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CN118632703A - 含有谷胱甘肽盐的水性溶液 - Google Patents

含有谷胱甘肽盐的水性溶液 Download PDF

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CN118632703A
CN118632703A CN202380015988.6A CN202380015988A CN118632703A CN 118632703 A CN118632703 A CN 118632703A CN 202380015988 A CN202380015988 A CN 202380015988A CN 118632703 A CN118632703 A CN 118632703A
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CN
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aqueous solution
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glutathione
salt
formula
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CN202380015988.6A
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E·J·德莱尼
C·德尔汉姆
D·W·科普兰德
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Renovion Inc
Original Assignee
Renovion Inc
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Abstract

本公开提供了与ARINA‑1相关的药物制剂、产品和方法，用于治疗患有慢性炎症性肺病患者，如患有肺移植、囊性纤维化(CF)、非CF支气管扩张症、慢性阻塞性肺病(COPD)和其他炎症性肺病的患者。

Description

含有谷胱甘肽盐的水性溶液
相关申请的交叉引用
本申请要求2022年1月4日提交的系列号为63/296,405的美国临时申请的权益，该申请的全部内容通过引用纳入本文。
背景
技术领域
本公开涉及化学和药物制剂的一般领域。在一些方面，本公开涉及药物制剂(例如含有谷胱甘肽的药物制剂，适用于肺部给药)及其使用方法。在一些方面，本公开提供了与ARINA-1相关的药物制剂和产品，用于治疗以粘液过多和炎症为特征的慢性炎症性肺病患者，如肺移植、囊性纤维化(CF)、非CF支气管扩张症、慢性阻塞性肺病(COPD)和其他炎症性肺病患者。
背景技术
粘液过多和炎症是慢性炎症性肺病的标志。离子失调导致粘液产生过多和慢性失调性炎症，这两种情况都会导致肺损伤和瘢痕，进而导致肺衰竭。Ramsey等人，《美国呼吸与危重监护医学杂志》(American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine)201(6):661–670(2020)；Borok等人，《柳叶刀》(Lancet)338:215–216(1991)；Behr等人，《移植》(Transplantation)69:1856-1860(2000)。谷胱甘肽是一种重要的抗氧化离子，有助于粘液结构的完整(Meldrum等人，《科学报告》(Scientific Reports)8(1):文章编号5802(2018)https://doi.org/10.1038/s41598-018-24223-3)和调节炎症反应。Elferink，《免疫生物学》(Immunobiology)184(1):25-36(1991)。慢性炎症还导致气道酸度增加，造成肺损伤。谷胱甘肽失调和气道酸度增加直接导致粘液粘稠，伴有粘液纤毛清除延迟或缺失，进而导致中小气道阻塞。这导致了有利于细菌定植、慢性感染和炎症的反馈回路的环境。
