[go: up one dir, main page]

CN118574827A - Brm靶向化合物和相关的使用方法 - Google Patents

Brm靶向化合物和相关的使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN118574827A
CN118574827A CN202280089785.7A CN202280089785A CN118574827A CN 118574827 A CN118574827 A CN 118574827A CN 202280089785 A CN202280089785 A CN 202280089785A CN 118574827 A CN118574827 A CN 118574827A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
membered
cycloalkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280089785.7A
Other languages
English (en)
Inventor
M·伯林
陈慧芬
P·S·德拉格维奇
L·R·斯塔本
J·王
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Avinas Operations Co
Genentech Inc
Original Assignee
Avinas Operations Co
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Avinas Operations Co, Genentech Inc filed Critical Avinas Operations Co
Publication of CN118574827A publication Critical patent/CN118574827A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本公开涉及双官能化合物，其可用作SMARCA2或BRM(靶蛋白)的调节剂。特别地，本公开涉及双官能化合物，其在一端含有结合至Von Hippel‑Lindau E3泛素连接酶的配体，并且在另一端含有结合所述靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述泛素连接酶附近以实现靶蛋白的降解(和抑制)。本公开表现出与靶蛋白的降解/抑制相关的广泛的药理活性。用本公开的化合物和组合物治疗或预防由所述靶蛋白的聚集或累积引起的疾病或病症。

Description

BRM靶向化合物和相关的使用方法
相关申请
本申请要求2021年11月24日提交的美国临时申请第63/282,891号的优先权。前述申请的全部内容以引用的方式明确并入本文。
技术领域
本说明书提供了结合和/或抑制开关/蔗糖不可发酵(SWI/SNF)相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族A，成员2(SMARCA2)(即BRAHMA或BRM)的新型化合物以及包含靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关的使用方法。该双官能化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是对于BRM，其被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。
背景技术
大多数小分子药物将酶或受体结合在紧密且界限分明的口袋中。另一方面，众所周知，蛋白质-蛋白质相互作用由于其大的接触表面和所涉及的浅槽或平坦界面而难以使用小分子来靶向。E3泛素连接酶(在人类中已知有数百种)赋予泛素化的底物特异性，并因此，由于其对某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶点。E3连接酶配体的开发已被证明具有挑战性，部分原因是它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用。然而，最近的发展已提供了结合至这些连接酶的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶抑制剂坚果素(nutlins)以来，已经报道了靶向E3连接酶的其他化合物，但该领域仍未开发。例如，自从发现第一种小分子E3连接酶小鼠双微体2同源物(MDM2)抑制剂坚果素以来，已经报道了靶向MDM2(即人双微体2或HDM2)E3连接酶的其他化合物(J.Di等人,Current Cancer Drug Targets(2011),11(8),987-994)。
一种具有激发治疗潜力的E3连接酶是von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制因子，即E3连接酶复合物VCB的底物识别亚单位，该复合物也由伸长素B和C、Cul2和Rbx1组成。VHL的主要底物是缺氧诱导因子1α(HIF-1α)，一种转录因子，其上调基因诸如促血管生成生长因子VEGF和红细胞诱导细胞因子促红细胞生成素对低氧水平的响应。生成了Von HippelLindau(VHL)与E3连接酶的底物识别亚基的第一个小分子配体，并获得了晶体结构，证实该化合物模拟了转录因子HIF-1α(VHL的主要底物)的结合模式。
双官能化合物，诸如美国专利申请公布2015-0291562和2014-0356322(通过引用并入本文)中描述的那些，起到将内源性蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解的作用。特别地，出版物描述了双官能或蛋白水解靶向嵌合化合物，其用作多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化的调节剂，所述多肽和其他蛋白质然后被双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。
转换/蔗糖不可发酵(SWI/SNF)是一种多亚基复合物，其通过两个相互排斥的解旋酶/ATP酶催化亚基SWI/SNF相关的、基质相关的、肌动蛋白依赖性染色质调节因子亚家族A，成员2(SMARCA2、BRAHMA或BRM)和SWI/SNF相关的、基质相关的、肌动蛋白依赖性染色质调节因子亚家族A，成员4(SMARCA4或BRG1)的活性来调节染色质结构。核心和调节亚基将ATP水解与组蛋白-DNA接触的扰动偶联，从而为转录因子和促进基因激活和抑制的同源DNA元件提供了接入点。
在近20％的所有癌症中观察到编码二十个典型SWI/SNF亚基的基因突变，其中在横纹肌样瘤、女性癌症(包括卵巢癌、子宫癌、宫颈癌和子宫内膜癌)、肺腺癌、胃腺癌、黑素瘤、食道癌和肾透明细胞癌中观察到的突变频率最高。尽管SMARCA2和SMARCA4具有高度的同源性和推测的重叠功能，但据报道它们在癌症中具有不同的作用。例如，SMARCA4在原发性肿瘤中经常突变，而SMARCA2失活在肿瘤发展中并不常见。事实上，许多类型的癌症已显示与SMARCA4相关(例如，具有SMARCA4突变或SMARCA4缺陷的癌症，诸如缺乏表达)，包括例如肺癌(诸如非小细胞肺癌)。
SMARCA2是SMARCA4相关或突变癌细胞系中最重要的必需基因之一，因为SMARCA4缺陷的患者群体或细胞完全依赖于SMARCA2的活性—即SMARCA2更多地掺入到复合物中以补偿SMARCA4缺陷。因此，SMARCA2可靶向SMARCA4相关/缺陷型癌症。导致细胞死亡的两种(或多种)基因表达缺陷的共同发生被称为合成致死。因此，在某些SMARCA2/SMARCA4相关癌症的治疗中可以利用合成致死。
一直需要可通过抑制或降解SMARCA2(即BRAHMA或BRM)来治疗的疾病的有效治疗。然而，非特异性效应和无法靶向和调节SMARCA2仍然是开发有效治疗的障碍。因此，本领域仍然需要靶向SMARCA2并利用或增强VHL底物特异性的新型且有效的小分子治疗剂。
发明内容
本文公开了结合和/或抑制开关/蔗糖不可发酵(SWI/SNF)相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族A，成员2(SMARCA2)(即BRAHMA或BRM)的新型化合物以及包含靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分的双官能化合物。该双官能化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是对于BRM，其被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。
本公开描述了双官能化合物及其使用方法，所述双官能化合物起到将内源性蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解的作用。特别地，本公开提供了双官能或蛋白水解靶向嵌合化合物，其可用作多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化的调节剂，所述多肽和其他蛋白质然后被如本文所述的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。本文提供的化合物的优点是可能具有广泛的药理活性，这与实际上来自任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致。此外，本说明书提供了使用有效量的如本文所述的化合物来治疗或改善疾病状况的方法，所述疾病状况诸如癌症，例如SMARCA4相关/缺陷型癌症，诸如肺癌或非小细胞肺癌。
因此，在一方面，本公开提供了双官能化合物，其包含E3泛素连接酶结合部分(即E3泛素连接酶的配体或“ULM”基团)和结合靶蛋白的部分(即蛋白质/多肽靶向配体或“PTM”基团)，使得靶蛋白/多肽被置于泛素连接酶附近以实现该蛋白质的降解(和抑制)。在一个优选实施方案中，ULM(泛素化连接酶调节剂)可以是Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)。例如，双官能化合物的结构可以描述为：
如本文所说明的PTM和ULM部分的相应位置以及它们的数目仅以举例的方式提供，并不旨在以任何方式限制这些化合物。如技术人员所理解的，可以合成如本文所述的双官能化合物，使得相应官能部分的数目和位置可以根据需要变化。
在某些实施方案中，双官能化合物还包含化学接头(“L”)。在该实例中，双官能化合物的结构可以描述为：
其中PTM是蛋白质/多肽靶向部分，L是接头，例如将PTM偶联至ULM的键或化学基团，并且ULM是Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)。
例如，双官能化合物的结构可以描述为：
其中：PTM是蛋白质/多肽靶向部分；“L”是偶联PTM和VLM的接头(例如键或化学接头基团)，其中VLM是结合至VHL E3连接酶的Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶结合部分。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含多个独立选择的ULM、多个PTM、多个化学接头或其组合。
在另外的实施方案中，VLM可以是羟脯氨酸或其衍生物。此外，其他预期的VLM包括在如上所讨论以其整体并入本文的美国专利申请公布号2014/03022523中。
在某些实施方案中，“L”是键。在另外的实施方案中，接头“L”是线性非氢原子数在1至20范围内的连接基(connector)。连接基“L”可以包含但不限于官能团，诸如醚、酰胺、烷烃、烯烃、炔烃、酮、羟基、羧酸、硫醚、亚砜和砜。接头可以包含芳族、杂芳族、环状、双环和三环部分。用卤诸如如Cl、F、Br和I进行的取代可以包括在接头中。在氟取代的情况下，可以包括单个或多个氟。
在某些实施方案中，VLM是反式-3-羟基脯氨酸的衍生物，其中反式-3-羟基脯氨酸中的氮和羧酸两者均被官能化为酰胺。
在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物或其盐形式，以及药学上可接受的载体。治疗组合物调节患者或受试者(例如，动物，诸如人)的蛋白质降解和/或抑制，并且可用于治疗或改善通过降解/抑制的蛋白质调节的疾病状态或病状。在某些实施方案中，如本文所述的治疗组合物可用于实现感兴趣的蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如癌症(包括SWI/SNF相关癌症、具有SMARCA4突变的癌症、具有SMARCA4缺陷的癌症或其组合中的至少一者)，诸如肺癌(例如非小细胞肺癌)。在又一方面，本公开提供了在细胞中泛素化/降解靶蛋白的方法。在某些实施方案中，该方法包括施用如本文所述的双官能化合物，其包含优选通过接头部分连接的VLM，如本文另外所述，其中VLM通过接头与PTM偶联以靶向蛋白质进行降解。当靶蛋白被置于E3泛素连接酶附近时，将发生靶蛋白的降解，从而导致靶蛋白作用的降解/抑制和蛋白质水平的控制。本公开提供的对蛋白质水平的控制提供了疾病状态或病状的治疗，所述疾病状态或病状是通过降低患者细胞中该蛋白质的水平而通过靶蛋白来调节的。
在另一方面，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如动物，诸如人)的疾病、病症或其症状的方法，其包括向有需要的受试者施用组合物，该组合物包含有效量(例如治疗有效量)的如本文所述的化合物或其盐形式以及药学上可接受的载体，其中该组合物可有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。
在另一方面，本说明书提供了用于使用根据本公开的化合物来鉴定生物系统中感兴趣的蛋白质降解的影响的方法。
仅通过示例的方式给出了前述的一般应用领域，并且不旨在限制本公开和所附权利要求的范围。根据本发明的权利要求、描述和实施例，本领域普通技术人员将理解与本公开的组合物、方法和工艺相关的其他目的和优点。例如，本公开的各个方面和实施方案可以多种组合来利用，所有这些组合都是本说明书所明确预期的。这些附加方面和实施方案明确地包括在本公开的范围内。本文中用于阐明本公开的背景的出版物和其他材料，以及在特定情况下用于提供关于实践的附加细节的出版物和其他材料通过引用并入本文。
附图说明
结合到说明书中并形成说明书的一部分的附图示出了本公开的几个实施方案，并且与说明书一起用于解释本公开的原理。附图仅用于说明本公开的实施方案，而不应理解为限制本公开。通过以下结合附图的详细描述，本发明的其他目的、特征和优点将变得显而易见，所述附图示出了本公开的说明性实施方案，其中：
图1A和1B.双官能降解化合物功能的一般原理的说明。(A)示例性双官能降解化合物包含蛋白质靶向部分(PTM；深色阴影矩形)、泛素连接酶结合部分(ULM；浅阴影三角形)和任选的将PTM偶联或拴系到ULM的接头部分(L；黑线)。(B)说明了如本文所述的双官能降解化合物的功能用途。简言之，ULM识别并结合至特异性E3泛素连接酶，而PTM结合并募集靶蛋白，从而使其紧密接近E3泛素连接酶。通常，E3泛素连接酶与E2泛素缀合蛋白复合，并且单独或通过E2蛋白催化泛素(黑圈)通过异肽键附接到靶蛋白上的赖氨酸。然后多泛素化蛋白(最右边)被细胞的蛋白酶体机制降解。
具体实施方式
下面是具体实施方式，提供该具体实施方式是为了帮助本领域技术人员实践本公开。本领域的普通技术人员可以在不背离本公开的精神或范围的情况下对本文所述的实施方案作出修改和变动。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、附图和其他参考文献均通过引用方式以其整体明确并入本文。
目前描述了涉及令人惊讶和意外的发现的组合物和方法，即一旦E3泛素连接酶蛋白和靶蛋白被结合E3泛素连接酶蛋白和靶蛋白的双官能或嵌合构建体置于附近，则E3泛素连接酶蛋白(例如，Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶(VHL))泛素化靶蛋白。因此，本公开提供了此类化合物和组合物，其包含偶联至蛋白质靶标结合部分(“PTM”)的E3泛素连接酶结合部分(“ULM”)，其导致所选靶蛋白的泛素化并导致靶蛋白被蛋白酶体降解(参见图1)。本公开还提供了组合物文库及其用途。
在某些方面，本公开提供了包含能够结合至泛素连接酶诸如VHL的配体的化合物，所述配体例如小分子配体(即分子量低于2,000道尔顿、1,000道尔顿、500道尔顿或200道尔顿)。化合物还包含能够以这样的方式结合至靶蛋白的部分，即将靶蛋白置于泛素连接酶附近以实现该蛋白质的降解(和/或抑制)。如本文所公开的，除了上述之外，术语“小分子”意指非肽基的分子，也就是说，它通常不被认为是肽，例如包含少于4个氨基酸、3个氨基酸或2个氨基酸)。根据本说明书，本文所公开的PTM、ULM或双官能化合物可以是小分子。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。说明书中所使用的术语仅用于描述特定实施方案且并非意图限制本公开。
在提供数值范围的情况下，应当理解，除非上下文另有明确规定(诸如在含有一定数目的碳原子的基团的情况下，在该情况下提供了落入该范围内的每个碳原子数)，否则该范围的上限和下限之间的每个中间值(精确到下限单位的十分之一)以及所述范围内的任何其他所述值或中间值都涵盖在本公开中。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，也包括在本公开中，在所述范围内受到任何特别排除的限制。在所述范围包括一个或两个限值的情况下，排除所包括的这两个限值的范围也包括在本公开中。
以下术语用于描述本公开。在术语在本文中未被具体定义的情况下，普通技术人员将在用于描述本公开的上下文中应用该术语来赋予该术语本领域公认的含义。
除非上下文另有明确指示，否则本文和所附权利要求中所使用的冠词“一种”和“一个”在本文中用于指代一个或一个以上(即至少一个)的冠词语法对象。举例来说，“一要素”意指一个要素或多于一个要素。
如本文在说明书和权利要求书中所用，短语“和/或”应理解为意指这样连接的要素中的“一个或两个”，即在一些情况下连带存在而在其它情况下分别存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式解释，即“一个或多个”如此连接的要素。除了由“和/或”分句明确标识的要素之外，可以任选地存在其它要素，无论与明确标识的那些要素相关还是无关。因此，作为非限制性实例，当与诸如“包含”的开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的引用在一个实施方案中可以指仅A(任选地包括除B之外的要素)；在另一个实施方案中可以指仅B(任选地包括除A之外的要素)；在另一个实施方案中可以指A和B两者(任选地包括其他要素)；等等。
如本文在说明书和权利要求书中所用，“或”应理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔列表中的各项时，“或”或“和/或”应解释为包括性的，即，包括许多要素或要素列表中的至少一种，但也包括一种以上，并且任选地包括另外未列出的项。仅明确指出相反的术语，诸如“仅一种”或“恰好一种”，或在权利要求书中使用时，“由......组成”将指恰好包括许多要素或要素列表中的一个要素。通常，当前面带有排他性术语，诸如“任一个”、“其中之一”、“仅其中之一”或“恰好其中之一”时，本文使用的术语“或”应仅被解释为指示排他性的替换(即，“一个或另一个但不是两者”)。
在权利要求以及上述说明书中，所有过渡短语如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“保持”、“由……组成”等应被理解为开放式的，即意味着包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节中所述，只有过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别是封闭或半封闭的过渡短语。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的，在涉及一个或多个要素的列表时，短语“至少一个”应当被理解为是指选自要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素列表中具体列出的每个要素中的至少一者，并且不排除要素列表中的要素的任何组合。该定义还允许除了短语“至少一个”所指的要素列表中具体标识的要素之外，要素还可以任选地存在，无论与具体标识的那些要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一者”(或者等同地，“A或B中的至少一者”，或者等同地“A和/或B中的至少一者”)在一个实施方案中可以指至少一个，任选地包括多于一个的A，而不存在B(并且任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施方案中可以指至少一个，任选地包括多于一个的B，而不存在A(并且任选地包括除A以外的要素)；在另一个实施方案中可以指至少一个，任选地包括多于一个的A，和至少一个，任选地包括多于一个的B(并且任选地包括其他要素)；等等。
还应当理解，在本文所述的包括一个以上步骤或动作的某些方法中，除非上下文另有指示，否则该方法的步骤或动作的顺序不必限于所述方法的步骤或动作的顺序。
术语“共同施用(co-administration)”、“共同施用(co-administering)”和“联合治疗”是指同时施用(同时施用两种或多种治疗剂)和随时间变化的施用(在不同于施用另一种或多种治疗剂的时间施用一种或多种治疗剂)，只要患者体内同时存在一定程度的治疗剂，优选有效量的治疗剂。在某些优选的方面，本文所述的一种或多种本发明化合物与至少一种另外的生物活性剂(尤其包括抗癌剂)联合共同施用。在特别优选的方面，化合物的共同施用导致协同活性和/或治疗，包括抗癌活性。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“化合物”是指本文所公开的任何特定的化合物，并且包括互变异构体、区域异构体、几何异构体以及适用的立体异构体，包括其旋光异构体(对映异构体)和其他立体异构体(非对映异构体)，以及药学上可接受的盐和衍生物，包括其在上下文适用的前药和/或氘代形式。所考虑的氘代小分子是药物分子中所含的一个或多个氢原子已被氘取代的小分子。
在其上下文使用中，术语化合物通常是指单一化合物，但也可包括其他化合物，诸如立体异构体、区域异构体和/或旋光异构体(包括外消旋混合物)以及所公开的化合物的特定对映异构体或对映异构体富集的混合物。该术语在上下文中还指已被修饰以便于将化合物施用和递送至活性部位的化合物的前药形式。注意，在描述本发明化合物时，尤其描述了许多取代基和与其相关的变量。普通技术人员应当理解，本文所述的分子是稳定的。当示出键时，双键和单键都在所示化合物和众所周知的化合价相互作用规则的范围内表示或理解。
术语“泛素连接酶”是指促进泛素转移到特定底物蛋白，靶向底物蛋白进行降解的蛋白质家族。例如，单独或与E2泛素缀合酶结合的E3泛素连接酶蛋白导致泛素与靶蛋白上的赖氨酸附接，并随后靶向特定蛋白底物以被蛋白酶体降解。因此，单独或与E2泛素缀合酶复合的E3泛素连接酶负责将泛素转移到靶蛋白。一般来讲，泛素连接酶参与多泛素化，使得第二个泛素附接到第一个泛素；第三个附接到第二个，依此类推。多泛素化标记蛋白质以供蛋白酶体降解。然而，有一些泛素化事件仅限于单泛素化，其中只有单个泛素被泛素连接酶添加到底物分子中。单泛素化蛋白不靶向蛋白酶体进行降解，而是可能改变其细胞定位或功能，例如，通过结合具有能够结合泛素的结构域的其他蛋白质。更复杂的是，泛素上的不同赖氨酸可以被E3靶向以形成链。最常见的赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用于制造多聚泛素的赖氨酸，该多聚泛素被蛋白酶体识别。除非另有说明，否则如本文所用的术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即C1-8是指一至八个碳原子)。在缺少特定数目的碳原子的情况下，假定本文提供的烷基具有一至十二个碳、一至八个碳、一至六个碳或一至四个碳。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。如本文所提供的，烷基可以被任选取代。在一些实施方案中，烷基是C1-6烷基；在一些实施方案中，烷基是C1-4烷基。
当与本文定义的取代基结合使用时，术语“任选取代的”意指该取代基可以但不必被一个或多个合适的官能团或本文提供的其他取代基取代。例如，取代基可以任选地被以下各项中的一者或多者取代：卤代基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤代(C1-6烷氧基)、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NH(C1-6烷氧基)、N(C1-6烷氧基)2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)2C1-6烷基、-NHCO(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)CO(C1-6烷基)、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、氧代基、苯基、苄基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基或其他5至6元杂芳基。在一些实施方案中，每个上述任选的取代基本身任选地被一个或两个基团取代。
如本文所用，术语“环烷基”是指C3-12环烷基，并且包括桥环和螺环(例如金刚烷)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[4.1.0]庚烷基、螺[3.3]庚烷基和螺[3.4]辛烷基。在一些实施方案中，环烷基是C3-6环烷基。
如本文所用，术语“烯基”是指C2-12烷基，其中至少两个碳原子是sp2杂化的并在它们之间形成碳-碳双键。本文提供的烯基可以包含多于一个的碳-碳双键，但优选一个。本文提供的烯基的烷基部分可以如上所述被取代。在一些实施方案中，烯基是C2-6烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指C2-12烷基，其中至少两个碳原子是sp杂化的并在它们之间形成碳-碳三键。本文提供的炔基可以包含多于一个的碳-碳三键，但优选一个。本文提供的炔基的烷基部分可以如上所述被取代。在一些实施方案中，炔基是C2-6炔基。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”以其常规含义使用，并且是指通过氧原子(“氧基”)、氨基(“氨基”)或硫基附接到分子的其余部分的那些烷基。术语“烷基氨基”包括单-二-烷基氨基，烷基部分可以相同或不同。
除非另有说明，否则术语“卤代基”和“卤素”独自或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘，但优选氟或氯。
术语“卤代(C1-x烷基)”是指具有1-x个碳原子并被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤基取代的烷基。例如，该术语包括被一个或多个卤代基取代的具有1-6个碳原子的烷基。术语卤代(C1-6烷基)的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基和2,2,2-三氟乙基。
术语“卤代(C1-x烷氧基)”是指具有1-x个碳原子并被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤基取代的烷氧基。例如，该术语包括被一个或多个卤代基取代的具有1-6个碳原子的烷氧基。术语卤代(C1-6烷基)的非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
术语“杂烷基”是指直链或支链烷基，例如在链中具有2至14个碳，诸如2至10个碳，其中一个或多个碳已被选自S、O、P和N的杂原子取代。示例性的杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、烷基酰胺、烷基硫化物等。基团可以是端基或桥连基团。如本文所用，当在桥连基团的上下文中使用时，对正链的引用是指连接桥连基团的两个末端位置的原子的直接链。
如本文使用，术语“芳基”是指单个全碳芳环或多个稠合的全碳环系，其中至少一个环是芳族的。例如，在某些实施方案中，芳基具有6至12个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至12个碳原子的多稠环体系(例如包含2、3或4个环的环体系)，其中至少一个环是芳族的，并且其中其他环可以是芳族的或非芳族的。此类多稠环体系任选地被多稠环体系的任何碳环部分上的一个或多个(例如1、2或3个)氧代基取代。当化合价要求允许时，多稠环体系的环可以通过稠合键、螺键和桥连键相互连接。应当理解，如上定义的多稠环体系的附接点可以位于环体系的任何位置，包括环的芳族或碳环部分。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、3-四氢萘基、4-四氢萘基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单芳环，其中该原子选自由氧、氮和硫组成的组；“杂芳基”还包括具有至少一个这样的芳环的多稠环体系，该多稠环体系将在下文中进一步描述。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子和约1-4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单芳环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，条件是环是芳族的。示例性的杂芳基环体系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多稠环体系(例如包含2、3或4个环的环体系)，其中如上定义的杂芳基与一个或多个选自杂芳基(形成例如萘啶基，诸如1,8-萘啶基)、杂环(形成例如1-,2-,3-,4-四氢萘啶基，诸如1-,2-,3-,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(形成例如5-,6-,7-,8-四氢喹啉基)和芳基(形成例如吲唑基)的环稠合以形成多稠环体系。因此，杂芳基(单芳环或多稠环体系)在杂芳基环内具有约1-20个碳原子和约1-6个杂原子。杂芳基(单芳环或多稠环体系)在杂芳基环内也可具有约5至12个或约5至10个成员。多稠环体系可以任选地被稠环的碳环或杂环部分上的一个或多个(例如1、2、3或4个)氧代基取代。当化合价要求允许时，多稠环体系的环可以通过稠合、螺环和桥键相互连接。应当理解，多稠环体系的各个环可以任何顺序相对于彼此连接。还应当理解，(如上文对杂芳基所定义的)多稠环体系的附接点可以位于多稠环体系的任何位置，包括多稠环体系的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分。还应当理解，杂芳基或杂芳基多稠环体系的附接点可以在杂芳基或杂芳基多稠环体系的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如氮)。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙[3,4]环戊[1,2-c]吡唑。在一个实施方案中，术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的单芳环。例如，该术语包括含有一个或多个杂原子的5元和6元单环芳环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻唑、嘧啶、噁唑和噻二唑。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”是指在环中具有至少一个除碳以外的原子的单饱和或部分不饱和环，其中该原子选自由氧、氮和硫组成的组；该术语还包括具有至少一个这样的饱和或部分不饱和环的多稠环体系，该多稠环体系将在下文中进一步描述。因此，该术语包括在环中具有约1至6个碳原子和约1至3个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单饱和或部分不饱和环(例如3、4、5、6或7元环)。该环可以被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基取代，并且硫和氮原子也可以其氧化形式存在。示例性杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和哌啶基。术语“杂环”还包括多稠环体系(例如包含2个环、3个环或4个环的环体系)，其中单个杂环(如上所定义)可以与一个或多个选自杂环(形成例如1,8-十氢萘啶基)、碳环(形成例如十氢喹啉基)和芳基的基团稠合以形成多稠环体系。因此，杂环(单饱和或单部分不饱和环或多稠环体系)在杂环环内具有约2-20个碳原子和1-6个杂原子。此类多稠环体系可以任选地被多稠环的碳环或杂环部分上的一个或多个(例如1、2、3或4个)氧代基取代。当化合价要求允许时，多稠环体系的环可以通过稠合键、螺键和桥连键相互连接。应当理解，多稠环体系的各个环可以任何顺序相对于彼此连接。因此，杂环(单饱和或单部分不饱和环或多稠环体系)具有约3-20个原子，在杂环体系内包括约1-6个杂原子。还应当理解，多稠环体系(如上文对杂环所定义)的附接点可以位于多稠环体系的任何位置，包括环的杂环、芳基和碳环部分。还应当理解，杂环或杂环多稠环体系的附接点可以在杂环或杂环多稠环体系的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如氮)。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-20杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-7杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-5杂环。在一个实施方案中，术语杂环包括C2-4杂环。示例性的杂环包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、色满基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环、螺[环丙烷-1,1'-异吲哚啉基]-3'-酮、异吲哚啉基-1-酮、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、咪唑烷-2-酮N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、1,4-二噁烷、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢噻吩、奎宁环、托品烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。在一个实施方案中，术语“杂环”是指具有至少一个杂原子的单环、饱和或部分不饱和的3-8元环。例如，该术语包括具有至少一个杂原子的单环、饱和或部分不饱和的4、5、6或7元环。杂环的非限制性实例包括氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、吗啉和硫代吗啉。如本文所用，术语“9元或10元杂二环”是指具有至少一个杂原子的部分不饱和或芳族稠合双环体系。例如，术语9元或10元杂二环包括具有与含有一个或多个杂原子的5元或6元饱和、部分不饱和或芳环稠合的苯并环的双环体系。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。当可行时，氮和硫可以是氧化形式。
如本文所用，术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirror image partner)的不可重叠(non-superimposability)特性的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配偶体上可以重叠的分子。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但是关于原子或基团在空间上的排列不同的化合物。如本文所用，交叉线表示E和Z立体异构体的混合物。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波浪线或虚线“----”表示化学结构中波浪键与分子其余部分相交的键的附接点。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不是彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱法)下分离。
“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明的化合物可含有不对称中心或手性中心，且因此以不同的立体异构形式存在。预期本发明的化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及其混合物如外消旋混合物，构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们能够旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D和L，或R和S，用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物的平面偏振光的旋转标记，其中用(-)或1表示化合物是左旋的。具有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，不同之处在于它们为彼此的镜像。还可以将特定的立体异构体称为对映异构体，以及此类异构体的混合物经常被称为对映异构体混合物。50:50的对映异构体混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可出现在化学反应或过程中一直没有立体选择性或立体特异性的情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种没有光学活性的对映异构体种类的等摩尔混合物。
当本文的化合物式中的键以非立体化学方式(例如平面)绘制时，该键所附接的原子包括所有立体化学可能性。除非另有说明，否则当本文的化合物式中的键以确定的立体化学方式(例如，粗体、粗体楔形、虚线或虚线楔形)绘制时，应理解为与立体化学键附接的原子富含所示的绝对立体异构体。在一些实施方案中，该化合物是所示绝对立体异构体的至少51％。在一些实施方案中，该化合物是所示绝对立体异构体的至少80％。在一些实施方案中，该化合物是所示绝对立体异构体的至少90％。在一些实施方案中，该化合物是所示绝对立体异构体的至少95％。在一些实施方案中，该化合物是所示绝对立体异构体的至少97％。在一些实施方案中，该化合物是所示绝对立体异构体的至少98％。在一些实施方案中，该化合物是所示绝对立体异构体的至少99％。
如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，其可通过低能垒相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomers))包括通过质子迁移进行的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而发生的相互转化。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指一种或多种溶剂分子和本发明的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
如本文所用，术语“保护基团”是指通常用于封闭或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是附接到氨基的取代基，其封闭或保护化合物中的氨基官能团。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指封闭或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指封闭或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯磺酰基乙基、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。关于保护基及其用途的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版,Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意在包括活性化合物的盐，所述活性化合物取决于本文所述的化合物上发现的具体取代基用相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物包含相对酸性官能团时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使所述化合物的中性形式与足量的期望碱接触来获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代胺、环胺、天然存在的胺等，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性官能团时，可通过纯净地或在合适的惰性溶剂中使所述化合物的中性形式与足量的期望酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括的是氨基酸的盐诸如精氨酸盐等，以及有机酸诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人，"Pharmaceutical Salts",Journalof Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物包含碱性和酸性官能团两者，允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。
化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸相接触并且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性(如在极性溶剂中的溶解度)上不同于各种盐形式，但在其他方面，盐出于本发明的目的等效于化合物的母体形式。
除了盐形式之外，本发明提供了呈前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指容易在生理条件下发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，可通过化学或生物化学方法在离体环境中将前药转化为本发明的化合物。例如，当放置在具有合适的酶或化学试剂的经皮贴剂贮库中时，前药可缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明的前药包括其中氨基酸残基或两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价接合到本发明的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、斯达汀(statine)、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对苯甲酰苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、甲硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还包括其他类型的前药。例如，本发明的化合物的游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明的化合物可以通过将羟基转化为基团(诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基)而衍生为前药，如Fleisher,D.等人,(1996)Improved oral drug delivery:solubility limitationsovercome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19:115中所概述的。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10中。更具体的实例包括用诸如(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基的基团替换醇基的氢原子，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(从碳水化合物的半缩醛形式中去除羟基后产生的自由基)。
