CN118561908A - 草铵膦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及草铵膦的制备方法。
背景技术
草铵膦是一种重要的除草剂。
发明内容
本发明提供了一种式(I)草铵膦或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物
与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
前述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中在步骤a)中，在所述式(II)化合物与所述式(III)化合物或所述混合物反应完全后，再加入含有活泼氢的碱，
每分子的所述含有活泼氢的碱能够与q个所述式(III)化合物或所述混合物中包含的Hal2结合，并且所述含有活泼氢的碱与Hal2的摩尔比为(1/q～2):1，优选为(1/q～1.5):1，包括端值，其中q为1、2、3或4的整数；
b)不论中间体是否分离，在水与酸或碱存在的条件下反应得到草铵膦(I)或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：LG为Hal1、-OTs或
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘；
PG为氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选为-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-S(＝O)2R；
A为-NHR1、-NR1R1’或-OR1；
R、R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
手性碳原子标有*。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式(I)草铵膦或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物
与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
前述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中在步骤a)中，在所述式(II)化合物与所述式(III)化合物或所述混合物反应完全后，再加入含有活泼氢的碱，所述含有活泼氢的碱与所述式(III)化合物或所述混合物中Hal2的摩尔量的摩尔比为(1～2):1，优选为(1～1.5):1，包括端值；
b)不论中间体是否分离，在水与酸或碱存在的条件下反应得到草铵膦(I)或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：LG为Hal1、-OTs或
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘；
PG为氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选为-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-S(＝O)2R；
A为-NHR1、-NR1R1’或-OR1；
R、R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
手性碳原子标有*。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是
在一些实施方案中，所述式(III)化合物是
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物是
在一些实施方案中，所述式(V)化合物是
本发明进一步提供了一种制备式(I)对映体纯的草铵膦
或其盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a1)使对映体纯的式(II)化合物或其盐
与式(III)化合物反应，
或者与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
前述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中在步骤a1)中，在所述式(II)化合物与所述式(III)化合物或所述混合物反应完全后，再加入含有活泼氢的碱，
每分子的所述含有活泼氢的碱能够与q个所述式(III)化合物或所述混合物中包含的Hal2结合，并且所述含有活泼氢的碱与Hal2的摩尔比为(1/q～2):1，优选为(1/q～1.5):1，包括端值，其中q为1、2、3或4的整数；
b1)不论中间体是否分离，在水与酸或碱存在的条件下反应得到对映体纯的草铵膦(I)或其盐；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：
LG为Hal1、-OTs或
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘；
PG为氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选为-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-S(＝O)2R；
A为-NHR1、-NR1R1’或-OR1；
R、R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
手性碳原子标有*。
在一些实施方案中，本发明进一步提供了一种制备式(I)对映体纯的草铵膦
或其盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a1)使对映体纯的式(II)化合物或其盐
与式(III)化合物反应，
或者与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
前述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中在步骤a1)中，在所述式(II)化合物与所述式(III)化合物或所述混合物反应完全后，再加入含有活泼氢的碱，所述含有活泼氢的碱与所述式(III)化合物或所述混合物中Hal2的摩尔量的摩尔比为(1～2):1，优选为(1～1.5):1，包括端值；
b1)不论中间体是否分离，在水与酸或碱存在的条件下反应得到对映体纯的草铵膦(I)或其盐；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：
LG为Hal1、-OTs或
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘；
