2中，所述碱为烷基胺、1-（C1-C3烷基）吡咯烷、1-（C1-C3烷基）哌啶、4-（C1-C3烷基）吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、二（C1-C3烷基）苯胺和4-二（C1-C3烷基）氨基吡啶中的至少一种。
优选的，步骤S1和步骤S2中，所述碱为三乙胺、4-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
进一步的，步骤S1的反应温度为-10~50℃，步骤S2的反应温度为15~80℃。
优选的，步骤S1的反应温度为-10~25℃；步骤S2的反应温度为60~75℃。
进一步的，步骤S1中，化合物4和化合物3的摩尔比为1：（1.10-3.00）；化合物3和碱的摩尔比为1：（1.00-2.00）。
进一步的，步骤S2中，化合物2和2-氨基-5-氯吡啶的摩尔比为1：（0.95-2.00）；化合物2和碱的摩尔比为1：（0.1-4.00）。
进一步的，步骤S1和步骤S2反应过程使用的溶剂为C2-C4腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二氯甲烷中至少一种。
进一步的，步骤S2中反应结束后，进行后处理操作得到化合物1，所述后处理操作为：
反应结束后，反应体系降温至15~25℃，加入水，随后降至0~10℃析晶，固液分离收集固体，在50~60℃下减压烘干得到化合物1。
本发明的有益效果是：
（1）本发明以化合物4为起始原料，通过重新设计路线构建了一种澄清的反应体系，防止了原料及产物的暴析，解决了反应中易固化、难搅拌固化问题的产生，更利于在工业化生产中应用。
（2）该路线得到产品纯度高于99%，远高于常规技术的收率及纯度，而且操作简单，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物1的HPLC图谱。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做详细说明。本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。所使用的术语只为描述具体实施方式，不为限制本发明。
一种甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，所述制备方法为：
；
其中，Boc表示叔丁氧羰基。
S1、以化合物4为原料，在非质子性溶剂中加入化合物3（草酰氯单甲酯），形成澄清溶液，之后加入碱，经亲核取代反应得到化合物2；
S2、以化合物2为原料，在非质子性溶剂中加入化合物3、碱，随后加入2-氨基-5-氯吡啶，经胺酯交换形成化合物1，所述化合物1为所述甲苯磺酸艾多沙班中间体。
具体的，步骤S1和步骤S2中，所述碱为有机叔碱。
更具体的，步骤S1和步骤S2中，所述碱为烷基胺、1-（C1-C3烷基）吡咯烷、1-（C1-C3烷基）哌啶、4-（C1-C3烷基）吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、二（C1-C3烷基）苯胺和4-二（C1-C3烷基）氨基吡啶中的至少一种。
优选的，步骤S1和步骤S2中，所述碱为三乙胺、4-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
具体的，步骤S1的反应温度为-10~50℃；优选-10~25℃。
具体的，步骤S2的反应温度为15~80℃；优选60~75℃。
具体的，步骤S1中，化合物4和化合物3的摩尔比为1：（1.10-3.00）；化合物3和碱的摩尔比为1：（1.00-2.00）。
具体的，步骤S2中，化合物2和2-氨基-5-氯吡啶的摩尔比为1：（0.95-2.00）；化合物2和碱的摩尔比为1：（0.1-4.00）。
具体的，步骤S1和步骤S2反应过程使用的溶剂为C2-C4腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二氯甲烷中至少一种。
优选的，所述溶剂为乙腈或二氯甲烷。
具体的，步骤S1制备化合物2反应结束后，可以经过后处理提纯出化合物2用在步骤S2中，也可以不经过后处理，直接进行步骤S2的反应。
具体的，步骤S2中反应结束后，进行后处理操作得到化合物1，所述后处理操作为：反应结束后，反应体系降温至15~25℃，加入水，随后降至0~10℃析晶，固液分离收集固体，在50~60℃下减压烘干得到化合物1。
实施例1
（1）化合物2（化学名：甲基{[(1S,2R,4S)-2-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-4-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酰基}甲酸盐）的制备：