关于前药衍生物的其他实例，参见例如，a)由H.Bundgaard编辑的Design ofProdrugs,(Elsevier,1985)和由K.Widder等人编辑的Methods in Enzymology,第42卷,第309-396页,(Academic Press,1985)；b)由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑的ATextbook of Drug Design and Development,H.Bundgaard的第5章"Design andApplication of Prodrugs,"第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced DrugDelivery Reviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人,Journal of PharmaceuticalSciences,77:285(1988)；以及e)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，其中每一篇文献都特别以引用方式并入本文。
此外，本发明提供了本发明的化合物的代谢物。如本文所用，“代谢物”是指指定化合物或其盐在体内通过代谢产生的产物。此类产物可以由例如所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、酶促裂解等产生。
通常通过制备本发明的化合物的放射性标记(例如14C或3H)同位素，以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)将其胃肠外施用于动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，使代谢有足够的时间发生(通常约30秒至30小时)，并从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物来鉴定代谢产物。这些产物很容易分离，因为它们被标记(其他产物通过使用能够结合代谢物中残存的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式确定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。一般来讲，代谢物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。代谢物产物，只要它们没有在体内以其他方式发现，就可用于本发明的化合物的治疗剂量的诊断测定。
术语“患者”或“受试者”在整个说明书中用于描述动物，优选人或驯养动物，向其提供用根据本公开的组合物进行的治疗，包括预防性治疗。对于特定动物如人类患者所特有的那些感染、病状或疾病状态的治疗，术语患者是指该特定动物，包括驯养动物如狗或猫或农场动物如马、牛、羊等。通常，在本公开中，除非另有说明或从该术语的使用上下文中暗示，否则术语患者是指人患者。
术语“有效”用于描述化合物、组合物或组分的量，当在其预期用途的上下文中使用时，其实现预期的结果。术语有效包括在本申请中另外描述或使用的所有其他有效量或有效浓度术语。
化合物
BRM蛋白结合和/或抑制化合物
本文公开了新型BRM蛋白结合和/或抑制化合物，其中该化合物具有以下化学结构：
其中：
RPTM4选自H、-NH2、-OH或-NRPTM7RPTM8，其中RPTM7和RPTM8独立选自C1-4烷基；并且
RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5或6元芳基、5或6元杂芳基(例如)、任选取代的4-8元杂环烷基(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的4-8元杂环烷基；或)、任选取代的8-10元桥连双杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基或氰基的取代基取代的8-10元桥连双环烷基或桥连双杂环基环；)、或其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的5或6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基(例如)或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM4选自H、-NH2或-OH或-NRPTM7RPTM8，其中RPTM7和RPTM8独立选自C1-C4烷基。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM4选自H、-NH2或-OH。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5或6元芳基、5或6元杂芳基(例如)、任选取代的4-8元杂环烷基(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的4-8元杂环烷基；或)、任选取代的8-10元桥连双杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基或氰基的取代基取代的8-10元桥连双环烷基或桥连双杂环基环；)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的5或6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基(例如)或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5或6元杂芳基(例如)、任选取代的4-8元杂环烷基(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的4-8元杂环烷基；或)、任选取代的8-10元桥连双杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基或氰基的取代基取代的8-10元桥连双环烷基或桥连双杂环基环；)、其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的5或6元杂芳基(例如)或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5元杂芳基(例如)、被0、1或2个选自C1-3烷基的取代基取代的6元杂环烷基；或)、任选取代的9元桥连双杂环基环(例如被0、1或2个选自C1-3烷基的取代基取代的9元桥连双环烷基或桥连双杂环基环； )、其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的5或6元杂芳基(例如)或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5元杂芳基(例如)、或其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的5或6元杂芳基(例如)或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5元杂芳基(例如)、或其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的5或6元杂芳基(例如)或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、
在本文所述的任何方面或实施方案中，BRM蛋白结合化合物选自
双官能化合物
本文公开了双官能化合物及其使用方法，所述双官能化合物起到将内源性蛋白质募集到E3泛素连接酶以进行降解的作用。特别地，本文公开了双官能或蛋白水解靶向嵌合化合物，其是多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化的调节剂，所述多肽和其他蛋白质然后被双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。
作为靶向泛素化的调节剂的其他双官能或蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物公开于2020年10月1日提交的美国非临时专利申请序列号16/590329，公布为美国专利申请公布号2020/0038378A1；2019年4月1日提交的美国非临时申请序列号16/372345，公布为美国专利申请公布号2019/0300521A1；2018年4月1日提交的标题为BRM TARGETING PROTACCOMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE的美国临时专利申请序列号62/651,186；以及2019年1月28日提交的标题为BRM TARGETING PROTAC COMPOUNDS AND ASSOCIATEDMETHODS OF USE的美国临时专利申请序列号62/797,754；于2016年8月5日提交的美国专利申请序列号15/230,354；以及于2014年7月11日提交的美国专利申请序列号14/371,956，公布为美国专利申请公布号2014/0356322；以及于2016年3月18日提交的美国专利申请序列号15/074,820，公布为美国专利申请公布号2016/0272639；以及于2016年2月24日提交的国际专利申请号PCT/US2016/019328，公布为国际专利申请公布号WO2016/138114；以及于2016年3月18日提交的国际专利申请号PCT/US2016/023258，公布为WO2016/149668；以及于2018年1月31日提交的美国非临时专利申请号15/885,671，公布为美国专利申请公布号2018/0215731，所有专利以全文引用的方式并入本文。
所公开的双官能化合物提供了广泛的有利药理学活性，这与来自多种不同蛋白质类别和/或家族的靶向多肽的降解/抑制是一致的。
在一个方面，本说明书提供了化合物，其包含E3泛素连接酶结合部分(“ULM”)，该E3泛素连接酶结合部分是Von Hippel-Lindae E3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)。在一个示例性实施方案中，ULM根据以下结构通过化学接头(L)偶联至靶蛋白结合部分(PTM)：
(A)PTM-L-ULM
其中L是键或化学接头基团，ULM是E3泛素连接酶结合部分，并且PTM是靶蛋白结合部分。本文所示的化合物中各部分的数量和/或相对位置仅以举例的方式提供。如技术人员所理解的，可以合成具有任何所需数目和/或相对位置的相应官能部分的本文所述的化合物。
在另一个方面，本公开提供了可用于通过诱导靶蛋白的降解来调节蛋白质活性的双官能或多官能化合物。在某些实施方案中，化合物包含直接或间接偶联(例如共价连接)至结合靶蛋白的部分(即，蛋白靶向部分或“PTM”)的VLM。在某些实施方案中，VLM和PTM通过化学接头(L)接合或偶联。VLM结合VHL，并且PTM识别靶蛋白，并且相应部分与其靶标的相互作用通过将靶蛋白置于泛素连接酶蛋白附近来促进靶蛋白的降解。示例性双官能化合物可以描述为：PTM—VLM。
在某些实施方案中，双官能化合物还包含化学接头(“L”)。例如，双官能化合物可以描述为：PTM—L—VLM其中PTM是蛋白质/多肽靶向部分，L是化学接头，并且VLM是VHL结合部分。
在某些实施方案中，ULM(例如，VLM)显示出活性或以小于约200μM的IC50结合至E3泛素连接酶(例如，VHL)。IC50可以根据本领域已知的任何方法(例如，荧光偏振测定)来确定。
在某些另外的实施方案中，本文所述的双官能化合物显示出活性，IC50小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001μM或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001pM。
在本文所述的任何方面或实施方案中，双官能化合物包括DC50<约2.5nM的化合物(即本文所述的A类)，其中DC50任选地如本文所述确定。
在本文所述的任何方面或实施方案中，双官能化合物包括DC50为≥约2.5nM且<约10nM的化合物(即本文所述的B类)，其中DC50任选地如本文所述确定。
在本文所述的任何方面或实施方案中，双官能化合物包括DC50为≥约2.5nM且<约30nM的化合物(即本文所述的C类)，其中DC50任选地如本文所述确定。
在本文所述的任何方面或实施方案中，双官能化合物包括DC50为约≥30nM的化合物(即本文所述的D类)，其中DC50任选地如本文所述确定。
在本文所述的任何方面或实施方案中，不包括DC50为约≥30nM的一种或多种化合物(即本文所述的D类)(任选地，DC50可如本文所述确定)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，本文所述的双官能化合物的DC50值可以根据本领域已知的任何方法(例如荧光偏振测定)或如本文所述进行确定。
在本文所述的任何方面或实施方案中，双官能化合物包括DMax>约75％降解的化合物(即本文所述的A类)，其中DMax任选地如本文所述确定。
在本文所述的任何方面或实施方案中，双官能化合物包括DMax>约50％降解和≤约75％降解的化合物(即本文所述的B类)，其中DC50任选地如本文所述确定。
在本文所述的任何方面或实施方案中，双官能化合物包括DMax为≤约50％降解的化合物(即本文所述的C类)，其中DMax任选地如本文所述确定。
在本文所述的任何方面或实施方案中，不包括DMax为≤约50％降解的一种或多种化合物(即本文所述的C类)(任选地，DMax可如本文所述确定)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，本文所述的双官能化合物的DMax值可以根据本领域已知的任何方法(例如荧光偏振测定)或如本文所述进行确定。
在某些实施方案中，在化合物包含多个ULM的情况下，ULM是相同的。在另外的实施方案中，包含多个ULM(例如，ULM、ULM’等)、至少一个直接或通过化学接头(L)或两者偶联到ULM的PTM的化合物。在某些另外的实施方案中，包含多个ULM的化合物还包含多个PTM。在另外的实施方案中，PTM是相同的，或者任选地是不同的。在其中PTM是不同的进一步的实施方案中，相应的PTM可以结合相同的蛋白质靶标或特异性结合至不同的蛋白质靶标。
在某些实施方案中，化合物可以包含多个ULM和/或多个ULM’。在进一步的实施方案中，包含至少两个不同的ULM、多个ULM和/或多个ULM’的化合物还包含至少一个直接或通过化学接头或两者偶联至ULM或ULM’的PTM。在本文所述的任何实施方案中，包含至少两个不同的ULM的化合物还可包含多个PTM。在另外的实施方案中，PTM是相同的，或者任选地是不同的。在其中PTM不同的进一步的实施方案中，相应的PTM可以结合相同的蛋白质靶标或特异性结合至不同的蛋白质靶标。
本文所述的任何任何方面或实施方案，该化合物具有选自以下各项的化学结构：
或其药学上可接受的盐，
其中WPTM1、WPTM2、WPTM3A、WPTM6、WPTM7、WPTM5A、WPTM3B、RPTM4、RPTM5、RPTM6、X、R30、R1、R28A、R28B、R28、R14a、R14b、R15和R16如本文所述的任何方面或实施方案中所定义；
本文所述的任何任何方面或实施方案，该化合物具有选自以下各项的化学结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
WPTM1、WPTM2、WPTM3A、WPTM6、WPTM7、WPTM5A、WPTM3B、RPTM4、RPTM5、RPTM6、R14a、R14b、R15和R16如本文所述的任何方面或实施方案中所定义；
X是CH或N；
R30是H、F或Cl；并且
R1是C1-6烷基。
本文所述的任何任何方面或实施方案，该化合物具有选自以下各项的化学结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
WPTM1、WPTM2、WPTM3A、WPTM6、WPTM7、WPTM5A、WPTM3B、RPTM4、RPTM5和RPTM6如本文所述的任何方面或实施方案中所定义；
X是CH或N；
R30是H、F或Cl；
R1是C1-6烷基；
R15选自：氰基、卤素(例如F或Cl)、 并且
R16是一个或两个分别选自H、C1-4烷基、氟、氯、NH2、CN或C1-4烷氧基的基团；
R28A选自H或甲基；
R28B选自H、甲基和卤素(例如F或Cl)；
R28是H、甲基、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2NHC(O)C1-4烷基、NH2、并且
R14a和R14b中的一者是H、甲基、C1氟烷基、CHF2、CF3，并且另一者是H。
在另外的实施方案中，本说明书提供了如本文所述的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、溶剂合物和多晶型物，包括其药学上可接受的盐形式，例如酸和碱盐形式。
示例性VLM
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM具有选自以下各项的化学结构：
或其药学上可接受的盐，
其中X、R30、R1、R28A、R28B、R28、R14a、R14b、R15和R16如本文所述的任何方面或实施方案中所定义。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM具有选自以下各项的化学结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R14a、R14b、R15和R16如本文所述的任何方面或实施方案中所定义；
X是CH或N；
R30是H、F或Cl；
R1是C1-6烷基；
R28A选自H或甲基；
R28B选自H、甲基和卤素(例如F或Cl)；并且
R28是H、甲基、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2NHC(O)C1-4烷基、NH2、
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM具有选自以下各项的化学结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是CH或N；
R30是H、F或Cl；
R1是C1-6烷基；
R28A选自H或甲基；
R28B选自H、甲基和卤素(例如F或Cl)；
R28是H、甲基、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2NHC(O)C1-4烷基、NH2、
R14a和R14b中的一者是H、甲基、C1氟烷基、CHF2、CF3，并且另一者是H；
R15选自：氰基、卤素(例如F或Cl)、 并且
R16是一个或两个分别选自H、C1-4烷基、氟、氯、NH2、CN或C1-4烷氧基的基团。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM选自：
在本文所述的任何方面或实施方案中，R14a和R14b中的一者是H、C1-3烷基(例如甲基)、C1氟烷基、CHF2或CF3，并且另一者是H。
在本文所述的任何方面或实施方案中，R14a和R14b中的一者是H、C1-3烷基(例如甲基)，并且另一者是H。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM选自：
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM选自：
在某些实施方案中，如本文所述的化合物包括用于结合E3泛素连接酶，例如VonHippel-Lindau E3泛素连接酶的手段。在某些实施方案中，ULM是VLM，并且包含选自基团ULM-a的化学结构：
其中：
虚线表示至少一个PTM、另一个ULM或VLM(即VLM’)、或者将至少一个PTM、ULM’或VLM’偶联到连接子的另一端的化学连接子部分的附接；
式ULM-a的X1、X2各自独立地选自由键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO和SO2组成的的组；
式ULM-a的RY3、RY4各自独立地选自由H、任选地被1个或多个卤基取代的直链或支链C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基(例如，任选地被0-3个RP基团取代)组成的组；
式ULM-a的RP是0、1、2或3个基团，各自独立地选自由基团H、卤基、-OH、C1-3烷基、C＝O、烷基、烷氧基或其组合组成的组；
式ULM-a的W3选自任选取代的T、任选取代的-T-N(R1aR1b)X3、任选取代的-T-N(R1aR1b)、任选取代的-T-芳基、任选取代的-T-杂芳基、任选取代的T-双杂芳基、任选取代的-T-杂环基、任选取代的-T-双杂环基、任选取代的-NR1-T-芳基、任选取代的-NR1-T-杂芳基或任选取代的-NR1-T-杂环基的组；
式ULM-a的X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
R1、R1a、R1b中的每一者独立地选自由以下各项组成的组：H、任选地被1个或多个卤基或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
式ULM-a的T选自任选由取代的烷基、-(CH2)n-基团、任选取代的-(CH2)n-O-C1-C6烷基、任选取代的直链、支链或-(CH2)n-O-杂环基组成的组，其中亚甲基中的每一者任选地被一个或两个选自由卤素、甲基、任选地被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、任选取代的氨基酸侧链或任选取代的杂环基组成的组的取代基取代；
式ULM-a的W4是任选取代的-NR1-T-芳基，其中芳基可以任选地被任选取代的5-6元杂芳基或任选取代的芳基取代；任选取代的-NR1-T-杂芳基，其中杂芳基任选地被任选取代的芳基或任选取代的杂芳基取代；或任选取代的-NR1-T-杂环基，其中-NR1共价键合至X2并且R1是H或CH3，优选H。
在某些实施方案中，RP被修饰以形成前药，包括通过酯或醚键。
在本文所述的任何方面或实施方案中，T选自由任选取代的烷基、-(CH2)n-基团组成的组，其中亚甲基中的每一者任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自以下各项的组：卤素、甲基、任选取代的烷氧基、任选地被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-C6烷基、C(O)NR1R1a或NR1R1a，或者R1和R1a结合以形成任选取代的杂环基；或-OH基团或任选取代的氨基酸侧链；并且n是0至6，通常是0、1、2或3，优选0或1。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式ULM-a的W4是
其中R14a、R14b各自独立地选自由H、卤代烷基(例如氟烷基)、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的酰胺、任选取代的烷基-酰胺、任选取代的烷基-氰基、任选取代的烷基-磷酸酯、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基-杂环烷基、任选取代的烷氧基-杂环烷基、COR26、烷基-COR26、CONR27aR27b、NHCOR26或NHCH3COR26组成的组；并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a、R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶。
在任何实施方案中，式ULM-a的W5选自由任选取代的苯基、任选取代的萘基或任选取代的5-10元杂芳基组成的组，
式ULM-b的R15选自由H、卤素、CN、C≡CH、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14a SO2R14b、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基组成的组；
在另外的实施方案中，用于本公开的W4取代基还具体包括(但不限于所公开的具体化合物)在本文所公开的确定化合物中发现的W4取代基。这些W4取代基中的每一者可以与任何数目的也在本文中公开的W3取代基结合使用。
在某些另外的实施方案中，ULM-a在吡咯烷部分中任选地被0-3个RP基团取代。每个RP独立地为H、卤代基、-OH、C1-3烷基、C＝O。
在本文所述的任何实施方案中，式ULM-a的W3、W4可以独立地共价偶联至附接一个或多个PTM基团的连接子。
并且其中虚线表示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或将至少一个PTM或ULM’或两者偶联至ULM的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，ULM是VHL并且由以下结构表示：
其中：
式ULM-b的W3选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或的组；
式ULM-b的R9和R10独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的羟烷基、任选取代的杂芳基或卤代烷基，或者R9、R10和它们所附接的碳原子形成任选取代的环烷基；
式ULM-b的R11选自任选取代的杂环基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、 的组；
式ULM-b的R12选自H或任选取代的烷基的组；
式ULM-b的R13选自H、任选取代的烷基、任选取代的烷基羰基、任选取代的(环烷基)烷基羰基、任选取代的芳烷基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的(杂环基)羰基或任选取代的芳烷基的组；
式ULM-b的R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基(例如氟烷基)、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、氨基甲基、烷基氨基甲基、烷氧基甲基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的酰胺、任选取代的烷基-酰胺、任选取代的烷基-氰基、任选取代的烷基-磷酸酯、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基-杂环烷基、任选取代的烷氧基-杂环烷基、COR26、烷基-COR26、CONR27aR27b、CH2NHCOR26或(CH2)N(CH3)COR26的组，并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a、R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3至6元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶；
式ULM-b的W5选自由苯基、萘基或5-10元杂芳基组成的组，
式ULM-b的R15选自由H、卤素、CN、C≡CH、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27a SO2R27b、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基组成的组；
式ULM-b的每个R16独立地选自卤代基、CN、任选取代的烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的卤代烷基、羟基或任选取代的卤代烷氧基的组；
式ULM-b的o是0、1、2、3或4；
式ULM-b的R18独立地选自H、卤代基、任选取代的烷氧基、氰基、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头的组；
每个R26独立地选自H、OH、任选取代的烷基或NR27aR27b；
每个R27a和R27b独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的3-5元环烷基，或者R27a和R27b与它们所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
和
式ULM-b的p是0、1、2、3或4，并且其中虚线表示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或将至少一个PTM或ULM’或两者偶联至ULM的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，式ULM-b的R15是其中R17是H、卤基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基和C1-6卤代烷基；并且Xa是S或O。
在某些实施方案中，式ULM-b的R17选自由甲基、乙基、异丙基和环丙基组成的组。
在某些另外的实施方案中，式ULM-b的R15选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，式ULM-b的R11选自由以下各项组成的组：
在本文所述的任何方面或实施方案中，式ULM-b的R14a、R14b各自独立地选自由H、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的酰胺、任选取代的烷基-酰胺、任选取代的烷基-氰基、任选取代的烷基-磷酸酯、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基-杂环烷基、任选取代的烷氧基-杂环烷基、COR26、烷基-COR26、CH2OR30、CH2NHR30、CH2NCH3R30、CONR27aR27b、CH2CONR27aR27b、CH2NHCOR26或CH2NCH3COR26组成的组；并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a、R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3元至6元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶，所述螺环烷基或螺杂环烷基本身任选地被烷基、卤代烷基或-COR33取代，其中R33是烷基或卤代烷基，
其中R30选自H、进一步被任选取代的烷基、炔基烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；R26和R27如上所述。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式ULM-b的R14a、R14b各自独立地选自由H、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷基、CH2OR30、CH2NHR30、CH2NCH3R30、CONR27aR27b、CH2CONR27aR27b、CH2NHCOR26或CH2NCH3COR26组成的组；并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a、R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3元至6元螺环烷基或螺杂环基，其中螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶，所述螺环烷基或螺杂环烷基本身任选地被烷基、卤代烷基或-COR33取代，其中R33是烷基或卤代烷基，其中R30选自H、进一步被任选取代的烷基、炔基烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；
在某些实施方案中，ULM具有选自以下各项的组的化学结构：
其中：
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的羟烷基、任选取代的杂芳基或卤代烷基；
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R14a是H、卤代烷基、任选取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R15选自由以下各项组成的组：H、卤素、CN、C≡CH、OH、NO2、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基；任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的X是C、CH2或C＝O
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R3不存在或为任选取代的5或6元杂芳基；并且
虚线表示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或将至少一个PTM或ULM’或两者偶联至ULM的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，ULM包含根据以下化学结构的基团：
其中：
式ULM-f的R14a是H、卤代烷基、任选取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
式ULM-f的R9是H；
式ULM-f的R10是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
式ULM-f的R11是
或任选取代的杂芳基；
式ULM-f的p是0、1、2、3或4；
式ULM-f的每个R18独立地为卤代基、任选取代的烷氧基、氰基、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；
式ULM-f的R12是H、C＝O；
式ULM-f的R13是H、任选取代的烷基、任选取代的烷基羰基、任选取代的(环烷基)烷基羰基、任选取代的芳烷基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的(杂环基)羰基或任选取代的芳烷基，
式ULM-f的R15选自由以下各项组成的组：H、卤素、Cl、CN、C≡CH、OH、NO2、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基；
并且
其中式ULM-f的虚线表示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或将至少一个PTM或ULM’或两者偶联至ULM的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，ULM选自以下结构：
其中n为0或1。
在某些实施方案中，ULM选自以下结构：
其中，ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15以及ULM-d1至ULM-d9中的苯环任选地被氟、低级烷基和烷氧基取代，并且其中虚线表示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或将至少一个PTM或ULM’或两者偶联至ULM-a的化学连接子部分的附接位点。
在一个实施方案中，ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15以及ULM-d1至ULM-d9中的苯环可以官能化为酯，使其成为前药的一部分。
在某些实施方案中，ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15以及ULM-d1至ULM-d9的吡咯烷环上的羟基分别包含酯连接的前药部分。
在另外的实施方案中，优选的化合物包括根据以下化学结构的那些：
其中：
ULM-i的R1’是OH或在患者或受试者体内代谢为OH的基团；
ULM-i的R2’是-NH-CH2-芳基-HET(优选直接连接到甲基取代的噻唑的苯基)；
ULM-i的R3’是-CHRCR3’-NH-C(O)-R3P1基团或-CHRCR3’-R3P2基团；
ULM-i的RCR3’是C1-C4烷基，优选甲基、异丙基或叔丁基；
ULM-i的R3P1是C1-C3烷基(优选甲基)；任选取代的氧杂环丁烷基团(优选甲基取代的)；-(CH2)nOCH3基团，其中n是1或2(优选2)；或基团(乙基醚基团优选在苯基部分上被间位取代)；吗啉代基团(在2位或3位连接至羰基；
ULM-i的R3P2是基团；
ULM-i的芳基是苯基；
ULM-i的HET是任选取代的噻唑或异噻唑；并且
ULM-i的RHET是H或卤代基(优选H)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物中的每一种任选地通过连接基团连接到PTM基团(包括ULM’基团)。
在某些方面，双官能化合物包含泛素E3连接酶结合部分(ULM)，其中ULM是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-j的每个R5和R6独立地为OH、SH或任选取代的烷基或者R5、R6以及它们所附接的碳原子形成羰基；
ULM-j的R7是H或任选取代的烷基；
ULM-j的E是键、C＝O或C＝S；
ULM-j的G是键、任选取代的烷基、-COOH或C＝J；
ULM-j的J是O或N-R8；
ULM-j的R8是H、CN、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；
ULM-j的M是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或
ULM-j的每个R9和R10独立地为H；任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的羟烷基、任选取代的硫代烷基、二硫化物连接的ULM、任选取代的杂芳基或卤代烷基；或者R9、R10和它们所附接的碳原子形成任选取代的环烷基；
ULM-j的R11是任选取代的杂环基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基或
ULM-j的R12是H或任选取代的烷基；
ULM-j的R13是H、任选取代的烷基、任选取代的烷基羰基、任选取代的(环烷基)烷基羰基、任选取代的芳烷基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的(杂环基)羰基或任选取代的芳烷基；任选取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯，
ULM-j的每个R14独立地为H、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷基、氮杂环丁烷、任选取代的烷氧基或任选取代的杂环基；
ULM-j的R15是H、CN、任选取代的杂芳基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基或任选取代的杂环基；
ULM-j的每个R16独立地为卤代基、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的CN或任选取代的卤代烷氧基；
ULM-j的每个R25独立地为H或任选取代的烷基；或者两个R25基团可以合在一起形成氧代基或任选取代的环烷基；
ULM-j的R23是H或OH；
ULM-j的Z1、Z2、Z3和Z4独立地为C或N；并且
ULM-j的o是0、1、2、3或4，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或多晶型物。
在某些实施方案中，其中ULM-j的G是C＝J，J是O，R7是H，每个R14是H，并且o是0。
在某些实施方案中，其中ULM-j的G是C＝J，J是O，R7是H，每个R14是H，R15是任选取代的杂芳基，并且o是0。在其他情况下，E是C＝O，并且M是
在某些实施方案中，其中ULM-j的E是C＝O，R11是任选取代的杂环基或并且M是
在某些实施方案中，其中ULM-j的E是C＝O，M是并且R11是 每个R18独立地为H、卤代基、任选取代的烷氧基、氰基、任选取代的烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；并且p是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，每个R14独立地被H、羟基、卤代基、胺、酰胺、烷氧基、烷基、卤代烷基或杂环中的至少一者取代。
在某些实施方案中，ULM-j的R15是根据的基团； CN或卤代烷基，并且每个R18独立地为H、卤基、任选取代的烷氧基、氰基、氨基烷基、酰氨基烷基、任选取代的烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；并且p是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，ULM和如果存在的话ULM’各自独立地为根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-k的G是C＝J，J是O；
ULM-k的R7是H；
ULM-k的每个R14独立地为H、酰胺、任选地被一个或多个C1-C6烷基取代的烷基，例如甲基，或C(O)NR’R”；
R’和R”各自独立地为H、任选取代的烷基或环烷基；
ULM-k的o是0；
ULM-k的R15如上文针对ULM-j所定义；
ULM-k的R16如上文针对ULM-j所定义；并且
ULM-k的R17是H、卤素、任选取代的环烷基、任选取代的烷基、任选取代的烯基和卤代烷基。
在其他情况下，ULM-k的R17是烷基(例如甲基)或环烷基(例如环丙基)。
在其他实施方案中，ULM和如果存在的话ULM’各自独立地为根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-k的G是C＝J，J是O；
ULM-k的R7是H；
ULM-k的每个R14是H；
ULM-k的o是0；并且
ULM-k的R15选自由以下任选取代的各项组成的组：
其中ULM-k的R30是H或任选取代的烷基。
在其他实施方案中，ULM和如果存在的话ULM’各自独立地为根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-k的E是C＝O；
ULM-k的M是并且
ULM-k的R11选自由以下任选取代的各项组成的组：
在其他实施方案中，一种以下化学结构的化合物，
其中：
ULM-k的E是C＝O；
ULM-k的R11是并且
ULM-k的M是
ULM-k的q是1或2；
ULM-k的R20是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或
ULM-k的R21是H或任选取代的烷基；并且
ULM-k的R22是H、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或卤代烷基。
在本文所述的任何实施方案中，ULM-j或ULM-k的R11选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，ULM-j或ULM-k的R11选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，ULM(或如果存在的话ULM’)是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-l的X是O或S；
ULM-l的Y是H、甲基或乙基；
ULM-l的R17是H、甲基、乙基、羟甲基或环丙基；
ULM-l的M是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或
ULM-l的R9是H；
ULM-l的R10是H、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的羟烷基、任选取代的硫代烷基或环烷基；
ULM-l的R11是任选取代的杂芳族的、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或
ULM-l的R12是H或任选取代的烷基；并且
ULM-l的R13是H、任选取代的烷基、任选取代的烷基羰基、任选取代的(环烷基)烷基羰基、任选取代的芳烷基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的(杂环基)羰基或任选取代的芳烷基；任选取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯。
在一些实施方案中，ULM和如果存在的话ULM’各自独立地为根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-m的Y是H、甲基或乙基
ULM-m的R9是H；
R10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；
ULM-m的R11是任选取代的酰胺、任选取代的异吲哚酮、任选取代的异噁唑、任选取代的杂环基。
在本公开的其他优选的实施方案中，ULM和如果存在的话ULM’各自独立地为根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-n的R17是甲基、乙基或环丙基；并且
ULM-n的R9、R10和R11如上所定义。在其他情况下，R9是H；并且
ULM-n的R10是H、烷基或环烷基(优选异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基)。
在本公开的其他优选的实施方案中，ULM和如果存在的话ULM’各自独立地为根据以下化学结构的基团：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R3是任选取代的5-6元杂芳基；
W5是任选取代的苯基、任选取代的萘基或任选取代的吡啶基；