PG为氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选为-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-S(＝O)2R；
A为-NHR1、-NR1R1’或-OR1；
R、R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
手性碳原子标有*。
在一些实施方案中，所述式(II)化合物是
在一些实施方案中，所述式(III)化合物是
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物是
在一些实施方案中，所述式(V)化合物是
进一步地，前述对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体或(D)∶(L)-对映体。
进一步，前述对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体。
本申请进一步提供式(I)-1的化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
a2)使式(II)-1化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物
与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中在步骤a2)中，在所述式(II)-1化合物与所述式(III)化合物或所述混合物反应完全后，再加入含有活泼氢的碱，
每分子的所述含有活泼氢的碱能够与q个所述式(III)化合物或混合物中包含的Hal2结合，并且所述含有活泼氢的碱与Hal2的摩尔比为(1/q～2):1，优选为(1/q～1.5):1，包括端值，其中q为1、2、3或4的整数；
b2)不论中间体是否分离，在R5OH存在的条件下反应得到式(I)-1的化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：
LG为Hal1、-OTs或
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘；
PG为氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选为-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-S(＝O)2R；
A’为-NH2、-NHR1、-NR1R1’或-OR1；
R、R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
R5为H、C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基；优选地，R5为H或C1-C6烷基；更优选地，R5为H、甲基或乙基；
手性碳原子标有*。
在一些实施方案中，本申请进一步提供式(I)-1的化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
a2)使式(II)-1化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物
与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中在步骤a2)中，在所述式(II)-1化合物与所述式(III)化合物或所述混合物反应完全后，再加入含有活泼氢的碱，所述含有活泼氢的碱与所述式(III)化合物或混合物中Hal2的摩尔量的摩尔比为(1～2):1，优选为(1～1.5):1，包括端值；
b2)不论中间体是否分离，在R5OH存在的条件下反应得到式(I)-1的化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：
LG为Hal1、-OTs或
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘；
PG为氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选为-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-S(＝O)2R；
A’为-NH2、-NHR1、-NR1R1’或-OR1；
R、R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
R5为H、C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基；优选地，R5为H或C1-C6烷基；更优选地，R5为H、甲基或乙基；
手性碳原子标有*。
在一些实施方案中，所述式(I)-1化合物是
在一些实施方案中，所述式(II)-1化合物是
在一些实施方案中，所述式(III)化合物是
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物是
在一些实施方案中，所述式(V)化合物是
在一些具体的实施方式中，采用的为一种式(III)化合物，例如氯(乙氧基)(甲基)膦。
在一些具体的实施方式中，采用的为一种式(IV)化合物与一种式(V)化合物的混合物(例如甲基二氯化膦与甲基亚膦酸二乙酯的混合物)，在混合物中还可以加入任意比例的式(III)化合物(例如氯(乙氧基)(甲基)膦)。
在一些实施方案中，R为C1-C6烷基或C6-10芳基，优选为甲基、乙基、叔丁基、苯基或对甲基苯基。
在一些实施方案中，前述PG为氢、-C(＝O)CH3、-C(＝O)Ph、-C(＝O)OC2H5、-C(＝O)OC(CH3)3或
在一些实施方案中，前述Hal1为氯、溴或碘。
在一些实施方案中，LG为氯、溴、碘、-OTs或
在一些实施方案中，前述Hal2为氯。
在一些实施方案中，前述R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地为C1-C6烷基或C6-12芳烷基，优选C1-C4烷基或苄基。
在一些实施方案中，前述R1和R1’各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或苄基。
在一些实施方案中，A为-NHCH2CH2CH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2或-OBn。
在一些实施方案中，前述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，优选为正丙基、异丙基或正丁基。
在一些实施方案中，前述R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，优选为正丙基、异丙基或正丁基。
在一些实施方案中，前述R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，优选为正丙基、异丙基或正丁基。