目前治疗慢性炎症性肺病的疗法包括阿法链道酶和高渗盐水。阿法链道酶(Pulmozyme；美国基因泰克公司)是一种吸入性重组人脱氧核糖核酸酶，其裂解积聚在CF粘液中的细胞外DNA，Yang等人，Cochrane Database Syst Rev.4:CD001127(2016)。高渗盐水被认为是通过渗透压驱动的流体转移来水合粘液层。Donaldson等人，N Engl J Med.354:241-250(2006)。然而，这些试剂在肺功能、病情加重和生活质量的改善方面效果有限且多变。Yang等人，Cochrane Database Syst Rev.4:CD001127(2016)；Henke等人，PaediatrRespir Rev.8:24-29(2007)。
ARINA-1是一种用于治疗CF和其他慢性炎症性肺病的复配药物制剂。ARINA-1是通过将碳酸氢盐、L-谷胱甘肽和抗坏血酸溶解在水中制备的。先对由此获得的水性溶液进行雾化，再施用于患者肺部。参见，例如，Adewale等人，Am J Respir Cell Mol Biol.63:362-373(2020)；美国专利号9,308,234和11,058,743；以及美国专利申请号2019/0351005和2020/0397849。本领域需要用于肺病治疗的稳定的药物制剂和产品。
发明内容
本公开提供了与ARINA-1相关的药物制剂和产品，用于治疗以粘液过多和炎症为特征的慢性炎症性肺病患者，如肺移植、囊性纤维化(CF)、非CF支气管扩张症、慢性阻塞性肺病(COPD)和其他炎症性肺病患者。
ARINA-1和相关药物制剂的复配包括将碳酸氢盐(如碳酸氢钠)、L-谷胱甘肽和抗坏血酸溶解在水中。申请人发现，当在二氧化碳气氛下制备、包装和储存时，这种水性组合物具有令人惊讶的稳定性。
在一个方面，本公开提供了一种制剂，该制剂包含在具有顶部空间的封闭容器中的水性溶液，其中：
(i)所述水性溶液包含具有式I的盐：
(ii)所述顶部空间的气氛包含90体积％或更多的二氧化碳；并且
(iii)M+是Na+、Li+、K+或Cs+。
在另一方面，本公开提供了一种制备包含水性溶液且该水性溶液含有式I盐的方法，该方法包括：
(i)在二氧化碳气氛下将L-谷胱甘肽、抗坏血酸和M+HCO3 -溶解在注射用水中以得到水性溶液，其中，M+为Na+、Li+、K+或Cs+；
(ii)将一部分水性溶液转移到容器中；
(iii)用二氧化碳覆盖水性溶液；和
(iv)用塞子密封容器。
在另一方面，本公开提供了一种包含式I盐的水性溶液，其通过在二氧化碳气氛下将L-谷胱甘肽、抗坏血酸和M+HCO3 -溶解在注射用水中而制备，其中，M+为Na+、Li+、K+或Cs+。
附图简要说明
图1是显示了在氮气气氛下复配的包含碳酸氢钠、L-谷胱甘肽和抗坏血酸的水性溶液的pH与时间的线图。
图2是显示了在二氧化碳气氛下复配的包含碳酸氢钠、L-谷胱甘肽和抗坏血酸的水性溶液的pH与时间的线图。
图3是在二氧化碳气氛下复配的包含碳酸氢钠、L-谷胱甘肽和抗坏血酸的水性溶液的局部NMR谱图。
图4是显示了用于在二氧化碳气氛下制备ARINA-1的复配步骤的流程图。
具体实施方式
I.本公开的制剂
在一个被称为“实施方式I”的方面，本公开提供了一种制剂，该制剂包含在具有顶部空间的封闭容器中的水性溶液，其中：
(i)所述水性溶液包含具有式I的盐：
(ii)所述顶部空间的气氛包含90体积％或更多的二氧化碳；并且
(iii)M+是Na+、Li+、K+或Cs+。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式I的水性溶液具有6.0±0.4的pH。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式I的水性溶液具有6.0±0.3的pH。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式I的水性溶液具有6.0±0.2的pH。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式I的水性溶液具有6.0±0.1的pH。