R14a和R14b中的一者是H、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基(例如氟烷基)、任选取代的烷氧基、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基-杂环烷基、任选取代的烷氧基-杂环烷基、COR26、CONR27aR27b、NHCOR26或NHCH3COR26；并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a、R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3至6元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶；
R15是CN、任选取代的氟烷基、 任选取代的(例如， 其中R28a是卤代基、任选取代的烷基或氟烷基、或
每个R16独立地选自卤代基、CN、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、羟基或卤代烷氧基；
每个R26独立地为H、任选取代的烷基或NR27aR27b；
每个R27a和R27b独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基(例如任选取代的3-5元环烷基)，或者R27a和R27b与它们所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
每个R28独立地为H、卤素、CN、任选取代的氨基烷基、任选取代的酰氨基烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的羟烷基、胺、任选取代的炔基或任选取代的环烷基；
o是0、1或2；并且
p是0、1、2、3或4。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM具有下式：
其中：
X4、X5和X6中的每一者选自CH和N，其中不超过2个是N；
R1是C1-6烷基；
R3与针对ULM-o和ULM-p的定义相同
R14a和R14b中的一者是H、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的酰胺、任选取代的烷基-酰胺、任选取代的烷基-氰基、任选取代的烷基-磷酸酯、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基-杂环烷基、任选取代的烷氧基-杂环烷基、COR26、CONR27aR27b、NHCOR26或NHCH3COR26；并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a和R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶；
每个R27a和R27b独立地为C1-6烷基或环烷基(例如任选取代的3-5元环烷基)；
o是0、1或2；
q是1、2、3或4；
R15是任选取代的或CN；
R28是H、甲基、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2NHC(O)C1-4烷基、NH2、
R28C是H、甲基、氟或氯；并且
R16是H、C1-4烷基、氟、氯、CN或C1-4烷氧基。
在本文所述的任何方面或实施方案中，R14a和R14b选自：H、C1-4烷基、C1-4环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷基-NR27aR27b和CONR27aR27b。
在本文所述的任何方面或实施方案中，R14a和R14b中的至少一者是H(例如，R14a和R14b都是H)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，R14a和R14b中的至少一者是任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基-杂环烷基、任选取代的烷氧基-杂环烷基、COR26、CONR27aR27b、NHCOR26或NHCH3COR26。另选地，在本文所述的任何方面或实施方案中，R14a和R14b中的一者是任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基-杂环烷基、任选取代的烷氧基-杂环烷基、COR26、CONR27aR27b、NHCOR26或NHCH3COR26；并且R14a和R14b中的另一者是H。
在本文所述的任何方面或实施方案中，R14a和R14b与它们所附接的碳原子一起形成其中R23选自H、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基。
在本公开的其他优选的实施方案中，ULM和如果存在的话ULM’各自独立地为根据以下化学结构的基团：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是CH或N；并且
ULM-q和ULM-r的R1、R3、R14a、R14b和R15与针对ULM-o和ULM-p的定义相同。
在本文所述的任何方面或实施方案中，R14a和R14b中的一者是H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的酰胺、任选取代的烷基-酰胺、任选取代的烷基-氰基、任选取代的杂烷基或任选取代的烷基-杂环烷基，并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a、R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶。
在本文所述的任何方面或实施方案中，R14a和R14b中的一者是H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的酰胺、任选取代的烷基-酰胺、任选取代的烷基-氰基、任选取代的杂烷基或任选取代的烷基-杂环烷基；并且R14a和R14b中的另一者是H；
在本文所述的任何方面或实施方案中，R14a和R14b中的一者选自：H、C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基烷基；并且R14a和R14b中的一者是H。
在本文所述的任何方面或实施方案中，R14a和R14b中的一者是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C1-4烷基胺、C1-6烷氧基、(CH2)qC1-6烷氧基、(CH2)qC1-6烷氧基-C3-7杂环烷基、(CH2)qOH、(CH2)qNR27aR27b、C3-6环烷基或NR27aR27b；并且R14a和R14b中的一者是H。
在本文所述的任何方面或实施方案中，如本文所述的ULM(或当存在时，ULM’)可以是其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物。此外，在本文所述的任何方面或实施方案中，本文所述的ULM(或当存在时，ULM’)可以通过键或化学连接子直接偶联至PTM。
在本公开的某些方面，ULM部分选自由以下各项组成的组：
其中VLM可以通过如本文所述的接头在任何合适的位置连接到PTM，包括例如芳基、杂芳基、苯基或吲哚基团的苯基，任选地通过任何合适的官能团如胺、酯、醚、烷基或烷氧基。
示例性接头
在某些实施方案中，如本文所述的化合物包括将PTM化学偶联至ULM的手段，例如，通过化学接头(L)将一种或多种PTM化学连接或偶联至一种或多种ULM(例如，至少一种VLM)。在某些实施方案中，接头基团L是包含一个或多个共价连接的结构单元的基团(例如-AL 1…(AL)q-或-(AL)q-)，其中AL 1是偶联至PTM的基团，并且(AL)q是偶联至ULM的基团。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)与ULM(例如VLM、ILM、CLM或MLM)的连接或偶联是稳定的L-ULM连接。例如，在本文所述的任何方面或实施方案中，当接头(L)和ULM通过杂原子连接时，任何随后的杂原子(如果存在)被至少一个单碳原子(例如-CH2-)隔开，诸如用缩醛或缩醛胺基团隔开。作为进一步的实例，在本文所述的任何方面或实施方案中，当接头(L)和ULM通过杂原子连接时，该杂原子不是酯的一部分。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头基团L是由式-(AL)q-表示的键或化学接头基团，其中A是化学部分，并且q是1-100的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80)，并且其中L共价结合至PTM和ULM两者，并且提供PTM与蛋白质靶标的结合以及ULM与E3泛素连接酶的结合以实现靶蛋白泛素化。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头基团L是由式-(AL)q-表示的键或化学接头基团，其中A是化学部分，并且q是6-30的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25)，并且其中L共价键合至PTM和ULM两者并且提供了足够接近以导致靶蛋白泛素化的PTM与蛋白质靶标的结合和ULM与E3泛素连接酶的结合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头基团L是-(AL)q-，其中：
(AL)q是连接到至少一个ULM(诸如VLM)、PTM部分或其组合的基团；
接头的q是大于或等于1的整数；
每个AL独立地选自由以下各项组成的组：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-9个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-8个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立任选地连接至其他基团以形成任选地被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地为H、卤基、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、C≡C-C1-8烷基、C≡CH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。
在本文所述的任何方面或实施方案中，每个AL独立地选自由以下各项组成的组：CRL1RL2、O、NRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基和任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立任选地连接至其他基团以形成任选地被1-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且RL1、RL2、RL3和RL5各自独立地为卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC3-8环烷基、NHC3-8环烷基、N(C3-8环烷基)2、N(C3-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、C≡CH、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F或NO2。
在某些实施方案中，接头的q是大于或等于0的整数。在某些实施方案中，q是大于或等于1的整数。
在某些实施方案中，例如，当连接子的q大于2时，(AL)q是到AL 1和(AL)q的基团，其中单元AL将PTM偶联到ULM。
在某些实施方案中，例如，当接头的q是2时，(AL)q是连接到AL 1和ULM或PTM的基团。
在某些实施方案中，例如，当接头的q是1时，接头基团L的结构是-AL 1-并且AL 1是连接到ULM部分和PTM部分的基团。
在某些实施方案中，接头(L)的单元AL包含由选自由以下各项组成的组的一般结构表示的基团：
-NR(CH2)n-(低级烷基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-(低级烷基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(环烷基)-(低级烷基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(杂环烷基)-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂环烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂芳基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-Aryl-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-NH-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-O-芳基-CH2、-NR(CH2CH2O)n-环烷基-O-芳基-、-NR(CH2CH2O)n-环烷基-O-(杂芳基)l-、-NR(CH2CH2)n-(环烷基)-O-(杂环基)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(杂环基)-(杂环基)-CH2、-N(R1R2)-(杂环基)-CH2；其中
接头的n可以是0至10；
接头的R可以是H、低级烷基；
接头的R1和R2可以与连接的n形成环。
在本文所述的任何方面或实施方案中，L选自由以下各项组成的组：
其中：
化学连接部分的每个m、n、o和p独立地选自整数0、1、2、3和4(优选0、1或2)；并且
化学连接部分的每个u、w和v独立地选自整数0和1。
XL是-C(CH2)-、-C(CH3)H,--CH2-、-O-、C＝O或-NH-CH2-；
RL是H、OH、F、Cl或甲基；并且
WL2选自任选取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或氨基的取代基取代的6-12或8-12元螺环烷基或螺杂环基)和
在本文所述的任何方面或实施方案中，化学连接部分的每个m、n、o和p独立地选自整数0、1或2。
在本文所述的任何方面或实施方案中，L选自由以下各项组成的组：
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)的单元AL选自由以下各项组成的组：
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头单元或接头(L)包含由选自由以下各项组成的组的结构表示的基团：
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-；
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-；
-CH＝CH(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-；
其中m、n、o、p、q、r、s和t各自独立地选自整数0、1、2、3和4。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自由以下各项组成的组：
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自由以下各项组成的组：
在另外的实施方案中，连接子(L)包含选自但不限于以下所示结构的结构，其中虚线表示与PTM或ULM的附接点：
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，是任选地被RQ取代的具有0-4个杂原子的4-8元环，每个RQ独立地为H、卤代基、OH、CN、CF3、任选取代的直链或支链C1-C6烷基、任选取代的直链或支链C1-C6烷氧基，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环体系；
YL1各自独立地为键、C1-C6烷基(直链、支链、任选取代的)，并且任选地一个或多个C原子被O取代；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选取代的)；
n是0至10的整数；并且
表示与PTM或ULM的附接点。
在另外的实施方案中，连接子(L)包含选自但不限于以下所示结构的结构，其中虚线表示与PTM或ULM的附接点：
其中：
WL1和WL2各自独立地不存在，是芳基、杂芳基、环状、杂环基、C1-6烷基和任选的一个或多个C原子被O或N取代；C1-6烯基和任选的一个或多个C原子被O取代；C1-6炔基和任选的一个或多个C原子被O取代；双环、联芳基、双杂芳基或双杂环基，各自任选地被RQ取代，每个RQ独立地为H、卤基、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、任选取代的直链或支链C1-C6烷基、任选取代的直链或支链C1-C6烷氧基、任选取代的OC1-3烷基(例如，任选地被1或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环体系；
YL1各自独立地为键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选取代的)和任选的一个或多个C原子被O取代；C1-C6(直链、支链、任选取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳族环，任选地桥连，任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、任选地被1个或多个卤基或C1-6烷氧基取代的直链或支链C1-6烷基，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成包含0-2个杂原子的3-8元环体系)；
RYL1、RYL2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被1个或多个卤基、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环体系)；
n是0至10的整数；并且
表示与PTM或ULM的附接点。
在另外的实施方案中，接头基团是任选取代的(聚)乙二醇，其具有1至约100个乙二醇单元、约1至约50个乙二醇单元、1至约25个乙二醇单元、约1至10个乙二醇单元、1至约8个乙二醇单元和1至6个乙二醇单元、2至4个乙二醇单元，或者其中分散有任选取代的O、N、S、P或Si原子的任选取代的烷基。在某些实施方案中，接头被芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基取代。在某些实施方案中，接头可以是不对称的或对称的。
在本文所述的化合物的任何实施方案中，接头基团可以是如本文所述的任何合适的部分。在一个实施方案中，接头是取代或未取代的聚乙二醇基团，其大小范围为约1至约12个乙二醇单元、1至约10个乙二醇单元、约2至约6个乙二醇单元、约2至5个乙二醇单元、约2至4个乙二醇单元。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种包含如上所述的PTM基团的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，该化合物结合至靶蛋白或多肽(例如SMARCA2、BRAHMA或BRM)，其被泛素连接酶泛素化并直接或通过接头部分L化学连接至ULM基团，或者PTM另选地是ULM’基团，该基团也是泛素连接酶结合部分，其可以与如上所述的ULM基团相同或不同并直接或通过接头部分直接连接至ULM基团；并且L是如上所述的接头部分，其可以存在或不存在，并且将ULM化学(共价)连接至PTM。
在某些实施方案中，接头基团L是包含一个或多个共价连接的结构单元的基团，该结构单元独立地选自由以下各项组成的组：
X选自由O、N、S、S(O)和SO2组成的组；n是1至5的整数；RL1是氢或烷基，是任选地被1-3个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的单环或双环芳基或杂芳基；是任选地被1-3个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基或氰基的取代基取代的单环或双环环烷基或杂环基；并且苯环片段可以任选地被1、2或3个选自由烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和氰基组成的组的取代基取代。在一个实施方案中，如上所述，接头基团L包含多达10个共价连接的结构单元。
在本公开的优选方面，尽管ULM基团和PTM基团可以通过对于接头的化学性质合适且稳定的任何基团共价连接至接头基团，但是接头优选地通过酰胺、酯、硫酯、酮基、氨基甲酸酯(carbamate/urethane)、碳或醚独立地共价键结到ULM基团和PTM基团，这些基团中的每一个基团都可以插入ULM基团和PTM基团上的任何位置，以提供泛素连接酶上的ULM基团和待降解的靶蛋白上的PTM基团的最大结合。(应注意，在某些方面，在PTM基团是ULM基团的情况下，进行降解的靶蛋白可以是泛素连接酶本身)。在某些优选的方面，接头可以连接至ULM和/或PTM基团上的任选取代的烷基、亚烷基、烯基或炔基、芳基或杂环基。
示例性PTM
在本公开的任何方面或实施方案中，PTM基团是结合至靶蛋白的部分，所述靶蛋白诸如转换/蔗糖不可发酵(SWI/SNF)相关、基质相关、肌动蛋白依赖性染色质调节因子，亚家族A，成员2(SMARCA2)或BRM。因此，在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM基团是特异性结合至SMARCA2或BRM蛋白(结合至靶蛋白SMARCA2、BRAHMA或BRM)的任何部分。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物包括用于结合靶蛋白，例如Brm的手段。因此，在某些方面，本公开提供了一种双官能化合物，其具有结合Brm的手段、结合VHL的手段以及将结合Brm的手段与结合VHL的手段化学偶联的手段。
下面描述的组合物举例说明了小分子靶蛋白结合部分的一些成员。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂合物和多晶型物，以及可以靶向SMARCA2的其他小分子。这些结合部分优选通过接头连接至泛素连接酶结合部分，以便在泛素连接酶附近呈递靶蛋白(蛋白质靶标部分与其结合)用于泛素化和降解。可以结合至蛋白质靶标部分或PTM基团并作用于泛素连接酶或被泛素连接酶降解的任何蛋白质(例如，SMARCA2、BRAHMA或BRM)都是根据本公开的靶蛋白。
本公开可用于治疗多种疾病状态和/或病状；包括其中蛋白质失调(例如SMARCA4缺陷/突变)并且其中患者将受益于蛋白质(诸如SMARCA2、BRAHMA或BRM)的降解和/或抑制的任何疾病状态和/或病状。
在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物或其盐形式，以及药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂，以及任选的附加的生物活性剂。该治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，诸如人)的蛋白质降解，并且可用于治疗或改善通过降解的蛋白质调节的疾病状态或病状。在某些实施方案中，如本文所述的治疗组合物可用于实现感兴趣的蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如癌症，诸如SWI/SNF相关癌症、SMARCA4突变相关癌症、SMARCA4缺陷型癌症或SMARCA4表达相对于正常SMARCA4表达降低(例如，相对于非突变SMARCA4或在具有野生型SMARCA4的类似情况的非癌细胞中的SMARCA4表达降低的表达)的癌症中的至少一者，包括肺癌或非小细胞肺癌。在本文所述的任何方面或实施方案中，该疾病是SWI/SNF相关癌症、具有SMARCA4突变的癌症、具有SMARCA4缺陷的癌症或其组合中的至少一者，其可以是肺癌或非小细胞肺癌。
在某些另外的实施方案中，如本文所述的治疗组合物可用于实现感兴趣的蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如癌症，诸如SWI/SNF相关癌症、SMARCA2相关癌症或SMARCA2正常或过表达的癌症中的至少一者。
在替代方面，本公开涉及一种用于通过降解调节疾病状态或病状的蛋白质或多肽来治疗有需要的受试者的疾病状态或改善疾病或病状的症状的方法，该方法包括向所述患者或受试者施用有效量(例如治疗有效量)的至少一种如上所述的化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂以及任选的附加生物活性剂联合施用，其中该组合物有效治疗或改善受试者的疾病或病状或其症状。通过施用有效量的至少一种本文所述的化合物，根据本公开的方法可用于治疗包括癌症在内的多种疾病状态或病状。疾病状态或病状可以是由微生物剂或其他外源剂诸如病毒、细菌、真菌、原生动物或其他微生物引起的疾病，或者可以是由导致疾病状态和/或病状的蛋白质过表达引起的疾病状态。
在另一方面，本说明书提供了用于使用根据本公开的化合物来鉴定生物系统中感兴趣的蛋白质降解的影响的方法。
术语“靶蛋白”用于描述蛋白质或多肽，其是用于结合至根据本公开的化合物并被下文的泛素连接酶降解的靶标。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂合物和多晶型物，以及可以靶向感兴趣的蛋白质的其他小分子。这些结合部分通过至少一个接头基团L连接至至少一个ULM基团(例如VLM)。
蛋白质靶标可用于识别结合至蛋白质的化合物部分的筛选中，并且通过将该部分掺入根据本公开的化合物中，可以改变蛋白质的活性水平以获得治疗最终结果。
术语“蛋白质靶标部分”或PTM用于描述结合至靶蛋白或其他感兴趣的靶蛋白或多肽(诸如SMARCA2或BRM)的小分子，并将该蛋白质或多肽放置/呈递到泛素连接酶附近，使得可能发生泛素连接酶对蛋白质或多肽的降解。下面描述的组合物举例说明了小分子靶蛋白的一些成员。
在本文所述的任何方面或实施方案中，本公开的PTM具有由以下各项表示的化学结构：
其中：
WPTM1是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、磷酸酯、氨基、烷基氨基、氰基或其组合的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；
WPTM2是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；
WPTM3A是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)、或任选取代的3-12环烷基或杂环烷基(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-12环烷基或杂环烷基)诸如任选取代的桥连双环烷基和桥连双杂环基环、任选取代的6-11元稠合双环烷基或稠合双杂环烷基环(例如具有0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基的6-11元稠合双环烷基或稠合双杂环烷基环)、任选取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环)；
WPTM3是任选取代的3-9元芳基或杂芳基环(例如任选取代的5-6元芳环或杂芳环，或被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-9或5-6元芳基或杂芳基)，或任选取代的4-10元环烷基或杂环基，诸如任选取代的桥连双环烷基和桥连双杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的4-10元环烷基或杂环基)；
WPTM5A不存在(使得WPTM3直接连接到L(接头)或ULM)，是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)或任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的5-7元环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基)；
WPTM5不存在(使得WPTM3直接连接到L(接头)或ULM)或任选取代的烷基、任选取代的5-6元环烷基、杂环、芳基或杂芳基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元环烷基、杂环、芳基或杂芳基)；并且
是与接头、ULM基团、ULM’基团、VLM基团、VLM’基团的附接点，
其中存在以下各项中的至少一项；
WPTM3A是任选取代的6-11元稠合双环烷基环、任选取代的6-11元稠合双杂环烷基环、任选取代的6-12元螺环烷基或任选取代的6-12元螺杂环基环(例如各自任选地被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代)；或者
WPTM5A是任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的5-7环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基)；或
其组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，WPTM3A是任选取代的6-11元稠合双环烷基环、任选取代的6-11元稠合双杂环烷基环、任选取代的6-12元螺环烷基或任选取代的6-12元螺杂环基环(例如各自任选地被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，WPTM5是哌啶。
在本文所述的任何方面或实施方案中，WPTM1包含磷酸酯取代。
在本文所述的任何方面或实施方案中，本公开的化合物的PTM由式I表示，其中满足以下各项中的至少一项：
WPTM1是任选取代的苯基或吡啶基(例如，如本文所述被取代，诸如被羟基或磷酸酯取代基取代的苯基，具有或不具有如本文所述选择的另外的任选取代基，例如，被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、氰基或其组合的取代基取代)；
WPTM2是任选取代的6元杂芳基环(例如，如本文所述被取代，诸如被氨基取代的哒嗪)；
WPTM3是任选取代的5-6元杂芳基(例如吡唑、吡咯、咪唑、噁唑、噁二唑或三唑)；
WPTM3A是任选取代的6-11元稠合双环烷基环、任选取代的6-11元稠合双杂环烷基环、任选取代的6-12元螺环烷基或任选取代的6-12元螺杂环基环(例如各自任选地被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代)；
WPTM5如本文所述的任何方面或实施方案中所述(例如，WPTM5可以不存在或为吡啶环)；
WPTM5A是任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的5-7环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基)；或
其组合。
在本文所述的任何方面或实施方案(例如，包括式I的PTM的实施方案)中，WPTM3是吡唑或6-8元杂环基(例如哌嗪或二氮杂二环辛烷)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，本公开的PTM由以下各项表示：
其中：
WPTM1如本文所述的任何其他方面或实施方案中所述，诸如WPTM1是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如，被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；
WPTM2如本文所述的任何其他方面或实施方案中所述，诸如WPTM2是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如，被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；
WPTM5如本文所述的任何其他方面或实施方案中所述，诸如WPTM5不存在(使得LPTM直接连接到L(接头)或ULM)，或是任选取代的烷基、任选取代的5-6元环烷基、杂环、芳基或杂芳基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元环烷基、杂环、芳基或杂芳基)，条件是杂原子不直接连接到碳-碳双键或碳-碳三键的碳原子；
WPTM5A如本文所述的任何其他方面或实施方案中所述，诸如WPTM5A不存在(使得LPTM直接连接到L(接头)或ULM)，是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)或任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的3-6环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或3-6环烷基或杂环烷基)，条件是杂原子不直接连接到碳-碳双键或碳-碳三键的碳原子；
LPTM选自由以下各项组成的组：任选地被1-2个独立选自甲基、氟或卤代烷基的取代基取代的C2-4炔烃(例如C2-3或C2炔烃)或C2-4烯烃(例如C2-3或C2烯烃)；任选地被1-2个选自甲基、氟或卤代烷基的取代基取代的C1-C2烷基；或者任选地被1-2个选自甲基、氟或卤代烷基的取代基取代的环丙基；
RPTM1和RPTM2分别为H、卤素、OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；并且
是与接头、ULM基团、ULM’基团、VLM基团、VLM’基团的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，本公开的PTM具有由式IV表示的化学结构，其中满足以下各项中的至少一项：
WPTM1是被羟基或磷酸酯取代基取代的苯基，具有或不具有如本文所述选择的附加任选取代基；
WPTM2是被氨基取代的哒嗪；
WPTM5A是任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的3-6环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或3-6环烷基或杂环烷基)；或
其组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，本公开的PTM由以下各项表示：
或其药学上可接受的盐，其中存在以下各项中的至少一项；
WPTM3A是任选取代的6-11元稠合双环烷基环、任选取代的6-11元稠合双杂环烷基环、任选取代的6-12元螺环烷基或任选取代的6-12元螺杂环基环(例如各自任选地被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代)；或者
WPTM5A是任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的5-7环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基)；或
其组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，本公开的PTM由以下各项表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
WPTM5A是任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的5-7环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，本公开的PTM由以下各项表示：
或其药学上可接受的盐，
其中：
WPTM3A是任选取代的5-6元杂芳基、任选取代的4-9环烷基或杂环基环、任选取代的桥连双环烷基和桥连双杂环基环，或如本文所述的任何其他方面或实施方案中所定义；
WPTM5A是任选取代的5-6元杂芳基或芳基，例如吡啶或哒嗪，或如本文所述的任何其他方面或实施方案中所定义；
Rv是0、1、2或3个独立选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、磷酸酯、氨基、烷基氨基、氰基或其组合的取代基；
存在以下各项中的至少一项；
WPTM3A是任选取代的6-11元稠合双环烷基环、任选取代的6-11元稠合双杂环烷基环、任选取代的6-12元螺环烷基或任选取代的6-12元螺杂环基环(例如各自任选地被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代)；或者
WPTM5A是任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的5-7环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基)；或
其组合。
在某些实施方案中，羟基用磷酸酯基团(即磷酸酯基)修饰。
在本文所述的任何方面或实施方案中，本公开的PTM具有由以下各项表示的化学结构：
其中：
WPTM1是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；
WPTM2是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；
WPTM3B是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)、任选取代的3-12环烷基或杂环烷基(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-12环烷基或杂环烷基)、任选取代的3-10元稠合双环烷基或稠合双杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-10元稠合双环烷基和稠合双杂环基环)、任选取代的3-12元桥连双环烷基或桥连双杂环基环(例如具有0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-12元桥连双环烷基或桥连双杂环基环)、任选取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环)；
WPTM5A是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)或任选取代的3-7环烷基或杂环基(例如任选取代的5-7环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基)；
LPTM是O，或者任选地被0、1、2或3个选自C1-C4烷基(例如甲基或乙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤素(例如F或Cl)和＝O的基团取代的C1-C2烷基(例如亚甲基)；并且
是与接头、ULM基团、ULM’基团、VLM基团、VLM’基团的附接点，
其中存在以下各项中的至少一项；
WPTM3B是任选取代的3-10元稠合双环烷基环、任选取代的3-10元稠合双杂环基环、任选取代的6-12元螺环烷基环或任选取代的6-12元螺杂环基环(例如每个任选地被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代)；或
WPTM5A是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；或
其组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，其中PTM具有式IA、IV或VIIIA的化学结构，其中满足以下各项中的至少一项：
WPTM3A是任选取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环)；
WPTM3B是任选取代的3-10稠合双环烷基或稠合双杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-10稠合双环烷基或稠合双杂环基环)或任选取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环)；
WPTM5A是任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的5-7环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM具有以下化学结构：
其中：
式IXa的是与接头、ULM基团、ULM’基团、VLM基团、VLM’基团的附接点；并且
式IXb中与接头、ULM基团、ULM’基团、VLM基团、VLM’基团的附接点是与RPTM5取代或RPTM6取代(例如取代的RPTM5或RPTM6)，或者在该位置RPTM5位置或RPTM6位置使得RPTM5或RPTM6是键
RPTM4选自H、-NH2、-OH或-NRPTM7RPTM8，其中RPTM7和RPTM8独立选自C1-4烷基；
RPTM5和RPTM6中的一者是H或键(在附接点的情况下时)，并且另一者选自H、键(在附接点的情况下时)、5或6元芳基、5或6元杂芳基(例如)、或其中W是0、1或2；
RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的5或6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基(例如)、任选取代的4-6元环烷基(例如任选取代的4或6元环烷基)、任选取代的4-6杂环烷基(例如任选取代的4或6元杂环烷基)、任选取代的-O-4-6元环烷基(例如-O-任选取代的4或6元环烷基)、任选取代的-O-4-6杂环烷基(例如-O-任选取代的4或6元杂环烷基)，或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM9的任选取代是一个或多个(1、2、3或4)独立选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氰基和甲氧基的取代基。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM4选自H、-NH2或-OH或-NRPTM7RPTM8，其中RPTM7和RPTM8独立选自C1-C4烷基。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM4选自H、-NH2或-OH。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H或键(在附接点的情况下时)，并且另一者选自H、键(在附接点的情况下时)、5或6元芳基、5或6元杂芳基(例如)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的4或6元环烷基、任选取代的4或6元杂环烷基、任选取代的-O-4或6元环烷基、任选取代的-O-4或6元杂环烷基、任选取代的5或6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基(例如)或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5或6元杂芳基(例如)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的4或6元环烷基、任选取代的4或6元杂环烷基、任选取代的-O-4或6元环烷基、任选取代的-O-4或6元杂环烷基、任选取代的5或6元杂芳基(例如 )或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5元杂芳基(例如)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的4或6元环烷基、任选取代的4或6元杂环烷基、任选取代的-O-4或6元环烷基、任选取代的-O-4或6元杂环烷基、任选取代的5或6元杂芳基(例如 )或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5元杂芳基(例如)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的4或6元环烷基、任选取代的4或6元杂环烷基、任选取代的-O-4或6元环烷基、任选取代的-O-4或6元杂环烷基、任选取代的5或6元杂芳基(例如 )或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5元杂芳基(例如)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的4或6元环烷基、任选取代的4或6元杂环烷基、任选取代的-O-4或6元环烷基、任选取代的-O-4或6元杂环烷基、任选取代的5或6元杂芳基(例如 )或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H或键(在附接点的情况下时)，并且另一者选自H、键(在附接点的情况下时)、5或6元芳基、5或6元杂芳基(例如)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H或键(在附接点的情况下时)，并且另一者选自H、键(在附接点的情况下时)、5或6元芳基、5或6元杂芳基(例如)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5或6元杂芳基(例如)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5元杂芳基(例如)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5元杂芳基(例如)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5元杂芳基(例如)、 其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、