在一些具体的实施方式中，前述混合物为一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1或者(0.05～1.1)∶1；或者所述混合物为一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(V)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1或者(0.05～1.1)∶1；或者所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(V)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1。
进一步地，前述步骤a)、a1)或a2)中，含有活泼氢的碱加入完毕前，将反应体系温度控制为-10℃至15℃，优选控制为0℃至15℃。
进一步地，前述步骤a)、a1)或a2)中，含有活泼氢的碱加入完毕后，反应的温度为20～200℃，优选90～140℃。
在一些实施方案中，每分子的所述含有活泼氢的碱能够与1个所述式(III)化合物或所述混合物中Hal2结合，并且所述含有活泼氢的碱与Hal2的摩尔量的摩尔比为(1～2):1，优选为(1～1.5):1，包括端值。
进一步地，含有活泼氢的碱优选为氨气、哌嗪或哌啶，最优选为氨气。
进一步地，前述所述步骤a)、a1)或a2)中，反应在无溶剂条件下或惰性溶剂中进行。
进一步地，前述步骤a)或a1)或a2)中，惰性溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂、砜或亚砜类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上；优选地，所述惰性溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上。
进一步地，前述步骤a)、a1)或a2)中，所述惰性溶剂选自氯苯、三甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮)、N,N-二甲基甲酰胺、石油醚、正庚烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一种或一种以上。
进一步地，前述步骤a)、a1)或a2)中，所述式(III)化合物或所述混合物与式(II)化合物或式(II)-1化合物的摩尔比为1∶(0.8～10)，优选1∶(1～3)；或者式(II)化合物或式(II)-1化合物与式(III)化合物或所述混合物的摩尔比为1∶(0.8～10)，优选1∶(1～3)。
进一步地，前述步骤b)或b1)中，加入无机酸或有机酸。
进一步地，前述无机酸为盐酸或硫酸。
进一步地，前述步骤b)或b1)中，碱为无机碱或有机碱。
进一步地，前述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐。
进一步地，前述碱为NaOH、KOH或Ba(OH)2。
进一步地，前述步骤b)或b1)中，反应的温度为20～150℃。
进一步地，所述步骤b2)中，反应的温度为0℃至40℃，优选0℃至30℃。
在一些实施方案中，本发明提供式(VI)的化合物、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物的制备方法，
所述方法包括使式(II)-1化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物
与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中：
LG为Hal1、-OTs或
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘；
PG为氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选为-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-S(＝O)2R；
A’为-NH2、-NHR1、-NR1R1’或-OR1；
R、R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
手性碳原子标有*。
在一些实施方案中，所述式(VI)的化合物为
式(VI)的化合物为游离碱与卤代酸的盐。与游离碱相比，式(VI)的化合物更稳定(例如可以在0-5℃下保存长达15h)，这对于工艺路线设计和工业生产是有利的。
本发明方法尤其适合于草铵膦的制备，大幅缩短了现有制备工艺的步骤，并具有优异的反应收率。尤其，在L-草铵膦的制备中，产物可以有效保持原料的ee值。例如，在使用对映体纯(例如对映体过量百分比(％ee)大于90％)的原料时，所制备的L-草铵膦的对映体过量百分比(％ee)为例如大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
如本文中所使用，术语“含有活泼氢的碱”是指分子中包含NH、OH、SH或PH等基团的碱。
在步骤a)、a1)或a2)中，所述式(II)化合物或式(II)-1化合物与所述式(III)化合物或所述混合物反应完全是指，通过对反应液进行LC-MS、GC或LC检测显示，反应体系中任一种反应原料(例如式(II)化合物、式(II)-1化合物或式(III)化合物)的剩余量小于初始投料量的10％(例如色谱图面积百分比或重量百分比)，优选小于初始投料量的5％。
术语“氨基保护基”指可连接至氨基上的氮原子从而保护所述氨基不参与反应并且其可在后面的反应中容易地除去的基团。合适的氨基保护基包括，但不限于下述保护基：
式-C(＝O)ORa的氨基甲酸酯基团，其中Ra例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-，等等；式-C(＝O)Rb的酰胺基团，其中Rb例如甲基、乙基、苯基、三氟甲基，等等；式-S(＝O)2-Rc的N-磺酰基衍生物-基团，其中Rc例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-基-、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至18个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至6个碳原子的烷基(即C1-C6烷基)，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以为卤素、硝基、磺酰基、醚氧基、醚硫基、酯基、硫代酯基或氰基。
