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CN118421567A - 一种car-t培养基及其应用 - Google Patents

一种car-t培养基及其应用 Download PDF

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CN118421567A CN202410652931.3A CN202410652931A CN118421567A CN 118421567 A CN118421567 A CN 118421567A CN 202410652931 A CN202410652931 A CN 202410652931A CN 118421567 A CN118421567 A CN 118421567A
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汪晨
邵建莹
于佳慧
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Abstract

本发明公开了一种CAR‑T培养基及其应用，所述CAR‑T培养基包括白介素‑2、白介素‑7、白介素‑15、白介素‑21、人AB血清和OpTmizer培养基；所述CAR‑T培养基在培养TCR‑like CAR‑T细胞时，能够提高细胞的扩增倍数，延长细胞培养时间，保证更多的记忆性T细胞，并能够维持表达TCR‑like CAR的记忆标志物表达。

Description

一种CAR-T培养基及其应用
技术领域
本发明涉及一种细胞培养基，特别涉及一种CAR-T培养基及其应用。
背景技术
卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因，也是妇科癌症死亡的主要原因。在我国，卵巢癌的发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，每年新发病例超过5万例，位于子宫颈癌和子宫体恶性肿瘤之后，而死亡率位于女性生殖道恶性肿瘤之首，每年约22000人死于卵巢癌，是严重威胁中国女性健康的恶性肿瘤。
卵巢癌组织学类型复杂，起病隐匿，在早期通常是无症状的，大约68％的患者在晚期才会被诊断，因此卵巢癌的存活率远低于其他癌症。目前，晚期卵巢癌的标准治疗方法是在手术后进行以铂类化疗药物为基础的一线化疗。但75％的晚期患者在完成了现有标准治疗方案后仍会出现疾病复发，而复发性卵巢癌即使经多种模式如化疗、聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶(PARP)抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗血管生成等及多线治疗后，药物应答率及疾病客观缓解率(ORR)极低。因此，近20年来卵巢癌患者的总体生存率未见明显提升，晚期患者的5年生存率仍然不足30％。
嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞免疫疗法是近年来发展最为迅速的肿瘤免疫细胞疗法。嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor，CAR)是CAR-T的核心成分，它赋予T细胞以不依赖人类白细胞抗原(Human lymphocyte antigen，HLA)的方式识别肿瘤抗原的能力，使其能够识别比天然T细胞表面受体(T cell surface receptor，TCR)更广泛的靶抗原。一个基本的CAR包括肿瘤相关抗原(Tumor-associated antigen，TAA)结合结构域片段、细胞外铰链结构域、跨膜结构域和细胞内信号结构域。CAR-T疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得巨大成功，为常规疗法失败的患者带来了希望。
CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗中具有诱人的前景，传统采用IL-2+基础培养基+FBS培养基培养CAR-T细胞，但采用IL-2+基础培养基+FBS去培养转染慢病毒后的T细胞存在诸多缺点：(1)转染后CAR-T细胞增殖速度受限，CAR分子会出现丢失的现象，导致长期培养后T细胞表面的CAR分子逐渐丢失，以转染TCR-like CAR的T细胞为例，即使转染效率达到70％以上，通常培养10天后TCR-like CAR表达的细胞比例会下降至30％左右；(2)培养时间有限，导致CAR-T细胞无法达到回输数量随着细胞培养的进行，T细胞逐渐由记忆性T细胞向效应性T细胞转变，这会导致CAR-T细胞在进入人体后持久性降低，最终导致疾病复发。
发明内容
发明目的：本发明第一目的为提供一种CAR-T培养基，在培养TCR-like CAR-T细胞时，能够提高细胞的扩增倍数，延长细胞培养时间，保证更多的记忆性T细胞，并能够维持表达TCR-like CAR的记忆标志物表达；本发明的第二目的提供所述CAR-T培养基在促进TCR-like CAR-T持续扩增、延长培养时间、保持T细胞记忆表型标志物表达的应用。
技术方案：本发明所述的CAR-T培养基，包括白介素-2(IL-2)、白介素-7(IL-7)、白介素-15(IL-15)、白介素-21(IL-21)、人AB血清和OpTmizer培养基。
OpTmizer培养基购于Gibco。
所述IL-2、IL-7、IL-15、IL-21的作用为促进T细胞扩增，人AB血清的作用为维持细胞活性，OpTmizer的作用为维持细胞活性。
优选的，所述培养基以1L计，包括100～1000IU/ml白介素-2，50～500IU/ml白介素-7，50～500IU/ml白介素-15，50～500IU/ml白介素-21，3v％～10v％人AB血清，其余为OpTmizer。
在本发明提供的一些实施例中，培养基以1L计算，包括以下成分：300IU/ml IL-2，100IU/ml IL-7，100IU/ml IL-15，150IU/ml IL-21，5％人AB血清，其余为OpTmizer。
在本发明提供的另一些实施例中，培养基以1L计算，包括以下成分：100IU/ml IL-2，50IU/ml IL-7，50IU/ml IL-15，100IU/ml IL-21，1％人AB血清，其余为OpTmizer。
在本发明提供的另一些实施例中，培养基以1L计算，包括以下成分：1000IU/mlIL-2，500IU/ml IL-7，500IU/ml IL-15，300IU/ml IL-21，8％人AB血清，其余为OpTmizer。