在本文所述的任何方面或实施方案中，RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM选自：
其中是与化学连接部分(L)的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM选自：
其中是与化学连接部分(L)的附接点(例如，化学连接部分附接到所示环的碳或所示环的氮)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM选自：
其中是与化学连接部分(L)的附接点(例如，化学连接部分附接到所示环的碳或所示环的氮)。
本文所述的组合物举例说明了这些类型的小分子靶蛋白结合部分的一些成员。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂合物和多晶型物，以及可以靶向感兴趣的蛋白质的其他小分子。下文引用的参考文献以其整体并入本文。
治疗组合物
本文公开了药物组合物，其包含至少一种如本文所述的双官能化合物结合药学有效量的载体、添加剂或赋形剂。在本文所述的任何方面或实施方案中，本文公开的药物组合物还包含本文另外描述的另外的药物活性化合物。
本公开的组合物在适用的情况下包括如本文所述的化合物的药学上可接受的盐，特别是酸或碱加成盐。酸可用于制备上述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐并形成无毒酸加成盐，即含有药学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸盐)]等等。
可用于制备本质上呈酸性的本发明的化合物的药学上可接受的碱盐的碱是与此类化合物形成无毒碱盐的那些碱。此类无毒碱盐包括但不限于衍生自此类药学上可接受的阳离子(诸如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、锌和镁))的那些盐；铵或水溶性胺加成盐，诸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)；以及低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其他碱盐等。
根据本公开，如本文所述的化合物可以通过口服、肠胃外或局部途径以单剂量或分剂量施用。活性化合物的施用范围可以从连续(静脉滴注)到每天几次口服施用(例如，Q.I.D.)，并且可以包括口服、局部、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、经皮(其可以包括渗透增强剂)、经颊、舌下和栓剂施用，以及其他施用途径。肠溶包衣口服片剂也可用于提高口服施用途径中化合物的生物利用度。最有效的剂型将取决于所选择的特定药剂的药代动力学以及患者疾病的严重程度。还可以使用用于鼻内、气管内或肺部施用的喷雾剂、雾剂或气雾剂形式的根据本公开的化合物。因此，本公开还涉及药物组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。根据本公开的化合物可以立即释放、中间释放或持续或控制释放的形式施用。持续或控制释放形式优选口服施用，但也可以栓剂和透皮或其他局部形式施用。脂质体形式的肌内注射也可用于控制或维持化合物在注射部位的释放。
本文所述的组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，并且也可以控制释放制剂的形式施用。可用于这些药物组合物的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸谷醇溶蛋白(prolamine sulfate)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
如本文所述的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入的储库施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内以及颅内注射或输注技术。优选地，组合物通过口服、腹膜内或静脉内施用。
本文所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬液。这些混悬液可依照本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和混悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作为溶剂或混悬介质。为达成此目的，任何温和的不挥发性油均可被使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物适用于注射剂的制备，如同天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油，尤其是处于其聚氧乙烯化的形式一样。这些油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如Ph.Helv或类似的醇。
如本文所述的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊剂、片剂、水性混悬液或溶液。对于口服使用的片剂，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁，也通常加入。对于口服的胶囊形式，有用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当水性混悬剂需口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
另选地，如本文所述的药物组合物可以直肠施用的栓剂形式施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本文所述的可与载体物质组合以产生单一剂型的药物组合物中化合物的量将根据所治疗的宿主和疾病以及特定的施用方式而变化。优选地，组合物应当被配制成含有约0.05毫克至约750毫克或更多，更优选约1毫克至约600毫克，以及甚至更优选约10毫克至约500毫克的活性成分，单独或与至少一种根据本发明的其他化合物组合。
还应当理解，用于任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合以及治疗医生的判断和所治疗的特定疾病或病状的严重程度。
需要使用根据本文所述的方法的化合物进行治疗的患者或受试者可以通过向患者(受试者)施用有效量的根据本公开的化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物)来治疗，所述化合物任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中，单独使用或与本文另外确定的其他已知治疗剂组合使用。
这些化合物可以通过任何合适的途径施用，例如口服、胃肠外、静脉内、皮内、皮下施用。
活性化合物包含在药学上可接受的载体或稀释剂中，其量足以向患者递送针对所需适应症的治疗有效量，而不会对所治疗的患者产生严重的毒性作用。对于本文提及的所有病状，活性化合物的优选剂量在约10ng/kg至300mg/kg，优选每天0.1至100mg/kg，更通常每天每千克接受者/患者体重0.5至约25mg的范围内。
该化合物可方便地以任何合适的单位剂型施用，包括但不限于每单位剂型含有少于1mg，1mg至3000mg，优选5mg至500mg活性成分的单位剂型。约25-250mg的口服剂量通常是方便的。
优选施用活性成分以达到约0.00001-30mM，优选约0.1-30μM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过静脉注射活性成分的溶液或制剂，任选地在盐水或水性介质中或作为活性成分的大丸剂施用来实现。口服施用也适于产生活性剂的有效血浆浓度。
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其他因素。需要注意的是，剂量值也将随着待缓解病状的严重程度而变化。还应进一步理解的是，对于任何特定的受试者，具体的剂量方案应当根据个体需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间进行调整，并且本文所述的浓度范围仅是示例性的，并不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。活性成分可以一次施用，或者可以分成多个较小的剂量以不同的时间间隔施用。
口服组合物将通常包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以被封装在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物或其前药衍生物可以与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可以包括药学上相容的结合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖；分散剂，诸如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料外，它还可以含有液体载体，诸如脂肪油。此外，剂量单位形式可以包含改变剂量单位的物理形式的各种其他材料，例如糖包衣、虫胶或肠溶剂。
活性化合物或其药学上可接受的盐可以作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、威化剂、口香糖等的组分施用。除了活性化合物之外，糖浆还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料以及着色剂和香料。
活性化合物或其药学上可接受的盐也可以与不损害所需作用的其他活性物质混合，或者与补充所需作用的物质(诸如抗癌剂，包括派姆单抗(pembrolizumab)等)混合。在本公开的某些优选方面，将本公开的一种或多种化合物与如本文另外所述的另一种生物活性剂(诸如抗癌剂或伤口愈合剂，包括抗生素)共同施用。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部施用的溶液或混悬液可以包括以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。胃肠外制剂可以封装在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
如果静脉内施用，则优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在一个实施方案中，活性化合物与将保护化合物免于从体内快速消除的载体(诸如控释制剂，包括植入物和微囊递送系统)一起制备。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。
脂质体混悬液也可以是药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811(其以其整体并入本文)中所述。例如，脂质体制剂可以通过将适当的脂质(诸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、花生四烯酰磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后蒸发，在容器表面留下干燥脂质的薄膜来制备。然后将活性化合物的水性溶液引入容器中。然后用手旋转容器以从容器的侧面释放脂质材料并分散脂质聚集体，从而形成脂质体混悬液。
治疗方法
在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物或其盐形式，以及药学上可接受的载体。该治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，诸如人)的蛋白质降解，并且可用于治疗或改善通过降解的蛋白质调节的疾病状态或病状。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等是指对可以施用本发明化合物的患者提供益处的任何作用，包括治疗通过与本发明化合物结合的蛋白质调节的任何疾病状态或病状。上文阐述了可以使用根据本公开的化合物进行治疗的疾病状态或病状，包括癌症，诸如肺癌，包括非小细胞肺癌。
本说明书提供了如本文所述的治疗组合物，用于实现感兴趣的蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如癌症。在某些另外的实施方案中，疾病是多发性骨髓瘤。因此，在另一方面，本说明书提供了一种在细胞中泛素化/降解靶蛋白的方法。在某些实施方案中，该方法包括施用如本文所述的双官能化合物，所述双官能化合物包含例如优选通过接头部分连接的ULM和PTM，如本文另外所述，其中ULM偶联至PTM，并且其中ULM识别泛素途径蛋白(例如泛素连接酶，诸如VHL·E3泛素连接酶)并且PTM识别靶蛋白，使得当靶蛋白被置于泛素连接酶附近时将发生靶蛋白的降解，从而导致靶蛋白作用的降解/抑制和蛋白质水平的控制。本公开提供的对蛋白质水平的控制提供了疾病状态或病状的治疗，所述疾病状态或病状是通过降低细胞(例如患者细胞)中该蛋白质的水平而通过靶蛋白来调节的。在某些实施方案中，该方法包括施用有效量的如本文所述的化合物，任选地包括药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、另一种生物活性剂或其组合。
在另外的实施方案中，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如动物，诸如人)的疾病、病症或其症状的方法，其包括向有需要的受试者施用组合物，该组合物包含有效量(例如治疗有效量)的如本文所述的化合物或其盐形式以及药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、另一种生物活性剂或其组合，其中该组合物可有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。
在另一方面，本说明书提供了用于使用根据本公开的化合物来鉴定生物系统中感兴趣的蛋白质降解的影响的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种治疗需要通过蛋白质调节疾病状态或病状的人类患者的方法，其中蛋白质的降解将在患者中产生治疗效果，该方法包括向有需要的患者施用有效量的根据本公开的化合物，任选地与另一种生物活性剂组合。疾病状态或病状可以是由微生物剂或其他外源剂如病毒、细菌、真菌、原生动物或其他微生物引起的疾病，或者可以是由导致疾病状态和/或病状的蛋白质过表达引起的疾病状态。
术语“疾病状态或病状”用于描述其中发生蛋白质失调(即患者体内表达的蛋白质的量升高)并且其中患者体内一种或多种蛋白质的降解可以为有需要的患者提供有益的治疗或缓解症状的任何疾病状态或病症。在某些情况下，疾病状态或病状可以被治愈。
可以使用所公开的双官能化合物治疗的示例性疾病状态或病状包括例如哮喘、自身免疫性疾病如多发性硬化、癌症、纤毛病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、精神发育迟滞、情绪障碍、肥胖症、屈光不正、不育症、安格曼综合征(Angelman syndrome)、卡拿弯病(Canavan disease)、乳糜泻、夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、囊性纤维化、杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、血色病、血友病、克氏综合征(Klinefelter's syndrome)、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊肾病、(PKD1)或4(PKD2)普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、镰状细胞病、泰萨二氏病(Tay-Sachs disease)和特纳氏综合征(Turner syndrome)。在本文所述的任何方面或实施方案中，本文公开的化合物用于治疗癌症。
在整个说明书中使用的术语“瘤形成”或“癌症”是指导致癌性或恶性肿瘤形成和生长的病理过程，即通过细胞增殖生长的异常组织，通常比正常组织生长更快，并且在启动新生长的刺激停止后继续生长。恶性肿瘤显示出部分或完全缺乏与正常组织的结构组织和功能协调，并且大多数侵犯周围组织，转移到几个部位，并且在试图切除后可能复发，除非得到充分治疗，否则可能导致患者死亡。如本文所用，术语瘤形成用于描述所有癌性疾病状态，并包含或涵盖与恶性血源性、腹水性和实体瘤相关的病理过程。可以用本发明化合物单独或与至少一种其他抗癌剂联合治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，特别是伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin'slymphoma)；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤因肉瘤(Ewing's sarcoma)、血管肉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节神经瘤、神经节神经胶质瘤、髓母细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、威尔姆氏瘤(Wilms'tumor)和畸胎瘤。可以使用根据本公开的化合物治疗的其他癌症包括例如T谱系急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)、T谱系成淋巴细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前B ALL、前B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。
术语“生物活性剂”用于描述除了根据本公开的化合物之外的药剂，其与本发明化合物联合使用作为具有生物活性的药剂，以帮助实现使用本发明化合物的预期治疗、抑制和/或预防/防治。用于本文的优选生物活性剂包括具有与使用或施用本发明化合物相似的药理活性的那些药剂，并且包括例如抗癌剂、抗病毒剂，尤其包括抗HIV剂和抗HCV剂、抗微生物剂、抗真菌剂等。
术语“另外的抗癌剂”用于描述可以与根据本公开的化合物组合来治疗癌症的抗癌剂。这些药剂包括例如依维莫司、曲贝替定、abraxane、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林、万德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF捕获抗体、培美曲塞、埃罗替尼、达沙替尼、尼罗替尼、地卡他尼(decatanib)、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、诺拉曲特、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎木单抗、依多卡林(edotecarin)、粉防己碱、鲁比替康、帕托珠利、奥布替尼、替西木单抗、伊匹单抗、棉酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1KRX-0402、硫坎酮、LY317615、神经拉布(neuradiab)、维特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿嘧啶、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞利西利(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-、二钠盐、七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲磺酰基哌嗪甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、厄洛替尼、拉帕他尼(lapatanib)、卡那替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替比法尼；阿米福汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、胺苯吖啶(arnsacrine)、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)疫苗、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸二钠、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆(porfimer)、甲基苄肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲菌素、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式视黄酸、苯基丙氨酸、氮芥(mustard)、乌拉莫司汀、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-硫基嘌呤、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春花碱、长春瑞滨、拓扑替康、雷佐生、马立马司他、COL-3、新伐司他(neovastat)、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、维他辛(vitaxin)、屈洛昔芬、艾多昔芬(idoxyfene)、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥珠单抗、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼、硼替佐米(bortezimib)、紫杉醇、不含克列莫佛的紫杉醇、多西他赛、埃博霉素B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓扑替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、达贝泊汀、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸盐(zolendronate)、强的松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基强的松龙、替伊莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲嘧胺、贝沙罗汀、托西图单抗、三氧化二砷、可的松、依替膦酸盐(editronate)、米托坦、环孢霉素、脂质体柔红霉素、Edwina-天冬酰胺酶、锶89、卡索平坦、奈妥吡坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基强的松龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、培非格司亭、促红细胞生成素、阿法依伯汀(epoetin alfa)、阿法达贝泊(darbepoetin alfa)及其混合物。
术语“药学上可接受的盐”在整个说明书中用于在适用的情况下描述一种或多种本文所述的化合物的盐形式，所述盐形式存在是为了增加化合物在患者胃肠道的胃液中的溶解度，以促进化合物的溶解和生物利用度。在适用的情况下，药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机碱和酸的那些盐。合适的盐包括衍生自碱金属如钾和钠，碱土金属如钙、镁和铵盐，以及制药领域中众所周知的许多其他酸和碱的那些盐。特别优选钠盐和钾盐作为根据本公开的磷酸盐的中和盐。
术语“药学上可接受的衍生物”在整个说明书中用于描述任何药学上可接受的前药形式(诸如酯、酰胺或其他前药基团)，其在施用于患者时直接或间接提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢物。
范例
缩写：
ACN：乙腈
ADDP：1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶
BAST：N,N-双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
BPO：过氧化苯甲酰
Cbz：羰基苄氧基
DAST：二乙氨基三氟化硫
DBE：1,2-二溴乙烷
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL：二异丁基氢化铝
DIEA或DIPEA：二异丙基乙胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMP：戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)
EA：乙酸乙酯
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
HBTU：N,N,N’N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HMDS：双9三甲基甲硅烷基)胺
HMPA：六甲基磷酰胺
LDA：二异丙基氨基锂
MCPBA：间氯过氧苯甲酸
MsCl：甲磺酰氯
M.W：微波
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PCC：氯铬酸吡啶鎓
Pd-118或Pd(dtpf)Cl2：1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯钯
Pd(dppf)Cl2：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯
Pd(dba)2：双(二亚苄基丙酮)钯
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓
PTSA：对甲苯磺酸
RuPhos-Pd-G3：XPhos-Pd-G3：[(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)
RuPhos-Pd-G2：氯代[(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)
SFC：超临界流体色谱法
t-BuXPhos-Pd-G3：[(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)
TEA：三甲胺
TFA：三氟乙酸
TLC：薄层色谱法
TMP：2,2,6,6-四甲基哌啶
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物
TosCl或TsCl：对甲苯磺酰氯
TsOH：对甲苯磺酸
XantPhos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XPhos：2-二环己基膦基-2’4’6’-三异丙基联苯
XPhos-Pd-G3：[(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)
12354-85-7：双(五甲基环戊二烯基二氯化铑)
一般合成方法
由式I、IV、V、VIII和IX表示的PTM可以通过遵循以下方案中详述的一般合成路线来合成。
在由式I表示的PTM的情况下，以下方案中概括了示例性一般合成方法(同样适用于PTM，其中使用WPTM3A代替WPTM3和/或使用WPTM5A代替WPTM5)：
本领域技术人员将认识到，当WPTM3(或WPTM3A)是通过WPTM3(或WPTM3A)中的N原子连接到WPTM2和WPTM5的杂环烷基时，上述方案中的布赫瓦尔德偶联(Buchwald coupling)或SNAr方法是适用的。否则，可替代的过渡金属催化的偶联方法(例如铃木偶联(Suzuki coupling))将更相关(例如，如果WPTM3(或WPTM3A)是芳基或杂芳基)。
本领域技术人员还将认识到，当WPTM5(或WPTM5A)是芳基或杂芳基时，上述方案中所述的布赫瓦尔德偶联或SNAr或铃木偶联方法将是最适用的。否则，在WPTM5(或WPTM5A)是杂环烷基的情况下，确切的方法将取决于上述杂环烷基中存在的官能团的性质。在以下方案中提供了可能的方法(还原胺化、亲核取代)的实例。
在PTM由通式V表示并且WPTM1和WPTM2被更具体地定义的情况下，化合物可以如以下方案中所述合成。本领域技术人员将理解，也可以使用与SNAr反应和过渡金属介导的偶联反应相容的替代催化剂、温度、溶剂和其他实验条件。
本领域技术人员还将理解，可以利用改进的方法来使PTM能够通过不同的化学接头附接。例如，在WPTM5通过CH2基团(在上述方案中X＝CH2)连接到L’的情况下，可以设想在以下方案中描述的方法：
另选地，如果WPTM5不存在，则如果WPTM3(WPTM3A)中存在反应性NH，则由式I表示的示例性双官能化合物的PTM可根据以下一般方案合成。另选地，可以使用上文针对WPTM5描述的方法将连接子附接到WPTM3(WPTM3A)。
本领域技术人员将理解，本文所述的合成方法可以被修改以适应WPTM1、WPTM2、WPTM3、WPTM3A、WPTM5和WPTM5A环的特定性质。
由通式IVa表示的PTM可以根据以下一般方案制备(该描述将同样适用于WPTM5A)：
本领域技术人员将理解，当WPTM5是芳基或杂芳基时，上述方案中所示的产生WPTM5连接的炔烃的方法是最适用的。本领域技术人员还将理解，在WPTM5是环烷基或杂环烷基的情况下，可以使用产生炔烃的替代方法，例如，基于下面方案中所示的贝斯特曼-大平试剂(Ohira-Bestmann reagent)的方法。
此外，在一种可能的方法中，可以根据以下一般方案制备由通式IVb1和IVb2表示的PTM：
本领域技术人员将认识到，在许多情况下，适用的合成方法将取决于包含PTM部分的组分的确切性质以及它们之间连接性的性质。例如，在WPTM3包含反应性NH官能团的情况下，可以设想与通式VII所述的PTM的制备相关的多种合成方法，其一些非限制性实例在以下方案中描述：
在至少一个实例中，由通式IXa和IXb表示的PTM可以通过以下方案中详述的一般方法来制备：
本领域技术人员将认识到，本公开的双官能化合物可以使用各种可能的步骤顺序来制备。在一些实施方案中，本公开的双官能化合物是通过使用如以下方案中所示的合成方法，诸如例如在优选的一般方法A中，经由连接子中间的最终连接将两个片段连接在一起而组装的。
一般方法A
在一些实施方案中，方法A中提及的PTM—L1A—杂环烷基基序可以通过在L1A中引入连接来组装，如一般方法B和C中所示。
一般方法B
一般方法C
本领域技术人员将理解，某些保护基团可以在一般方法A、B和C的上下文中互换使用。例如，Cbz保护基团可以用于代替Boc，在这种情况下，可以采用其可替代的裂解方法(例如，TMSI/ACN或Pd/C，H2)。
此外，本领域技术人员将认识到，一般方法A、B和C中的杂环烷基也意味着通过延伸包括环尺寸不同于明确示出的环尺寸的杂环烷基，并且杂环烷基的性质也意味着通过延伸包括具有反应性NH官能团的杂芳基。例如，在一些实施方案中，上述杂芳基可以是任选取代的咪唑或任选取代的吡唑。上述所述杂芳基可以经历方法A、B和C中所述的还原胺化或亲核取代条件。本领域技术人员还将认识到，上述所述杂芳基可能需要不同于上述方案中所示的那些的保护基团(例如SEM)。
在一些实施方案中，可以在ULM基序的两个部分之间引入最终的连接，如以下一般方法D的方案中所示。
一般方法D
本文所述的双官能分子的合成实现和优化可以逐步或模块化的方式进行。例如，如果没有立即可用的合适配体，则结合至靶分子的化合物的鉴定可以涉及高等或中等通量筛选活动。对于初始配体需要迭代设计和优化周期来改善次优方面并不是不常见的，如通过合适的体外和药理学和/或ADMET测定的数据所鉴定。优化/SAR活动的一部分将是探测配体的位置，这些位置能够耐受取代并且可能是在其上附接本文先前提到的接头化学物质的合适位置。当晶体学或NMR结构数据可获得时，这些数据可用于集中这种合成工作。
以非常类似的方式，人们可以鉴定并优化E3连接酶的配体，即ULM/VLM。
在掌握PTM和ULM(例如VLM)的情况下，本领域技术人员可以使用已知的合成方法将它们与或不与接头部分结合。可以合成具有一系列组成、长度和柔性的接头部分，并将其官能化，使得PTM和ULM基团可以依序连接到接头的远端。因此，可以在体外和体内药理学和ADMET/PK研究中实现双官能分子文库并对其进行谱分析。与PTM和ULM基团一样，最终的双官能分子可以进行迭代设计和优化循环，以识别具有所需特性的分子。
在某些情况下，可能需要保护基团策略和/或官能团互变(FGI)来促进所需材料的制备。此类化学过程对于合成有机化学家来说是众所周知的，并且这些中的许多可以在诸如“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”Peter G.M.Wuts andTheodora W.Greene(Wiley)，和“Organic Synthesis:The Disconnection Approach”Stuart Warren and Paul Wyatt(Wiley)的教科书中找到。
化合物BRM1的示例性合成
步骤1
将CuBr2(2.53g，11.32mmol)和2'-甲氧基苯乙酮(1.0g，6.66mmol)在氯仿(20mL)的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应物过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(石油醚中0％-10％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(860mg，56％)，为无色油状物。
步骤2
将2-嘧啶胺(0.28g，2.97mmol)和2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(0.4g，1.75mmol)在乙醇(10mL)的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物过滤，并将残余物浓缩，得到粗标题化合物(220mg)，为黄色固体。
步骤3
在20℃下，向2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(0.2g，0.83mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三溴硼烷(0.35g，1.42mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物通过Xtimate C18色谱法150*25mm*5um(乙腈18％/0.1％ FA于水中)纯化，得到标题化合物(7.3mg)，为黄色固体。
化合物BRM2的示例性合成
步骤1
将2,4-嘧啶二胺(0.33g，2.97mmol)和2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(0.4g，1.75mmol)在乙醇(10mL)的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物过滤，并将残余物浓缩，得到粗标题化合物(220mg)，为白色固体。
步骤2
将三溴硼烷(0.18g，0.71mmol)和2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(0.1g，0.42mmol)在二氯甲烷(2mL)的混合物在20℃下搅拌16小时。将溶液通过XtimateC18色谱法150*25mm*5um(乙腈18％/0.225％ FA于水中)纯化，得到标题化合物(68.6mg)，为白色固体。
化合物BRM3的示例性合成
步骤1
将5-碘嘧啶-2,4-二胺(103mg，0.44mmol)和2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(100.0mg，0.44mmol)在乙醇(1mL)的溶液在75℃下搅拌16小时。观察到形成白色沉淀物，并将反应物过滤，得到标题化合物(120mg)，为白色固体。
步骤2
在20℃下，向Pd(PPh3)2Cl2(19.2mg，0.03mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加6-碘-2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(100.0mg，0.27mmol)、CuI(5.2mg，0.03mmol)、TEA(0.15mL，1.09mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.05mL，0.33mmol)。将混合物在N2气氛下于60℃下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％-5％于石油醚中)纯化，得到标题化合物(65mg)，为淡黄色固体。
步骤3
向2-[7-氨基-6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(50.0mg，0.1600mmol)在四氢呋喃(8mL)的搅拌溶液中添加DCM中的1M BBr3(0.31mL，0.31mmol)。将混合物在氮气气氛下于25℃下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，然后将残余物用MeOH稀释并通过制备型HPLC：Xtimate C18 150*25mm*5um(乙腈10％-15％/0.225％FA于水中)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
化合物BRM5的示例性合成
步骤1
向6-碘-2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(100.0mg，0.27mmol)在1,4-二噁烷(1mL)的溶液中添加CuI(5.2mg，0.03mmol)、三叔丁基膦(16.58mg，0.08mmol)、Pd(PhCN)2Cl2(10.5mg，0.03mmol)、二异丙基胺(82.9mg，0.82mmol)和4-乙炔基吡啶(33.8mg，0.33mmol)。将混合物在N2气氛下于60℃下搅拌24小时。过滤混合物并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％-5％ MeOH于二氯甲烷中)纯化，得到标题化合物(60mg)，为淡黄色固体。
步骤2
向2-(2-甲氧基苯基)-6-[2-(4-吡啶基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(0.05g，0.15mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加三溴硼烷(0.04mL，0.16mmol)。将反应物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(20％-50％EtOAc于石油醚中)纯化，得到标题化合物(14.7mg)，为黄色固体。
化合物BRM4的示例性合成
步骤1
在20℃下，在氮气下，向1-(2-羟基苯基)乙酮(10g，73.45mmol，8.9mL，1当量)和溴化苄(12.56g，73.45mmol，8.7mL，1当量)在乙腈(100mL)的混合物中一次性添加碳酸钾(20.30g，146.90mmol，2当量)和碘化钾(1.22g，7.34mmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌16小时。将反应混合物通过水(80mL)猝灭并浓缩以去除乙腈，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化，得到1-(2-苄氧基苯基)乙酮(17.1g)，为无色油状物。
步骤2
向1-(2-苄氧基苯基)乙酮(16.1g，71.15mmol，1当量)在乙腈(240mL)的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(16.46g，92.50mmol，1.3当量)和对甲苯磺酸(1.23g，7.12mmol，0.1当量)，并将混合物在30℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(200mL)中，并将水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(150mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至30/1)纯化，得到1-(2-苄氧基苯基)-2-溴-乙酮(20.5g，67.18mmol，94％产率)，为黄色固体。
步骤3
将1-(2-苄氧基苯基)-2-溴-乙酮(15g，49.15mmol，1当量)和2-氨基嘧啶-4-醇(5.46g，49.15mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)的溶液在145℃下搅拌4小时。将混合物冷却至20℃，并倒入冰水(1000mL)中，将沉淀物过滤并真空干燥。将材料通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*80mm*10um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：25％-55％，20min)，随后通过另外的半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex LunaC18 200*40mm*10um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：32％-52％，10min)纯化。获得化合物2-(2-苄氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-醇(130mg，0.40mmol)和2-(2-苄氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-醇(6.5g，20.48mmol)，为白色固体。
步骤4
在-70℃下，在氮气下，向2-(2-苄氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-醇(200mg，0.63mmol，1当量)在二氯甲烷(20mL)的溶液中添加三溴化硼(157mg，0.63mmol，1当量)。将混合物在-70℃下搅拌30分钟。将反应混合物用甲醇猝灭并在45℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Luna C18 150*25 5u；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：5％-35％，12min)纯化，得到2-(2-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-醇三氟乙酸盐(100.3mg，0.293mmol)，为白色固体。
化合物BRM6的示例性合成
步骤1
向7-氨基-2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-醇(500mg，1.95mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)的溶液中添加TEA(0.3mL，2.15mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(697mg，1.95mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10mL x 3)和盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％-100％THF于DCM中)纯化，得到标题化合物(270mg)，为淡黄色固体。
步骤2
在20℃下，向三氟甲磺酸[7-氨基-2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基]酯(30.0mg，0.08mmol)在四氢呋喃(1mL)的溶液中添加三甲基甲硅烷基乙炔(0.02mL，0.12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.8mg，0.02mmol)、CuI(2.94mg，0.02mmol)和三乙胺(0.04mL，0.31mmol)。将混合物在N2气氛下于60℃下搅拌3小时。将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％-5％ MeOH于DCM中)纯化，得到标题化合物(18mg)，为淡黄色固体。
步骤3
向2-(2-甲氧基苯基)-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(18mg，0.05mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中添加三溴硼烷(0.25mL，2.67mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用MeOH(2mL)猝灭并浓缩，得到标题化合物(17mg)，为黄色油状物。
步骤4