C1-C4烷基是直链的或支链的，包含1至4个碳原子的饱和烃链。它可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基基团。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-10环烷基”指3至10个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或不饱和的一价单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRd的含杂原子的基团，其中Rd表示氢原子或C1-6烷基或卤代-C1-6烷基；所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，3-10元杂环基为在环中具有3-10个碳原子及杂原子的基团，例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“芳烷基”优选表示芳基取代的烷基，其中所述芳基和所述烷基如本文中所定义。通常，所述芳基可具有6-10个碳原子，并且所述烷基可具有1-6个碳原子。示例性芳烷基包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指一价单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，“所有比例的对映异构体的混合物”与“任意比例的对映异构体的混合物”含义相同。
具体实施方式
化合物1的制备
称量L-高丝氨酸内酯盐酸盐(ee值99％，137.56g/mol，0.073mol)10g到反应容器中，加入乙醇(46.07g/mol，0.886mol，0.816g/mL)50mL，高丝氨酸内酯盐酸盐与乙醇的摩尔比为1:12.1。将体系温度降至10℃，开始缓慢滴加二氯亚砜(118.97g/mol，0.182mol)21.7g，L-高丝氨酸内酯盐酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1:2.5。维持体系温度10℃，搅拌反应30min。逐渐升温至35℃，搅拌反应20h，过程中持续有气泡产生，利用LC-MS监测反应的进程，终止反应。将体系温度降至室温，减压蒸馏除去剩余的二氯亚砜和乙醇，固体残渣用30mL正己烷/乙酸乙酯混合溶剂打浆(正己烷和乙酸乙酯的体积比为2:1)，过滤并烘干，得氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐(202.08g/mol，0.0657mol)13.69g，HPLC纯度97％，基于反应物L-高丝氨酸内酯盐酸盐的量计算的收率为90％。
将氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐固体与饱和碳酸钠溶液反应，体系pH调节至7-8，加入乙酸乙酯萃取，总计萃取3次，3次萃取过程的乙酸乙酯的用量分别为30mL、10mL和10mL。收集有机相并浓缩，得油状目标产品化合物氯代高丝氨酸乙酯(165.62g/mol，0.0591mol)10.30g，HPLC纯度95％，ee值99％，基于中间产物氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐的收率为90％。
MS(ESI):m/z[M+H]+C6H13ClNO2计算值：166.06；实测值：166.0.
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.65–3.50(m,2H),3.48(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),2.05(dddd,J＝14.7,8.5,6.4,4.6Hz,1H),1.87–1.64(m,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:175.3,61.0,51.6,41.5,37.0,14.1.
实施例1
在氮气氛围下，向圆底烧瓶中加入甲基亚磷酸二乙酯(45.3g，0.33mol，0.55eq)和氯苯(150g)，用恒压滴液漏斗滴加甲基二氯化磷(39.0g，0.33mol，0.55eq)和氯苯(150g)的混合液，-10℃反应浴中反应，滴毕再滴加25％w/w氯代高丝氨酸乙酯(化合物1)的氯苯溶液(400g溶液，0.606mol，1eq)，反应完全后通入氨气调节体系pH＞7(用量为约1.05～1.5eq)，再升温至90℃，保温反应3h。
气相监控显示反应完全后，将反应液浓缩干，然后加入30％盐酸(500g)，加热回流至LC-MS监控显示水解完全，浓缩干后加入乙醇(200g)，搅拌1h，过滤，干燥得L-草铵膦盐酸盐，收率93％，e.e.值97％。
实施例2：
在氮气氛围下，向圆底烧瓶中加入甲基亚磷酸二乙酯(45.3g，0.33mol，0.55eq)和氯苯(150g)，用恒压滴液漏斗滴加甲基二氯化磷(39.0g，0.33mol，0.55eq)和氯苯(150g)的混合液，-10℃反应浴中反应，滴毕再滴加25％w/w氯代高丝氨酸乙酯(化合物1)的氯苯溶液(400g溶液，0.606mol，1eq)，反应完全后滴加哌啶(61.9g，0.73mol，1.2eq)，滴毕升温至90℃，保温反应3h。
气相监控显示反应完全后，将反应液浓缩干，然后加入浓盐酸(500g)，加热回流至LC-MS监控显示水解完全，浓缩干后加入乙醇(200g)，搅拌1h，过滤，干燥得L-草铵膦盐酸盐，收率88％，e.e.值98％。
实施例3：化合物MPA盐酸盐的制备
在氮气氛围下，向圆底烧瓶中加入甲基亚磷酸二乙酯(45.3g，0.33mol，0.55eq)和氯苯(150g)，用恒压滴液漏斗滴加甲基二氯化磷(39.0g，0.33mol，0.55eq)和氯苯(150g)的混合液，-10℃反应浴中反应，滴毕再滴加25％w/w氯代高丝氨酸乙酯(化合物1)的氯苯溶液(400g溶液，0.606mol，1eq)，反应完全后减压除去溶剂，得到MPA盐酸盐。
实施例4
将实施例3中制备得到的MPA盐酸盐在0-5℃下保存15小时，向其中加入三乙胺(相对于实施例3中所使用的氯代高丝氨酸乙酯的量为1.2eq)，升温至90℃，保温反应3h。
气相监控显示反应完全后，将反应液浓缩干，然后加入浓盐酸(500g)，加热回流至LC-MS监控显示水解完全，浓缩干后加入乙醇(200g)，搅拌1h，过滤，干燥得L-草铵膦盐酸盐，收率87％，e.e.值98％。
对比例1：
在氮气氛围下，向圆底烧瓶中加入甲基亚磷酸二乙酯(45.3g，0.33mol，0.55eq)和氯苯(150g)，用恒压滴液漏斗滴加甲基二氯化磷(39.0g，0.33mol，0.55eq)和氯苯(150g)的混合液，-10℃反应浴中反应，滴毕再滴加25％w/w氯代高丝氨酸乙酯(化合物1)的氯苯溶液(400g溶液，0.606mol，1eq)，反应完全后滴加三乙胺(73.6g，0.73mol，1.2eq)，滴毕升温至90℃，保温反应3h。
气相监控显示反应完全后，将反应液浓缩干，然后加入浓盐酸(500g)，加热回流至LC-MS监控显示水解完全，浓缩干后加入乙醇(200g)，搅拌1h，过滤，干燥得L-草铵膦盐酸盐，收率88％，e.e.值98％。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