N2保护下，向干燥的250mL三口瓶中加入化合物4（20.00g，53.27 mmol）、乙腈100.00g，反应体系降温至-10~0℃；随后滴加草酰氯单甲酯（9.79 g，79.91 mmol），滴毕后，体系为澄清溶液，之后滴加三乙胺（10.78 g，106.55mmol），滴毕后，升温至15~25℃进行反应，HPLC监测反应完成后，将体系在45℃下浓缩至无馏分，向浓缩后的残渣中加入水（100.00 g）打浆5小时。之后过滤，收集滤饼，50℃减压烘干，得到18.60g化合物2，收率为94%，纯度为99.3%。
通过高分辨质谱（HR-ESI-MS）、核磁共振氢谱（1H-NMR）、核磁共振碳谱（13C-NMR）确证化合物2的结构。ESI-HRMS：C17H29O6N3[M + H]+：372.2129，测试数据：372.2131。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): 8.464 (d, 1H，J=7.6Hz), 6.951 (d, 1H, J=7.2Hz),3.912-3.894(m, 1H), 3.755-3.714 (m, 4H), 2.987 (s, 3H), 2.942-2.912 (m, 1H),2.782 (s, 3H), 1.796-1.502 (m, 5H), 1.426-1.356 (m, 10H).13C-NMR (100MHz,DMSO-d6) δ:174.504, 161.529, 156.460, 156.345, 78.679, 53.381, 50.641, 48.350,36.938, 35.414, 33.038, 32.760, 28.697, 27.700, 25.161。
（2）化合物1（化学名：(1R, 2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙酰基}氨基）-5-(二甲基氨基羰基）环己基氨基甲酸叔丁酯）的制备：
N2保护下，于250mL三口瓶中加入化合物2（15.00 g，40.38 mmol）、2-氨基-5-氯吡啶（5.71 g，44.42mmol）、乙腈（60.00 g），开启搅拌并升温至60℃，之后向反应体系中滴加三乙胺（4.09 g，40.38 mmol），滴毕后于60℃反应，HPLC监测反应完成后，反应体系降温至25℃，加入水（60.00g），随后降至10℃析晶，过滤，收集滤饼，50℃减压烘干，得到17.58 g化合物1，纯度为99.7%，收率为93%。化合物1的HPLC图谱如图1所示，HPLC图谱的相关数据如下表1。
表1 HPLC图谱数据
通过高分辨质谱（HR-ESI-MS）、核磁共振氢谱（1H-NMR）、核磁共振碳谱（13C-NMR）确证化合物1的结构。ESI-HRMS：C21H30O5ClN5[M + H]+：468.2008，测试数据：468.2011。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): 10.248 (s, 1H), 8.670 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.466(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=0.8 Hz), 8.066-8.012(m, 2H), 7.039 (d, 1H, J=6.4 Hz) ,3.946-3.920 (m, 1H),3.843-3.794 (m, 1H), 2.994-2.907 (m, 4H), 2.798 (s, 3H),1.886-1.527 (m, 5H), 1.480-1.245(m, 10H)。13C-NMR (100MHz,DMSO-d6) δ: 174.504,158.904, 158.865, 156.345, 149.139, 147.433, 138.886, 127.243, 115.552,78.736, 50.746, 48.628, 36.918, 35.433, 33.076,32.721, 28.697, 27.681,25.324。
实施例2
（1）化合物2（化学名：甲基{[(1S,2R,4S)-2-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-4-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酰基}甲酸盐）的制备：
N2保护下，向干燥的250mL三口瓶中加入化合物4（20.00g，53.27 mmol）、乙腈60.00g，反应体系降温至-10~0℃；随后滴加草酰氯单甲酯（7.18 g，58.60 mmol），滴毕后，体系为澄清溶液，之后滴加三乙胺（11.86 g，117.20mmol），滴毕后，升温至45~50℃进行反应，HPLC监测反应完成后，将体系在40℃下浓缩至无馏分，向浓缩后的残渣中加入水（60.00g）并搅拌5 h。之后过滤，收集滤饼，60℃减压烘干，得到18.01 g化合物2，收率为91%，纯度为99.5%。
（2）化合物1（化学名：(1R, 2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙酰基}氨基）-5-(二甲基氨基羰基）环己基氨基甲酸叔丁酯）的制备：
