CN118561870A - 一种制备头孢呋辛酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成制备领域，具体涉及一种制备头孢呋辛酸的方法。本发明水解反应采用缓冲盐体系，而反应溶液体系既是水解反应溶液体系同时又是物料结晶溶液体系，在适当的水解反应溶液体系，适当温度下，使水解反应时产生的氯磺酸在缓冲盐体系中缓慢释放，促使水解反应速度趋缓，生成物头孢呋辛酸缓慢趋向饱和,再缓慢析出，明显地改善了头孢呋辛酸析出晶型，也显著地减少了头孢呋辛酸析出时包裹水解反应溶液体系中的杂质，在充分结晶下，得到高收率高纯度成品。对比现有工艺，本发明减少了大量的水和有机溶媒，省去了萃洗转相，活性炭脱色和真空浓缩等步骤，简化了操作过程，得到了高收率，高纯度的成品，显著地降低了环保压力。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成制备领域，具体涉及一种制备头孢呋辛酸的方法。
背景技术
头孢呋辛Cefuroxime是第二代头孢菌素类抗生素。头孢呋辛钠是注射给药第二代头孢菌素抗生素。头孢呋辛酯是一种具有口服活性的第二代头孢菌素抗生素。头孢呋辛Cefuroxime具有广谱的抑制活性，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有良好的抑制效果。
头孢呋辛合成的现有技术为去氨甲酰头孢呋辛(DCC)与氯磺酰异氰酸酯(CSI)发生复合反应，水解后进行pH调节，再用有机溶剂萃洗转相，经脱色，蒸馏浓缩后加入溶剂结晶，再经过滤、洗涤、干燥后得到头孢呋辛酸。现有技术生产过程步骤多，工艺路线长，相关生产工艺控制点多，操作复杂；配套设备多，动力能耗高，生产成本较高；相关产生的废水，废溶媒较多，溶媒回收压力及环保压力大，对环境友好性差。
现有的头孢呋辛合成技术需要萃洗相转移，需要活性炭脱色，需要真空浓缩结晶，有机溶剂用量大，同时产生大量废水，生产配套设备多，动力能耗高，溶媒回收压力及环保压力大，生产周期长，生产成本较高；同时现有技术生产环节步骤多，多次萃洗及使用活性炭，物料损失过多，成品重量收率不高。
发明内容
针对工艺繁琐、收率低的问题本发明提供了一种制备头孢呋辛酸的方法，本发明采用以下技术方案来实现，包括步骤：
一种制备头孢呋辛酸的方法，去氨甲酰头孢呋辛和氯磺酰异氰酸酯在有机溶剂中进行反应得到氯磺酰化头孢呋辛(头孢呋辛复合物)；氯磺酰化头孢呋辛水解后得到头孢呋辛酸，并在溶液中结晶析出。
优选的，所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙酸甲酯中的至少一种。
温度为-30℃至-50℃；反应至去氨甲酰头孢呋辛残留≤0.5％。
优选的，在所述氯磺酰化头孢呋辛水解时，加入水后，加入碳酸氢钠或碳酸钠中的一种；再加入乙酸钠或氨基磺酸钠中的一种，形成复合缓冲盐体系；控制pH在0.5-2.0之间，温度为5℃至40℃。
碳酸氢钠或碳酸钠的质量用量是去氨甲酰头孢呋辛(DCC)质量的0.4～1倍；而乙酸钠或氨基磺酸钠的质量用量也是去氨甲酰头孢呋辛(DCC)质量的0.4～1倍。
在所述氯磺酰化头孢呋辛水解时，反应至氯磺酰化头孢呋辛残留≤0.5％。
优选的，在所述水解后头孢呋辛酸在溶液中结晶析出时，其温度为0℃至10℃。
在所述水解后头孢呋辛酸在溶液中结晶析出后过滤并洗涤滤饼，然后干燥，得头孢呋辛酸。
优选的，所述去氨甲酰头孢呋辛的质量和氯磺酰异氰酸酯的体积比为25：7～10；
所述去氨甲酰头孢呋辛的质量与有机溶剂的体积比为5：16～24；
所述氯磺酰化头孢呋辛水解时，水的加入体积量为是去氨甲酰头孢呋辛的质量1.5～5.0倍；
所述水解后头孢呋辛酸在溶液中充分结晶析出时，水的加入体积量为是去氨甲酰头孢呋辛的质量10～30倍。
本发明的技术所述复合缓冲盐体系是由无机类弱酸和弱酸盐化合物的优选化合物和有机类弱酸和弱酸盐化合物的优选化合物组成水解反应溶液体系的缓冲盐体系，即碳酸钠(或碳酸氢钠)和氨基磺酸钠(或乙酸钠)联合溶液体系里的弱酸组成缓冲盐体系。
