CN118405996B - 一种依伏卡塞的制备方法 - Google Patents
一种依伏卡塞的制备方法Info
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Description
技术领域
本发明涉及化工合成技术领域，尤其涉及一种依伏卡塞的制备方法。
背景技术
慢性肾脏病(CKD)已成为当今社会的常见病和多发病，继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾脏病的严重并发症。慢性肾脏病发展到中后期肾衰，由于肾衰竭引发维生素D缺乏，钙质的吸收和利用效率下降，磷排泄减少，导致代谢紊乱，初期往往表现为低钙、高磷现象。钙磷的不平衡不断刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺激素(PTH)，使PTH异常升高，最终引发SHPT的发生。SHPT到中后期，高钙、高磷、高PTH现象也就较为常见。钙磷代谢紊乱可严重威胁患者的生命健康，是CKD患者慢病管理内容的重中之重。
依伏卡塞属于第三代口服拟钙剂，由日本田边三菱制药株式会社研发，已于2018年在日本上市，制剂规格有1mg和2mg。依伏卡塞作用于甲状旁腺细胞表面的Ca受体，抑制PTH分泌，降低血液中PTH的浓度，进而缓解症状，此外，依伏卡塞还能调节PTH的生物合成和甲状旁腺细胞增值，控制PTH的生成。
依伏卡塞的主要合成路线如下，是以N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇为起始原料，经邻硝基苯磺酰氯活化羟基，然后与(R)-1-(1-萘基)乙胺发生亲核取代，在乙酰氯异丙醇溶液中脱Boc保护基，再与4-溴苯乙酸乙酯进行Buchwald-hartwig偶联反应，最后经水解得到依伏卡塞。该路线为原研厂家采用的合成路线，主要缺点是Buchwald-hartwig偶联反应条件比较苛刻，需要无水、无氧、100℃高温反应，并且产物纯度偏低，化学纯度只有85％左右，即便后续进行多次重结晶纯化制备的依伏卡塞产品纯度也偏低。另外，反应中用到的钯催化剂的成本较高，造成产品成本升高，产品中也会有金属钯残留的风险。
发明内容
针对现有技术制备依伏卡塞的工艺存在产品纯度低、反应条件苛刻以及成本高、产品中可能存在金属钯残留等问题，本发明提供一种依伏卡塞的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种依伏卡塞的制备方法，包括如下步骤:
S1，将化合物Ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯进行亲核取代反应，得化合物Ⅱ；
S2，将化合物Ⅱ进行还原反应，得化合物Ⅲ；
S3，将化合物Ⅲ分别依次进行重氮化反应、消除反应和水解反应，得依伏卡塞；
进一步地，作为本发明一种具体实施方式，所述化合物Ⅰ的制备方法包括如下步骤：
将N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇与邻硝基磺酰氯进行酰化反应后，与(R)-1-(1-萘基)乙胺发生亲核取代反应，然后脱除Boc保护基，得化合物Ⅰ的络合物。
相对于现有技术，本发明通过设计新的合成路线，提供了一种新的依伏卡塞的制备方法，以N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇为起始原料，经酰化反应活化羟基，然后与(R)-1-(1-萘基)乙胺发生亲核取代反应，脱除Boc保护基，与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯发生亲核取代反应，然后经还原、重氮化、脱除、水解得到依伏卡塞。本发明提供的依伏卡塞的制备方法具有工艺设计合理，产品纯度高，生产成本低的优点，制备得到的依伏卡塞的HPLC含量大于99.9％，且原料易得，操作简单，反应条件温和，实现了依伏卡塞的工业化生产。
本发明选择化合物Ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯进行亲核取代反应，相比于原研的Buchwald-hartwig偶联反应，反应选择性更高，且反应条件温和，无需无水、无氧的苛刻环境，同时，不需要昂贵的钯催化剂，不但有效降低了依伏卡塞的生产成本，还避免了依伏卡塞中金属钯的残留，为生产依伏卡塞提供了一条全新的工艺路线，具有较高的实用推广价值。
作为本发明的一种具体实施方式，所述依伏卡塞的制备方法具体包括如下步骤：
步骤一、第一溶剂和有机碱中，将N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇与邻硝基磺酰氯进行酰化反应，得化合物Ⅰ(1)；
步骤二、第二溶剂和缚酸剂中，将化合物Ⅰ(1)与(R)-1-(1-萘基)乙胺进行亲核反应，得化合物Ⅰ(2)；
步骤三、第三溶剂中，将化合物Ⅰ(2)和乙酰氯进行脱保护基反应，将反应物加入碱溶液中进行解离，得化合物Ⅰ；
