CN118401228A - 口腔护理组合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本公开内容涉及口腔护理组合物以及使用和制备这些组合物的方法，所述口腔护理组合物包含：呈游离或口腔可接受的盐形式的胍、阳离子季铵化合物(例如，吡啶化合物)(例如，氯化十六烷基吡啶

Description

口腔护理组合物及使用方法

相关申请

本申请要求于2021年9月23日提交的美国临时申请第63/247,638号的权益。

技术领域

本公开内容涉及口腔护理组合物以及使用和制备这些组合物的方法，所述口腔护理组合物包含：呈游离或口腔可接受的盐形式的胍、阳离子季铵化合物(例如，吡啶化合物)(例如，氯化十六烷基吡啶(CPC))、氟化物源和任选的锌源(例如，乳酸锌或者柠檬酸锌和氧化锌)。

背景技术

锌是熟知的在牙膏组合物中使用的抗微生物剂。在有效浓度下，锌已显示出抑制细菌糖酵解和细菌蛋白酶活性。锌还是熟知的人类健康的必需矿物质，并且据报道有助于强化牙釉质并促进细胞修复。遗憾的是，常规的牙膏制剂通常需要高浓度的锌(例如按重量计2％或更多)才能实现功效。在该浓度下，锌赋予组合物明显的涩味。

通常将抗菌剂并入口腔护理组合物中，以破坏或抑制可能导致牙菌斑、龋齿或蛀牙、或者口臭的细菌的生长。许多抗菌剂是阳离子的，以与带负电荷的微生物细胞膜相互作用。氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride，CPC)是用于口腔护理组合物的阳离子季铵化合物。已知CPC有效预防牙菌斑并减少牙龈炎。通常，抗菌剂递送和功效的改善将提高口腔护理产品的功效和效率。

因此，需要不存在常规组合物的缺点的改善的抗菌口腔护理制剂。

发明内容

不受理论的束缚，添加呈游离或盐形式的胍可以提供将一种或更多种抗微生物剂例如氯化十六烷基吡啶(CPC)有效地递送至口腔中的生物膜的方式。

因此，当前制剂提供了稳健的微生物防护的优点而不显著干扰口腔护理组合物的稳定性并且允许使用较少锌和/或改善锌离子至口腔中的生物膜的递送的制剂。不受任何理论的束缚，认为胍的存在可以有助于提高CPC至牙釉质生物膜的递送，这然后可以对抑制使用者的口腔中的细菌生长具有提高的效果。不受理论的束缚，认为胍可以起到能够干扰大分子例如蛋白质之间的静电相互作用的离液剂(chaotrophic agent)的作用。因此，不受理论的束缚，胍可能通过改变生物膜EPS基质的物理特性而导致基质的不稳定和渗透性增加而起到抗微生物剂或抗菌剂(例如氯化十六烷基吡啶和/或锌)的递送剂的作用。进而，同样不受理论的束缚，认为所产生的基质不稳定和渗透性增加允许大分子例如抗菌剂的摄取。

因此，认为胍的并入将引起各种抗菌剂(例如，CPC)的递送和功效的改善。因此，认为向口腔护理产品中添加胍改善各种抗菌性能，并提供更好的生物膜和牙菌斑控制。

在一个方面中，本发明为口腔护理组合物(组合物1.0)，所述组合物包含：

a.胍，呈游离或盐形式；

b.阳离子季铵化合物(例如，吡啶化合物)(例如，氯化十六烷基吡啶(CPC))；

c.氟化物源(例如，氟化钠)。

例如，本发明构思了以下组合物中的任一项(除非另有指出，否则值均作为组合物总重量的百分比给出)：

1.1组合物1.0，其中所述胍呈游离形式。

1.2组合物1.0，其中所述胍呈部分或全部盐形式。

1.3前述组合物中的任一项，其中所述胍(例如，胍HCL)以对应于0.3％至15％(例如，总组合物重量的0.4重量％至3重量％)、(例如，总组合物重量的0.3重量％至3重量％)(例如，按重量计约0.44％)、(例如，约0.45％)、(例如，约0.9％)、(例如，约1.5％)、(例如，按重量计约1.8％)的量存在。

1.4前述组合物中的任一项，其中胍以0.1重量％至5.0重量％(例如，按重量计约0.44％、0.45％、0.9％、或1.8％)存在。

1.5前述组合物中的任一项，其中所述胍以总组合物重量的按重量计约0.44％存在。

1.6前述组合物中的任一项，其中所述胍以总组合物重量的按重量计约0.45％存在

1.7前述组合物中的任一项，其中所述胍以总组合物重量的按重量％计约0.9％存在。

1.8前述组合物中的任一项，其中所述胍以总组合物重量的按重量％计约1.5％存在。

1.9前述组合物中的任一项，其中所述胍以总组合物重量的按重量计约1.8％存在。

1.10前述组合物中的任一项，其中所述胍为选自以下的盐：盐酸胍(也称为氯化胍)、胍一水合物、一氢溴化胍、一氢氯化胍、一氢碘化胍、硝酸胍、磷酸胍、硫酸胍、及其组合。

1.11前述组合物，其中所述胍盐为盐酸胍。

1.12前述组合物中的任一项，其中所述胍以胍(例如，共轭酸)的形式在所述口腔护理组合物中。

1.13前述组合物中的任一项，其中所述胍通过用酸或酸的盐中和而离子化。

1.14前述中的任一项，其中所述胍的重量是指所述盐(例如，胍HCL)相对于总组合物重量的重量。

1.15前述组合物中的任一项，其中所述组合物为不含乙醇的。

1.16前述组合物中的任一项，还包含氟化物源，所述氟化物源选自：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐/酯、及其组合。