N2保护下，于250mL三口瓶中加入化合物2（10.00 g，26.92 mmol）、2-氨基-5-氯吡啶（10.00 g，26.92mmol）、乙腈（60.00 g），开启搅拌并升温至75~80℃，之后向反应体系中滴加三乙胺（0.27 g，2.692 mmol），滴毕后于75~80℃进行反应，HPLC监测反应完成后，反应体系降温至15℃，加入水（40.00g），随后降至0℃析晶，过滤，收集滤饼，50℃减压烘干，得到11.97 g化合物1，纯度为99.3%，收率为95%。
实施例3
（1）化合物2（化学名：甲基{[(1S,2R,4S)-2-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-4-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酰基}甲酸盐）的制备：
N2保护下，向干燥的250mL三口瓶中加入化合物4（20.00g，53.27 mmol）、二氯甲烷100.00g，反应体系降温至-10~0℃；随后滴加草酰氯单甲酯（19.58 g，159.82 mmol），滴毕后，体系为澄清溶液，之后缓慢加入4-甲基吗啉（24.25g，239.73 mmol），加毕后，在-10℃下进行反应，HPLC监测反应完成后，将体系在35~40℃下浓缩，向浓缩后的残渣中加入水（60.00 g）并搅拌6 h。之后过滤，收集滤饼，60℃减压烘干，得到18.40 g化合物2，收率为93%，纯度为99.2%。
（2）化合物1（化学名：(1R, 2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙酰基}氨基）-5-(二甲基氨基羰基）环己基氨基甲酸叔丁酯）的制备：
N2保护下，于250mL三口瓶中加入化合物2（10.00 g，26.92 mmol）、2-氨基-5-氯吡啶（3.46 g，26.92mmol）、二氯甲烷（50.00 g），开启搅拌并升温至35~40℃，之后向反应体系中缓慢加入4-甲基吗啉（10.89g，107.69 mmol），加毕后于35~40℃℃进行反应，HPLC监测反应完成后，反应体系浓缩至无馏分，加入水（40.00 g）和乙腈（20.00 g）并搅拌4 h，随后降至0℃析晶，过滤，收集滤饼，50℃减压烘干，得到11.46g化合物1，纯度为99.4%，收率为91%。
实施例4
（1）化合物2（化学名：甲基{[(1S,2R,4S)-2-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-4-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酰基}甲酸盐）的制备：
N2保护下，向干燥的250mL三口瓶中加入化合物4（20.00g，53.27 mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（100.00 g），反应体系降温至-10~0℃；随后滴加草酰氯单甲酯（9.79 g，79.91mmol），滴毕后，体系为澄清溶液，之后缓慢加入N,N-二异丙基乙胺（10.33 g，79.91 mmol），加毕后，升温至15℃下进行反应，HPLC监测反应完成后，将体系在80℃下浓缩，向浓缩后的残渣中加入水（60.00 g）并搅拌6 h。之后过滤，收集滤饼，60℃减压烘干，得到17.81 g化合物2，收率为90%，纯度为99.0%。
（2）化合物1（化学名：(1R, 2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙酰基}氨基）-5-(二甲基氨基羰基）环己基氨基甲酸叔丁酯）的制备：
N2保护下，于250mL三口瓶中加入化合物2（9.64 g，25.95 mmol）、2-氨基-5-氯吡啶（6.67 g，51.91mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（48.20 g），开启搅拌并保持体系温度为15℃，之后向反应体系中加入N,N-二异丙基乙胺（13.42 g，103.81mmol），加入完毕后在15℃下进行反应，HPLC监测反应完成后，反应体系在15℃条件下，加入水（40.00 g），随后降至0℃析晶，过滤，收集滤饼，50℃减压烘干，得到11.17 g化合物1，纯度为99.5%，收率为92%。
实施例5
（1）化合物2（化学名：甲基{[(1S,2R,4S)-2-{[(叔丁氧)羰基]氨基}-4-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酰基}甲酸盐）的制备：
N2保护下，向干燥的250mL三口瓶中加入化合物4（20.00g，53.27 mmol）、乙腈100.00g，反应体系降温至-10~0℃；随后滴加草酰氯单甲酯（9.79 g，79.91 mmol），滴毕后，体系为澄清溶液，之后缓慢加入4-甲基吗啉（16.17g，159.82 mmol），加毕后，0℃下进行反应，HPLC监测反应完成后，将体系中加入水（100.00 g）并搅拌5小时。之后过滤，收集滤饼，50℃减压烘干，得到17.61g化合物2，收率为89%，纯度为99.2%。