步骤四、第四溶剂中，将化合物Ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯在氰化钠的作用下进行亲核取代反应，得化合物Ⅱ；
步骤五、第五溶剂中，将化合物Ⅱ与还原剂进行还原反应，得化合物Ⅲ；
步骤六、将化合物Ⅲ加入第六溶剂和酸溶液中，然后加入亚硝酸钠水溶液，进行重氮化反应和消除反应，将所得产物在碱性条件和第七溶剂中进行水解反应，得依伏卡塞。
上述制备过程的反应方程式如下：
优选的，步骤一中，所述第一溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯中至少一种。
进一步优选的，步骤一中，所述第一溶剂为乙腈。
优选的，步骤一中，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种或两种。
进一步优选的，步骤一中，所述有机碱为三乙胺。
优选的，步骤一中，所述酰化反应的温度为0℃～30℃。
进一步优选的，步骤一中，所述酰化反应的温度为10℃～20℃。
优选的，步骤一中，所述N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇与邻硝基磺酰氯的摩尔比为1:1.0～1:1.3。
进一步优选的，步骤一中，所述N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇与邻硝基磺酰氯的摩尔比为1:1.1。
优选的步骤一中的各反应条件，可促进N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇与邻硝基磺酰氯反应的充分进行，同时，还有利于提高酰化反应的反应速率。
需要说明的是，步骤一反应结束后，还包括后处理过程：向反应液中加入纯化水和二氯甲烷萃取，将萃取液进行干燥浓缩，得化合物Ⅰ(1)。
优选的，步骤二中，第二溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯中至少一种。
进一步优选的，步骤二中，第二溶剂为乙腈。
优选的，步骤二中，所述缚酸剂为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙基胺中至少一种。
进一步优选的，步骤二中，所述缚酸剂为磷酸钾。
优选的，步骤二中，所述亲核反应的温度为70℃～82℃。
进一步地，步骤二中，所述亲核反应的温度为82℃(乙腈回流温度)。
优选的，步骤二中，所述化合物Ⅰ(1)与(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为1:0.7～1:1.0。
进一步优选的，步骤二中，所述化合物Ⅰ(1)与(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为1:0.8。
优选的步骤二中的各反应条件，可促进化合物Ⅰ(1)与(R)-1-(1-萘基)乙胺反应的充分进行，同时，还有利于提高亲核取代反应的反应速率。
需要说明的是，步骤二反应结束后还包括后处理过程：将反应液过滤，滤液浓缩后，加入纯化水和乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，得化合物Ⅰ(2)。
优选的，步骤三中，所述第三溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或四氢呋喃中至少一种。
进一步优选的，步骤三中，所述第三溶剂为异丙醇。
优选的，步骤三中，所述脱保护基反应的温度为50℃～70℃。
进一步优选的，步骤三中，所述脱保护基反应的温度为60℃～65℃。
优选的，步骤三中，所述化合物Ⅰ(2)与乙酰氯的摩尔比为1:5～1:7。
进一步优选的，步骤三中，所述化合物Ⅰ(2)与乙酰氯的摩尔比为1:6。
优选的步骤三的各反应条件，可促进化合物Ⅰ(2)与乙酰氯反应的充分进行，同时，提高脱保护反应的反应速率。
具体的，步骤三脱保护反应结束后，将反应液过滤，干燥，得化合物Ⅰ的络合物，将其加入纯化水和二氯甲烷中溶解，然后加入碱溶液进行解离，解离后萃取，浓缩，得化合物Ⅰ。
作为本发明的一个具体实施方式，所述解离采用的碱溶液可选择氢氧化钠溶液。
优选的，步骤四中，所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中至少一种。
进一步优选的，步骤四中，所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的溶剂有利于反应原料之间充分混合，提高原料的利用率，减少副反应的发生，更重要的是，优选的溶剂可以提高反应原料的反应活性，提高亲核取代反应的反应速率。
优选的，步骤四中，所述亲核取代反应的温度为15℃～40℃。
进一步优选的，步骤四中，所述亲核取代反应的温度为25℃～30℃。
优选的，步骤四中，所述化合物Ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯的摩尔比为1:1.0～1:1.3。
进一步优选的，步骤四中，所述化合物Ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯的摩尔比为1:1.1。