在另一方面，实施方式I的水性溶液还包含具有式II的盐：
在另一方面，实施方式I的水性溶液还包含具有式III的盐：
在另一方面，实施方式I的顶部空间的气氛包含80体积％或更多的二氧化碳。
在另一方面，实施方式I的顶部空间的气氛包含85体积％或更多的二氧化碳。
在另一方面，实施方式I的顶部空间的气氛包含90体积％或更多的二氧化碳。
在另一方面，实施方式I的顶部空间的气氛包含95体积％或更多的二氧化碳。
在另一方面，实施方式I的水性溶液包含约10重量％至约20重量％的式I的盐。
在另一方面，实施方式I的水性溶液包含约13重量％至约17重量％的式I的盐。
在另一方面，实施方式I的水性溶液包含约14.7重量％的式I的盐。
在另一方面，实施方式I的水性溶液包含约5重量％至约15重量％的式II的盐。
在另一方面，实施方式I的水性溶液包含约7重量％至约11重量％的式II的盐。
在另一方面，实施方式I的水性溶液包含约9.1重量％的式II的盐。
在另一方面，实施方式I的水性溶液具有约1.13g/L的密度。
在另一方面，实施方式I的水性溶液是冷冻的。
在另一方面，在实施方式I中M+是Na+。
在另一方面，在实施方式I中M+是Li+。
在另一方面，在实施方式I中M+是K+。
在另一方面，在实施方式I中M+是Cs+。
在另一个实施方式中，实施方式I的制剂被包装为单个单位剂量。在另一方面，所述单个单位剂量在密封的小瓶中。
在另一方面，实施方式I的制剂作为药物产品的一部分进行销售、分配或施用。
在一些方面，实施方式I的制剂还可以包括本文公开的其他方面中的任何一个或多个方面。
II.制剂的制作方法
在被称为“实施方式II”的另一个方面，本公开提供了一种制备实施方式I(或包括一个或多个上述公开的其他方面的实施方式I)的制剂的方法，该方法包括：
(i)在二氧化碳下将L-谷胱甘肽、抗坏血酸和M+HCO3 -溶解在注射用水中以得到水性溶液，其中，M+为Na+、Li+、K+或Cs+；
(ii)将一部分水性溶液转移到容器中；
(iii)用二氧化碳覆盖水性溶液；和
(iv)用塞子密封容器。
在另一个实施方式中，将约8重量％至约18重量％的L-谷胱甘肽、约3重量％至约13重量％的抗坏血酸和约3重量％至约13重量％的M+HCO3 -溶解在约62重量％至约82重量％的注射用水中，以得到实施方式II的水性溶液。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式II的水性溶液具有6.0±0.4的pH。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式II的水性溶液具有6.0±0.3的pH。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式II的水性溶液具有6.0±0.2的pH。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式II的水性溶液具有6.0±0.1的pH值。
在另一方面，在实施方式II中，M+是Na+，即M+HCO3 -是碳酸氢钠。
在另一方面，在实施方式II中，M+是Li+，即M+HCO3 -是碳酸氢锂。
在另一方面，在实施方式II中，M+是K+，即M+HCO3 -是碳酸氢钾。
在另一方面，在实施方式II中，M+是Cs+，即M+HCO3 -是碳酸氢铯。
在另一方面，将约11重量％至约15重量％的L-谷胱甘肽、约5重量％至约9重量％的抗坏血酸和约5重量％至约9重量％的碳酸氢钠溶解在约68重量％至约76重量％的水中，以得到实施方式II的水性溶液，其中，M+为Na+。