1.17前述组合物中的任一项，其中所述阳离子季铵化合物包括吡啶化合物。

1.18前述组合物，其中所述吡啶化合物包含氯化十六烷基吡啶(CPC)(例如，量为相对于总组合物按重量计0.05％至0.125％的CPC)。

1.19前述组合物，其中所述吡啶化合物以相对于总组合物按重量计0.05％至0.125％(例如，相对于总组合物按重量计约0.075％)的量包含氯化十六烷基吡啶

1.20前述组合物中的任一项，其中所述氟化物源为氟磷酸盐。

1.21前述组合物中的任一项，其中所述氟化物源为单氟磷酸钠。

1.22前述组合物中的任一项，其中所述氟化物源为氟化钠。

1.23前述组合物中的任一项，其中所述氟化物源为氟化亚锡。

1.24前述组合物中的任一项，其中所述氟化物源为以总组合物重量的0.1重量％至2重量％(0.1重量％至0.6重量％)的量存在的氟化物盐(例如，氟化钠(例如，约0.3重量％)或单氟磷酸钠)。

1.25前述组合物中的任一项，其中所述氟化物源为可溶性氟化物盐，所述可溶性氟化物盐提供量为50ppm至25,000ppm(例如750ppm至2000ppm，例如1000ppm至1500ppm，例如约1000ppm，例如约1450ppm)的氟离子。

1.26前述组合物中的任一项，其中所述氟化物源为氟化钠，所述氟化钠提供量为750ppm至2000ppm(例如约1450ppm)的氟化物。

1.27前述组合物中的任一项，其中所述氟化物源选自氟化钠和单氟磷酸钠，并且提供量为1000ppm至1500ppm的氟化物。

1.28前述组合物中的任一项，其中所述氟化物源为氟化钠或单氟磷酸钠，并且提供量为约1450ppm的氟化物。

1.29前述组合物中的任一项，其中pH为7.5至10.5，例如9.0至10.0，例如9.4。

1.30前述组合物中的任一项，还包含碳酸钙。

1.31 1.30的组合物，其中所述碳酸钙为高吸收性沉淀碳酸钙(例如以所述组合物的重量计20％至30％)(例如25％的高吸收性沉淀碳酸钙)。

1.32 1.31的组合物，还包含轻质沉淀碳酸钙(例如约10％的轻质沉淀碳酸钙)(例如约10％的天然碳酸钙)。

1.33前述组合物中的任一项，还包含有效量的一种或更多种碱性磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自碱性磷酸氢二盐和碱性焦磷酸盐，例如选自以下的碱性磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及这些中的任意两者或更多者的混合物，例如，按所述组合物的重量计，量为1％至20％，例如2％至8％，例如约5％>。

1.34 1.33的组合物，其中亚锡盐选自氟化亚锡、焦磷酸亚锡及其组合。

1.35前述组合物中的任一项，包含焦磷酸四钾、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和三磷酸五钾。

1.36前述组合物中的任一项，包含聚磷酸盐。

1.37 1.36的组合物，其中所述聚磷酸盐为焦磷酸四钠。

1.38 1.37的组合物，其中所述焦磷酸四钠为.1重量％至1.0重量％(例如约0.5重量％)。

1.39前述组合物中的任一项，还包含磨料或微粒(例如，二氧化硅)。

1.40前述组合物中的任一项，其中所述二氧化硅为合成的无定形二氧化硅(例如，按重量计1％至25％)(例如，按重量计8％至25％)。

1.41前述组合物中的任一项，其中二氧化硅磨料为硅胶或沉淀无定形二氧化硅，例如平均颗粒尺寸在2.5微米至12微米范围内的二氧化硅。

1.42前述组合物中的任一项，还包含中值颗粒尺寸(d50)为1微米至5微米(例如，3微米至4微米)的小颗粒二氧化硅(例如，约5重量％的来自Ineos Silicas(英国，沃灵顿)的Sorbosil AC43)。

1.43前述组合物中的任一项，其中所述组合物中总二氧化硅的20重量％至30重量％为小颗粒二氧化硅(例如，中值颗粒尺寸(d50)为3微米至4微米)并且其中所述小颗粒二氧化硅为所述口腔护理组合物的约5重量％。

1.44前述组合物中的任一项，包含二氧化硅，其中所述二氧化硅用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。

1.45前述组合物中的任一项，还包含非离子表面活性剂，其中所述非离子表面活性剂的量为0.5％至5％(例如，1％至2％)，选自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如，聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物。

1.46前述组合物中的任一项，其中所述泊洛沙姆非离子表面活性剂具有3000g/mol至5000g/mol的聚氧丙烯分子量，以及60mol％至80mol％的聚氧乙烯含量，例如，所述泊洛沙姆非离子表面活性剂包括泊洛沙姆407。

1.47前述组合物中的任一项，还包含山梨糖醇，其中所述山梨糖醇的总量为10％至40％(例如，约23％)。

1.48前述组合物中的任一项，还包含甘油，其中所述甘油的总量为5％至20％(例如，约7.5％)。

1.49前述组合物中的任一项，还包含丙二醇，其中所述丙二醇的总量为5％至20％(例如，约7％)。

1.50前述组合物中的任一项，还包含锌离子源。

1.51前述组合物，其中所述锌离子源选自柠檬酸锌、氧化锌、硫酸锌、硅酸锌、乳酸锌、磷酸锌及其组合。

1.52前述组合物，其中所述锌离子源包含乳酸锌(例如，按重量计0.1％至2％)(例如，约0.28％)。

1.53 1.51的组合物，其中所述锌离子源包含柠檬酸锌和氧化锌。

1.54前述组合物，其中氧化锌的量(例如，重量％)与柠檬酸锌的量(例如，重量％)的比率为1.5:1至4.5:1(例如，2:1、2.5:1、3:1、3.5:1或4:1)。

1.55前述组合物中的任一项，其中基于所述口腔护理组合物的重量，柠檬酸锌的量为0.25重量％至0.75重量％(例如，0.5重量％)，以及氧化锌可以以0.75重量％至1.25重量％(例如，1.0重量％)的量存在。