优选的步骤四的各反应条件，可促进化合物Ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯的充分进行，同时，提高该反应的反应速率和反应选择性。
需要说明的是，步骤四中反应结束后还包括后处理过程：将反应液加入水中析晶，过滤，干燥，得化合物Ⅱ。
优选的，步骤五中，所述第五溶剂为乙醇水溶液或甲醇水溶液。
进一步优选的，步骤五中，所述第五溶剂为乙醇水溶液。所述乙醇和水的体积比为4:1。
进一步地，步骤五中，反应温度为回流温度。
优选的，步骤五中，所述还原剂为铁粉和氯化铵，所述化合物Ⅱ与铁粉和还原剂的摩尔比为1:4～6:9～11。
需要说明的是，步骤五中反应结束后还包括后处理过程：将反应液过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，然后加入二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，打浆，得化合物Ⅲ。
优选的，步骤六中，所述第六溶剂为甲醇或异丙醇中的一种或两种。
进一步优选的，步骤六中，所述第六溶剂为乙醇。
优选的，步骤六中，所述酸溶液为浓硫酸和次磷酸的混合溶液。
优选的，步骤六中，所述重氮化反应和消除反应的温度为10℃～50℃。
进一步优选的，步骤六中，所述重氮化反应和消除反应的温度为20℃～30℃。
优选的，步骤六中，所述化合物Ⅲ与亚硝酸钠的摩尔比为1:2.0～1:4.0。
进一步优选的，步骤六中，所述化合物Ⅲ与亚硝酸钠的摩尔比为1:3.0。
需要说明的是，步骤六中，重氮化和消除反应结束后，还包括后处理过程：将反应液加入纯化水中，调节pH至碱性，加入二氯甲烷萃取，浓缩，成盐，然后将产物加入第七溶剂中，在碱性条件下进行水解反应。
优选的，步骤六中，所述第七溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液。
进一步优选的，步骤六中，所述第七溶剂为乙醇水溶液。乙醇和水的质量比为1:1。
优选的，步骤六中，所述水解反应的温度为0℃～100℃。
进一步优选的，步骤六中，所述水解反应的温度为50℃～70℃。
作为本发明的一种具体实施方式，水解的碱性环境可由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钾等无机碱提供。
原研工艺中关键化合物的制备过程为Buchwald-hartwig偶联反应，反应条件比较苛刻，需要无水、无氧、100℃高温条件，制备得到的依伏卡塞的化学纯度只有85％左右，即便后续进行多次重结晶纯化制备的依伏卡塞产品纯度也偏低；且Buchwald-hartwig偶联反应的钯催化剂的成本较高，造成产品成本升高。本发明将制备关键化合物的原料4-溴苯乙酸乙酯替换为4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯，该工序的反应机理替换为亲核取代反应，反应选择性高，产品纯度高，无需进行多次精制，有效简化了纯化工序，且该反应过程无需钯催化剂，节约了物料成本，同时还避免了依伏卡塞中金属钯的残留，为制备高纯度依伏卡塞提供了一条全新的工艺路线，具有较高的推广应用价值。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的依伏卡塞的质谱图；
图2为本发明实施例1制备的依伏卡塞的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例1制备的依伏卡塞的核磁碳谱图；
图4为本发明实施例1制备的依伏卡塞的COSY图；
图5为本发明实施例1制备的依伏卡塞的DEPT图；
图6为本发明实施例1制备的依伏卡塞的HMBC图；
图7为本发明实施例1制备的依伏卡塞的HSQC图；
图8为本发明实施例1制备的依伏卡塞的NOESY图；
图9为本发明实施例1制备的依伏卡塞的高效液相检测图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供一种依伏卡塞的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、化合物Ⅰ的制备：
a.化合物Ⅰ(1)制备：
向2L三口瓶中加入N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇100.00g、甲胺盐酸盐9.19g和乙腈400mL，搅拌下加入三乙胺70.27g，降温，于14～16℃，缓慢加入130.20g邻硝基苯磺酰氯与432mL甲苯配制的溶液，加毕，加入56mL乙腈冲洗反应瓶，冲洗液加入反应液中，加毕，控温10～20℃搅拌反应4h，TLC检测反应完毕，向反应液中加入300mL纯化水，加入20mL盐酸与176mL纯化水配制的溶液，分液，有机相加入400mL纯化水和400mL二氯甲烷，搅拌、分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，滤液减压浓缩，得深棕色油状物，即化合物Ⅰ(1)，直接用于下一步。