在另一方面，将约13.0重量％的L-谷胱甘肽、约7.6重量％的抗坏血酸和约7.3重量％的碳酸氢钠溶解在约72.0重量％的水中，以得到实施方式II的水性溶液，其中，M+为Na+。
在一些方面，实施方式II的方法还可以包括本文公开的其他方面中的任何一个或多个方面。
III.方法限定的产品
在被称为“实施方式III”的另一个方面，本公开提供了一种包含具有式I的盐的水性溶液：
其通过在二氧化碳气氛下将L-谷胱甘肽、抗坏血酸和M+HCO3 -溶解在注射用水中而制备，其中，M+为Na+、Li+、K+或Cs+。
在另一方面，将约8重量％至约18重量％的L-谷胱甘肽、约3重量％至约13重量％的抗坏血酸和约3重量％至约13重量％的M+HCO3 -溶解在约62重量％至约82重量％的注射用水中，以得到实施方式III的水性溶液。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式III的水性溶液具有6.0±0.4的pH。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式III的水性溶液具有6.0±0.3的pH。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式III的水性溶液具有6.0±0.2的pH。
在另一方面，在约5℃下的24小时或更长时间内，实施方式III的水性溶液具有6.0±0.1的pH。
在另一方面，实施方式III的水性溶液还包含具有式II的盐：
在另一方面，实施方式III的水性溶液还包含具有式III的盐：
在另一方面，在实施方式III中，M+是Na+，即M+HCO3 -是碳酸氢钠。
在另一方面，在实施方式III中，M+是Li+，即M+HCO3 -是碳酸氢锂。
在另一方面，在实施方式III中，M+是K+，即M+HCO3 -是碳酸氢钾。
在另一方面，在实施方式III中，M+是Cs+，即M+HCO3 -是碳酸氢铯。
在另一方面，将约11重量％至约15重量％的L-谷胱甘肽、约5重量％至约9重量％的抗坏血酸和约5重量％至约9重量％的碳酸氢钠溶解在约68重量％至约76重量％的水中，以得到实施方式III的水性溶液。
在另一方面，将约13.0重量％的L-谷胱甘肽、约7.6重量％的抗坏血酸和约7.3重量％的碳酸氢钠溶解在约72.0重量％的水中，以得到实施方式III的水性溶液。
在一些方面，实施方式III的水性溶液还可以包括本文公开的其他方面中的任何一个或多个方面。
IV.使用方法
本文公开的制剂或水性溶液，包括上文第I-II节(例如实施方式I和III以及它们的其他方面)所述的制剂或水性溶液，可用于治疗、预防各种疾病、病或障碍，或减轻其症状。特别地，这些制剂和水性溶液可用于治疗、预防疾病、病症或障碍或减轻其症状的治疗方法，其中，L-谷胱甘肽或其盐和/或抗坏血酸或其盐的施用提供了益处。
在一个方面，治疗或预防有需要的对象的肺部或气道障碍的方法包括将治疗有效量的第I节所述的制剂或第III节所述的水性溶液施用于所述对象，例如通过吸入。
在一个方面，所述肺部或气道障碍选自下组：慢性炎症性肺病、肺纤维化、肺血管炎、肺结节病、与肺移植相关的炎症和/或感染、急性或慢性肺急性或慢性排斥、慢性肺移植功能障碍(CLAD)、肺动脉高压、支气管炎、鼻窦炎、哮喘、囊性纤维化、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染、病毒感染、慢性阻塞性肺病(COPD)、闭塞性细支气管炎综合征(BOS)、原发性纤毛运动障碍(PCD)、肺泡蛋白沉积症(alveolar protienosis)、特发性肺纤维化、嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、与机械通气相关的炎症和/或感染、呼吸机相关性肺炎、与急性或慢性气管造口放置相关的并发症、与石棉相关的气道障碍或疾病、与粉尘相关的气道障碍或疾病、矽肺病和与辐射或化学试剂相关的气道疾病或障碍，及其任意组合。