1.56前述组合物中的任一项，其中柠檬酸锌为约0.5重量％。

1.57前述组合物中的任一项，其中氧化锌为约1.0重量％。

1.58前述组合物中的任一项，其中柠檬酸锌为约0.5重量％，以及氧化锌为约1.0重量％。

1.59前述组合物中的任一项，还包含选自以下的防腐剂：苄醇、甲基异噻唑啉酮(“MIT”)、碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、月桂醇和聚磷酸盐。

1.60 1.59的组合物，其中苄醇以0.1重量％至0.6重量％(例如，0.1重量％至0.4重量％)，例如约0.1重量％、约0.2重量％、或约0.3重量％存在。

1.61 1.60的组合物，其中苄醇为约0.1重量％。

1.62前述组合物中的任一项，包含聚合物膜。

1.63前述组合物中的任一项，包含矫味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.64 1.63的组合物，其中所述矫味剂为糖精钠、三氯蔗糖、或其混合物。

1.65前述组合物中的任一项，其中所述组合物包含选自以下的增稠剂：羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)。

1.66前述组合物中的任一项，其中所述组合物包含羧甲基纤维素钠(例如，0.5重量％至1.5重量％)。

1.67前述组合物中的任一项，包含5％至85％，例如10％至85％，例如20％至85％，例如30％至85％，例如40％至85％，例如50％至85％，例如60％至85％，例如70％至85％，例如75％至85％，例如约10％，例如约20％，例如约30％，例如约40％，例如约50％，例如约60％，例如约70％，例如约80％。

1.68前述组合物中的任一项，包含另外的抗菌剂，所述抗菌剂选自卤代二苯醚(例如，三氯生)、草药提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉树脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奧替尼啶、苯扎氯铵、氯化十四烷基吡啶(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、5-正辛酰-3'-三氟甲基苯基水杨酰胺(salifluor)、金属离子(例如，锌盐，例如氯化锌、乳酸锌、硫酸锌，亚锡盐，铜盐，铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸盐/酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶基衍生物、烟酸(nicin)制剂、亚氯酸盐；和任一前述物质的混合物。

1.69前述组合物中的任一项，包含抗氧化剂，例如，所述抗氧化剂选自：辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮及其混合物。

1.70前述组合物中的任一项，包含增白剂。

1.71前述组合物中的任一项，包含选自增白活性物的增白剂，所述增白活性物选自：过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1.72前述组合物中的任一项，还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或复合物(例如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)，或过氧化氢聚合物复合物(例如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物复合物)。

1.73前述组合物中的任一项，还包含干扰或防止细菌附着的试剂，例如ELA或壳聚糖。

1.74前述组合物中的任一项，还包含碱性氨基酸。

1.75 1.74的组合物，其中所述碱性氨基酸选自：精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合，例如，其中所述碱性氨基酸为呈游离或盐形式的精氨酸。

1.76前述组合物中的任一项，其中所述口腔护理组合物为包含两性离子表面活性剂(例如甜菜碱表面活性剂，例如椰油酰胺丙基甜菜碱)的洁齿剂，例如其量为按重量计约0.1％至约4.5％，例如按所述组合物的重量计0.5％至2％的椰油酰胺丙基甜菜碱。

1.77前述组合物中的任一项，包含：

a.按总组合物的重量计约0.2％至2.5％的胍(例如，胍HCl)(例如，约0.44％)

b.相对于总组合物按重量计0.05％至0.125％的氯化十六烷基吡啶(CPC)(例如，量为相对于总组合物按重量计约0.075％的CPC)

c.0.1％至0.5％的氟化钠。

1.78前述组合物中的任一项，包含：

a.按总组合物的重量计约0.2％至2.5％的胍(例如，胍HCl)(例如，约0.44％)

b.相对于总组合物按重量计0.05％至0.125％的氯化十六烷基吡啶(CPC)(例如，量为相对于总组合物按重量计约0.075％的CPC)

c.0.1％至0.5％的氟化钠

d.0.75％至1.25％的氧化锌(例如，约1.0％的氧化锌)

e.0.25％至0.75％的柠檬酸锌(例如，约0.5％的柠檬酸锌)。

1.79前述组合物中的任一项，包含：

a.按总组合物的重量计约0.2％至2.5％的胍(例如，胍HCl)(例如，约0.44％)

b.相对于总组合物按重量计0.05％至0.125％的氯化十六烷基吡啶(CPC)(例如，量为相对于总组合物按重量计约0.075％的CPC)

c.0.1％至0.5％的氟化钠

d.0.75％至1.25％的氧化锌(例如，约1.0％的氧化锌)

e.0.25％至0.75％的柠檬酸锌(例如，约0.5％的柠檬酸锌)

f.0.5％至5％的精氨酸(例如，1.5％的L-精氨酸)。

1.80前述组合物中的任一项，包含：

a.按总组合物的重量计约0.2％至2.5％的胍(例如，胍HCl)(例如，约0.44％)

b.相对于总组合物按重量计0.05％至0.125％的氯化十六烷基吡啶(CPC)(例如，量为相对于总组合物按重量计约0.075％的CPC)

c.按总组合物的重量计0.1％至0.5％的氟化钠

d.按总组合物的重量计0.1％至1.0％的乳酸锌(例如约0.22％)。

1.81前述组合物中的任一项，包含：

a.按总组合物的重量计约0.2％至2.5％的胍(例如，胍HCl)(例如，约0.44％)

b.相对于总组合物按重量计0.05％至0.125％的氯化十六烷基吡啶(CPC)(例如，量为相对于总组合物按重量计约0.075％的CPC)

c.按总组合物的重量计0.1％至0.5％的氟化钠

d.按总组合物的重量计0.1％至1.0％的乳酸锌(例如约0.22％)

e.0.5％至5％的精氨酸(例如，1.5％的L-精氨酸)。

1.82前述组合物中的任一项，其中所述组合物呈牙膏或漱口剂的形式，以及所述胍为量为按重量计0.4％至0.5％的盐酸胍。

1.83前述组合物中的任一项，其中所述组合物呈牙膏的形式，所述牙膏包含：

0.5重量％至1.5重量％的乳酸锌，

0.05重量％至0.1重量％的CPC，

0.4重量％至0.5重量％的胍HCl，和

1400ppm至1500ppm的氟化钠。

1.84前述组合物中的任一项，其中所述组合物呈牙膏的形式，所述牙膏包含：

0.5重量％至1.5重量％的乳酸锌，

0.05重量％至0.1重量％的CPC，

0.4重量％至0.5重量％的胍HCl，和

1400ppm至1500ppm的氟化钠。

1.85前述组合物中的任一项，其中所述组合物呈漱口剂的形式，所述漱口剂包含0.05重量％至0.1重量％的CPC、0.2重量％至0.3重量％的乳酸锌、和0.4重量％至0.5重量％的胍HCl。