向2-[7-氨基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(20.0mg，0.06mmol)在四氢呋喃(0.5mL)的溶液中添加THF中的四丁基氟化铵(0.19mL，0.19mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物浓缩，并将残余物通过Xtimate C18150*25mm*5um(乙腈30％-60％/0.2％甲酸于水中)纯化，得到标题化合物(0.5mg)，为黄色固体。
化合物BRM8的示例性合成
步骤1
在20℃下，向三氟甲磺酸7-氨基-2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基酯(30.0mg，0.08mmol)在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)的溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(24mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.8mg，0.02mmol)和K2CO3(32mg，0.23mmol)。将混合物在N2气氛下于100℃下搅拌3小时。将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％-10％于石油醚中)纯化，得到标题化合物(18mg)，为淡黄色固体。
步骤2
向2-(2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(18mg，0.06mmol)在DCM(1mL)的溶液中添加DCM中的1M三溴硼烷(0.27mL，2.81mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应物用MeOH(3mL)猝灭并浓缩，得到标题化合物(7mg)，为白色固体。
化合物BRM9的示例性合成
步骤1
在20℃下，向三氟甲磺酸7-氨基-2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基酯(50.0mg，0.13mmol)在四氢呋喃(1.5mL)的溶液中添加4-乙炔基吡啶(0.03mL，0.19mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18.08mg，0.03mmol)、CuI(4.9mg，0.03mmol)和TEA(0.07mL，0.52mmol)。将混合物在N2气氛下于60℃下搅拌16小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％-5％ MeOH于DCM中)纯化，得到标题化合物(35mg)，为淡黄色固体。
步骤2
向2-(2-甲氧基苯基)-5-[2-(4-吡啶基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(50.0mg，0.15mmol)在二氯甲烷(3mL)的溶液中添加三溴硼烷(0.69mL，7.32mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。用MeOH(3mL)猝灭，将混合物浓缩。将残余物通过Xtimate C18150*25mm*5um(乙腈30％-60％/10mM NH4HCO3于水中)纯化，得到标题化合物(2.9mg)，为淡黄色固体。
化合物BRM10的示例性合成
步骤1
向3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g，4.71mmol)在甲醇(20mL)的溶液中添加甲醛(1.4g，47.11mmol)，随后添加乙酸(0.05mL，0.94mmol)和氰基硼氢化钠(888mg，14.13mmol)。将混合物在40℃下搅拌12小时。将混合物用TEA(0.5mL)处理并浓缩至干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％-3％ MeOH于DCM中)纯化，得到标题化合物(600mg)，为无色油状物。
步骤2
向8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.88mmol)在二氯甲烷(3mL)的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.97mL，26.51mmol)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到粗标题化合物(310mg，三氟乙酸盐)，为淡黄色油状物。
步骤3
向三氟甲磺酸[7-氨基-2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-基]酯(100.0mg，0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐(310.0mg，0.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.43mL，2.58mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(0％-10％MeOH于DCM中，1％ NH4OH)纯化，得到标题化合物(70mg)，为淡黄色固体。
步骤4
向2-(2-甲氧基苯基)-5-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(70.0mg，0.19mmol)在DCM(5mL)的溶液中添加DCM中的三溴硼烷(1M，0.91mL，9.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在-78℃下用MeOH(3mL)猝灭并浓缩。将残余物通过Xtimate C18 150*25mm*5um(乙腈0％-25％/0.2％甲酸于水中)纯化，得到标题化合物(35.6mg)，为白色固体。
使用类似程序合成示例性化合物BRM7。
化合物BRM11的示例性合成
步骤1
向6-溴-2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(1g，3.29mmol)在1,4-二噁烷(50mL)的溶液中添加CuI(62.6mg，0.33mmol)、tBu3P(199.5mg，0.99mmol)、Pd(PhCN)2Cl2(126.1mg，0.33mmol)、iPr2NH(998.1mg，9.86mmol)和4-乙炔基吡啶(406.9mg，3.95mmol)。将混合物在N2气氛下于60℃下搅拌24小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％-5％ MeOH于二氯甲烷中)纯化，得到标题化合物(600mg)，为淡黄色固体。
步骤2
向2-(2-甲氧基苯基)-6-[2-(4-吡啶基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶(600.0mg，1.84mmol)在DCM(20mL)的溶液中添加三溴硼烷(1.74mL，18.39mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将反应物通过MeOH(20mL)猝灭并倒入冰水(50mL)中。将混合物用饱和NaHCO3溶液调节至pH＝7，并用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC：Xtimate C18 150*25mm*5um(乙腈12％-15％/0.225％ FA于水中)纯化，得到标题化合物(230.5mg)，为黄色固体。
化合物BRM12的示例性合成
步骤1
将5-溴-2-嘧啶胺(3.27g，18.77mmol)和2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(4.3g，18.77mmol)在乙醇(25mL)中的溶液在75℃下搅拌16小时。观察到形成白色沉淀形成。将反应物过滤，以收集标题化合物(4g)，为白色固体。
步骤2
在20℃下，向Pd(PPh3)2Cl2(230mg，0.33mmol)在四氢呋喃(50mL)的溶液中添加6-溴-2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(1.0g，3.29mmol)、CuI(62mg，0.33mmol)、TEA(1.8mL，13mmol)和乙炔基三甲基硅烷(0.55mL，3.95mmol)。将混合物在N2气氛下于60℃下搅拌3小时。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(0％-5％EtOAc于石油醚中)纯化，得到标题化合物(280mg)，为淡黄色固体。
步骤3
向2-[2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙炔基-三甲基-硅烷(200.0mg，0.62mmol)在二氯甲烷(4.2mL)的溶液中添加三溴硼烷(0.59mL，6.22mmol)，将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将反应物通过MeOH(20mL)猝灭并倒入冰水(50mL)中，并将混合物用饱和NaHCO3溶液调节至pH＝7，并用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC：Xtimate C18150*25mm*5um(乙腈12％-15％/0.225％ FA于水中)纯化，得到标题化合物(18.7mg)，为黄色固体。
化合物BRM13的示例性合成
步骤1
将1-(2-苄氧基苯基)-2-溴乙酮(142mg，0.47mmol，1.1当量)和5-碘嘧啶-2,4-二胺(100mg，0.42mmol，1当量)溶解在微波管内的乙醇(2mL)中。在微波辐射下将密封管在80℃下加热2小时。将混合物在45℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：18％-48％，7min)纯化。获得化合物2-(2-苄氧基苯基)-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(73mg，0.16mmol)，为白色固体。
步骤2
在0℃下，在氮气下，向2-(2-苄氧基苯基)-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(70mg，0.15mmol，1当量)、CuI(6mg，0.03mmol，0.2当量)、三乙胺(48mg，0.47mmol，3当量)和3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-炔(27mg，0.24mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中一次性添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(11mg，0.02mmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物冷却至20℃并在45℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：30％-40％，7min)纯化。获得化合物2-(2-苄氧基苯基)-6-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(35mg，0.08mmol)，为白色固体。
根据以下方案，使用针对实施例BRM4描述的程序，将2-(2-苄氧基苯基)-6-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺转化为标题化合物。
化合物BRM14的示例性合成
步骤1
在0℃下，向5-溴嘧啶-2-胺(3.0g，17.24mmol，1.0当量)在DMF(30mL)的溶液中添加NaH(1.72g，矿物油中60％分散体，43.10mmol，2.5当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加PMB-Cl(5.94g，37.93mmol，5.17mL，2.2当量)。将混合物温热至25℃并搅拌16小时。将混合物倒入水(50mL)中。将混合物用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化，得到5-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(6.2g，14.97mmol)，为白色固体。
步骤2
向5-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(2.0g，4.83mmol，1.0当量)和1-甲基哌嗪(967mg，9.65mmol，1.07mL，2.0当量)在甲苯(30mL)的溶液中添加NaOtBu(927.84mg，9.65mmol，2.0当量)、JohnPhos[(2-联苯基)二-叔-丁基膦](144mg，483umol，0.10当量)和Pd2(dba)3(221mg，242umol，0.05当量)。将混合物加热至85℃并在密封管中在N2下搅拌30小时。将混合物过滤，并用乙酸乙酯(15mL x 4)洗涤滤饼。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1，然后二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺(1.02g，2.35mmol)，为白色固体。
步骤3
将N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺(600mg，1.38mmol)在TFA(5mL)的溶液在25℃下搅拌5h。添加水(10mL)。将混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。将水层的pH用饱和Na2CO3调节至9。然后将水层用二氯甲烷(20mL x 5)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺(200mg)，为黄色油状物。
步骤4
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺(200mg，1.03mmol，1.0当量)、DMAP(6.32mg，51.75umol，0.05当量)和2-溴-1-(2-羟基苯基)乙酮(223mg，1.03mmol，1当量)在CH3CN(8mL)的溶液加热至85℃，并在密封管中搅拌40h。将混合物过滤，并用EA(3mL x 3)洗涤滤饼。将滤饼干燥，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(Phenomenex Luna C18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.1％TFA)-MeCN]；B％：0％-15％，9min)纯化，得到2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(10.3mg，32.83umol)，为灰色固体。
化合物BRM15的示例性合成
根据以下方案，使用针对本文其他实施例(BRM10和BRM14)描述的程序以及本领域技术人员通常已知的程序制备2-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶。
步骤1
将2-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(64mg，183.16umol，1.0当量)和BCl3(3.60mL于DCM中的1M溶液))的混合物加热至60℃并搅拌24小时。将混合物在0℃下通过水(10mL)猝灭。通过添加饱和Na2CO3溶液将混合物的pH调节至9。将混合物用二氯甲烷(15mL x 4)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex luna C18 100*40mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％：10％-40％，10min)纯化，得到2-[6-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(10.2mg，30.26umol)，为黄色固体。
化合物BRM16的示例性合成
步骤1
将BCl3(1M于DCM中，3.0mL，6.08当量)中的6-溴-2-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(150mg，493.2umol，1.0当量)在60℃下搅拌12小时。在0℃下，将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(50mL)中。将水相用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化，得到2-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(140mg，483umol)，为黄色固体。
步骤2
在N2下，向2-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(60mg，206.8umol，1.0当量)和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(64.6mg，310.2umol，1.5当量)在二噁烷(4.0mL)和H2O(1.0mL)的混合物中一次性添加Na2CO3(65.8mg，620.44umol，3.0当量)和Pd(PPh3)4(23.9mg，20.68umol，0.1当量)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex luna C18 100*40mm*3um，水(0.225％甲酸)-乙腈)纯化，得到2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(9.4mg，31.30umol)，为黄色固体。
化合物BRM17的示例性合成
在N2下，向2-(6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(60mg，206.8umol，1.0当量)和2-[(E)-3-甲氧基丙-1-烯基]硼酸频哪醇酯(61.4mg，310.2umol，1.5当量)在二噁烷(4.0mL)和水(1.0mL)的混合物中一次性添加Na2CO3(65.8mg，620.4umol，3.0当量)和Pd(PPh3)4(23.9mg，20.68umol，0.1当量)。将混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex luna C18100*40mm*3um，水(0.225％甲酸)-乙腈)纯化，得到2-[6-[(E)-3-甲氧基丙-1-烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(8.9mg，31.64umol)，为黄色固体。
化合物BRM18的示例性合成
步骤1
向1-(2-羟基苯基)乙酮(5.0g，36.72mmol，1.0当量)、K2CO3(10.2g，73.45mmol，2.0当量)和KI(6.1g，36.72mmol，1.0当量)在乙腈(100mL)的混合物中添加BnBr(12.6g，73.45mmol，2.0当量)。将混合物在N2下于70℃下搅拌16小时。将混合物过滤，用乙酸乙酯(30mL x 2)洗涤滤饼。将合并的有机层浓缩。将粗产物通过combi flash(柱：80g 二氧化硅快速柱；洗脱液：梯度0％～3％乙酸乙酯于石油醚中；梯度时间：35min；保留时间：20min；流速：100mL/min)纯化。将纯级分合并并减压浓缩，得到1-(2-苄氧基苯基)乙酮(7.1g，31.19mmol)，为黄色油状物。
步骤2
在20℃下，历经5分钟，向1-(2-苄氧基苯基)乙酮(7.1g，31.38mmol，1.0当量)在甲基叔丁基醚(200mL)的溶液中滴加Br2(5g，31.38mmol，1.0当量)。然后将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3(150mL x 2)水溶液、水(100mL x 2)和盐水(100mL)洗涤。然后将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物1-(2-苄氧基苯基)-2-溴-乙酮(9.4g，25.04mmol)，为灰白色固体，其无需纯化即用于下一步。
步骤3
在0℃下，向嘧啶-2,4-二胺(4.5g，40.87mmol，1.0当量)在AcOH(80mL)和甲醇(80mL)的溶液中添加NIS(9.3g，41.07mmol，1.01当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物在0℃下通过饱和Na2S2O3水溶液猝灭，并用饱和NaOH水溶液将混合物的pH调节至7。然后将混合物过滤，并用水(30mL x 3)洗涤滤饼，得到粗产物5-碘嘧啶-2,4-二胺(4.8g，20.24mmol)，为淡黄色固体，其无需纯化即用于下一步。
步骤4
将5-碘嘧啶-2,4-二胺(671mg，2.84mmol，1.0当量)、1-(2-苄氧基苯基)-2-溴-乙酮(954mg，3.13mmol，1.1当量)和EtOH(12mL)的混合物在密封微波管中在80℃下微波辐射2小时。将混合物浓缩，并将粗产物通过combi flash(柱：10g 二氧化硅快速柱；洗脱液：梯度在二氯甲烷中的0％～8％甲醇；梯度时间：60min；保留时间：60min；流速：40mL/min)纯化。将纯级分合并并减压浓缩，得到2-(2-苄氧基苯基)-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(650mg，1.46mmol)，为灰白色固体。
步骤5
向2-(2-苄氧基苯基)-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(100mg，226.12umol，1.0当量)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(71mg，339.17umol，1.5当量)在二噁烷(3.0mL)和H2O(0.5mL)的溶液中添加K2CO3(47mg，339.17umol，1.5当量)和Pd(dppf)Cl2(17mg，22.61umol，0.1当量)。将混合物在N2下于100℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将粗产物通过combi flash(柱：4g 二氧化硅快速柱；洗脱液：梯度0％～2％甲醇于二氯甲烷中；梯度时间：15min；保留时间：20min；流速：18mL/min)纯化。将纯级分合并并减压浓缩，得到2-(2-苄氧基苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(60mg，150.89umol)，为淡黄色固体。
步骤6
在-70℃下，在N2下，向2-(2-苄氧基苯基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(60mg，151.35umol，1.0当量)在二氯甲烷(2.0mL)的混合物中添加BBr3(76mg，302.69umol，2.0当量)。将混合物在N2下于-70℃下搅拌1小时。将混合物在-70℃下用甲醇(3.0mL)猝灭，并用NH4OH水溶液将混合物的pH调节至7-8。然后将混合物在40℃下减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；洗脱液：10％～36％水(0.04％ HCl于梯度乙腈中)；梯度时间：20min；保留时间：2min；流速：25mL/min)纯化，得到2-[7-氨基-6-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(16.5mg，53.70umol)，为白色固体。
化合物BRM19的示例性合成
步骤1
向2-(2-苄氧基苯基)-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(200mg，452.2umol，1.0当量)在二氯甲烷(5.0mL)的混合物中添加TFA(3.0mL)。将混合物在20℃下搅拌2小时。当LCMS显示仅部分转化时，将混合物减压浓缩，添加TFA(5.0mL)，并将混合物在50℃下再搅拌5小时(LCMS显示反应完成)，然后浓缩，得到粗2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(260mg)，为黄色固体，其无需纯化即用于下一步。
步骤2
向2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(260mg，465.2umol，1.0当量)和2-[(E)-3-甲氧基丙-1-烯基]硼酸频哪醇酯(138mg，697.8umol，1.5当量)在二噁烷(3.0mL)和水(1.0mL)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(34mg，46.52umol，0.1当量)和K2CO3(161mg，1.16mmol，2.5当量)。将混合物在氮气气氛下于100℃下搅拌16小时。将混合物过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；洗脱液：梯度乙腈中的40％～70％水(0.05％NH3H2O+10mM NH4HCO3)；梯度时间：10min；保留时间：1min；流速：25mL/min)纯化。将纯级分合并并减压浓缩，然后冻干，得到2-[7-氨基-6-[(E)-3-甲氧基丙-1-烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(10.5mg，35.22umol)，为黄色固体。
化合物29的示例性合成
步骤1
向2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(82mg，0.23mmol，1当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(25mg，0.034mmol，0.15当量)、碘化亚铜(9mg，0.05mmol，0.2当量)和4-(3-乙炔基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(78mg，0.28mmol，1.2当量)[如US20200038378中所述制备]在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中添加三乙胺(70mg，0.69mmol，3当量)。将混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物冷却至20℃并在45℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：45％-55％，7min)纯化。获得化合物4-[3-[2-[7-氨基-2-(2-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙炔基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.18mmol)，为黄色固体
步骤2
将4-[3-[2-[7-氨基-2-(2-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙炔基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.17mmol，1当量)在MeOH(3mL)中的4M HCl溶液在27℃下搅拌2小时。将混合物在45℃下减压浓缩。获得粗产物2-[7-氨基-6-[2-[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐(76mg)，为灰白色固体。
步骤3
向2-[7-氨基-6-[2-[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]乙炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(76mg，0.17mmol，1当量，盐酸盐)、乙酸钠(28mg，0.35mmol，2当量)、乙酸(10mg，0.17mmol，1当量)和(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(4-甲酰基-1-哌啶基)230异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(103mg，0.17mmol，1当量)[如US20200038378中所述制备]在二氯甲烷(2mL)和甲醇(4mL)的混合物中添加氰基硼氢化钠(54mg，0.86mmol，5当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物在45℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：18％-48％，7min)纯化。获得化合物(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-[[4-[3-[2-[7-氨基-2-(2-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]乙炔基]环丁氧基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]230异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(61mg，0.06mmol)，为黄色固体。
化合物30的示例性合成
步骤1
在0℃下，向4-(3-羟基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.96mmol，1当量)在四氢呋喃(5mL)的溶液中添加氢化钠(57mg，1.44mmol，矿物油中60％，1.5当量)。在将混合物在0℃下搅拌0.5小时之后，将3-溴丙-1-炔(214mg，1.44mmol，1.5当量)添加到混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)猝灭并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化。获得4-(3-丙-2-炔氧基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.55mmol)，为无色胶状物。
根据以下方案，使用针对化合物28描述的程序，将4-(3-丙-2-炔氧基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
化合物31和32的示例性合成
步骤1
在-70℃下，在氮气下，向2-(2-苄氧基苯基)-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(420mg，0.94mmol，1当量)在二氯甲烷(40mL)的溶液中一次性添加三溴化硼(476mg，1.90mmol，0.18mL，2当量)。将混合物在-70℃下搅拌1小时。将混合物在-70℃下通过甲醇(3mL)猝灭并在50℃下减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)研磨并过滤，并且将滤饼通过过滤收集并真空干燥。获得化合物2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚溴酸盐(380mg，0.87mmol)，为白色固体。
步骤2
在0℃下，在氮气下，向2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基-丁酸甲酯(0.7g，3.51mmol，1当量)、三苯基膦(1.38g，5.27mmol，1.5当量)和戊-4-炔-1-醇(443.38mg，5.27mmol，1.5当量)在四氢呋喃(8mL)的混合物中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.07g，5.27mmol，1.02mL，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1,30mL)中并搅拌5分钟。将水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化。获得化合物3-甲基-2-(3-戊-4-炔氧基异噁唑-5-基)丁酸甲酯(690mg，2.60mmol)，为黄色油状物。
步骤3
在0℃下，在氮气下，向2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(0.15g，0.42mmol，1当量)、碘化亚铜(16mg，0.08mmol，0.2当量)、三乙胺(129mg，1.28mmol，3当量)和3-甲基-2-(3-戊-4-炔氧基异噁唑-5-基)丁酸甲酯(169mg，0.6mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中一次性添加双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(30mg，0.04mmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物冷却至20℃并在45℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：32％-42％，7min)纯化。获得化合物2-[3-[5-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]戊-4-炔氧基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酸甲酯(152mg，0.31mmol)，为白色固体。
步骤4
向2-[3-[5-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]戊-4-炔氧基]231异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酸甲酯(150mg，0.30mmol，1当量)在乙醇(4mL)的混合物中添加水中的2N氢氧化钠溶液(2mL，13.05当量)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物冷却至10℃，用1M HCl将pH调节至5，并将混合物在45℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：25％-35％，7min)纯化。获得化合物2-[3-[5-[7-氨基-2-(2-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]戊-4-炔氧基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酸(60mg，0.12mmol)，为白色固体。
步骤5
在0℃下于氮气下，向(1S)-1-(4-溴苯基)乙胺(24.9g，124.5mmol，1当量)在四氢呋喃(350mL)中的溶液中添加三乙胺(37.8g，373.4mmol，3当量)，随后滴加二碳酸二叔丁酯(28.5g，130.7mmol，30mL，1.05当量)。然后将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以去除四氢呋喃。添加水(400mL)，并将混合物搅拌1分钟。将水相用乙酸乙酯(200mLx 3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用石油醚(250mL)研磨。获得化合物N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(34.5g，114.93mmol，92％产率)，为白色固体。
步骤6
向N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(14.5g，48.30mmol，1当量)和4-甲基噻唑(7.18g，72.45mmol，1.5当量)在二甲基乙酰胺(15mL)的溶液中添加乙酸钯(II)(542mg，2.42mmol，0.05当量)和乙酸钾(9.48g，96.61mmol，2当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时。添加水(300mL)，并将混合物搅拌1分钟。将水相用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过反相C18柱色谱法[ACN/H2O(0.5％ FA)，5％至50％]纯化。获得N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(9.8g，29.85mmol，61％产率)，为灰色固体。
步骤7
向N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.71mmol，1当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加盐酸/二噁烷(4M，20mL，17当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩以去除二氯甲烷。将粗产物用石油醚(100mL)研磨。获得粗(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙胺盐酸盐(1.1g)，为黄色固体。
步骤8
向(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(998mg，4.32mmol，1.1当量)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.79g，4.71mmol，1.2当量)在二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中添加(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙胺盐酸盐(1g，3.92mmol，1当量)和二异丙基乙胺(1.52g，11.77mmol，2.05mL，3当量)。将反应混合物在15℃下搅拌0.5小时。将反应混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯100:1至30:1)纯化。获得(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.78mmol，70％产率)，为白色固体。
步骤9
向(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，2.32mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中添加盐酸(2.5M在二噁烷中，5mL，5.4当量)。将反应混合物在15℃下搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩。获得(2S,4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(800mg，2.17mmol，93％产率)，为无色油状物。
步骤10
向2-[3-[5-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]戊-4-炔氧基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酸(60mg，0.13mmol，1当量)和(2S,4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(63mg，0.19mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36mg，0.18mmol，1.5当量)、羟基苯并三唑(25mg，0.18mmol，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(81mg，0.63mmol，109.90uL，5当量)。将混合物在26℃下搅拌16小时。将混合物在40℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：28％-38％，7min)纯化。获得化合物(2S,4R)-1-[2-[3-[5-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]戊-4-炔氧基]235异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(40mg，0.05mmol)，为白色固体。
步骤11
通过SFC柱：DAICEL CHIRALPAK OD 250×30mm，I.D.，10um；流动相：CO2中的乙醇(0.1％ NH3H2O)55％至55％；流速：70g/min；波长：220nm)分离化合物(2S,4R)-1-[2-[3-[5-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]戊-4-炔氧基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(50mg，0.06mmol，1当量)。将峰1另外通过半制备型反相HPLC(柱：Waters Xbridge C18150*50mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：37％-67％，10min)纯化。将峰2另外通过半制备型反相HPLC(柱：Waters Xbridge C18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：37％-67％，10min)纯化，然后另外通过半制备型反相HPLC(柱：Unisil3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：23％-53％，10min)纯化，并然后另外通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化。获得化合物(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[5-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]戊-4-炔氧基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(6.4mg，0.008mmol，SFC Rt＝2.597)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[5-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]戊-4-炔氧基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(6.1mg，0.007mmol，SFCRt＝4.308)，为白色固体。
化合物33的示例性合成
步骤1
向2-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酸(3.8g，11.64mmol，1当量)[如US20200038378中所述制备]和(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(3.27g，17.46mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(6.64g，17.46mmol，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(4.51g，34.93mmol，6.1mL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水30mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*80mm*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：30％-55％，20min)纯化。获得化合物(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]236异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(910mg，1.84mmol，16％产率)，为黄色油状物。获得化合物(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]236异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(820mg，1.65mmol，14％产率)，为黄色固体。
步骤2