在另一方面，所述肺部或气道障碍选自下组：慢性炎症性肺病、与肺移植相关的炎症和/或感染、急性或慢性肺排斥、慢性肺移植物功能障碍(CLAD)、哮喘、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、与急性或慢性气管造口放置相关的并发症及其任意组合。在另一个实施方式中，该方法还包括将额外的治疗剂施用于对象。
在另一方面，所述肺部或气道障碍是由癌症对象的放疗和/或化疗附带引起的。
在另一方面，本公开提供了治疗或预防有需要的对象的气道感染的方法，该方法包括将治疗有效量的第I节所述的制剂施用于对象。在另一个实施方式中，将第I节所述的制剂与一种或多种抗生素联合施用于对象。抗生素可以局部施用于肺部和/或系统施用。
在另一方面，本公开提供了治疗或预防有需要的对象的气道炎症的方法，该方法包括将第I节中所述的制剂施用于对象。
在另一方面，本公开提供了治疗或预防有需要的对象的粘膜组织疾病或障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的第I节所述的制剂施用于对象。粘膜组织的非限制性实例包括口、鼻、眼、耳、上呼吸道、下呼吸道、胃肠道、阴道、直肠和尿道。
在另一方面，本公开提供了治疗或预防有需要的对象的与粘膜相关的疾病或障碍的方法，该方法包括将治疗量的第I节所述的制剂施用于对象的适当粘膜。在一个实施方式中，粘膜是肺，如中支气管或深肺(肺泡区)，在其他实施方式中，粘膜是眼、口、鼻、直肠、泌尿生殖道和阴道中的一者或多者。
在另一方面，第I节所述的制剂被用于治疗或预防闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliteran)和军事相关性肺损伤，即继发于未知暴露而损伤气道的军事人员的肺损伤。
本公开的治疗方法包括将治疗有效量的第I节所述的制剂施用于有需要的对象，例如人类患者。这种治疗是否适用取决于个体病例，并须经医学评估(诊断)，评估中应考虑存在的体征、症状和/或功能障碍，发生特定体征、症状和/或功能障碍的风险，以及其他因素。
在一些方面，第I节所述的制剂在施用于对象前先进行雾化。
V.定义
术语“ARINA-1”是指通过将L-谷胱甘肽、抗坏血酸和碳酸氢钠在水中混合得到水性溶液而获得的药物制剂。在CO2气氛下制备和保存时，ARINA-1中存在的化学实体可包括L-抗坏血酸钠、L-谷胱甘肽钠/碳酸氢盐和L-谷胱甘肽钠，如方案1所示。
方案1
ARINA-1各组分的化学计量如表1所示。
表1
术语“药物产品”是指适合人类使用的产品。在一些方面，药物产品适合人类使用，并受美国食品和药品管理局(FDA)或FDA的外国同等机构(包括但不限于欧洲药品管理局(EMA)、中国国家药品监督管理局(NMPA)和日本厚生劳动省(MHLW))的监管。
术语“制剂”是指一种或多种旨在供人类使用的药品，其为(i)成品剂型；或为(ii)用于成品剂型的制备、配制和/或施用。
术语“容器”是指药学上可接受的容器，包括适合容纳包含一种或多种药物产品的水性溶液的腔体。容器的“封闭端”是指腔体没有开口的端部。容器的“开口端”是指与封闭端相对的腔体端部。示例性容器包括但不限于小瓶、注射器、药筒、袋(如聚丙烯和聚氨酯袋)和安瓿。在一个实施方式中，容器是小瓶。
本文使用的术语“塞子”是指能够防止水性溶液和气体(如二氧化碳)从容器开口端排出的任何制品。
本文使用的术语“封闭容器”是指带有塞子的容器。
本文使用的术语“顶部空间”是指当容器的开口端远离重力方向时，在水性溶液和塞子之间的容器腔体内的区域。
本文使用的术语“气氛”是指封闭容器的顶部空间中的一种或多种气体的层。这些气体包括但不限于氧气、氮气、氩气和二氧化碳。在一个实施方式中，本公开的药物产品中的气氛包含75体积％或更多的二氧化碳，例如80体积％或更多的二氧化碳、85体积％或更多的二氧化碳、90体积％或更多的二氧化碳、95体积％或更多的二氧化碳或99体积％或更多的二氧化碳。