在适当的水解反应溶液体系，适当温度下，使水解反应时产生的氯磺酸在复合缓冲盐体系中缓慢释放，促使水解反应速度趋缓，生成物头孢呋辛酸缓慢趋向饱和,再缓慢析出，明显地改善了头孢呋辛酸析出晶型，也显著地减少了头孢呋辛酸析出时包裹水解反应溶液体系中的杂质，在充分结晶下，得到优质的产品，纯度99.0％以上，含量99.0％以上，各项指标优势明显。
本发明的创新点是头孢呋辛酸缩合完成后，在复合缓冲盐体系的作用下进行水解，再加水后直接结晶得到成品。本发明显著改善了水解反应时头孢呋辛酸析出晶型，明显降低了头孢呋辛酸析出时包裹水解反应溶液体系中的杂质(主要是酸性杂质和内酯)，使产品质量有了质的提升，同时大幅度降低了生产成本。
本发明制备得到的头孢呋辛酸成品的重量收率100％以上，产品质量优异，纯度99.0％以上，含量99.0％以上，各项质量指标具备明显优势。对比现有工艺，减少了大量的水和有机溶媒，去除了萃洗，活性炭脱色和真空浓缩，简化了操作过程，得到了高收率，高纯度成品，显著地降低了环保压力。本发明的有益技术效果体现在以下方面：
(1)本发明只需在一个设备容器里，按设定工艺条件，按工艺的投料顺序加入溶媒和原辅料，反应完毕后在同一设备容器中进行水解、结晶，然后再过滤，洗涤，干燥后即可得到头孢呋辛酸成品。(2)本发明不需要进行多次萃洗，不需要活性炭脱色和不需要真空浓缩结晶，至少减少了3个单元操作，生产配套设备少，动力能耗低，极大降低了环保压力，明显缩短了生产周期，同时生产人员也可显著减少，显著降低了生产成本。
(3)本发明不需要使用大量有机溶媒和水进行多次萃洗，同时不使用活性炭，明显降低了产品损失的可能性，提高了物料成品的重量收率，减少了溶媒回收压力。
(4)本发明工艺简单，操作步骤少，生产周期短，生产过程反应液降解程度低，成品质量明显优于原有技术。
附图说明
图1为去氨基甲酰头孢呋辛(CAS No.:56271-94-4)与氯磺酰异氰酸酯(CASNo.：1189-71-5)生成氯磺酰化头孢呋辛(CAS No.:1264302-78-4，又称头孢呋辛复合物)的反应式。
图2为氯磺酰化头孢呋辛(CAS No.:1264302-78-4)水解生产头孢呋辛酸(CASNo.：55268-75-2)的反应式。
图3为本发明实施例1缩合反应终点高效液相色谱图。
图4为本发明实施例1水解反应终点高效液相色谱图。
图5为本发明实施例1成品的高效液相色谱图。图6为本发明对比例1缩合反应终点高效液相色谱图。
图7为本发明对比例1水解反应终点高效液相色谱图。
图8为本发明对比例1成品的高效液相色谱图。
图9为本发明对比例2缩合反应终点高效液相色谱图。
图10为本发明对比例2水解反应终点高效液相色谱图。
图11为本发明对比例2成品的高效液相色谱图。
图12为本发明对比例3缩合反应终点高效液相色谱图。
图13为本发明对比例3水解反应终点高效液相色谱图。
图14为本发明对比例3成品的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述，其中实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，不构成对本发明保护范围的限制。
本发明中部分出现的成分的名称如下表1所示。
表1
| 名称 | 简写 | CAS NO. | 别名称 |
| 去氨甲酰头孢呋辛 | DCC | 56271-94-4 | |
| 氯磺酰异氰酸酯 | CSI | 1189-71-5 | |
| 氯磺酰化头孢呋辛 | 1264302-78-4 | 头孢呋辛复合物 | |
| 头孢呋辛酸 | 55268-75-2 |
实施例1：
将25g去氨甲酰头孢呋辛加入100ml丙酮中，搅拌混匀，控制温度-30～-50℃，加入9ml氯磺酰异氰酸酯，加完，维持温度反应40分钟，用高效液相色谱检测去氨甲酰头孢呋辛残留小于0.5％。缩合反应终点高效液相色谱检测结果如图3所示。