1.86前述组合物中的任一项，当施加至口腔时，例如通过冲洗，任选地与刷涂结合，有效地(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋齿前病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏性，(v)减轻或抑制牙龈炎，(vi)促进口中溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(ix)在糖挑战之后将牙菌斑的pH提高和/或保持在至少pH 5.5的水平，(x)减少牙菌斑积聚，(xi)治疗、缓解或减轻口干，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少侵蚀，(xiv)防止牙渍和/或增白牙齿，(xv)使牙齿对致龋细菌产生免疫，和/或(xvi)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织引起的全身性感染的可能性。

1.87前述口腔组合物中的任一项，其中所述口腔组合物可以为选自以下的以下口腔组合物中的任一者：牙膏或洁齿剂、漱口剂或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

1.88一种通过将前述组合物中的任一项中阐述的成分合并而获得或能够通过将前述组合物中的任一项中阐述的成分合并而获得的组合物。

1.89前述组合物中的任一项所述的组合物，还包含氨基酸(例如，精氨酸)。

1.90前述组合物中的任一项所述的组合物，其中所述胍呈游离或口腔可接受的盐的形式，并且不作为一种或更多种较大的有机分子中的部分存在。

1.91前述组合物，其中胍以游离或口腔可接受的盐的形式存在，并且所述组合物不包含氨基酸(例如，精氨酸)。

1.92前述组合物，其中所述组合物不包含精氨酸。

1.93一种通过将前述组合物中的任一项中阐述的成分合并而获得或能够通过将前述组合物中的任一项中阐述的成分合并而获得的组合物。

1.94一种用于如前述组合物中的任一项中阐述的用途的组合物。

1.95任一前述组合物，其中当将所述组合物施加至牙齿时，呈游离或盐形式的胍通过提高所述阳离子季铵化合物(例如，CPC)向细菌生物膜的递送来提高所述阳离子季铵化合物(例如，CPC)的抗菌功效。

在另一个实施方案中，本发明涵盖了用于改善口腔健康的方法，所述方法包括向有此需要的对象的口腔施加有效量的上文阐述的组合物1.0以及下列等等中的任一项的口腔组合物，例如，用于以下的方法：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修复或抑制早期牙釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量(ECM)所检测，

iii.减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减轻牙齿的超敏性，

v.减轻或抑制牙龈炎，

vi.促进口中溃疡或伤口的愈合，

vii.降低产酸细菌的水平，

viii.抑制口腔中微生物生物膜形成，

ix.在糖挑战之后将牙菌斑的pH提高和/或保持在至少pH 5.5的水平，

x.减少牙菌斑积聚，

xi.治疗口干，

xii.增强全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织引起的全身感染的可能性，

xiii.增白牙齿，

xiv.减少牙齿侵蚀，

xv.使牙齿对致龋细菌和其作用产生免疫(或防护作用)，和/或

xvi.清洁牙齿和口腔。

本发明还包括碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、MIT和苄醇及其组合在制造本发明的组合物中的用途，例如，用于在以上组合物1.0以及下列等等的方法中阐述的任何适用症状中的用途。

具体实施方式

如本文所使用的，除非另有规定，否则术语“洁齿剂”意指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以呈任何期望的形式，例如深条纹、表面条纹、多层、具有围绕糊剂的凝胶，或其任何组合。或者，口腔组合物可以为从隔开的隔室分配器分配的两相。

如本文所使用的，术语“胍”是指呈游离或盐形式的具有式HNC(NH₂)₂的化合物。胍的共轭酸为胍阳离子(C(NH₂)⁺ ₃)。胍的衍生物可以作为含有共轭酸的盐存在。胍在水中是非常强的碱。在中性的水中，本领域技术人员将理解，胍最有可能作为胍存在。本领域技术人员将理解当胍以质子化的胍的形式存在于制剂中时的情况。如本文所使用的，“胍”可以指例如胍或胍或者其盐。生理学上可接受的盐包括来源于药学上可接受的无机或有机酸或碱的盐，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，以及由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属(例如钾和钠)或碱土金属(例如钙和镁)的碱加成盐。可以使用本领域中已知的标准程序来获得生理学上可接受的盐。

如本文所使用的，“口腔护理组合物”是指预期用途包括口腔护理、口腔卫生和/或口腔外观，或预期使用方法包括施用至口腔的组合物，并且是指用于局部施用至口腔和用于向牙齿和/或口腔提供益处的适口且安全的组合物。术语“口腔护理组合物”因此明确排除高毒性、味道差或在其他方面不适合施用至口腔的组合物。在一些实施方案中，口腔护理组合物无意于被吞咽，而是相反在口腔中保留足以影响预期效用的时间。如本文所公开的口腔护理组合物可以用于非人类哺乳动物例如伴侣动物(例如，狗和猫)中以及由人类使用。在一些实施方案中，如本文所公开的口腔护理组合物由人类使用。口腔护理组合物包括例如洁齿剂和漱口剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了漱口剂制剂。