本文中使用的与水性溶液相关的术语“重量％”是指一种组分的质量除以所有组分(包括，例如注射用水)的总质量乘以100。例如，在包含161g L-谷胱甘肽钠/碳酸氢盐(即式I化合物，其中，M+为Na+)、99g抗坏血酸钠(即式II的化合物，其中，M+为Na+)、1g碳酸氢钠和829g水的水性溶液中，L-谷胱甘肽钠/碳酸氢盐的重量％为14.8％(161g/1090g＝0.148x100＝14.8％)。同样，当150g L-谷胱甘肽、88g抗坏血酸和84g碳酸氢钠溶解在829g水中以得到水性溶液时，L-谷胱甘肽的重量％为13.0％(150g/1151g＝0.130x100＝13.0％)。
术语“一(个)”和“/一(种)”是指一个/一种或多于一个/一种。
在本文中，术语“约”包括所引述的数字±10％。因此，约“10”是指9-11。
实施例
一般方法
材料
在2-L规模实验中使用的L-抗坏血酸(批号1200851004)和还原型L-谷胱甘肽(批号B200465)分别来源于石药集团维生药业(石家庄)有限公司和山东金城生物药业有限公司。在涉及二氧化碳覆盖的0.75-L规模的实验运行中使用的L-抗坏血酸(产品编号A92902)和还原型L-谷胱甘肽(产品编号G4251)购自Millipore Sigma密理博西格玛)公司。用于所有试验的碳酸氢钠(产品编号S6014)购自Millipore Sigma公司。去离子水由Millipore(密理博)水系统提供。用于分析产品的所有其他原材料和溶剂均从商业供应商处购买，并按原样使用
NMR仪器
使用NMR来评估演示运行中L-抗坏血酸、还原型L-谷胱甘肽、L-谷胱甘肽二硫化物和任何未知杂质的滴度。使用配备有5mm三共振冷冻探针的布鲁克(Bruker)Avance III500MHz NMR系统在25℃下获得1H NMR光谱。使用重水作为NMR溶剂，并使用来自甲酸钙的共振作为参考来确定化学位移和积分值。NMR光谱数据使用MNova软件进行处理。
实施例1
在N2下复配ARINA-1
参见表2，在带夹套的四颈玻璃反应器中进行ARINA-1的2-L规模制备，该反应器装配有顶部搅拌器、温度计、气体入口接头、固体加料口和第二接头以限制通过克莱森接头离开烧瓶的氮气流量。氮气通过流量计充入烧瓶，流量计能够测量0.05-0.5L/分钟的流量。通过将容器夹套中的水/乙二醇混合物再循环到Haake(哈克)EZ-Cool 80循环加热器/冷却器中来实现反应的温度控制。
表2
在L-谷胱甘肽中和结束时监测pH，在表3和图1所示的温度(℃)下，测得pH每小时上升约+0.1pH单位。
表3
实施例2
在CO2下复配ARINA-1
参见表4，在带夹套的四颈玻璃反应器中进行ARINA-1的750-mL规模制备，该反应器装配有顶部搅拌器、温度计、气体入口接头和固体加料口。二氧化碳通过气体流量计充入反应器，流量计的测量范围为0.05-0.5L/分钟。通过在容器夹套和Haake EZ-Cool 80循环加热器/冷却器之间循环水/乙二醇混合物来实现反应的温度控制。复配过程步骤如图4所示。
表4
过程描述
1.向反应器中加入600g去离子水。该水量加上步骤6中引入的冲洗水，得到了1.12至1.13g/mL的产品密度。通过将顶部搅拌器速率设置为约90-100rpm，开始搅拌。演示试验中的水温为21℃。
2.加入63.0g碳酸氢钠，持续搅拌约10分钟，使大部分碳酸氢钠溶解。
3.使用装有适当气体调节器的气瓶源中的气态二氧化碳完全置换烧瓶顶部空间中的空气。
4.向烧瓶中加入66.0g L-抗坏血酸，加入的速率应确保二氧化碳气体的发生(evolution)受控。反应在固体添加完成后的2-3分钟内完成，得到澄清的溶液，然后可以开始步骤5。
5.向烧瓶中加入112.5g还原型L-谷胱甘肽，加入的速率应确保二氧化碳气体的发生受控。反应在最后一次添加固体后的4-5分钟内完成，得到澄清的溶液。
6.称量出21.75g去离子水，并用其冲洗固体加料漏斗和/或容器上壁中留下的任何固体，这些位置可能有附着的固体存在。急剧提高搅拌速度，并保持10-15秒，以溅落附着在容器壁上的任何固体或液体，从而获得完全均匀的混合物。