b.化合物Ⅰ(2)制备：
向1L反应瓶中加入化合物Ⅰ(1)198.9g、磷酸钾90.64g和乙腈796mL，搅拌下加入(R)-1-(1-萘基)乙胺73.12g，升温至回流，反应12h，TLC检测反应完毕，关闭加热，降至室温，过滤，滤液浓缩，蒸毕，加入800mL乙酸乙酯和800mL饱和食盐水，搅拌15min，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩，得深棕色油状物，即化合物Ⅰ(2)，直接用于下一步。
c.化合物Ⅰ制备：
向2L三口瓶中加入异丙醇546mL，搅拌，降温，控温0℃～15℃滴加乙酰氯251.65g，滴毕，控温0℃～15℃保温搅拌30min，控温0℃～15℃滴加化合物Ⅰ(2)181.84g与364mL异丙醇配制的溶液；滴毕，升温至60℃～65℃，保温反应4h，TLC检测反应完毕，降温至20℃～30℃，搅拌析晶2h，抽滤，异丙醇淋洗，滤饼45℃真空干燥得化合物Ⅰ，三步反应总收率为65.7％。
步骤二、化合物Ⅱ制备：
向反应瓶中加入250g化合物Ⅰ，2250mL二氯甲烷，200mL纯化水，搅拌，加入4mol/L氢氧化钠溶液调节pH至14，调毕，分液，水相加500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，滤液浓缩干，得黄色油状物，直接用于下一步。
向上步浓缩剩余物中加入1250mL DMF，搅拌溶解，加入167.34g 4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯(1.1eq)，加氮气保护，控温25℃以下分批加入32.14g氢化钠(1.2eq)，室温搅拌反应3h，TLC检测反应完毕，将反应液加入到5L纯化水中，室温搅拌析晶1h，过滤，用纯化水洗涤，干燥得化合物Ⅱ，收率为87.2％。
步骤三、化合物Ⅲ制备：
向反应瓶中加入150g化合物Ⅱ，1800mL无水乙醇、450mL纯化水，搅拌，加入93.59g铁粉，179.28g氯化铵，加毕，升温至回流反应4h，TLC检测反应完毕，过滤，滤液减压浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷450mL萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩完毕，加入600mL乙酸乙酯，室温搅拌1h，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得化合物Ⅲ，收率为86.7％。
步骤四、化合物Ⅳ制备：
向反应瓶中加入100g化合物Ⅲ，1000mL无水乙醇，控温20℃以下滴加200mL浓硫酸和200mL次磷酸，再控温20℃以下滴加亚硝酸钠水溶液(49.57g亚硝酸纳溶于198mL水)，加毕，室温搅拌反应10h，TLC检测反应完毕，将反应液加入2000mL纯化水中，加入氢氧化钠溶液调pH＝8.0～8.5，加入二氯甲烷500mL萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩完毕，加入600mL乙酸乙酯搅拌溶解，加入乙酸乙酯/氯化氢混合溶液调pH＝3.0～4.0，调毕，室温搅拌1h，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得化合物Ⅳ，收率为85.2％。
步骤五、化合物Ⅴ制备：
向反应瓶中加入33.87g氢氧化钠，496mL纯化水，搅拌降温至20～30℃，加入124g化合物Ⅳ，496mL无水乙醇，升温至60℃反应45min，热抽滤，滤液转移至反应瓶中，升温至60℃，缓慢加入10％柠檬酸溶液至有固体析出，保温搅拌0.5h，继续缓慢加入10％柠檬酸溶液调pH＝6～7，调毕，保温60℃搅拌1h，关加热，降温至20℃，搅拌析晶2h，抽滤，50％乙醇洗涤，干燥得化合物Ⅳ，收率为96.3％，液相纯度99.934％。
实施例2
本实施例提供一种依伏卡塞的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、化合物Ⅰ的制备：
a.化合物Ⅰ(1)制备：
向2L三口瓶中加入N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇100.00g、甲胺盐酸盐9.19g和乙腈400mL，搅拌下加入三乙胺70.27g，降温，于10～15℃，缓慢加入118.37g邻硝基苯磺酰氯与393mL甲苯配制的溶液，加毕，加入56mL乙腈冲洗反应瓶，冲洗液加入反应液中，加毕，控温10～20℃搅拌反应4h，TLC检测反应完毕，向反应液中加入300mL纯化水，加入20mLl盐酸与176mL纯化水配制的溶液，分液，有机相加入400mL纯化水和400mL二氯甲烷，搅拌、分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，滤液减压浓缩，得深棕色油状物，即化合物Ⅰ(1)，直接用于下一步。
b.化合物Ⅰ(2)制备：