如本文所使用的，“口腔可接受的”是指在用于口腔护理制剂例如漱口剂或洁齿剂中的相关浓度下安全且适口的物质。如本文所使用的，“口腔可接受的载体”是指用于配制本文所公开的口腔护理组合物的任何载剂。当保留在口中足以允许如本文要求的与牙齿表面有效接触的时间而不吞咽时，口腔可接受的载体在本文所公开的量下对哺乳动物无害。通常，口腔可接受的载体即使无意被吞咽也无害。合适的口腔可接受的载体包括例如以下中的一者或更多者：水、增稠剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、磨料、甜味剂、调味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、维生素、防腐剂、酶及其混合物。

氨基酸

在一些方面中，组合物1.0以及下列等等中的任一者可以包含碱性或中性氨基酸。可以在本发明的组合物和方法中使用的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括在分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并且提供pH为7或更大的水溶液。

例如，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个特定实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。

在某些实施方案中，碱性氨基酸为精氨酸例如L-精氨酸，或其盐。

在另一方面中，本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一者)可以包含中性氨基酸，所述中性氨基酸可以包括但不限于选自以下的一种或更多种中性氨基酸：丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及其组合。

本发明的组合物旨在用于在口中局部使用，并因此用于本发明的盐在所提供的量和浓度下对于这样的用途应是安全的。合适的盐包括这样的盐：本领域中已知为药学上可接受的盐，通常认为在所提供的量和浓度下是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括来源于药学上可接受的无机或有机酸或碱的盐，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，以及由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属(例如钾和钠)或碱土金属(例如钙和镁)的碱加成盐。生理学上可接受的盐可以使用本领域中已知的标准程序，例如通过使足够碱性的化合物(例如胺)与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应来获得。

氟离子源

口腔护理组合物包含一种或更多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可以采用多种产生氟离子的物质作为本发明组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的物质的实例见于授予Briner等人的美国专利第3,535,421号；授予Parran,Jr.等人的美国专利第4,885,155号和授予Widder等人的美国专利第3,678,154号，其中每一者通过引用并入本文。用于本发明(例如，组合物1.0以及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。在制剂包含钙盐的情况下，氟化物盐优选地为其中氟化物与另一原子共价结合(例如，如在单氟磷酸钠中)，而非仅仅离子结合(例如，如在氟化钠中)的盐。

表面活性剂

在一些实施方案中(例如组合物1.0以及下列等等的组合物)，本发明可以包含阴离子表面活性剂，例如高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐，例如氢化椰油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，例如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油基单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOS0₃X的高级烷基醚硫酸盐，其中m为6至16，例如10，n为1至6，例如2、3或4，以及X为Na，或者例如月桂醇聚醚-2硫酸钠(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OS0₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2-二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意指例如C_6-3o烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂以有效的(例如，>制剂的按重量计0.001％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度(例如1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以按重量计0.03％至5％(例如1.5％)存在。

在另一个实施方案中，用于本发明的阳离子表面活性剂可以广义地定义为具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，例如氯化月桂基三甲基铵、氯化十六烷基吡啶溴化十六烷基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰油基烷基三甲基铵、氟化十六烷基吡啶及其混合物。示例性阳离子表面活性剂是在授予Briner等人的美国专利第3,535,421号中所描述的季铵氟化物，所述专利在此通过引用并入。某些阳离子表面活性剂还可以充当组合物中的杀菌剂。

可以在本发明的组合物中使用的组合物1.0以及下列等等的示例性非离子表面活性剂可以广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可以为脂族的或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于普朗尼克(Pluronics)、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这样的物质的混合物。在一个特定实施方案中，本发明的组合物包含选自以下的非离子表面活性剂：泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物。

在又一个实施方案中，可以使用两性表面活性剂。合适的两性表面活性剂没有限制地为具有阴离子基团例如羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根或膦酸根的C_8-20脂族仲胺和叔胺的衍生物。一个合适的实例为椰油酰胺丙基甜菜碱。按组合物的总重量计，一种或更多种表面活性剂任选地以0.01重量％至10重量％，例如0.05重量％至5重量％、或0.1重量％至2重量％的总量存在。

按总组合物的重量计，表面活性剂或相容的表面活性剂的混合物可以以0.1％至5％，在另一个实施方案中0.3％至3％，以及在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本发明的组合物中。

矫味剂

本发明的口腔护理组合物还可以包含矫味剂。用于本发明的实践中的矫味剂包括但不限于精油和各种矫味的醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂例如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。诸如薄荷醇、香芹酮和茴香脑的化学品也是可用的。某些实施方案采用胡椒薄荷和留兰香的油。

矫味剂以按重量计0.01％至1％的浓度并入口腔组合物中。

螯合剂和防牙结石剂

本发明的口腔护理组合物还可以包含一种或更多种能够络合存在于细菌的细胞壁中的钙的螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且增强了细菌裂解。

另一组适合于在本发明中用作螯合剂或防牙结石剂的试剂为可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐可以为碱金属焦磷酸盐中的任一者。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐及其混合物，其中碱金属为钠或钾。呈其水合和非水合形式二者的盐均是有用的。用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.5重量％、0.9重量％至3重量％的焦磷酸根离子。焦磷酸盐还通过降低水活性而有助于组合物的保存。

聚合物

本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或更多种聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包括分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的马来酸酐或酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体(例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的1:4至4:1的共聚物。这些共聚物可例如作为GAF ChemicalsCorporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 1 19(M.W.250,000)以及S-97药品级(M.W.70,000)获得。

其它起作用的聚合物包括以下那些：例如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可例如作为Monsanto EMA编号1103，M.W.10,000和EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。

通常，适合的是含有活化碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯键式不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为末端亚甲基基团的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。这样的酸的例示为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸和酸酐。可与这样的羧酸单体共聚的其它不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物包含对于水溶性而言足够的羧酸盐基团。

另一类聚合剂包括含有经取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别地其中聚合物基于选自分子量为约1,000至约2,000,000的丙烯酰胺基烷烃磺酸(例如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，描述于1989年6月27日授予Zahid的美国专利第4,842,847号中，所述专利通过引用并入本文。