向(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.20mmol，1当量)在乙腈(2.5mL)和水(2.5mL)的溶液中添加三氟乙酸(385mg，3.38mmol，16.73当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用(30mL)盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。获得粗(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(4-甲酰基-1-哌啶基)异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(90mg，0.20mmol)，为白色固体。
步骤3
向2-[7-氨基-6-[3-[3-(4-哌啶基氧基)环丁氧基]丙-1-炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(72mg，0.17mmol，1当量)、(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(4-甲酰基-1-哌啶基)异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(75mg，0.17mmol，1当量)在甲醇(5mL)的溶液中添加乙酸钠(41mg，0.5mol，3当量)、乙酸(40mg，0.66mmol，4当量)和氰基硼氢化钠(21mg，0.33mol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝9:1)纯化。获得化合物(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-[[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.10mmol)，为黄色固体。
步骤4
向(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-[[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，0.12mmol，1当量)在二氯甲烷(5mL)的溶液中添加三氟乙酸(1.54g，13.51mmol，1mL，117.10当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。获得化合物(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-[[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(93mg，0.11mmol)，为黄色固体。
步骤5
向烧瓶中装入N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.66mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.42g，5.60mmol，1.2当量)、(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(170mg，0.23mmol，0.05当量)、乙酸钾(915mg，9.33mmol，2当量)和二噁烷(30mL)。将混合物用氮气吹扫10分钟，然后加热至80℃持续1小时。将反应混合物冷却至20℃并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10/1)纯化。获得N-[(1S)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.9g)，为无色油状物。
步骤6
在20℃下，在氮气下，向5-溴-1-甲基吡唑(800mg，4.97mmol，1当量)、碳酸钾(1.37g，9.94mmol，2当量)和N-(5-溴噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.07g，5.96mmol，1.2当量)在水(5mL)和二噁烷(30mL)的混合物中添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(290mg，0.40mmol，0.08当量)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物冷却至20℃，倒入冰水(w/w＝1/1，50mL)中，并搅拌10分钟。将水相用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至5/1)纯化，得到N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.6g，粗品)，为黄色固体。
步骤7
将N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.6g，5.31mmol，1当量)在盐酸/二噁烷(4M，20mL)的溶液在15℃下搅拌3小时。将混合物在40℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：5％-35％，10min)纯化。获得化合物(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙胺三氟乙酸盐(1.4g)，为黄色油状物。
步骤8
向(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-[[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(93mg，0.11mmol，1当量)和(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙胺(46mg，0.23mmol，2当量)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(74mg，0.57mmol，5当量)、1-羟基苯并三唑(23mg，0.17mmol，1.5当量)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(43.97mg，0.23mmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：18％-38％，10min)纯化，随后再次另外通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：36％-66％，10min)纯化。获得化合物(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-[[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]241异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(17.0mg，0.02mmol)，为黄色固体。
化合物34的示例性合成
根据以下方案，使用针对上述示例性化合物29和化合物33描述的程序进行制备。
化合物34和35的示例性合成
步骤1
向4-(3-丙-2-炔氧基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.23mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中添加三氟乙酸(3.08g，27.01mmol，2mL,8.36当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。获得粗4-(3-丙-2-炔氧基环丁氧基)哌啶三氟乙酸盐(1.01g，3.12mmol)，为黄色油状物。
步骤2
在0℃下，向2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基-丁酸(1g，5.40mmol，1当量)在甲醇(10mL)的溶液中添加亚硫酰氯(2.57g，21mmol，1.57mL，4当量)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。获得2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基-丁酸甲酯(1g，5.02mmol，92％产率)，为黄色油状物。
步骤3
向2-(3-羟基异噁唑-5-基)-3-甲基-丁酸甲酯(800mg，4.02mmol，1当量)在乙腈(5mL)的溶液中添加碳酸钾(1.11g，8.03mmol，2当量)和全氟丁基磺酰氟(1.46g，4.82mmol，1.2当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至20/1)纯化。获得3-甲基-2-[3-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基磺酰氧基)242异噁唑-5-基]丁酸甲酯(530mg，1.10mmol)，为无色油状物。
步骤4
在100℃下，向4-(3-丙-2-炔氧基环丁氧基)哌啶(1g，3.09mmol，1当量，三氟乙酸盐)在二甲亚砜(10mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(799mg，6.19mmol，1.1mL，2当量)，然后滴加3-甲基-2-[3-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基磺酰氧基)异噁唑-5-基]丁酸甲酯(2.23g，4.64mmol，1.5当量)。将混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水30mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/1)纯化。获得化合物3-甲基-2-[3-[4-(3-丙-2-炔氧基环丁氧基)-1-哌啶基]异噁唑-5-基]丁酸甲酯(255mg，0.54mmol)，为黄色油状物。
步骤5
向3-甲基-2-[3-[4-(3-丙-2-炔氧基环丁氧基)-1-哌啶基]异噁唑-5-基]丁酸甲酯(250mg，0.64mmol，1当量)、2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(225mg，0.64mol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(45mg，0.064mol，0.1当量)、三乙胺(129mg，1.28mmol，2当量)和碘化铜(24mg，0.13mmol，0.2当量)。将混合物在氮气下于90℃下搅拌6小时。将反应混合物用水20mL稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水30mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：28％-58％，11min)纯化。获得化合物2-[3-[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酸甲酯(161mg，0.25mmol)，为白色固体。
步骤6
向2-[3-[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]244异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酸甲酯(160mg，0.26mmol，1当量)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的溶液中添加氢氧化锂(2M，2mL，15当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩以去除四氢呋喃，然后过滤，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C1875*30mm*3um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：28％-38％，7min)纯化。获得化合物2-[3-[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酸(70mg，0.12mmol)，为黄色固体。
步骤7
在0℃下，向2-[3-[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酸(70mg，0.12mmol，1当量)和(2S,4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(43mg，0.12mmol，1当量，盐酸盐)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(45mg，0.35mmol，3当量)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(66mg，0.17mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：30％-50％，10min)纯化。获得化合物(2S,4R)-1-[2-[3-[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺甲酸盐(80mg，0.08mmol)，为黄色固体。
步骤8
通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm，I.D.，10um；流动相：CO2中的异丙醇(0.1％NH3H2O)60％至60％；流速：70g/min；波长：220nm)分离(2S,4R)-1-[2-[3-[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(70mg，0.07mmol，1当量)，得到产物1和产物2。然后将产物1通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18Ultra 150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：30％-50％，10min)纯化，并将产物2通过制备型HPLC(柱：Unisil 3-100C18 Ultra150*50mm*3um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：30％-50％，10min)纯化。获得产物1：(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺甲酸盐(7.8mg，0.008mmol，11％产率)，为白色固体。获得产物2：(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-[3-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔氧基]环丁氧基]-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺甲酸盐(25.5mg，0.026mmol)，为白色固体。
化合物37和38的示例性合成
步骤1
在0℃下，在氮气下，向4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，17.60mmol，1当量)和1-重氮-1-二甲氧基磷酰基-丙-2-酮(4.06g，21.12mmol，1.2当量)在甲醇(50mL)的混合物中一次性添加碳酸钾(4.86g，35.20mmol，2当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1,30mL)中并搅拌5分钟。将水相用乙酸乙酯(30mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至5/1)纯化，得到4-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.6g，11.64mmol)，为无色油状物。
步骤2
在氮气下，向2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(300mg，0.85mmol，1当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(89mg，0.13mmol，0.15当量)、碘化亚铜(32mg，0.17mmol，0.2当量)和4-丙-2-炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(228mg，1.02mmol，1.2当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中添加三乙胺(258mg，2.56mmol，0.36mL，3当量)。将混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物冷却至20℃并在45℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：32％-42％，7min)纯化。获得化合物4-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(201mg，0.45mmol)，为黄色固体。
步骤3
将4-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol，1当量)和三氟乙酸(1.54g，13.51mmol，1mL，30.22当量)在二氯甲烷(5mL)的溶液在20℃下搅拌1小时。将混合物在45℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Waters Xbridge C18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，10min)纯化。获得产物2-[7-氨基-6-[3-(4-哌啶基)丙-1-炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(140mg,0.40mmol)，为黄色固体。
步骤4
向4-(3-羟基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.69mmol，1当量)在二氯甲烷(20mL)的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(1.88g，4.42mmol，1.2当量)和碳酸氢钠(496mg，5.90mmol，1.6当量)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化。获得化合物4-(3-氧代环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.97mmol)，为白色固体。
步骤5
在15℃下，在氮气下，向2-[7-氨基-6-[3-(4-哌啶基)丙-1-炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(120mg，0.34mmol，1当量)和4-(3-氧代环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.41mmol，1.2当量)在甲醇(6mL)和二氯甲烷(2mL)的混合物中添加乙酸(21mg，0.35mmol，1当量)和氰基硼氢化钠(65mg，1.04mmol，3当量)。将混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物在40℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：25％-35％，7min)纯化。获得化合物4-[3-[4-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔基]-1-哌啶基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.25mmol，72％产率)，为白色固体。
步骤6
通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC 250×30mm，I.D.，10um；流动相：CO2中的甲醇(0.1％ NH3H2O)50％至50％；流速：80mL/min；波长：220nm)分离4-[3-[4-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔基]-1-哌啶基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.26mmol，1当量)。获得4-((1s,3s)-3-(4-(3-(7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)丙-2-炔-1-基)哌啶-1-基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.12mmol)和4-((1r,3r)-3-(4-(3-(7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)丙-2-炔-1-基)哌啶-1-基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13mg，0.02mmol)，为白色固体。
步骤7
将4-[3-[4-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]丙-2-炔基]-1-哌啶基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.12mmol，1当量)和三氟乙酸(0.5mL)在二氯甲烷(1mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物在45℃下减压浓缩。获得粗产物2-[7-氨基-6-[3-[1-[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]-4-哌啶基]丙-1-炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚三氟乙酸盐(58.3mg，0.09mmol)，为黄色油状物。
根据以下方案，使用针对上述化合物29描述的程序，将2-[7-氨基-6-[3-[1-[3-(4-哌啶基氧基)环丁基]-4-哌啶基]丙-1-炔基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚转化为标题化合物。
使用类似程序制备示例性化合物38。
化合物39的示例性合成
步骤1
向4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.5g，26.50mmol，1当量)和对甲苯磺酰氯(7.58g，39.74mmol，1.5当量)在二氯甲烷(55mL)中的溶液中添加三乙胺(5.36g，52.99mmol，7.4mL，2当量)和二甲氨基吡啶(324mg，2.65mmol，0.1当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化。获得化合物4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.45g，26.16mmol)，为棕色油状物。
步骤2
向4-碘-1H-咪唑(3.87g，19.95mmol，1当量)和4-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.36g，25.94mmol，1.3当量)在乙腈(100mL)的溶液中添加碳酸铯(13.00g，39.90mmol，2当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物过滤并将滤液浓缩，得到粗产物，将粗产物通过半制备型反相(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm,10um)；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：15％-60％，20min)纯化。获得化合物4-[2-(4-碘咪唑-1-基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.7g，13.53mmol)，为黄色固体。
步骤3
在0℃下，向4-[2-(4-碘咪唑-1-基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，9.50mmol，1当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加乙基溴化镁(3M，6.4mL，2.00当量)。0.5小时后，添加三丁基氯化锡(7.11g，21.84mmol，5.9mL，2.3当量)，并将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物倒入饱和氯化铵溶液(200mL)中并用二氯甲烷(200mL)萃取三次，将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤并浓缩，得到粗产物，将粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝1/0至10/1)纯化。获得化合物4-[2-(4-三丁基甲锡烷基咪唑-1-基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.36g)，为黄色油状物。
步骤4
将4-[2-(4-三丁基甲锡烷基咪唑-1-基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.36g，2.70mmol，47％纯度，1当量)、2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(666mg，1.89mmol，0.7当量)、四(三苯基膦)钯(0)(625mg，0.54mmol，0.2当量)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物脱气并用氮气吹扫3次。然后将混合物在氮气气氛下于90℃下搅拌12小时。将混合物浓缩，得到粗产物，将粗产物通过半制备型反相(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm，10um)；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-ACN]；B％：20％-50％，20min)纯化。获得化合物4-[2-[4-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]252异噁唑-1-基]乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg)，为黄色固体。
根据以下方案，如针对上述其他实施例描述的，将4-[2-[4-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]异噁唑-1-基]乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
化合物40的示例性合成
步骤1
在0℃下，向(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙胺(1.6g，6.73mmol，1当量，盐酸盐)和三乙胺(3.41g，33.65mmol，4.7mL，5当量)在二氯甲烷(25mL)的溶液中添加N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(2.52g，10.10mmol，1.5当量)。将反应溶液在20℃下搅拌12小时。将反应溶液真空浓缩以去除溶剂，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2:1)纯化。获得N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]氨基甲酸苄酯(2.1g，6.26mmol)，为白色固体。
步骤2
向N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]氨基甲酸苄酯(220mg，0.66mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加试剂(1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐))(302mg，0.85mmol，1.3当量)。将反应溶液在50℃下搅拌12小时。将反应溶液冷却至20℃并用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×4)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化。获得N-[(1S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙基]氨基甲酸苄酯(87mg，0.25mmol)，为无色胶状物。然后在两个相同的批次中再重复该程序两次，产生总共260mg的所需产物。
步骤3
在0℃下，向N-[(1S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙基]氨基甲酸苄酯(260mg，0.74mmol，1当量)在乙腈(5mL)的溶液中添加三甲基碘硅烷(294mg，1.47mmol，0.2mL，2当量)，并将反应溶液在20℃下搅拌1小时。将反应溶液用甲醇(8mL)猝灭并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：1％-31％，10min)纯化。获得(1S)-1-[4-(4-氟-2-甲基-吡唑-3-基)苯基]乙胺三氟乙酸盐(168mg，0.50mmol)，为淡黄色固体。
步骤4
如针对化合物33描述的，进行程序。
化合物41的示例性合成
步骤1
将N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(936mg，3.12mmol，1当量)、1,4-二甲基吡唑(300mg，3.12mmol，1当量)、乙酸钯(II)(70mg，0.31mmol，0.1当量)和四丁基乙酸铵(1.88g，6.24mmol，1.9mL，2当量)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物脱气并用氮气吹扫3次。将混合物在氮气气氛下于110℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*40mm*15um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化。获得N-[(1S)-1-[4-(2,4-二甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.95mmol)，为黄色胶状物。
步骤2
将N-[(1S)-1-[4-(2,4-二甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.95mmol，1当量)在盐酸/甲醇(4M，10mL，42当量)中的溶液在25℃下搅拌10分钟。在减压下浓缩反应混合物。粗产物无需进一步纯化即用于下一步。获得化合物(1S)-1-[4-(2,4-二甲基吡唑-3-基)苯基]乙胺盐酸盐(230mg，0.91mmol)，为黄色胶状物。
步骤3
如针对化合物33描述的，进行程序。
化合物42的示例性合成
步骤1
在0℃下，在氮气下，向4-(3-羟基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.69mmol，1当量)[如US20200038378中所述制备]、三乙胺(1.12g，11.06mmol，1.5mL，3当量)和4-二甲基氨基吡啶(225mg，1.84mmol，0.5当量)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中添加对甲苯磺酰氯(843mg，4.42mmol，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1,10mL)中并搅拌2分钟。将水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至3/1)纯化，得到4-[3-(对甲苯磺酰氧基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.36g，3.20mmol)，为无色油状物。
步骤2
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(400mg，2.06mmol，1当量)、碘化钾(171mg，1.03mmol，0.5当量)和4-[3-(对甲苯磺酰氧基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(877mg，2.06mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中添加碳酸铯(1.34g，4.12mmol，2当量)。将混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物冷却至20℃，并倒入冰水(w/w＝1/1，20mL)中，并搅拌5分钟。将水相用乙酸乙酯(30mL×5)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，得到4-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(510mg，1.14mmol)，为黄色固体。
步骤3
向2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(300mg，0.85mmol，1当量)、碳酸钾(353mg，2.56mmol，3当量)和4-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(457mg，1.02mmol，1.2当量)在二噁烷(12mL)和水(2mL)的混合物中添加[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(62mg，0.09mmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌4小时。将混合物冷却至20℃并在40℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：22％-52％，10min)纯化，得到4-[3-[4-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.42mmol)，为黄色固体。
步骤4
在氮气下，向(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙胺(3.3g，16mmol，1当量，盐酸盐)、三乙胺(8.3g，82.03mmol，11mL，5当量)和(2S,4R)-1-叔-丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(3.8g，16mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)的混合物中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(8.1g，21mmol，1当量)，并将混合物在15℃下搅拌2小时。将混合物倒入乙酸乙酯(800mL)，将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA条件，柱：Phenomenex lunaC18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：15ACN％-45ACN％，30min)纯化。获得(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.7g，13mmol)，为黄色固体。
步骤5
将(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.7g，13.00mmol，1当量)在盐酸/甲醇(4M，50mL，15当量)的溶液在15℃下搅拌1小时。将混合物在45℃下真空浓缩。获得粗(2S,4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(4.8g)，为黄色固体，并且无需纯化即可使用。
步骤6
在氮气下，向2-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酸(3.6g，11.00mmol，1当量)、三乙胺(4.4g，44.00mmol，6mL，4当量)和(2S,4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(3.8g，12.00mmol，1当量，盐酸盐)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)的混合物中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(6.3g，16.00mmol，1当量)，并将混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物倒入冰水(w/w＝1/1，200mL)中并搅拌5分钟，将水相用乙酸乙酯(300mL×6)萃取，将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA条件：柱：Phenomenex luna C18(250*70mm,10um)；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：30％-60％，20min)纯化。获得化合物(2S,4R)-1-[2-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(2.8g，4.5mmol)，为黄色固体。
步骤7
通过SFC(仪器：Waters 80Q；柱：DAICEL CHIRALPAK OD 250×30mm，I.D.，10um；流动相：超临界CO2中的50％ IPA(0.1％NH3.H2O)；流速：80g/min；循环时间：3.2min；总时间：130min；单次进样体积：3.0ml；压力：100巴)分离化合物(2S,4R)-1-[2-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]259异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(2.4g，3.80mmol)。获得(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(0.7g，1.10mmol)和(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(1.6g，2.50mmol)，为白色固体。
根据以下方案，使用针对示例性化合物28描述的程序，将4-[3-[4-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
化合物43的示例性合成
步骤1
在氮气下，向4-[3-(对甲苯磺酰氧基甲基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.14mmol，1当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(882mg，4.55mmol，4当量)在乙腈(10mL)的混合物中添加碳酸铯(1.48g，4.55mmol，4当量)。将混合物加热至75℃并搅拌12小时。将反应混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：52％-82％，10min)纯化。获得化合物4-[3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.65mmol)，为黄色油状物。
步骤2
将2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(96mg，0.27mmol，1当量)、4-[3-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]甲基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg，0.27mmol，1当量)、(二(1-金刚烷基)-丁基膦)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)(cataCXium-A-Pd-G3)(19mg，0.027mmol，0.1当量)和磷酸钾(1.5M，2mL，11当量)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，并然后将混合物在氮气气氛下于90℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，10min)纯化。获得化合物4-[3-[[4-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]甲基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.15mmol)，为白色固体。
根据以下方案，使用针对上述其他实施例描述的程序，将4-[3-[[4-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡唑-1-基]甲基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
化合物44的合成
步骤1
向4-碘-1H-吡唑(3.4g，17.53mmol，1当量)和4-[3-(对甲苯磺酰氧基甲基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.48g，19.28mmol，1.1当量)在乙腈(100mL)的溶液中添加碳酸铯(11.42g，35.06mmol，2当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm,10um)；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：35％-65％，20min)纯化。获得化合物4-[3-[(4-碘咪唑-1-基)甲基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，10.84mmol)，为无色油状物。
步骤2
在0℃下，向4-[3-[(4-碘咪唑-1-基)甲基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，4.34mmol，1当量)在二氯甲烷(80mL)的溶液中添加乙基溴化镁(3M，2.9mL，2.0当量)。将混合物搅拌0.5h，并添加三丁基氯化锡(3.53g，10.84mmol，2.9mL，2.5当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将混合物倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中并用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化。获得化合物4-[3-[(4-三丁基甲锡烷基咪唑-1-基)甲基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，粗品)，为黄色油状物。
步骤3
向4-[3-[(4-三丁基甲锡烷基咪唑-1-基)甲基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，1.60mmol，1当量)、2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(282mg，0.8mmol，0.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中添加四[三苯基膦]钯(0)(185mg，0.16mmol，0.1当量)和三乙胺(324mg，3.20mmol，2当量)。将混合物在氮气下于90℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm,15um)；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：27ACN％-57ACN％，17min)纯化。获得化合物4-[3-[[4-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]咪唑-1-基]甲基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.22mmol)，为白色固体。
根据以下方案，如针对化合物39和上述其他实施例描述的，将4-[3-[[4-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]咪唑-1-基]甲基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