本发明所述的CAR-T培养基在促进TCR-like CAR-T细胞持续扩增、延长培养时间、保持T细胞记忆表型标志物表达的应用。
优选的，所述TCR-like CAR-T细胞为MSLN CAR-T、CD19CAR-T、BCMACAR-T或CLDN18.2CAR-T。
优选的，所述TCR-like CAR-T细胞为MSLN CAR-T。
优选的，所述表面标志物为CCR7、CD45RO、CD45RA、CD62L和TCR-like CAR中的一种或几种。
优选的，所述表面标志物为TCR-like CAR。
优选的，所述细胞培养的方法为：
步骤1：将TCR-like CAR-T细胞加入所述CAR-T培养基中，激活细胞并调整细胞密度，进行细胞培养，培养72±2小时后补加所述培养基；
步骤2：继续培养至少4天，每隔1～2天补充所述培养基。
优选的，所述活化细胞采用CD3/CD28磁珠。
优选的，所述细胞密度为(1～5)×106细胞/ml。
优选的，所述细胞培养条件为5±0.5v％CO2、37±0.5℃。
在本发明的一些实施例中，该培养方法包括如下步骤：
将TCR-like CAR-T细胞用本发明培养基重悬，同时加入CD3/CD28磁珠激活，调整接种密度1×106细胞/ml，放入5％vCO2、37℃培养箱中培养；
培养48h后按照5×105细胞/ml的密度补加本发明培养基；
之后每1～2天补充本发明培养基一次，保持细胞密度在5×105细胞/ml。
术语解释：
嵌合抗原受体(CAR)：是CAR-T的核心部件，赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力，这使得经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。CAR的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原结合区(通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的scFv段)，一个胞外铰链区，一个跨膜区和一个胞内信号区。目标抗原的选择对于CAR的特异性、有效性以及基因改造T细胞自身的安全性来讲都是关键的决定因素。
CAR-T细胞：嵌合抗原受体T细胞。
TCR-like CAR-T：靶向mesothelin(间皮素)的嵌合抗原受体基因修饰的T细胞。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)CAR-T培养基在培养TCR-like CAR-T细胞时，能够提高细胞的扩增倍数，延长细胞培养时间，保证更多的记忆性T细胞，并能够维持表达TCR-like CAR的记忆标志物表达；(2)CAR-T培养基可延长细胞培养天数达到40天；(3)CAR-T培养基能够保持记忆性T细胞和CAR表达。
附图说明
图1为实施例1培养基在培养TCR-like CAR-T细胞时的增殖曲线；
图2为对比例2培养基在TCR-like CAR-T细胞时的增殖曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
本发明所述的培养基，以1L计，配方如表1所示。
表1培养基配方
培养基制备方法：将上述培养基各组分按比例混合，4℃震荡混匀0.5h，然后通过0.22μm的滤膜过滤除菌待用。
实施例2
本发明所述的培养基，以1L计，配方如表2所示。
表2培养基配方
IL-2 100IU/ml
IL-7 50IU/ml
IL-15 50IU/ml
IL-21 100％
人AB血清 1％
OpTmizer 补足
培养基制备方法：将上述培养基各组分按比例混合，4℃震荡混匀0.5h，然后通过0.22μm的滤膜过滤除菌待用。
实施例3
本发明所述的培养基，以1L计，配方如表3所示。
表3培养基配方
IL-2 100-1000IU/ml
IL-7 50-500IU/ml
IL-15 50-500IU/ml
IL-21 50-500IU/ml
人AB血清 3％-10％
OpTmizer 补足
实施例4
细胞制备
1、南京卡提医学科技有限公司赠送的TCR-like CAR-T细胞用实施例1培养基重悬，同时加入CD3/CD28磁珠，调整接种密度0.8×106细胞/ml，放入5v％CO2，37℃培养箱中培养。
2、培养48h后按照5×105细胞/ml的密度补加实施例1培养基。
3、之后每1～2天补充该培养基一次，保持细胞密度在5×105细胞/ml；
4、计算细胞的扩增曲线，并取培养到10天和30天的细胞进行流式检测。
细胞检测具体为：将收集到的细胞用PBS清洗3遍，通过流式仪检测其表面标志物CCR7、CD45RO、CD95、CD14、CD27以及TCR-like CAR的表达率。
采用实施例2或实施例3制得的培养基按照上述步骤对TCR-like CAR-T细胞进行培养、检测。
设置对比例1，对比例1的具体操作为：TCR-like CAR-T加入RPMI1640+10％FBS，调整接种密度1×106细胞/ml，放入5％CO2，37℃培养箱中培养；之后每1～2天补液一次，保持细胞密度在5×105细胞/ml；计算细胞的扩增曲线，并取培养到10天到40的细胞进行流式检测。
设置对比例2，对比例2的具体操作为：TCR-like CAR-T加入RPMI1640+10％FBS，同时加入CD3/CD28磁珠，调整接种密度1×106细胞/ml，放入5％CO2，37℃培养箱中培养；培养48h后按照5×105补加RPMI1640，之后每1～2天补充RPMI1640+10％FBS一次，保持细胞密度在5×105细胞/ml；计算细胞的扩增曲线，并取培养到10天到40的细胞进行流式检测。
5、试验结果：
5.1、细胞扩增情况
采用实施例1至3培养基及对比培养基检测TCR-like CAR-T细胞培养的扩增倍数，实施例1扩增曲线见图1，实施例2、3的增殖曲线与此相近。对比例扩增曲线见图2。
由试验结果可见，本发明提供的培养基可有效促进TCR-like CAR-T的扩增。
5.2、细胞扩增情况
流式检测结果见表4：
表4流式检测结果
本发明实施例1～3制得的培养基在培养TCR-like CAR-T细胞培养到40天时，CAR阳性率表达能够达到80％以上，其中有40％以上的细胞为记忆型细胞(Tcm)，结果表明能够提高细胞的扩增倍数，延长细胞培养天数，保证更多的记忆性T细胞，并能够维持表达TCR-like CAR等表面标志物表达。
对比例1的缺少T细胞激活剂，T细胞不能激活与扩增。对比例2为只是通过基础培养基和T细胞激活剂，缺乏细胞因子培养的T细胞扩增受到限制。