另一类有用的聚合剂包括聚氨基酸，特别是含有一定比例的阴离子表面活性氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的那些，如Sikes等人的美国专利第4,866,161号中所公开的，所述专利通过引用并入本文。

在制备口腔护理组合物时，有时需要添加一些增稠材料来提供期望的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可以并入天然胶例如刺梧桐胶、阿拉伯胶和黄蓍胶。可以使用胶态硅酸镁铝或细碎的二氧化硅作为增稠组合物的组分以进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。

磨料

天然碳酸钙存在于诸如白垩、石灰岩、大理石和石灰华的岩石中。其也是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可以任选地经提炼或部分地提炼以除去杂质。为了用于本发明，所述材料的平均颗粒尺寸小于10微米，例如为3微米至7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅的平均颗粒尺寸(D50)可以为2.5微米至4.5微米。因为天然碳酸钙可能包含高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，这可能不可接受地增加磨蚀度，因此优选地按重量计不超过0.01％，优选地不超过0.004％的颗粒将不通过325网孔。所述材料具有强晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且磨蚀性更强。天然碳酸钙的振实密度为例如1g/cc至1.5g/cc，例如约1.2g/cc，例如约1.19g/cc。存在天然碳酸钙的不同多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，出于本发明的目的，方解石是优选的。适用于本发明的市售产品的实例包括来自GMZ的25-11FG。

沉淀碳酸钙通常通过以下来制备：煅烧石灰岩以制备氧化钙(石灰)，其然后可以通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。其通常更易碎且更多孔的，因此具有较低的磨蚀度和较高的吸水性。为了用于本发明，颗粒是小的，例如平均颗粒尺寸为1微米至5微米，并且例如按重量计不超过0.1％，优选地不超过0.05％的颗粒将不通过325网孔。颗粒可以例如具有3微米至6微米，例如3.8＝4.9，例如约4.3的D50；1微米至4微米，例如2.2微米至2.6微米，例如约2.4微米的D50，和1微米至2微米，例如1.2至1.4，例如约1.3微米的D10。颗粒具有相对高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30g/100g至70g/100g。适合用于本发明的市售产品的实例包括例如来自LagosIndustria Quimica的15Plus。

在某些实施方案中，本公开内容的口腔护理组合物中的任一者(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一者)可以包含另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(P0₄)₂)、羟磷灰石(Ca₁₀(P0₄)₆(OH)₂)或磷酸二钙二水合物(CaHP0₄·2H₂0，有时在本文中也称为DiCal)或焦磷酸钙，和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其它硅质材料，或其组合。可以使用适用于口腔护理组合物的任何二氧化硅，例如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，合成无定形二氧化硅。二氧化硅也可以作为增稠剂而获得，例如颗粒二氧化硅。例如，二氧化硅也可以为小颗粒二氧化硅(例如来自英国沃灵顿IneosSilicas的Sorbosil AC43)。然而，另外的磨料优选地不以将洁齿剂的RDA增加至可能损害敏感牙齿的水平(例如，大于130)的类型或量存在。

酶

本公开内容的口腔护理组合物(例如组合物1.0以及下列等等中的任一者)还可以任选地包含一种或更多种酶。有用的酶包括可获得的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、变聚糖酶、脂肪酶和黏蛋白酶或其相容混合物中的任一者。在某些实施方案中，酶为蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和变聚糖酶。在另一个实施方案中，酶为木瓜蛋白酶、内切糖苷酶、或葡聚糖酶与变聚糖酶的混合物。适合用于本发明的另外的酶在授予Dring等人的美国专利第5,000,939号、美国专利第4,992,420号、美国专利第4,355,022号、美国专利第4,154,815号、美国专利第4,058,595号、美国专利第3,991,177号和美国专利第3,696,191号中公开，其全部通过引用并入本文。本发明的数种相容酶的混合物中的酶在一个实施方案中构成0.002％至2.0％，或在另一个实施方案中构成0.05％至1.5％，或在又一个实施方案中构成0.1％至0.5％。

水

水存在于本发明的口腔组合物中。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常构成组合物的余量，并且在本公开内容的口腔护理组合物中的任一者(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一者)的某些方面中包含：按口腔组合物的重量计5％至45％，例如10％至20％，例如25％至35％。该量的水包含所添加的游离水加上与其它材料例如与山梨糖醇或二氧化硅或本发明的任何组分一起引入的量。Karl Fischer方法是计算游离水的一种方法。

保湿剂

在某些方面中，本公开内容的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一者)包含保湿剂以减少蒸发，并且还通过降低水活性而有助于保存。某些保湿剂也可以赋予组合物期望的甜味或风味。基于纯的保湿剂，按组合物的重量计，保湿剂一般地在一个实施方案中包含15％至70％，或在另一个实施方案中包含30％至65％。

合适的保湿剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多元醇和这些保湿剂的混合物。可以在某些实施方案中使用甘油和山梨糖醇的混合物作为本文中的组合物的保湿剂组分。

本发明在其方法方面中涉及向口腔施加安全且有效量的本文所述的组合物。

根据本发明的组合物和方法对于用于以下的方法是有用的：通过促进修复和再矿化来保护牙齿，特别是减少或抑制龋齿的形成，减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，减轻牙齿的超敏性，以及减轻、修复或抑制早期牙釉质病变，例如如通过定量光诱导荧光(QLF)或电子龋齿监测仪(ECM)所检测的。

定量光诱导荧光为可以检测早期病变并且纵向地监测进展或消退的可见光荧光。正常牙齿在可见光中发荧光；脱矿化牙齿不发荧光或仅在较低程度上发荧光。可以对脱矿化的区域进行定量并监测其进展。使用蓝色激光来使牙齿自动发荧光。与健康牙齿表面相比，已丢失矿物质的区域具有较低的荧光并且看起来较暗。使用软件来定量来自白斑的荧光或与病变相关的面积/体积。一般地，招募患有现有白斑病变的对象作为专门小组成员。使用真实的牙齿在体内进行测量。在临床开始时测量病变面积/体积。在产品使用6个月结束时测量病变面积/体积的减小(改善)。通常以相较于基线的改善百分比来报告数据。