（2）化合物1（化学名：(1R, 2S，5S)-2-({2-[(5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代乙酰基}氨基）-5-(二甲基氨基羰基）环己基氨基甲酸叔丁酯）的制备：
N2保护下，于250mL三口瓶中加入化合物2（10.00 g，26.92 mmol）、2-氨基-5-氯吡啶（3.81 g，29.62mmol）、乙腈（30.00 g），开启搅拌并升温至40℃，之后向反应体系中滴加4-甲基吗啉（5.45 g，53.85 mmol），滴毕后于40℃反应，HPLC监测反应完成后，反应体系降温至20℃，加入水（60.00g），随后降至5℃析晶，过滤，收集滤饼，50℃减压烘干，得到11.72g化合物1，纯度为99.2%，收率为93%。
对比例1
采用实施例1相同的方法制备化合物2，不同之处在于：增大草酰氯单甲酯（化合物3）的用量比例，使化合物4和化合物3的摩尔比为1：4。
本对比例1中，化合物2的收率为82%。
从实施例1和对比例1的实验数据可以看出：如果草酰氯单甲酯（化合物3）的用量比例提高的话，会导致化合物2的收率下降，因为草酰氯单甲酯浓度过高，导致体系酸性较强，在滴加碱之前，反应体系中已经产生化合物4脱Boc保护基的副产物，导致转化率较低，因此采用本发明限定的比例用量更利于得到高收率的产品。
对比例2
采用常规方法制备化合物1，具体制备过程如下：
氮气保护下，在10℃下向叔丁基{(1R,2S,5S)-2-氨基-5-[(二甲氨基)羰基]环己基}氨基甲酸盐草酸盐（100.1 g）的乙腈悬浮液（550ml）中添加三乙胺（69 mL）。在此温度下向其中添加乙基[5-氯吡啶-2-基]氨基](氧代)乙酸盐一盐酸盐（84.2 g），搅拌0.5h后，再向体系内缓慢加入三乙胺（100 mL），在60℃下搅拌反应5h，然后在15~25℃下搅拌10小时。向反应液中加水（550g），并在10℃下搅拌1.5小时。通过过滤收集沉积的晶体，并进行干燥，获得化合物1，收率为86%，纯度为95%。
从实施例1-5和对比例2的实验结果可以看出：实施例1-5采用本发明所述制备方法制备的甲苯磺酸艾多沙班中间体（化合物1）收率和纯度更高。而对比例2采用常规方法，制备过程中体系内出现固化现象，最终影响搅拌效果，导致大量杂质化合物9的生成，该杂质难以除去，严重影响最终产品的纯度和收率，这是一种很难实现工业化放大的制备方法。本发明所述制备方法的工艺路线反应简捷易操作，避免了现有路线所引起的固化问题和多相反应放大生产不稳定的问题，更适合工业化生产，且得到的目标化合物纯度明显高于现有路线。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合穷举，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (3)
1.一种甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
S1、以化合物4为原料，在非质子性溶剂中加入化合物3，形成澄清溶液，之后加入碱，经亲核取代反应得到化合物2；步骤S1的反应温度为-10~50℃；
S2、在溶剂体系中，将化合物2与2-氨基-5-氯吡啶在碱的作用下胺酯交换生成化合物1，所述化合物1为所述甲苯磺酸艾多沙班中间体；步骤S2的反应温度为15~80℃；
步骤S1和步骤S2中，所述碱为三乙胺、4-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；
步骤S1中，化合物4和化合物3的摩尔比为1：（1.10-3.00）；化合物3和碱的摩尔比为1：（1.00-2.00）；
步骤S2中，化合物2和2-氨基-5-氯吡啶的摩尔比为1：（0.95-2.00）；化合物2和碱的摩尔比为1：（0.1-4.00）；
步骤S2中反应结束后，进行后处理操作得到化合物1，所述后处理操作为：
反应结束后，反应体系降温至15~25℃，加入水，随后降至0~10℃析晶，固液分离收集固体，在50~60℃下减压烘干得到化合物1；
所述化合物4的结构式为：，Boc表示叔丁氧羰基；
所述化合物3的结构式为：；
所述化合物2的结构式为：；
所述化合物1的结构式为： 。
2.根据权利要求1所述一种甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1的反应温度为-10~25℃；步骤S2的反应温度为60~75℃。
3.根据权利要求1所述一种甲苯磺酸艾多沙班中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1和步骤S2反应过程使用的溶剂为C2-C4腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二氯甲烷中至少一种。
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| GR01 | Patent grant | ||
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