Claims (29)
1.式(I)草铵膦或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物
与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中在步骤a)中，在所述式(II)化合物与所述式(III)化合物或所述混合物反应完全后，再加入含有活泼氢的碱，
每分子的所述含有活泼氢的碱能够与q个所述式(III)化合物或所述混合物中包含的Hal2结合，并且所述含有活泼氢的碱与Hal2的摩尔比为(1/q～2):1，优选为(1/q～1.5):1，包括端值，其中q为1、2、3或4的整数；
b)不论中间体是否分离，在水与酸或碱存在的条件下反应得到草铵膦(I)或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：
LG为Hal1、-OTs或
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘；
PG为氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选为-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-S(＝O)2R；
A为-NHR1、-NR1R1’或-OR1；
R、R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
手性碳原子标有*。
2.式(I)对映体纯的草铵膦
或其盐的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
a1)使对映体纯的式(II)化合物或其盐
与式(III)化合物反应，
或者与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中在步骤a1)中，在所述式(II)化合物与所述式(III)化合物或所述混合物反应完全后，再加入含有活泼氢的碱，
每分子的所述含有活泼氢的碱能够与q个所述式(III)化合物或所述混合物中包含的Hal2结合，并且所述含有活泼氢的碱与Hal2的摩尔比为(1/q～2):1，优选为(1/q～1.5):1，包括端值，其中q为1、2、3或4的整数；
b1)不论中间体是否分离，在水与酸或碱存在的条件下反应得到对映体纯的草铵膦(I)或其盐；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：
LG为Hal1、-OTs或
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘；
PG为氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选为-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-S(＝O)2R；
A为-NHR1、-NR1R1’或-OR1；
R、R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
手性碳原子标有*。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体或(D)∶(L)-对映体。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体。
5.式(I)-1的化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
a2)使式(II)-1化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物
与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中在步骤a2)中，在所述式(II)-1化合物与所述式(III)化合物或所述混合物反应完全后，再加入含有活泼氢的碱，
每分子的所述含有活泼氢的碱能够与q个所述式(III)化合物或混合物中包含的Hal2结合，并且所述含有活泼氢的碱与Hal2的摩尔比为(1/q～2):1，优选为(1/q～1.5):1，包括端值，其中q为1、2、3或4的整数；
b2)不论中间体是否分离，在R5OH存在的条件下反应得到式(I)-1的化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：
LG为Hal1、-OTs或
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘；
PG为氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选为-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-S(＝O)2R；
A’为-NH2、-NHR1、-NR1R1’或-OR1；
R、R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
R5为H、C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基；优选地，R5为H或C1-C6烷基；更优选地，R5为H、甲基或乙基；
手性碳原子标有*。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：R为C1-C6烷基或C6-10芳基，优选为甲基、乙基、叔丁基、苯基或对甲基苯基；
优选地，所述PG为氢、-C(＝O)CH3、-C(＝O)Ph、-C(＝O)OC2H5、-C(＝O)OC(CH3)3或
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于：所述Hal1为氯、溴或碘；
优选地，LG为氯、溴、碘、-OTs或
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：所述Hal2为氯。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于：所述R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地为C1-C6烷基或C6-12芳烷基，优选C1-C4烷基或苄基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于：所述R1和R1’各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或苄基；
优选地，A为-NHCH2CH2CH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2或-OBn。