化合物45的示例性合成
步骤1
在-30℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(746mg，5.28mmol，1.2当量)在四氢呋喃(8mL)的溶液中滴加正丁基锂(2.5M，2.1mL，1.2当量)，并将混合物在氮气下于-30℃下搅拌0.5小时。然后，在-78℃下滴加4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.41g，5.28mmol，1.2当量)在四氢呋喃(4mL)的溶液和4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.40mmol，1当量)在四氢呋喃(4mL)的溶液，并将混合物缓慢温热至25℃并在25℃下搅拌12小时。将200mL水添加到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至25/1)纯化。获得化合物4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.85mmol)，为白色固体。
步骤2
将4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(599mg，1.70mmol，2当量)、2-(7-氨基-6-碘-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(300mg，0.85mmol，1当量)、磷酸钾(1.5M，5mL，8.80当量)和(二(1-金刚烷基)-丁基膦)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)(cataCXium-A-Pd-G3)(62mg，0.08mmol，0.1当量)在二噁烷(30mL)的混合物脱气并用氮气吹扫3次，并然后将混合物在氮气下于90℃下搅拌12小时。将反应物用水(200mL)猝灭。将溶液用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18150*40mm*15um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化。获得化合物4-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]烯丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.26mmol)，为白色固体。
步骤3
将4-[3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]烯丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.33mmol，1当量)的E和Z异构体混合物通过SFC柱：DAICEL CHIRALPAK AD250×30mm，I.D.，10um；流动相：CO2中的异丙醇(0.1％ NH3H2O)50％至50％；流速：70mL/min；波长：220nm)纯化。获得化合物4-[(Z)-3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]烯丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12mg，0.03mmol)，为白色固体。获得化合物4-[(E)-3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]烯丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.29mmol)，为白色固体。
步骤4
向4-[(E)-3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]烯丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.27mmol，1当量)在二氯甲烷(5mL)的溶液中添加三氟乙酸(1.85g，16.21mmol，1.20mL，60.72当量)。将混合物在25℃下搅拌5分钟。将反应混合物浓缩，添加水(100mL)和甲醇(50mL)，并添加碳酸氢钠直至pH达到8。将有机层用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得粗2-[7-氨基-6-[(E)-3-(4-哌啶基)丙-1-烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(90mg，0.26mmol)，为黄色固体，并且其无需纯化即用于下一步。
步骤5
在0℃下，向4-(3-羟基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，14.74mmol，1当量)和三乙胺(4.47g，44.22mmol，6.16mL，3当量)在二氯甲烷(120mL)的溶液中添加三氟甲磺酸酐(4.57g，16.22mmol，2.68mL，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应物用水(20mL)猝灭。将溶液用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚中2-5％乙酸乙酯)纯化。获得化合物4-[3-(三氟甲基磺酰氧基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，6.20mmol，42％产率)，为黄色固体。
步骤6
将2-[7-氨基-6-[(E)-3-(4-哌啶基)丙-1-烯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(90mg，0.26mmol，1当量)、4-[3-(三氟甲基磺酰氧基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(208mg，0.51mmol，2当量)和N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.77mmol，3当量)在乙腈(4mL)的混合物脱气，用氮气吹扫3次，然后在氮气下于50℃下搅拌0.5小时。将反应物用水(20mL)猝灭。将溶液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：20％-50％，40min)纯化。获得化合物4-[3-[4-[(E)-3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]烯丙基]-1-哌啶基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.21mmol)，为白色固体。
根据以下方案，如针对示例性化合物38和上述其他实施例描述的，将4-[3-[4-[(E)-3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]烯丙基]-1-哌啶基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
化合物46的示例性合成
步骤1
向4-(3-丙-2-炔氧基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.9g，2.91mmol，1当量)在庚烷(40mL)的溶液中添加4-(二甲基氨基)苯甲酸(48mg，0.29mmol，0.1当量)和频哪醇硼烷(1.12g，8.73mmol，1.3mL，3当量)。将混合物在100℃下搅拌5小时。将反应物用水(200mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-CN 250*50*10um；流动相：[己烷-EtOH(0.1％NH3.H2O)]；B％：1％-30％，15min)纯化。获得化合物4-[3-[(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)烯丙基氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.83mmol)，为无色油状物。
根据以下方案，如针对示例性化合物44描述的，将4-[3-[(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
化合物47的示例性合成
步骤1
向2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(3g，12.34mmol，1当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.60g，24.68mmol，2当量)在二氯甲烷(30mL)的溶液中添加三乙胺(3.75g，37.02mmol，5.2mL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将50mL水添加到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化。获得4-[[4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.8g，10.91mmol，88％产率)，为无色油状物。
步骤2
向4-[[4-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.8g，10.91mmol，1当量)在二氯甲烷(40mL)的溶液中添加二异丁基氢化铝(1M，22mL，2当量)。将混合物在氮气下于-70℃下搅拌1小时。在0℃下，在氮气下，缓慢添加40mL甲醇，并将混合物搅拌15分钟。添加100mL水，并将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得粗4-[[4-(2-氧代乙基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.4g，10.68mmol)，为无色油状物，并且其无需纯化即用于下一步。
步骤3
在0℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(1.81g，12.81mmol，2.2mL，1.2当量)在四氢呋喃(20mL)的溶液中滴加正丁基锂(2.5M，5.2mL，1.2当量)，然后将混合物在氮气下于0℃下搅拌0.5小时。在于-78℃下滴加4,4,5,5-四甲基-2-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)甲基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.43g，12.81mmol，1.2当量)在四氢呋喃(10mL)的溶液之后，随后在-78℃下滴加4-[[4-(2-氧代乙基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.4g，10.68mmol，1当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将混合物缓慢温热至25℃并在25℃下搅拌12小时。将50mL水添加到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10um；流动相：[己烷-EtOH(0.1％ NH3.H2O)]；B％：1％-30％，15min)纯化。获得4-[[4-[(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.71mmol)，为无色油状物。
如以下方案所示，使用针对示例性化合物45的步骤2-4描述的程序，将4-[[4-[(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯转化为(E)-2-(7-氨基-6-(3-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚。
步骤4
向2-[3-(2,2-二乙氧基乙氧基)异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酸(429mg，1.43mmol，1当量)和(2S,4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(500mg，1.43mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中添加三乙胺(432mg，4.28mmol，0.6mL，3当量)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(812mg，2.14mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将50mL水添加到混合物中，然后将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250*70mm，15um)；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：37ACN％-67ACN％，18min)纯化。获得(2S,4R)-1-[2-[3-(2,2-二乙氧基乙氧基)异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(600mg，1.00mmol)，为白色固体。
步骤5
通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250×30mm，I.D.，10um；流动相：CO2中的异丙醇(0.1％ NH3H2O)35％至35％；流速：65mL/min；波长：220nm)将化合物(2S,4R)-1-[2-[3-(2,2-二乙氧基乙氧基)异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(600mg，1.00mmol)分离成单个非对映异构体。获得(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-(2,2-二乙氧基乙氧基)异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(160mg，0.27mmol)和(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(2,2-二乙氧基乙氧基)异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(300mg，0.5mmol)，为白色固体。
步骤6
向(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(2,2-二乙氧基乙氧基)异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]溶液-向4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.17mmol，1当量)在四氢呋喃(1mL)的溶液中添加硫酸(1M，1mL，4.60当量)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物通过饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并将水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得(2S,4R)-4-羟基-1-[(2R)-3-甲基-2-[3-(2-氧代乙氧基)异噁唑-5-基]丁酰基]-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(80mg，0.15mmol)，为白色固体，并且其无需纯化即用于下一步。
步骤7
向2-[7-氨基-6-[(E)-3-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]丙-1-烯基]咪唑并[1,2-a]哌啶-2-基]苯酚三氟乙酸盐(63mg，0.11mmol，1当量)在甲醇(1mL)中的溶液中添加三乙胺(35mg，0.34mmol，0.1mL，3当量)，随后(2S,4R)-4-羟基-1-[(2R)-3-甲基-2-[3-(2-氧代乙氧基)异噁唑-5-基]丁酰基]-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(60mg，0.11mmol，1当量)和乙酸(14mg，0.23mmol，2当量)，并将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后向混合物中添加氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol，4当量)，并将溶液在25℃下搅拌0.5小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：18％-48％，10min)纯化。获得(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-[4-[[4-[(E)-3-[7-氨基-2-(2-羟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]烯丙基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]乙氧基]异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(62.4mg，0.06mmol)，为白色固体。
化合物1的示例性合成
步骤1
在氮气下，向4-[3-[[4-[(E)-2-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)乙烯基]-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.19mmol，1当量)和[2-(甲氧基甲氧基)苯基]硼酸(598mg，3.29mmol，1.5当量)在二噁烷(10mL)和水(2mL)的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(253mg，0.2mmol，0.1当量)和碳酸钾(605mg，4.38mmol，2当量)。将混合物在氮气下于100℃下搅拌12小时。将水(50mL)添加到混合物中。将水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至20:1)纯化。获得4-[3-[[4-[(E)-2-[3-氨基-6-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]哒嗪-4-基]乙烯基]-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，1.37mmol)，为黄色胶状物。
步骤2
向4-[3-[[4-[(E)-2-[3-氨基-6-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]哒嗪-4-基]乙烯基]-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol，1当量)在甲醇(10mL)的溶液中添加10％钯/活性炭催化剂(30mg)。将混合物在氢气压力(15psi)下于25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。获得化合物4-[3-[[4-[2-[3-氨基-6-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]哒嗪-4-基]乙基]-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)，为黄色固体。
根据以下方案，使用上述程序，将4-[3-[[4-[2-[3-氨基-6-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]哒嗪-4-基]乙基]-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
化合物2的示例性合成
步骤1
在25℃下，在氮气下，向4-[3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，11.70mmol，1当量)、碳酸钾(4.85g，35.10mmol，3当量)和三氟(乙烯基)硼酸钾(3.13g，23.40mmol，2当量)在二噁烷(112mL)和水(18.5mL)的混合物中一次性添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(856mg，1.17mmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物倒入冰水(1/1，20mL)中并搅拌5min。将水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1、5/1)纯化。获得化合物4-[3-[(4-乙烯基-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，7.95mmol)，为黄色油状物。
步骤2
在-70℃下，将臭氧鼓泡入4-[3-[(4-乙烯基-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，8.01mmol，1当量)在二氯甲烷(100mL)的溶液中30分钟。在通过氮气吹扫过量臭氧之后，在-70℃下添加二甲硫醚(2.49g，40.06mmol，2.9mL，5当量)，并将混合物温热至25℃并搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯15/1至3/1)纯化，产生4-[3-[(4-甲酰基-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.32g，3.51mmol)，为黄色固体。
步骤3
将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，3.0mL，2当量)的己烷溶液和氯磷酸二乙酯(385mg，2.23mmol，0.3mL，1.5当量)依序添加到氟甲磺酰苯(388mg，2.23mmol，1.5当量)在四氢呋喃(3mL)的溶液中，并将反应物在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃下，在氮气下，添加4-[3-[(4-甲酰基-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.56g，1.49mmol，1当量)。将所得混合物温热至20℃并搅拌16小时。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(50mL)中并搅拌5分钟。将水相用乙酸乙酯(35mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(25mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：70％-80％)纯化。获得化合物4-((1r,3r)-3-((4-(2-氟-2-(苯基磺酰基)乙烯基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.49g，0.92mmol)，为黄色固体。
步骤4
在20℃下，在氮气下，向4-((1r,3r)-3-((4-(2-氟-2-(苯基磺酰基)乙烯基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg，0.73mmol，1当量)在甲苯(5.1mL)中的溶液中一次性添加氢化三丁基锡(213mg，0.73mmol，0.2mL，1当量)和2,2-偶氮双异丁腈(30mg，0.18mmol，0.25当量)。将混合物加热至85℃并搅拌2小时。将混合物冷却至20℃并在45℃下减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到4-((1r,3r)-3-((4-(2-氟-2-(三丁基甲锡烷基)乙烯基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.59mmol)，为黄色固体。
步骤5
在20℃下，在氮气下，向4-((1r,3r)-3-((4-(2-氟-2-(三丁基甲锡烷基)乙烯基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.58mmol，1当量)和4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(159mg，0.76mmol，1.3当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中一次性添加四(三苯基膦)钯(0)(68mg，0.06mmol，0.1当量)和碘化亚铜(56mg，0.29mmol，0.5当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物在45℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：58％-68％)纯化。获得化合物4-((1r,3r)-3-((4-(2-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-氟乙烯基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(268mg，0.51mmol)，为黄色固体。
步骤6
在13℃下，在氮气下，向(2-羟苯基)硼酸(106mg，0.77mmol，1.5当量)、磷酸钾(1.5M，1.0mL，3当量)和4-((1r,3r)-3-((4-(2-(3-氨基-6-氯哒嗪-4-基)-2-氟乙烯基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(268mg，0.51mmol，1当量)在二噁烷(6.3mL)的混合物中一次性添加[(二(1-金刚烷基)-丁基膦)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]甲磺酸钯(II)[cataCXium A Pd G3催化剂](37mg，0.05mmol，0.1当量)。将混合物在90℃下搅拌16小时。将混合物冷却至20℃，倒入冰水(w/w＝1/1，60mL)中，并搅拌5分钟。将水相用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B％：55％-65％)纯化。获得化合物4-((1r,3r)-3-((4-(2-(3-氨基-6-(2-羟苯基)哒嗪-4-基)-2-氟乙烯基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.20mmol，39％产率)，为黄色固体。
步骤7
将4-((1r,3r)-3-((4-(2-(3-氨基-6-(2-羟苯基)哒嗪-4-基)-2-氟乙烯基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.20mmol，1当量)和三氟乙酸(1.54g，13.51mmol，1mL，68当量)在二氯甲烷(6mL)的混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物在40℃下减压浓缩。获得粗产物2-(6-氨基-5-(1-氟-2-(2-((1r,3r)-3-(哌啶-4-基氧基)环丁氧基)吡啶-4-基)乙烯基)哒嗪-3-基)苯酚三氟乙酸盐(117mg)，为黄色固体。
步骤8
在20℃下，在氮气下，向2-[6-氨基-5-[1-氟-2-[2-[3-[[1-(4-哌啶基甲基)-4-哌啶基]氧基]环丁氧基]-4-吡啶基]乙烯基]哒嗪-3-基]苯酚三氟乙酸盐(117mg，0.17mmol，1当量)和(2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(4-甲酰基-1-哌啶基)异噁唑-5-基]-3-甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(100mg，0.17mmol，1当量)在甲醇(6mL)和二氯甲烷(2mL)的混合物中一次性添加乙酸钠(28mg，0.34mmol，2当量)、乙酸(0.17mmol，1当量)和氰基硼氢化钠(53mg，0.85mmol，5当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物在40℃下减压浓缩。将残余物通过半制备型反相HPLC(FA条件；柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％ FA)-ACN]；B％：26％-56％，10min)纯化，将粗(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(4-((4-((1r,3r)-3-((4-(2-(3-氨基-6-(2-羟苯基)哒嗪-4-基)-2-氟乙烯基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺通过半制备型反相HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge C18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：52％-82％，10min)纯化。将粗(2S,4R)-1-((2R)-2-(3-(4-((4-((1r,3r)-3-((4-(2-(3-氨基-6-(2-羟苯基)哒嗪-4-基)-2-氟乙基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(示例性化合物2)通过半制备型反相HPLC(中性条件；柱：Waters Xbridge C18 150*50mm*10um；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：42％-72％，10min)纯化。获得化合物(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(4-((4-((1r,3r)-3-((4-(2-(3-氨基-6-(2-羟苯基)哒嗪-4-基)-2-氟乙烯基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(14.3mg，0.01mmol，8％产率)和(2S,4R)-1-((2R)-2-(3-(4-((4-((1r,3r)-3-((4-(2-(3-氨基-6-(2-羟苯基)哒嗪-4-基)-2-氟乙基)吡啶-2-基)氧基)环丁氧基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(示例性化合物2；6.9mg，0.006mmol，3％产率)，为白色固体。
化合物3的示例性合成
步骤1
在0℃下，向4-(3-羟基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，14.74mmol，1当量)和三乙胺(4.47g，44.22mmol，6.16mL，3当量)在二氯甲烷(120mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(4.57g，16.22mmol，2.68mL，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应物用水(20mL)猝灭。将溶液用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(2％-5％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得化合物4-[3-(三氟甲基磺酰氧基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，6.20mmol，42％产率)，为黄色固体。
步骤2
向乙腈(14mL)中的4-[3-(三氟甲基磺酰氧基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.74mmol，1当量)和1H-咪唑-4-甲酸甲酯(263mg，2.08mmol，1.2当量)中添加碳酸钾(480mg，3.47mmol，2当量)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。将混合物冷却至25℃并用水(40mL)稀释，并将有机层用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18 150*50mm*10um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵)-ACN]；B％：32％-62％)纯化。获得4-[3-(4-甲氧基羰基咪唑-1-基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，316.25umol，18.23％产率)，为淡黄色胶状物。
步骤3
在-65℃下，向4-[3-(4-甲氧基羰基咪唑-1-基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.32mmol，1当量)在二氯甲烷(3mL)的溶液中滴加二异丁基氢化铝(1M，0.4mL，1.2当量)。将反应混合物在-65℃下搅拌1小时。将混合物在65℃下用甲醇(1mL)猝灭并用二氯甲烷(20mL)稀释，然后添加饱和酒石酸钠钾溶液(20mL)。将混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物无需任何进一步纯化直接用于下一步。获得4-[3-(4-甲酰基咪唑-1-基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(105mg，粗品)，为无色胶状物。
步骤4
向4-[3-(4-甲酰基咪唑-1-基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.30mmol，1当量)和4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]哒嗪-3-胺(72mg，0.21mmol，0.7当量)在甲醇(3mL)和二氯甲烷(1mL)的溶液中添加乙酸(2mg，0.03mmol，0.1当量)，并将溶液在20℃下搅拌0.5小时。向溶液中添加氰基硼氢化钠(57mg，901.48umol，3当量)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge C18150*50mm*10um；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：34％-64％)纯化。获得4-[3-[4-[[3-[3-氨基-6-[2-(甲氧基甲氧基)苯基]哒嗪-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]甲基]咪唑-1-基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.05mmol)，为白色固体。
根据以下方案，使用上述程序，将4-((1r,3r)-3-(4-((3-(3-氨基-6-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)哒嗪-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲基)-1H-咪唑-1-基)环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
化合物4的示例性合成
步骤1
向4-[3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，4.68mmol，1当量)在甲醇的(3mL)的溶液中添加氯化氢/二噁烷(4M，20mL，17.09当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物无需纯化即用于下一步。获得4-溴-2-[3-(4-哌啶基氧基)环丁氧基]吡啶盐酸盐(1.7g，4.67mmol)，为白色固体。
步骤2
向4-溴-2-[3-(4-哌啶基氧基)环丁氧基]吡啶盐酸盐(1.7g，4.67mmol，1当量)在二氯甲烷(20mL)的溶液中添加三氟乙酸(2.37g，23.4mmol，3.3mL，5当量)和氯甲酸苄酯(1.20g，7.01mmol，1.0mL，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将30mL水添加到混合物中，并将混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至5/1)纯化。获得4-[3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(2g，3.90mmol)，为无色油状物。
步骤3
在氮气下，向4-[3-[(4-溴-2-吡啶基)氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(250mg，0.54mmol，1当量)和2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(130mg，0.57mmol，1.05当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(149mg，1.08mmol，2当量)和甲磺酸并(2-二环己基膦基-2,6-二-异-丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯基-2-基)钯(II)(45mg，0.05mmol，0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化。获得5-[2-[3-[(1-苄基氧基羰基-4-哌啶基)氧基]环丁氧基]-4-吡啶基]-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(200mg，0.33mmol)，为淡黄色油状物。
步骤4
向5-[2-[3-[(1-苄基氧基羰基-4-哌啶基)氧基]环丁氧基]-4-吡啶基]-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(230mg，0.38mmol，1当量)在二氯甲烷(5mL)的溶液中添加三氟乙酸(1.54g，13.51mmol，1mL，35.8当量)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将饱和碳酸氢钠(50mL)添加到混合物中。将水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得4-[3-[[4-(2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，粗品)，为黄色油状物。
步骤5
向4-[3-[[4-(2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，0.39mmol，1当量)和4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(410mg，1.97mmol，5当量)在二甲亚砜(5mL)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(254mg，1.97mmol，0.3mL，5当量)。在微波辐射下将反应混合物在120℃下搅拌12小时。将水(50mL)添加到混合物中。将水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯:甲醇＝15:1)纯化。获得4-[3-[[4-[8-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-基]-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(130mg，0.20mmol)，为黄色固体。
步骤6
在氮气下，向4-[3-[[4-[8-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-基]-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(130mg，0.20mmol，1当量)和(2-羟苯基)硼酸(56mg，0.41mmol，2当量)在二噁烷(3mL)的溶液中添加磷酸钾(1.5M，0.4mL，3当量)和甲磺酸并(二金刚烷基-正丁基膦基)-2-氨基-1,1-联苯基-2-基)钯(II)二氯甲烷加成物(15mg，0.02mmol，0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌12小时。将乙酸乙酯(20mL)添加到混合物中，并将混合物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化。获得4-[3-[[4-[8-[3-氨基-6-(2-羟苯基)哒嗪-4-基]-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-基]-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.14mmol)，为黄色固体。
根据以下方案，使用上述程序，将4-[3-[[4-[8-[3-氨基-6-(2-羟苯基)哒嗪-4-基]-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-基]-2-吡啶基]氧基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸苄酯转化为标题化合物。
使用类似程序制备化合物6、化合物23、化合物24和化合物25。
化合物5的示例性合成
步骤1
将4-(3-乙炔基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，7.16mmol，1当量)、4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(2.24g，10.74mmol，1.5当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(502mg，0.72mmol，0.1当量)、碘化亚铜(136mg，0.72mmol，0.1当量)和三乙胺(2.17g，21.48mmol，3.0mL，3当量)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在氮气下于25℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化。然后将其进一步通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：38％-65％)纯化。获得化合物4-[3-[2-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)乙炔基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.69mmol)，为淡黄色固体。
步骤2
将4-[3-[2-(3-氨基-6-氯-哒嗪-4-基)乙炔基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，3.44mmol，1当量)、(2-羟苯基)硼酸(949mg，6.88mmol，2当量)、四[三苯基膦]钯(0)(398mg，0.34mmol，0.1当量)和碳酸钾(1.43g，10.32mmol，3当量)在二噁烷(30mL)和水(3mL)的混合物在氮气下于100℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，然后另外通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50mm*10um；流动相：[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％：45％-75％)纯化。获得化合物4-[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(740mg，1.59mmol，46％产率)，为黄色固体。
根据以下方案，使用上述程序，将4-[3-[2-[3-氨基-6-(2-羟苯基)哒嗪-4-基]乙炔基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
化合物7的示例性合成
根据以下方案，使用针对上述其他实施例描述的程序以及本领域技术人员通常已知的程序进行制备。
化合物8的示例性合成
根据以下方案，使用针对上述其他实施例描述的程序以及本领域技术人员通常已知的程序进行制备。
化合物9的示例性合成
根据以下方案，使用针对示例性化合物4和7和上述其他实施例描述的程序以及本领域技术人员通常已知的程序进行制备。
使用类似程序制备化合物13。
化合物10的示例性合成
步骤1