电龋齿监测为用于基于电阻来测量牙齿的矿物质含量的技术。导电率测量利用了在脱矿化和牙釉质侵蚀时暴露的填充有流体的小管导电的事实。随着牙齿丢失矿物质，其由于孔隙率增加而变得对电流的电阻性更低。因此，患者的牙齿的导电率增加可以指示脱矿化。一般地，研究在具有现有病变的根部表面进行。使用真实的牙齿在体内进行测量。得到在6个月处理之前和之后电阻的变化。此外，使用触觉探针得到根部表面的经典龋齿评分。硬度按三点等级进行分级：硬、韧或软。在这种类型的研究中，通常将结果报告为ECM测量的电阻(数越高越好)以及基于触觉探针评分的病变的硬度改善。

用于本文所述的组合物的脱敏特性的测试方法使用在美国专利第5,589,159号中所描述的方法，其公开内容通过引用整体并入本文。该方法测量材料的水力传导，从而提供与牙本质小管中流体流量降低相关的流体流量客观降低。在该方法中，用冶金锯垂直于牙齿的长轴将无龋齿和修复的完整无缺的人臼齿切开，以形成约0.4mm至约0.8mm厚的薄切片或圆盘。选择含牙本质而不含牙釉质的切片用于测试，然后用柠檬酸溶液侵蚀以去除玷污层。将各圆盘安装进分裂成腔室的装置中，该装置描述于J.Dent.Research,57:187(1978)中，其为连接至容纳有组织培养流体的加压流体储库的特别的防漏腔室。通过使用加压氮气与二氧化碳气体的混合物，可以在生理pH下制备流体。为了进一步确保准确性，用人工唾液(磷酸盐缓冲盐水，PBS)将圆盘湿润至近似口腔内条件。设备包括附接至流量传感器(FLODEC，DeMarco Engineering SA，日内瓦)的玻璃毛细管。将气泡注入玻璃毛细管。通过测量作为时间的函数的气泡的位移，可以测量通过牙本质圆盘的流体流量。流体流量等同于牙本质渗透性。

本发明的组合物因此在相对于缺少有效量的氟和/或精氨酸的组合物减轻早期牙釉质病变(如通过QLF或ECM所测量)的方法中是有用的。

本发明的组合物另外地在用于减少口腔中的有害细菌的方法，例如用于以下的方法中是有用的：减轻或抑制牙龈炎、降低产酸细菌的水平、提高分解精氨酸的细菌的相对水平、抑制口腔中的微生物生物膜形成、在糖挑战之后将牙菌斑的pH提高和/或保持在至少pH5.5的水平、减少牙菌斑积聚和/或清洁牙齿和口腔。

最后，通过提高口中的pH并阻止病原性细菌，本发明的组合物对促进口中溃疡或伤口的愈合是有用的。

根据本发明的组合物和方法(例如，组合物1.0以及下列等等)可以并入用于口和牙齿的护理的口腔组合物，例如牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖中。

增强口腔健康还提供了对全身健康的益处，因为口腔组织可能是全身感染的大门。良好的口腔健康与全身健康(包括心血管健康)相关。本发明的组合物和方法提供了特别的益处，因为碱性氨基酸(尤其是精氨酸)是供给NO合成路径的氮源，并因此增强了口腔组织中的微循环。提供酸性较低的口腔环境也有助于减轻胃部不适，并创造对与胃溃疡有关的螺杆菌不太有利的环境。特定免疫细胞受体(例如，T细胞受体)的高表达特别地需要精氨酸，使得精氨酸可以增强有效的免疫应答。因此，本发明的组合物和方法对增强全身健康(包括心血管健康)是有用的。

如通篇所使用的，范围用作用于描述该范围内的各个值和每个值的简写。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文中所引用的所有参考文献在此通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开内容为准。应理解，在描述制剂时，可以根据其成分对其进行描述，如本领域中常见的，尽管这些成分可以在实际的制剂中在其制备、储存和使用时相互反应，并且这样的产品旨在由所描述的制剂涵盖。

以下实施例进一步描述和说明了本发明的范围内的示例性实施方案。实施例仅用于举例说明给出，并且不应解释为限制本发明，因为在不脱离其精神和范围的情况下许多变化都是可能的。除本文所示出和描述的那些之外，对本发明的各种修改应对本领域技术人员显而易见，并且旨在落入所附权利要求内。

实施例

实施例1

CPC递送和生物膜生存力-测试1

将来源于唾液的生物膜在37C下在5％ CO2下在HAP盘上进行培养。将生物膜在补充有氯高铁血红素和维生素K的McBain培养基中培养总计约60小时。培养基每日更换两次(约12小时的间隔)。将所得的生物膜培养物在搅拌(80rpm)下用漱口剂样品(下表)处理一次，持续2分钟。在搅拌(80rpm)下以5分钟的间隔将生物膜洗涤两次。在处理之后，允许生物膜在37C的无菌dH2O中恢复3小时，然后通过声处理以使细菌脱落并悬浮来收获生物膜。使用Baclight细菌生存力试剂盒(Promega)经由Syto9染色和生存力来评估所收集的细菌的总生物量，以对生物膜中的近似ATP(表示为相对发光单位；RLU)含量进行定量。细菌生存力基于生物膜样品的Syto9染色进行归一化。

表1.漱口剂样品-CPC递送

评估漱口剂的在生物膜中CPC递送，以及用作生存力的量度的细菌ATP，即，较低水平的ATP表明活生物膜减少。重要的是，表1中的数据显示在添加胍的情况下CPC递送增加。表2中的结果显示，添加胍还减少了体外活生物膜的量：

表2.