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其特征在于：所述R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，优选为正丙基、异丙基或正丁基。
12.根据权利要求1-11任一项所述的方法，其特征在于：所述R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，优选为正丙基、异丙基或正丁基。
13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其特征在于：所述R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，优选为正丙基、异丙基或正丁基。
14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其特征在于：所述混合物为一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1或者(0.05～1.1)∶1；或者所述混合物为一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(V)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1或者(0.05～1.1)∶1；或者所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(V)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1。
15.根据权利要求1-14任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)、a1)或a2)中，含有活泼氢的碱加入完毕前，将反应体系温度控制为-10℃至15℃，优选控制为0℃至15℃。
16.根据权利要求1-15任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)、a1)或a2)中，含有活泼氢的碱加入完毕后，反应的温度为20～200℃，优选90～140℃。
17.根据权利要求1-16任一项所述的方法，其特征在于：所述含有活泼氢的碱为氨气或哌啶，最优选为氨气。
18.根据权利要求1-17任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)、a1)或a2)中，反应在无溶剂条件下或惰性溶剂中进行。
19.根据权利要求1-18任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)、a1)或a2)中，惰性溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂、砜或亚砜类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上；优选地，所述惰性溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：所述步骤a)、a1)或a2)中，惰性溶剂选自氯苯、三甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、石油醚、正庚烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一种或一种以上。
21.根据权利要求1-20任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)、a1)或a2)中，式(III)化合物或所述混合物与式(II)化合物或式(II)-1化合物的摩尔比为1∶(0.8～10)，优选1∶(1～3)；或者式(II)化合物或式(II)-1化合物与式(III)化合物或所述混合物的摩尔比为1∶(0.8～10)，优选1∶(1～3)。
22.根据权利要求1-21任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤b)或b1)中，加入无机酸或有机酸。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸或硫酸。
24.根据权利要求1-23任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤b)或b1)中，碱为无机碱或有机碱。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于：所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于：所述碱为NaOH、KOH或Ba(OH)2。
27.根据权利要求1-26任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤b)或b1)中，反应的温度为20～150℃。
28.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤b2)中，反应的温度为0℃至40℃，优选0℃至30℃。
29.式(VI)的化合物、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物的制备方法，
所述方法包括使式(II)-1化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物
与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中：
LG为Hal1、-OTs或
Hal1和Hal2各自独立地为卤素，例如氟、氯、溴或碘；
PG为氢或氨基保护基，所述氨基保护基优选为-C(＝O)R、-C(＝O)OR或-S(＝O)2R；
A’为-NH2、-NHR1、-NR1R1’或-OR1；
R、R1、R1’、R2、R3和R4各自独立地选自C1-C6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14元杂芳基和3-10元杂环基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
手性碳原子标有*。
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Country Status (1)
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2023
- 2023-10-18 CN CN202311357616.XA patent/CN118561908A/zh active Pending
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