将1H-咪唑-4-甲酸甲酯(883mg，7.00mmol，1.0当量)、4-(3-羟基环丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.9g，7.00mmol，1.0当量)、DIAD(1.7g，8.40mmol，1.63mL，1.2当量)和PPh3(2.2g，8.40mmol，1.2当量)在四氢呋喃(20mL)的溶液在55℃下搅拌16小时。将混合物浓缩。将粗产物通过combi flash(柱：40g 二氧化硅快速柱；洗脱液：石油醚中70％-100％甲基叔丁基醚至甲基叔丁基醚中7％甲醇)纯化。获得4-[3-(4-甲氧基羰基咪唑-1-基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(945mg，2.33mmol)，为黄色油状物。
步骤2
在-70℃下，历经10分钟，向4-[3-(4-甲氧基羰基咪唑-1-基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(945mg，2.49mmol，1.0当量)在二氯甲烷(15mL)的溶液中滴加DIBAL-H(1M，12.5mL，5.0当量)。然后使混合物温热，并在20℃下搅拌16小时。将混合物在0℃下用甲醇(30mL)猝灭并浓缩。向残余物中添加二氯甲烷(50mL)和酒石酸盐(50mL)，并将混合物在20℃下搅拌15分钟。将混合物过滤，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4-[3-[4-(羟甲基)咪唑-1-基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.11mmol)，为黄色胶状物。
步骤3
向4-[3-[4-(羟甲基)咪唑-1-基]环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.28mmol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)的溶液中添加MnO2(1.10g，12.80mmol，10当量)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物过滤并浓缩。将粗产物通过combi flash(柱：4g 二氧化硅快速柱：洗脱液：梯度0％-2％甲醇于二氯甲烷中)纯化。获得4-[3-(4-甲酰基咪唑-1-基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.77mmol)，为淡黄色固体。
如针对上述其他实施例所述，将4-[3-(4-甲酰基咪唑-1-基)环丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯转化为标题化合物。
使用类似程序制备化合物12和化合物14。
化合物11的示例性合成
根据以下方案，使用针对化合物4、化合物7和化合物9和上述其他实施例描述的程序以及本领域技术人员通常已知的程序制备化合物11。
使用类似程序制备化合物27。
化合物15的示例性合成
如以下方案所述，制备化合物15。
化合物16和化合物17的示例性合成
根据以下方案，使用针对上述其他实施例描述的程序进行制备。
使用类似程序制备化合物19、化合物20和化合物21。
化合物18的示例性合成
根据以下方案，使用针对上述其他实施例描述的程序以及本领域技术人员通常已知的一般程序制备化合物18。
化合物22的示例性合成
根据以下方案，使用针对其他实施例描述的程序制备化合物22。
使用类似程序制备化合物26。
AlphaLISA竞争性BRM结合测定
将化合物以3倍增量在100％ DMSO中连续稀释。在AlphaLISA缓冲液(50mM Hepes，pH 7.5，50mM NaCl，69mM Brij-35，0.1mg/mL BSA)中以10％ DMSO创建中间化合物板，然后将3mL化合物从中间板转移到白色384-OptiPlate(Perkin Elmer，#6007290)。将蛋白质溶液(大肠杆菌(Escherichia coli)中表达的重组人6xHis-标记的-BRM(仅溴结构域；aa.1377-1486；NP_620614))和生物素化探针混合并预孵育10分钟。孵育后，将12mL蛋白质/探针溶液添加到384-OptiPlate的每个孔中，导致最终测定浓度为7nM蛋白质(6xHis-BRM)和20nM生物素化探针。将化合物和蛋白质/探针溶液在室温下孵育10分钟。将在AlphaLISA缓冲液中稀释100x的7.5mL抗His缀合的AlphaLISA受体珠(PerkinElmer#AL128M)添加到测定板的每个孔中。这种添加后在室温下在黑暗中孵育10分钟。最后，将在AlphaLISA缓冲液中稀释100x倍的7.5mL链霉亲和素供体珠(PerkinElmer#6760002)添加到测定板的每个孔中。在读取前将最终测定板孵育15分钟，在添加供体珠后信号稳定长达4小时。
使用多模式酶标仪(PerkinElmer#2105-0010)用铕/615nM发射滤光片读取测定板。数据被报告为位移百分比，100％结合是基于零化合物柱的平均荧光计数(FC)，并且0％结合是基于零蛋白质(His-BRM)柱的平均荧光计数(FC)。位移百分比基于以下等式计算：
((100％结合FC-化合物孔FC)/(100％结合FC-0％结合FC))*100
使用GraphPad Prism中的4参数非线性回归分析拟合数据。
蛋白质水平控制
本说明书还提供了用细胞控制蛋白质水平的方法。这是基于如本文所述的化合物的使用，已知这些化合物与特定的靶蛋白相互作用，使得靶蛋白在体内的降解将导致对生物系统中蛋白质的量的控制，从而优选获得特定的治疗益处。
以下实施例用于帮助描述本公开，但不应被视为以任何方式限制本公开。
测定和降解数据
SW1573细胞中BRM降解的蛋白质印迹筛选
为了评估BRM降解(Dmax和DC50)，将细胞以8000/孔接种于96孔黑色/透明底板中的每孔180μL DMEM生长培养基(含有1％pen-strep、1％ HEPES和10％ FBS)中。将板孵育过夜以使其粘附。第二天早上，通过将20μL的10X目标化合物浓度(1％ DMSO)添加到适当的孔中来处理细胞，并将其放回培养箱过夜(18-20小时)。最终DMSO浓度为0.1％。
为了裂解，用100μL DPBS洗涤贴壁细胞一次。将细胞在40μL1X RIPA+HALT蛋白酶抑制剂中在冰上裂解10分钟，并在-80℃下冷冻直至使用。通过在1.2μm滤板中过滤来清洗解冻的裂解物，或者另选地在4℃下以2300g离心清洗30分钟。
对于印迹，对于每个Western样品，将30μL的裂解物添加到10μL 4X LDS样品缓冲液中，然后在热循环仪中在95℃下变性5分钟并置于冰上。将样品上样到4％-15％ Tris/甘氨酸凝胶上，并在1X Tris/甘氨酸缓冲液中以250恒定电压运行25分钟，每个印迹上样4μL梯形物和12μL每种样品。使用带有Turbo/midi默认程序的BioRad Turbo干式转移装置将蛋质白从凝胶转移到NC。用ddH2O冲洗所有印迹，并在室温下在摇床上在含5％ BSA的TBST(0.1％)中封闭1小时。将印迹暴露于含5％ BSA的TBST(0.1％)中的一抗中，在摇床上在4℃下过夜(对于BRM(Cell Signaling Tech.目录号11966)为1:1000，并且对于α-微管蛋白(一种对照蛋白)(Cell Signaling Tech.目录号3873)为1:2000。将印迹在室温下在摇床上用TBST(0.1％)洗涤三次，持续5分钟。添加二抗，并将印迹在室温摇床上与1:18,000的抗兔-HRP和/或抗小鼠-HRP一起在含5％ BSA的TBST(0.1％)中孵育1小时。将印迹在室温下在摇床上在TBST(0.1％)中洗涤三次，持续5分钟。用Femto最大灵敏度底物显影信号4分钟，并在ChemiDocTM上读取印迹。
SW1573细胞中BRM降解的In-Cell Western筛选
为了评估BRM降解(Dmax和DC50)，将细胞以8000/孔接种于96孔黑色/透明底板中的每孔180μL DMEM生长培养基(含有1％pen-strep、1％ HEPES和10％ FBS)中。将板孵育过夜以使其粘附。第二天早上，通过将20μL 10X化合物(1％ DMSO)添加到适当的孔中来处理细胞，并将其放回培养箱过夜(18-20小时)。最终DMSO浓度为0.1％。
为了进行处理，将板从培养箱中取出，去除培养基，并立即向所有孔中添加200μL冷(4℃)DPBS。然后去除DPBS，并将50μL含4％多聚甲醛(PFA)的DPBS(4℃)添加到所有孔中，并将板在室温下孵育20分钟。然后去除PFA，并将200μL含0.5％ Triton X-100的TBS-T添加到所有孔中，并将板在室温下孵育30分钟。然后去除含有0.5％Triton X-100的TBS-T，并添加50μL Li-Cor封闭溶液，并且将板在室温下孵育至少一小时。去除封闭溶液，并添加50μL含一抗混合物的Li-Cor封闭溶液(对于BRM(Cell Signaling Tech.目录号11966)为1:1000，并且对于α-微管蛋白(一种对照蛋白)(Sigma目录号T6074)为1:2000。然后将板放置在冷室中直到第二天。
第二天，将板用TBS-T洗涤三次，每孔200μL。将五十(50)μL含二抗混合物的LI-COR封闭溶液(抗兔_800nm和抗小鼠_680nm)添加到所有孔中(以1:5000稀释)。将板在室温下避光孵育至少一小时。将板用TBS-T洗涤两次，每孔200μL。
为了读取每个板，去除TBS-T，并将每个板倒置在纸巾上轻拍。在LI-COR Odyssey上读取板，两个通道的默认强度设置均为5.0。使用Image Studio Lite的in-cell Western功能分析LI-COR图像。当在上述条件下测试时，以下化合物证明了靶蛋白的降解：
表1.本公开的示例性双官能降解化合物
表2.经由表1的双官能降解化合物进行的靶蛋白降解
表3.BRM蛋白的新配体
本申请全文引用的所有参考文献、专利、未决专利申请和公开专利的内容均特此以引用方式明确并入。
本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验就能够确定本文所述的本公开的具体实施方案的许多等同物。此类等效方案意图由以下权利要求涵盖。应当理解，本文所述的详细实例和实施方案仅出于说明目的通过示例的方式给出，并且决不被认为是对本公开的限制。根据本发明的各种修改或变化将能被本领域技术人员想到，并且包括在本申请的精神和权限内并且被视为在所附权利要求书的范围之内。例如，可以改变成分的相对量以优化期望的效果，可以添加另外的成分，以及/或者可以用类似的成分取代所描述的成分中的一种或多种成分。根据所附权利要求书，与本公开的系统、方法和过程相关联的其他有利特征和功能将是显而易见的。此外，本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验就能够确定本文所述的本公开的具体实施方案的许多等同物。此类等效方案意图由以下权利要求涵盖。

Claims (41)

1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：
PTM―L―ULM，
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中：
(a)L是连接ULM和PTM的化学连接部分，并且包含由下式表示的化学结构单元：
-(AL)q-，
其中：
(AL)q是与所述ULM和所述PTM连接的基团；
q是大于或等于1的整数；
每个AL独立地选自由以下各项组成的组：CRL1RL2、O、SO2、NRL3、CONRL3、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选被1-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基和任选地被1-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立任选地连接至其他基团以形成任选地被1-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且
RL1、RL2、RL3和RL5各自独立地为卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC3-8环烷基、NHC3-8环烷基、N(C3-8环烷基)2、N(C3-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、C≡C-C1-8烷基、C≡CH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CONHC1-8烷基或CON(C1-8烷基)2；
(b)所述ULM是结合Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分，并且由以下化学结构表示：
其中：
W3选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或的组；
R9和R10独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的羟烷基、任选取代的杂芳基或卤代烷基，或者R9、R10和它们所附接的碳原子形成任选取代的环烷基；
R11选自任选取代的杂环基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、 的组；
R12选自由H或任选取代的烷基组成的组；
R13选自由H、任选取代的烷基、任选取代的烷基羰基、任选取代的(环烷基)烷基羰基、任选取代的芳烷基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的(杂环基)羰基或任选取代的芳烷基组成的组；
R14a和R14b各自独立地选自H、胺、卤代烷基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的酰胺、任选取代的烷基-酰胺、任选取代的烷基-氰基、任选取代的烷基-磷酸酯、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基-杂环烷基、任选取代的烷氧基-杂环烷基、COR26、烷基-COR26、CONR27aR27b、NHCOR26或NHCH3COR26，并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a、R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶；
W5是任选取代的苯基、任选取代的萘基或任选取代的5-10元杂芳基；
R15选自由H、卤素、CN、C≡CH、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27aSO2R27b、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的环烷基；或任选取代的杂环基组成的组；
每个R16独立地选自由卤代基、CN、任选取代的烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的卤代烷基、羟基或任选取代的卤代烷氧基组成的组；
o是0、1、2、3或4；
R18独立地选自由H、卤代基、任选取代的烷氧基、氰基、任选取代的烷基、卤代烷基或卤代烷氧基组成的组；
每个R26独立地选自H、OH、任选取代的烷基或NR27aR27b；
每个R27a和R27b独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基，或者R27a和R27b与它们所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；并且
p是0、1、2、3或4，并且
所述ULM的表示将所述PTM偶联到所述ULM的化学连接部分的附接位点；并且
(c)所述PTM是具有选自以下各项的化学结构的SMARCA2蛋白靶向部分：
(i)化学结构：
其中：
WPTM1是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基，其中所述苯基的羟基任选地被磷酸酯基团取代)；
WPTM2是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；
WPTM3A是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)、或任选取代的3-12环烷基或杂环基(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-12环烷基或杂环基)，诸如任选取代的桥连双环烷基和桥连双杂环基环、任选取代的6-11元稠合双环烷基或稠合双杂环烷基环(例如具有0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基的6-11元稠合双环烷基或稠合双杂环烷基环)、任选取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环)；
WPTM5A不存在(使得WPTM3A直接连接到所述化学连接部分(L))，是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)或任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的5-7元环烷基或杂环基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基)；并且
是与所述化学连接部分的附接点，
其中满足以下各项中的至少一项：
WPTM3A是任选取代的6-11元稠合双环烷基环、任选取代的6-11元稠合双杂环烷基环、任选取代的6-12元螺环烷基或任选取代的6-12元螺杂环基环(例如各自任选地被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代)；或者
WPTM5A是任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的5-7环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基)；
(ii)化学结构：
其中，
WPTM1是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；
WPTM2是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；
WPTM5A是任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的3-6环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或3-6环烷基或杂环烷基)；
LPTM选自由以下各项组成的组：任选地被1-2个独立选自甲基、氟或卤代烷基的取代基取代的C2-4炔烃(例如C2-3或C2炔烃)或C2-4烯烃(例如C2-3或C2烯烃)；任选地被1-2个选自甲基、氟或卤代烷基的取代基取代的C1-C2烷基；或者任选地被1-2个选自甲基、氟或卤代烷基的取代基取代的环丙基；并且
是与所述化学连接部分的附接点；或者
(iii)化学结构：
其中：
WPTM1是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；
WPTM2是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；
WPTM3B是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)、或任选取代的3-12元环烷基或杂环烷基(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-12元环烷基或杂环烷基)、任选取代的3-10元稠合双环烷基和稠合双杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-10元稠合双环烷基和稠合双杂环基环)、任选取代的3-12元桥连双环烷基或桥连双杂环基环(例如具有0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-12元桥连双环烷基或桥连双杂环基环)、任选取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基环)；
WPTM5A是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)或任选取代的3-7环烷基或杂环烷基(例如任选取代的5-7环烷基或杂环烷基，或者被0、1、2或3个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的3-7或5-7环烷基或杂环烷基)；
LPTM是O，或者任选地被0、1、2或3个选自C1-C4烷基(例如甲基或乙基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤素(例如F或Cl)和＝O的基团取代的C1-C2烷基(例如亚甲基)；并且
是与所述化学连接部分的附接点，
其中满足以下各项中的至少一项：
WPTM3B是任选取代的3-10元稠合双环烷基环、任选取代的3-10元稠合双杂环基环、任选取代的6-12元螺环烷基环或任选取代的6-12元螺杂环基环(例如每个任选地被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代)；或
WPTM5A是任选取代的5-6元芳基或杂芳基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的5-6元芳基或杂芳基)；或
(iv)选自以下各项的化学结构：
其中：
式IXa的是与接头、ULM基团、ULM’基团、VLM基团、VLM’基团的附接点；并且
式IXb中与所述接头、ULM基团、ULM’基团、VLM基团、VLM’基团的所述附接点是与RPTM5取代或RPTM6取代(例如经取代的RPTM5或RPTM6)或者在所述位置RPTM5位置或RPTM6位置，使得所述RPTM5或所述RPTM6是键，RPTM4选自H、-NH2、-OH或-NRPTM7RPTM8，其中RPTM7和RPTM8独立选自C1-4烷基；并且
RPTM5和RPTM6中的一者是H或在附接点的情况下时是键，并且另一者选自H、在附接点的情况下时是键、5或6元芳基、5或6元杂芳基(例如)或其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的5或6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基(例如 )、任选取代的4-6元环烷基(例如任选取代的4或6元环烷基)、任选取代的4-6杂环烷基(例如任选取代的4或6元杂环烷基)、任选取代的-O-4-6元环烷基(例如-O-任选取代的4或6元环烷基)、任选取代的-O-4-6杂环烷基(例如-O-任选取代的4或6元杂环烷基)或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基基团，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述PTM具有式IA的化学结构。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述PTM具有式IV的化学结构。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述PTM具有式VIIIA的化学结构。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述PTM具有式IXa或IXb的化学结构。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述PTM选自由以下各项组成的组：
其中是与所述化学连接部分的附接点(例如所述化学连接部分附接到所示环的碳或所示非芳基环的氮)。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是CH或N；
R30是H、F或Cl；
R1是C1-6烷基；R15选自由H、卤素、CN、C≡CH、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27aSO2R27b、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基组成的组；并且
每个R27a和R27b独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基，或者R27a和R27b与它们所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是CH或N；
R30是H、F或Cl；
R1是C1-6烷基；
R15选自由H、卤素、CN、C≡CH、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27aSO2R27b、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基组成的组；并且
每个R27a和R27b独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基，或者R27a和R27b与它们所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是CH或N；
R30是H、F或Cl；
R1是C1-6烷基；
R15选自由H、卤素、CN、C≡CH、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27aSO2R27b、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基组成的组；并且
R27a和R27b中的每一者独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基，或者R27a和R27b与它们所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是CH或N；
R30是H、F或Cl；
R1是C1-6烷基；R15选自由H、卤素、CN、C≡CH、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27aSO2R27b、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基组成的组；并且
每个R27a和R27b独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基，或者R27a和R27b与它们所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基。
11.根据权利要求7-10所述的化合物，其中满足以下各项中的至少一项：
R14a和R14b中的一者是H、甲基、C1氟烷基、CHF2、CF3，并且另一者是H；
R15选自：氰基、卤素(例如F或Cl)、
R16是一个或两个分别选自H、C1-4烷基、氟、氯、NH2、CN或C1-4烷氧基的基团；
R28A选自H或甲基；
R28B选自H、甲基和卤素(例如F或Cl)；并且
R28是H、甲基、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2NHC(O)C1-4烷基、NH2、
12.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述ULM具有选自以下各项的组的化学结构：
其中：
R1是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的羟烷基、任选取代的杂芳基或卤代烷基；
R14a是H、卤代烷基、任选取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R15选自由以下各项组成的组：H、卤素、CN、C≡CH、OH、NO2、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基；任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
X是C、CH2或C＝O；
R3不存在或为任选取代的5或6元杂芳基；并且
表示将所述PTM偶联到所述ULM的化学连接部分的所述附接位点。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述ULM具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R3是任选取代的5-6元杂芳基；
W5是任选取代的苯基、任选取代的萘基或任选取代的吡啶基；
R14a和R14b中的一者是H、任选取代的烷基、卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的酰胺、任选取代的烷基-酰胺、任选取代的烷基-氰基、任选取代的杂烷基或任选取代的烷基-杂环烷基，并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a、R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶；
R15是CN、C≡CH、氟烷基、 或任选取代的(例如其中R28a是卤代基、任选取代的烷基或氟烷基)；
每个R16独立地选自卤代基、CN、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、羟基或卤代烷氧基；
每个R27a和R27b独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的3-5元环烷基，或者R27a和R27b与它们所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；
R28是H、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的羟烷基、胺、任选取代的炔基或任选取代的环烷基；
o是0、1或2；并且
表示将所述PTM偶联到所述ULM的化学连接部分的所述附接位点。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述ULM具有下式：
其中：
o是0、1或2；
X4、X5和X6中的每一者选自CH和N，其中不超过2个是N；
R1是C1-6烷基；
R14a和R14b中的一者是H、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的酰胺、任选取代的烷基-酰胺、任选取代的烷基-氰基、任选取代的杂烷基或任选取代的烷基-杂环烷基，并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a和R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶；
每个R27a和R27b独立地为H或C1-6烷基或3-5元环烷基；
R15是或CN；
R28是H、甲基、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2NHC(O)C1-4烷基、NH2、
R28C是H、甲基、氟或氯；并且
R16是H、C1-4烷基、氟、氯、CN或C1-4烷氧基。
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中满足以下各项中的至少一项：
R14a和R14b中的一者选自：H、C1-4烷基、C3-4环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷氧基烷基；
R14a和R14b中的一者是H；并且
表示将所述PTM偶联到所述ULM的化学连接部分的所述附接位点。
16.如权利要求13、14或15所述的化合物，其中R3是异噁唑基、4-氯异噁唑基、4-氟异噁唑基或吡唑基。
17.如权利要求14所述的化合物，其中所述ULM具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是CH或N；并且
R14a和R14b中的一者是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C1-4烷基胺、C1-6烷氧基、(CH2)qC1-6烷氧基、(CH2)qC1-6烷氧基-C3-7杂环烷基、(CH2)qOH、(CH2)qNR27aR27b、C3-6环烷基或NR27aR27b；并且R14a和R14b中的一者是H；
q是1、2、3或4(例如1或2)；并且
表示将所述PTM偶联到所述ULM的化学连接部分的所述附接位点。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
19.如权利要求6-14中任一项所述的化合物，其中：
R14a和R14b中的一者是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C1-4烷基胺、C1-6烷氧基、(CH2)qOH、(CH2)qNR27aR27b、C3-6环烷基或NR27aR27b；并且R14a和R14b中的一者是H；
每个R27a和R27b独立地为H或C1-6烷基；并且
q是1、2、3或4。
20.如权利要求6-14中任一项所述的化合物，其中：
R14a和R14b中的一者是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、任选取代的C1-4烷基胺、(CH2)qC1-6烷氧基、(CH2)qOH、(CH2)qNR27aR27b、C3-6环烷基或NR27aR27b；并且R14a和R14b中的一者是H；
每个R27a和R27b独立地为H或C1-4烷基；和
q是1或2。
21.如权利要求10-20中任一项所述的化合物，其中：
R28是C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、(CH2)qOC1-6烷基、(CH2)qOH、(CH2)qNR27aR27b、(CH2)qNHCOC1-6烷基或
R29是H、C1-6烷基、NR27aR27b或qNHCOC1-6烷基；并且
q是1或2。
22.如权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CH。
23.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述ULM具有下式：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是CH或N；
R30是H、F或Cl；
R1是C1-6烷基；
R14a和R14b中的一者是H、甲基、C1氟烷基、CHF2、CF3，并且另一者是H；
R15选自：氰基、卤素(例如F或Cl)、
R16是一个或两个分别选自H、C1-4烷基、氟、氯、NH2、CN或C1-4烷氧基的基团；并且
R28A选自H或甲基；
R28B选自H、甲基和卤素(例如F或Cl)；
R28是H、甲基、CH2N(Me)2、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2NHC(O)C1-4烷基、NH2、并且
表示将所述PTM偶联到所述ULM的化学连接部分的所述附接位点。
24.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R14a和R14b中的一者是H、C1-3烷基(例如甲基)、C1氟烷基、CHF2或CF3，并且另一者是H。
25.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述ULM选自：
26.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中所述ULM选自：
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中所述化学连接部分(L)选自由以下各项组成的组：
其中：
所述化学连接部分的每个m、n、o和p独立地选自整数0、1、2、3和4(优选0、1或2)；
所述化学连接部分的每个u、w和v独立地选自整数0和1；
XL是-C(CH2)-、-C(CH3)H,--CH2-、-O-、C＝O或-NH-CH2-；
RL是H、OH、F、Cl或甲基；并且
WL2选自任选取代的6-12元螺环烷基或螺杂环基(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或氨基的取代基取代的6-12或8-12元螺环烷基或螺杂环基)和
28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述化学连接部分的每个m、n、o、p和q独立地选自整数0、1或2。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中所述化学连接部分(L)选自由以下各项组成的组：
30.一种化合物，其选自：
以及
或其药学上可接受的盐。
31.如权利要求30所述的化合物，其中满足以下各项中的至少一项：(i)所述化合物具有大于50％、大于75％或大于或等于80％的Dmax，(ii)所述化合物具有小于10nM或小于2.5nM的DC50，或(iii)(I)和(ii)两者。
32.一种具有以下化学结构的化合物：
其中：
RPTM4选自H、-NH2、-OH或-NRPTM7RPTM8，其中RPTM7和RPTM8独立选自C1-4烷基；和
RPTM5和RPTM6中的一者是H，并且另一者选自H、5或6元芳基、5或6元杂芳基(例如)、任选取代的4-8元杂环烷基(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基和氰基的取代基取代的4-8元杂环烷基；或)、任选取代的8-10元桥连双杂环基环(例如被0、1或2个选自羟基、卤素、烷氧基、烷基、卤代烷基、氨基、烷基氨基或氰基的取代基取代的8-10元桥连双环烷基或桥连双杂环基环；)、或其中W是0、1或2，并且RPTM9选自H、烷基(例如甲基)、甲氧基、任选取代的5或6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基(例如)或任选间隔有O原子的C1-6亚烷基基团，条件是没有杂原子直接附接到碳-碳双键或三键，并且任何两个杂原子被至少两个碳原子隔开。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述化合物选自：
(BRM19)及其药学上可接受的盐。
34.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1-33中任一项所述的化合物、药学上可接受的载体。
35.如权利要求34所述的药物组合物，其还包含另外的抗癌剂。
36.一种用于治疗受试者的疾病或病症的组合物，其包含药学上可接受的载体和有效量的至少一种如权利要求1-33中任一项所述的化合物，所述方法包括向有需要的受试者施用所述组合物，其中所述化合物有效治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状，其中所述疾病或病症与SMARCA1、BRAHMA或BRM积聚和聚集有关。
37.如权利要求36所述的组合物，其中所述疾病或病症为癌症。
38.如权利要求37所述的组合物，其中所述癌症为SWI/SNF相关癌症或具有SMARCA4突变的癌症。
39.如权利要求38所述的组合物，其中所述SWI/SNF相关癌症或所述具有SMARCA4突变的癌症为肺癌或非小细胞肺癌。
40.如权利要求36所述的组合物，其中所述癌症为SMARCA4缺陷型癌症或SMARCA4表达相对于正常SMARCA4表达降低的癌症。
41.如权利要求40所述的组合物，其中所述SMARCA4缺陷型癌症或所述SMARCA4表达相对于正常SMARCA4表达降低的癌症为肺癌或非小细胞肺癌。
CN202280089785.7A 2021-11-24 2022-11-23 Brm靶向化合物和相关的使用方法 Pending CN118574827A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163282891P 2021-11-24 2021-11-24
US63/282,891 2021-11-24
PCT/US2022/050888 WO2023096987A1 (en) 2021-11-24 2022-11-23 Brm targeting compounds and associated methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118574827A true CN118574827A (zh) 2024-08-30

Family

ID=84887341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280089785.7A Pending CN118574827A (zh) 2021-11-24 2022-11-23 Brm靶向化合物和相关的使用方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20250064945A1 (zh)
EP (1) EP4436965A1 (zh)
JP (1) JP2024541479A (zh)
CN (1) CN118574827A (zh)
WO (1) WO2023096987A1 (zh)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
TWI440981B (zh) 2003-12-03 2014-06-11 尼康股份有限公司 Exposure apparatus, exposure method, and device manufacturing method
EP3608317A1 (en) 2012-01-12 2020-02-12 Yale University Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
WO2015160845A2 (en) 2014-04-14 2015-10-22 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
HK1249058A1 (zh) 2015-03-18 2018-10-26 Arvinas, Inc. 用於增强靶向蛋白质降解的化合物和方法
CA3050309A1 (en) 2017-01-31 2018-08-09 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
EP3774789B1 (en) * 2018-04-01 2025-03-05 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
US12539292B2 (en) 2018-04-01 2026-02-03 Arvinas Operations, Inc. BRM targeting compounds and associated methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP4436965A1 (en) 2024-10-02
WO2023096987A1 (en) 2023-06-01
US20250064945A1 (en) 2025-02-27
JP2024541479A (ja) 2024-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7721270B2 (ja) Ｂｒｍ標的化化合物および関連使用方法
US12036209B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
CN114787159B (zh) Brm靶向化合物及相关使用方法
US12539292B2 (en) BRM targeting compounds and associated methods of use
JP2023175957A (ja) セレブロンリガンドおよび同リガンドを含む二機能性化合物
CN119019369A (zh) 含有与bcl6靶向部分连接的e3泛素连接酶结合部分的双官能分子
AU2017382406A1 (en) EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
CN118574827A (zh) Brm靶向化合物和相关的使用方法
CN118679160A (zh) Brm靶向化合物和相关的使用方法
US20260041671A1 (en) Brm targeting compounds and associated methods of use
RU2797832C2 (ru) Соединения, целенаправленно воздействующие на brm, и связанные с ними способы применения
HK40111144A (zh) Brm靶向化合物和相关的使用方法
RU2830173C2 (ru) Полициклические соединения и способы целенаправленной деградации полипептидов быстро ускоренной фибросаркомы
HK40115036A (zh) Brm靶向化合物和相关的使用方法
HK40037668B (zh) Brm靶向化合物和相关使用方法
HK40037668A (zh) Brm靶向化合物和相关使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40111144

Country of ref document: HK