反应完成，加入37.5ml水，加18g碳酸氢钠，氨基磺酸钠18g，维持反应溶液的pH在0.5～2.0，升温至5～15℃，维持温度反应60～120分钟，用高效液相色谱检测头孢呋辛复合物残留小于0.5％。水解反应终点高效液相色谱检测结果如图4所示。
水解反应完成，加入450ml水，降温至0～10℃，搅拌60min，过滤，用0～5℃水30ml洗涤滤饼。干燥3小时。得头孢呋辛酸26.35g，重量收率105.4％，pH 2.6，纯度99.55％，含量99.6％。
用高效液相色谱检测成品结果如图5所示。
实施例2：
将25g去氨甲酰头孢呋辛加入130ml碳酸二甲酯中，搅拌混匀，控制温度-30～-50℃，加入10ml氯磺异氰酸酯，加完，维持温度反应40分钟，用高效液相色谱检测去氨甲酰头孢呋辛残留小于0.5％。
反应完成，加入45ml水，加18g碳酸氢钠，三水乙酸钠21g，维持反应溶液的pH在0.5～2.0，升温至35～40℃，维持温度反应60～120分钟，用高效液相色谱检测头孢呋辛复合物残留小于0.5％。
水解反应完成，加入450ml水，降温至0～10℃，搅拌60min，过滤，用0～5℃水30ml洗涤滤饼。干燥3小时。得头孢呋辛酸26.00g，重量收率104.0％，pH2.6，纯度99.42％，含量99.5％。
实施例3：
将25g去氨甲酰头孢呋辛加入150ml乙酸乙酯中，搅拌混匀，控制温度-30～-50℃，加入9.5ml氯磺异氰酸酯，加完，维持温度反应40分钟，用高效液相色谱检测去氨甲酰头孢呋辛残留小于0.5％。
反应完成，加入55ml水，加14.5g碳酸钠，氨基磺酸钠20g，维持反应溶液的pH在0.5～2.0，升温至30～35℃，维持温度反应60～120分钟，用高效液相色谱检测头孢呋辛复合物残留小于0.5％。
水解反应完成，加入500ml水，降温至0～10℃，搅拌60min，过滤，用0～5℃水30ml洗涤滤饼。干燥3小时。得头孢呋辛酸26.03g，重量收率104.1％，pH 2.7,纯度99.33％，含量99.3％。
实施例4：
将25g去氨甲酰头孢呋辛加入90ml四氢呋喃中，搅拌混匀，控制温度-30～-50℃，加入8.8ml氯磺异氰酸酯，加完，维持温度反应40分钟，用高效液相色谱检测去氨甲酰头孢呋辛残留小于0.5％。
缩合反应完成，加入60ml水，加16g碳酸氢钠，三水乙酸钠20.5g，维持反应溶液的pH在0.5～2.0，升温至5～15℃，维持温度反应60～120分钟，用高效液相色谱检测头孢呋辛复合物残留小于0.5％。
水解反应完成，加入450ml水，降温至0～10℃，搅拌60min，过滤，用0～5℃水30ml洗涤滤饼。干燥3小时。得头孢呋辛酸26.12g，重量收率104.5％，pH 2.6，纯度99.46％，含量99.7％。
对比例1：
将25g去氨甲酰头孢呋辛加入100ml丙酮中，搅拌混匀，控制温度-30～-50℃，加入9ml氯磺酰异氰酸酯，加完，维持温度反应40分钟，用高效液相色谱检测去氨甲酰头孢呋辛残留小于0.5％。缩合反应终点高效液相色谱检测结果如图6所示。
反应完成，加入37.5ml水，升温至5～15℃，维持温度反应60～120分钟，用高效液相色谱检测头孢呋辛复合物残留小于0.5％。水解反应终点高效液相色谱检测结果如图7所示。
水解反应完成，加入450ml水，降温至0～10℃，搅拌60min，过滤，用0～5℃水30ml洗涤滤饼。干燥3小时。得头孢呋辛酸26.13g，重量收率104.5％，pH 1.1，纯度96.96％，含量97.9％。
用高效液相色谱检测成品结果如图8所示。
对比例2：
将25g去氨甲酰头孢呋辛加入100ml丙酮中，搅拌混匀，控制温度-30～-50℃，加入9ml氯磺酰异氰酸酯，加完，维持温度反应40分钟，用高效液相色谱检测去氨甲酰头孢呋辛残留小于0.5％。缩合反应终点高效液相色谱检测结果如图9所示。
反应完成，加入37.5ml水，加18g碳酸氢钠，维持反应溶液的pH在0.5～2.0，升温至5～15℃，维持温度反应60～120分钟，用高效液相色谱检测头孢呋辛复合物残留小于0.5％。水解反应终点高效液相色谱检测结果如图10所示。