根据表2，CPC递送的增加与细菌生存力负相关，随着胍浓度增加，ATP水平降低。不受理论的束缚，该数据表明胍可能能够通过促使生物膜中CPC递送的改善来增强CPC的抗菌功效。

实施例2

CPC递送和生物膜生存力-测试2

将来源于唾液的生物膜在37C下在5％ CO2下在HAP盘上进行培养。将生物膜在补充有氯高铁血红素和维生素K的McBain培养基中培养总计约60小时。培养基每日更换两次(约12小时的间隔)。将所得的生物膜培养物在搅拌(80rpm)下用漱口剂浆液(下表)处理一次，持续2分钟。在搅拌(80rpm)下以5分钟的间隔将生物膜洗涤两次。在处理之后，允许生物膜在37C的无菌dH2O中恢复3小时，然后通过声处理以使细菌脱落并悬浮来收获生物膜。使用Baclight细菌生存力试剂盒(Promega)经由Syto9染色和生存力来评估所收集的细菌的总生物量，以对生物膜中的近似ATP(表示为相对发光单位；RLU)含量进行定量。细菌生存力基于生物膜样品的Syto9染色进行归一化。

表3.漱口剂样品-CPC递送

评估漱口剂的在生物膜中的CPC递送，以及用作生存力的量度的细菌ATP，即，较低水平的ATP表明活生物膜减少。重要的是，表3中的数据显示在添加胍和乳酸锌的情况下CPC递送增加。表2中的结果显示，添加胍还减少了体外活生物膜的量：

表4.

根据表4，CPC递送的增加与细菌生存力负相关，随着胍浓度增加，ATP水平降低。不受理论的束缚，该数据再次表明胍可能能够通过促使生物膜中CPC递送的改善来增强CPC的抗菌功效。此外，不受理论的束缚，添加乳酸锌可以进一步减少体外活生物膜的量。

实施例3

以上表1至表4中使用的漱口剂制剂如下：

(*所有成分相对于总组合物按重量％计列出)

实施例4

在一种代表性制剂中，洁齿剂将包含以下：

a.约1.0重量％的乳酸锌

b.0.075重量％的CPC

c.约0.45重量％的胍HCL

d.约1450ppm的氟化钠；和水。

在一种代表性制剂中，洁齿剂将包含以下：

a.0.075重量％的CPC

b.约0.45重量％的胍HCL

c.约1450ppm的氟化钠；和水。

其中相对于不含胍的某些含CPC的制剂，预期所述洁齿剂增强CPC向生物膜中的递送，并改善CPC的抗菌功效。

如通篇所使用的，范围用作用于描述该范围内的各个值和每个值的简写。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文中所引用的所有参考文献在此通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开内容为准。

除非另有说明，否则在本文中和在本说明书中其它地方表述的所有百分比和量均应理解为是指整个组合物的重量百分比。给出的量基于材料的有效重量。

尽管已经参照实施方案描述了本发明，但本领域技术人员将理解，可以在不脱离如由所附权利要求所限定的本发明的范围的情况下在其中进行各种修改和改变。

Claims (20)

1.一种口腔护理组合物，包含：

a.胍，呈游离或口腔可接受的盐形式；

b.阳离子季铵化合物；和

c.氟化物源。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述胍呈游离形式。

3.根据权利要求1中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍呈部分或全部盐形式。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍以对应于总组合物重量的按重量计0.3％至15％的量存在。

5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍以总组合物重量的0.1重量％至按重量计5.0％存在。

6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍为胍HCl并且以总组合物重量的0.4重量％至0.5重量％的量存在。

7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍选自：盐酸胍、胍一水合物、一氢溴化胍、一氢氯化胍、一氢碘化胍、硝酸胍、磷酸胍、硫酸胍、及其组合。

8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述胍以胍盐的形式在所述口腔护理组合物中。

9.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述氟化物源选自：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐/酯、及其组合。

10.根据权利要求11所述的口腔护理组合物，其中所述氟化物源为氟化钠。

11.前述权利要求中的任一项，其中所述组合物还包含锌离子源。

12.根据权利要求11所述的口腔护理组合物，其中所述锌离子源选自柠檬酸锌、氧化锌、硫酸锌、硅酸锌、乳酸锌、磷酸锌、及其组合。

13.根据权利要求12所述的口腔护理组合物，其中所述锌离子源包含乳酸锌。

14.根据权利要求12所述的口腔护理组合物，其中所述锌离子源包含柠檬酸锌和氧化锌。

15.根据权利要求14所述的口腔护理组合物，其中氧化锌与柠檬酸锌的量的重量比率为1.5:1至4.5:1。

16.根据权利要求15所述的口腔护理组合物，其中基于所述口腔护理组合物的重量，柠檬酸锌的量为0.25重量％至0.75重量％，以及氧化锌能够以0.75重量％至1.25重量％的量存在。

17.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物能够为选自以下的以下口腔组合物中的任一者：牙膏或洁齿剂、漱口剂或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

18.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物呈包含0.05重量％至0.1重量％的CPC、0.2重量％至0.3重量％的乳酸锌和0.4重量％至0.5重量％的胍HCl的漱口剂的形式。

19.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物通过将前述组合物中的任一者中阐述的成分合并来获得或能够通过将前述组合物中的任一者中阐述的成分合并来获得。

20.一种用于改善口腔健康的方法，包括向有此需要的对象的口腔施加有效量的上文阐述的根据前述权利要求中任一项所述的口腔组合物，其中所述方法对以下有效：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修复或抑制早期牙釉质病变，

iii.减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减轻牙齿的超敏性，

v.减轻或抑制牙龈炎，

vi.促进口中溃疡或伤口的愈合，

vii.降低产酸细菌的水平，

viii.提高分解精氨酸的细菌的相对水平，

ix.抑制口腔中微生物生物膜形成，

x.在糖挑战之后将牙菌斑的pH提高和/或保持在至少pH 5.5的水平，

xi.减少牙菌斑积聚，

xii.治疗口干，

xiii.增强全身健康，包括心血管健康，

xiv.增白牙齿，

xv.减少牙齿侵蚀，

xvi.使牙齿对致龋细菌和其作用产生免疫(或防护作用)，和/或

xvii.清洁牙齿和口腔。