7.恢复较慢的搅拌速度(但保持足以促进传热的搅拌速度)，并立即将溶液冷却至2-6℃。
在表5和图2所示的温度(℃)下，在L-谷胱甘肽中和结束时监测pH。
表5
在实施例1中，连续鼓出或吹扫氮气的问题在于，氮气流将残余的CO2从系统中夺走，这进而又推动了由中和反应形成的碳酸的分解。这将pH值提高到超过5.8–6.4的目标范围。在使用慢速氮气吹扫的实验中，在反应后惰化约18小时后，复配产物的pH从6.0升至7.3(数据未显示)。
亨利气体定律指出，液体中溶解气体的量与其在液体上方的分压成正比。在缓慢、连续的氮气吹扫的条件下，产物溶液上方的顶部空间中的CO2分压保持接近于零。然而，如果使用气态CO2对顶部空间进行惰化，CO2的压力将变为1个大气压，这将提供逆转CO2损失的驱动力，并建立稳定pH的平衡。这一原理在本例中得到了证明。
还原型L-谷胱甘肽是一种被碳酸氢钠中和的酸，应预计在溶液中溶解的CO2和顶部空间中的CO2之间建立平衡之前，气态CO2的发生不会停止。与之前在例如氮气下的运行一样，固体溶解后pH从约5.95上升到6.10，而当溶液冷却到2-6℃时，气体发生仍然明显。一旦达到6.0-6.1的目标pH范围，就建立了平衡。在接下来的4小时实验中，升高温度和降低温度对pH没有显著影响。在将溶液在CO2的轻微正压下保持20+小时后，再次获得6.0的pH。对溶液取样进行NMR分析，给出L-抗坏血酸和还原型L-谷胱甘肽的测定值分别为99.7％和99.0％。参见图3。二硫化物水平为0.25％，没有发现意外的共振，表明没有在0.2％或超过0.2％的水平的不明降解物。因此，使用CO2覆盖出乎意料地将pH稳定在其目标范围，如所需地使产物pH(和CO2含量)在整个小瓶灌装周期内保持一致，同时排除了氧气并控制了二硫化物的形成。
本实施例的所有输入均按重量仔细测量，以允许分析与6.1的pH相对应的实际产物CO2含量。如以下对1L的ARINA-1制剂的化学计量计算所示，如果所有CO2都已排出，则应预计产物的重量为1107.6g，而如果所有CO2都意外地保留在溶液中，则产物的重量应为1151.0g。对本实施例制剂中的500mL部分进行称重，结果为1125.8g/L。
这对应于18.2g/L(0.29摩尔)的碳酸含量，或相当于合并的两种API的摩尔当量的约30％。考虑到在0℃、1个大气压的CO2下，CO2在水中的溶解度为0.034g/L，可以推断出存在的溶质有助于以意想不到的方式稳定碳酸。还原型L-谷胱甘肽钠盐最有可能起到稳定作用，因为它能够形成碳酸复合物：
在对本文中的化合物、组合物、方法、制剂和产品进行了充分描述之后，本领域技术人员应理解，在不影响本文提供的化合物、组合物、方法、制剂和产品或其任何实施方式的范围的情况下，上述这些可以在广泛且等效的条件、配制和其他参数范围内实施。本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用全文纳入本文。

Claims (27)

1.一种制剂，其包含在具有顶部空间的封闭容器中的水性溶液，其中：
(i)所述水性溶液包含具有式I的盐：
(ii)所述顶部空间的气氛包含90体积％或更多的二氧化碳；并且
(iii)M+是Na+、Li+、K+或Cs+。
2.如权利要求1所述的制剂，其中，在约5℃下的24小时或更长时间内，所述水性溶液具有6.0±0.4的pH。
3.如权利要求2所述的制剂，其中，在约5℃下的24小时或更长时间内，所述水性溶液具有6.0±0.1的pH。
4.如权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液还包含具有式II的盐：
5.如权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液还包含具有式III的盐：
6.如权利要求1-5中任一项所述的制剂，其中，所述顶部空间的气氛包含95体积％或更多的二氧化碳。