水解反应完成，加入450ml水，降温至0～10℃，搅拌60min，过滤，用0～5℃水30ml洗涤滤饼。干燥3小时。得头孢呋辛酸26.68g，重量收率106.7％，pH 2.0，纯度98.60％，含量97.1％。
用高效液相色谱检测成品结果如图11所示。
对比例3：
将25g去氨甲酰头孢呋辛加入100ml丙酮中，搅拌混匀，控制温度-30～-50℃，加入9ml氯磺酰异氰酸酯，加完，维持温度反应40分钟，用高效液相色谱检测去氨甲酰头孢呋辛残留小于0.5％。缩合反应终点高效液相色谱检测结果如图12所示。
反应完成，加入37.5ml水，氨基磺酸钠18g，维持反应溶液的pH在0.5～2.0，升温至5～15℃，维持温度反应60～120分钟，用高效液相色谱检测头孢呋辛复合物残留小于0.5％。水解反应终点高效液相色谱检测结果如图13所示。
水解反应完成，加入450ml水，降温至0～10℃，搅拌60min，过滤，用0～5℃水30ml洗涤滤饼。干燥3小时。得头孢呋辛酸26.73g，重量收率106.9％，pH 1.8，纯度98.81％，含量96.9％。
用高效液相色谱检测成品结果如图14所示。
本发明实施例1和对比例1，对比例2，对比例3中控检测缩合反应终点和水解反应终点高效液相色谱检测结果区别不明显；本发明实施例1和对比例1，对比例2，对比例3实验结果对比图表如下表2。
对比例1，对比例2和对比例3的成品pH，纯度，含量比实施例1明显低，说明物料在结晶析出过程包裹杂质和有机盐；而实施例1明显得到改善，得到优质物料。
表2
以上实施方式中，pH缓冲盐溶液能使水解溶液体系转化到结晶溶液体系过程中，在适宜的溶液体系，适宜的温度，反应溶液pH缓慢变化，使头孢呋辛酸缓慢析出，能得到品质良好的成品，重量收率也不低于103％。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (9)
1.一种制备头孢呋辛酸的方法，其特征在于，用去氨甲酰头孢呋辛(DCC)与氯磺酰异氰酸酯(CSI)在有机溶剂的存在下反应得到氯磺酰化头孢呋辛(头孢呋辛复合物)；氯磺酰化头孢呋辛水解后得到头孢呋辛酸，并在溶液中结晶析出。
2.根据权利要求1所述制备头孢呋辛酸的方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙酸甲酯的至少一种。
3.根据权利要求1所述制备头孢呋辛酸的方法，其特征在于，在所述反应时，其温度为-30℃至-50℃；反应至去氨甲酰头孢呋辛残留≤0.5％。
4.根据权利要求1所述制备头孢呋辛酸的方法，其特征在于，在所述氯磺酰化头孢呋辛水解时，加入水后，再加入碳酸氢钠或碳酸钠的一种，以及乙酸钠或氨基磺酸钠中的一种，形成复合缓冲盐体系；控制pH在0.5-2.0之间，温度为5℃至40℃。
5.根据权利要求4所述制备头孢呋辛酸的方法，其特征在于，在所述氯磺酰化头孢呋辛水解时，水解水体积是去氨甲酰头孢呋辛(DCC)质量比为1.0～5.0倍。
6.根据权利要求4所述制备头孢呋辛酸的方法，其特征在于，在所述氯磺酰化头孢呋辛水解时，碳酸氢钠或碳酸钠的质量用量是去氨甲酰头孢呋辛(DCC)质量的0.4～1倍，而乙酸钠或氨基磺酸钠的质量用量也是去氨甲酰头孢呋辛(DCC)质量的0.4～1倍。
7.根据权利要求4所述制备头孢呋辛酸的方法，其特征在于，在所述氯磺酰化头孢呋辛水解时，反应至氯磺酰化头孢呋辛残留≤0.5％。
8.根据权利要求1所述制备头孢呋辛酸的方法，其特征在于，在所述水解完成后头孢呋辛酸在溶液中充分结晶析出时，结晶水用量是去氨基甲酰头孢呋辛(DCC)质量的10～30倍，其温度为0℃至10℃。
9.根据权利要求1-8任一所述的制备头孢呋辛酸的方法，其特征在于，所述去氨甲酰头孢呋辛的质量和氯磺酰异氰酸酯的体积比为25∶7～10；
所述去氨甲酰头孢呋辛的质量与有机溶剂的体积比为5∶16～30。
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