Claims (10)

1.一种CAR-T培养基，其特征在于，包括白介素-2、白介素-7、白介素-15、白介素-21、人AB血清和OpTmizer培养基。
2.根据权利要求1所述的CAR-T培养基，其特征在于，所述培养基以1L计，包括100～1000IU/ml白介素-2，50～500IU/ml白介素-7，50～500IU/ml白介素-15，50～500IU/ml白介素-21，3v％～10v％人AB血清，其余为OpTmizer。
3.一种权利要求1或2所述的CAR-T培养基在促进TCR-like CAR-T细胞持续扩增、延长培养时间、保持T细胞记忆表型标志物表达中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述TCR-like CAR-T细胞为MSLN CAR-T、CD19 CAR-T、BCMACAR-T或CLDN18.2 CAR-T。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述TCR-like CAR-T细胞为MSLN CAR-T。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述表型标志物为CCR7、CD45RO、CD45RA、CD62L和TCR-like CAR中的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述表型标志物为TCR-like CAR。
8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述细胞培养的方法为：
步骤1：将TCR-like CAR-T细胞加入所述CAR-T培养基中，激活细胞并调整细胞密度，进行细胞培养，培养72±2小时后补加所述培养基；
步骤2：继续培养至少4天，每隔1～2天补充所述培养基。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细胞密度为(1～5)×106细胞/mL。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细胞培养条件为5±0.5v％CO2、37±0.5℃。
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