7.如权利要求1-6中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约10重量％至约20重量％的具有式I的盐。
8.如权利要求7所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约13重量％至约17重量％的具有式I的盐。
9.如权利要求8中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约14.7重量％的具有式I的盐。
10.如权利要求3-9中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约5重量％至约15重量％的具有式II的盐。
11.如权利要求10所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约7重量％至约11重量％的具有式II的盐。
12.如权利要求11所述的制剂，其中，所述水性溶液包含约9.1重量％的具有式II的盐。
13.如权利要求1-12中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液的密度为约1.13g/L。
14.如权利要求1-13中任一项所述的制剂，其中，所述水性溶液是冷冻的。
15.如权利要求1-14中任一项所述的制剂，其中，M+是Na+。
16.如权利要求1-15中任一项所述的制剂，其被包装为单个单位剂量。
17.如权利要求1-16中任一项所述的制剂，其中，所述制剂是药物产品。
18.一种制备如权利要求15所述的制剂的方法，所述方法包括：
(i)在二氧化碳下将L-谷胱甘肽、抗坏血酸和碳酸氢钠溶解在注射用水中，以得到水性溶液；
(ii)将一部分水性溶液转移到容器中；
(iii)用二氧化碳覆盖水性溶液；和
(iv)用塞子密封容器，
其中，将约8重量％至约18重量％的L-谷胱甘肽、约3重量％至约13重量％的抗坏血酸和约3重量％至约13重量％的碳酸氢钠溶解在约62重量％至约82重量％的注射用水中，以得到所述水性溶液。
19.如权利要求18所述的制备制剂的方法，其中，将约11重量％至约15重量％的L-谷胱甘肽、约5重量％至约9重量％的抗坏血酸和约5重量％至约9重量％的碳酸氢钠溶解在约68重量％至约76重量％水中，以得到所述水性溶液。
20.如权利要求19所述的制备制剂的方法，其中，将约13.0重量％的L-谷胱甘肽、约7.6重量％的抗坏血酸和约7.3重量％的碳酸氢钠溶解在约72.0重量％的水中，以得到所述水性溶液。
21.一种水性溶液，其包含具有式I的盐：
其通过以下制备：
在二氧化碳气氛下将L-谷胱甘肽、抗坏血酸和碳酸氢钠溶解在注射用水中，其中：
M+是Na+；并且
将约8重量％至约18重量％的L-谷胱甘肽、约3重量％至约13重量％的抗坏血酸和约3重量％至约13重量％的碳酸氢钠溶解在约62重量％至约82重量％的水中，以得到所述水性溶液。
22.如权利要求21所述的水性溶液，其中，在约5℃下的24小时或更长时间内，所述水性溶液具有6.0±0.4的pH。
23.如权利要求22所述的水性溶液，其中，在约5℃下的24小时或更长时间内，所述水性溶液具有6.0±0.1的pH。
24.如权利要求21-23中任一项所述的水性溶液，其中，所述水性溶液还包含具有式II的盐：
其中M+是Na+。
25.如权利要求21-24中任一项所述的水性溶液，其中，所述水性溶液还包含具有式III的盐：
其中M+是Na+。
26.如权利要求21-25中任一项所述的水性溶液，其中，将约11重量％至约15重量％的L-谷胱甘肽、约5重量％至约9重量％的抗坏血酸和约5重量％至约9重量％的碳酸氢钠溶解在约68重量％至约76重量％的水中，以得到所述水性溶液。
27.如权利要求26所述的水性溶液，其中，将约13.0重量％的L-谷胱甘肽、约7.6重量％的抗坏血酸和约7.3重量％的碳酸氢钠溶解在约72.0重量％的水中，以得到所述水性溶液。
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