向1L反应瓶中加入化合物Ⅰ(1)198.9g、磷酸钾90.64g和乙腈796mL，搅拌下加入(R)-1-(1-萘基)乙胺64.08g，升温至回流，反应12h，TLC检测反应完毕，关闭加热，降至室温，过滤，滤液浓缩，蒸毕，加入800mL乙酸乙酯和800mL饱和食盐水，搅拌15min，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩，得深棕色油状物，即化合物Ⅰ(2)，直接用于下一步。
c.化合物Ⅰ制备：
向2L三口瓶中加入异丙醇546mL，搅拌，降温，控温0℃～15℃滴加乙酰氯293.55g，滴毕，控温0℃～15℃保温搅拌30min，控温0℃～15℃滴加化合物Ⅰ(2)181.84g与364mL异丙醇配制的溶液；滴毕，升温至50℃～55℃，保温反应4h，TLC检测反应完毕，降温至20℃～30℃，搅拌析晶2h，抽滤，异丙醇淋洗，滤饼45℃真空干燥得化合物Ⅰ，三步反应总收率为56.7％。
步骤二、化合物Ⅱ制备：
向反应瓶中加入250g化合物Ⅰ，2250mL二氯甲烷，200mL纯化水，搅拌，加入4mol/L氢氧化钠溶液调节pH至14，调毕，分液，水相加500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，滤液浓缩干，得黄色油状物，直接用于下一步。
向上步浓缩剩余物中加入1250mL DMF，搅拌溶解，加入152.13g 4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯(1.0eq)，加氮气保护，控温25℃以下分批加入32.14g氢化钠(1.2eq)，室温搅拌反应3h，TLC检测反应完毕，将反应液加入到5L纯化水中，室温搅拌析晶1h，过滤，用纯化水洗涤，干燥得化合物Ⅱ，收率为71.4％。
步骤三、化合物Ⅲ制备：
向反应瓶中加入150g化合物Ⅱ，1800mL无水乙醇、450mL纯化水，搅拌，加入77.56g铁粉，166.75g氯化铵，加毕，升温至回流反应4h，TLC检测反应完毕，过滤，滤液减压浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷450mL萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩完毕，加入600mL乙酸乙酯，室温搅拌1h，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得化合物Ⅲ，收率为74.6％。
步骤四、化合物Ⅳ制备：
向反应瓶中加入100g化合物Ⅲ，1000mL无水乙醇，控温20℃以下滴加200mL浓硫酸和200mL次磷酸，再控温20℃以下滴加亚硝酸钠水溶液(34.26g亚硝酸纳溶于137mL水)，加毕，室温搅拌反应10h，TLC检测反应完毕，将反应液加入2000mL纯化水中，加入氢氧化钠溶液调pH＝8.0～8.5，加入二氯甲烷500mL萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩完毕，加入600mL乙酸乙酯搅拌溶解，加入乙酸乙酯/氯化氢混合溶液调pH＝3.0～4.0，调毕，室温搅拌1h，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得化合物Ⅳ，收率为74.6％。
步骤五、化合物Ⅴ制备：
向反应瓶中加入33.87g氢氧化钠，496mL纯化水，搅拌降温至20～30℃，加入124g化合物Ⅳ，496mL无水乙醇，升温至60℃反应45min，热抽滤，滤液转移至反应瓶中，升温至60℃，缓慢加入10％柠檬酸溶液至有固体析出，保温搅拌0.5h，继续缓慢加入10％柠檬酸溶液调pH＝6～7，调毕，保温60℃搅拌1h，关加热，降温至20℃，搅拌析晶2h，抽滤，50％乙醇洗涤，干燥得化合物Ⅳ，收率为96.2％，液相纯度99.929％。
实施例3
本实施例提供一种依伏卡塞的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、化合物Ⅰ的制备：
a.化合物Ⅰ(1)制备：
向2L三口瓶中加入N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇100.00g、甲胺盐酸盐9.19g和乙腈400mL，搅拌下加入三乙胺70.27g，降温，于15～20℃，缓慢加入142.1g邻硝基苯磺酰氯与471mL甲苯配制的溶液，加毕，加入56mL乙腈冲洗反应瓶，冲洗液加入反应液中，加毕，控温10～20℃搅拌反应4h，TLC检测反应完毕，向反应液中加入300mL纯化水，加入20mL盐酸与176mL纯化水配制的溶液，分液，有机相加入400mL纯化水和400mL二氯甲烷，搅拌、分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，滤液减压浓缩，得深棕色油状物，即化合物Ⅰ(1)，直接用于下一步。
b.化合物Ⅰ(2)制备：
向1L反应瓶中加入化合物Ⅰ(1)198.9g、磷酸钾90.64g和乙腈796mL，搅拌下加入(R)-1-(1-萘基)乙胺91.58g，升温至回流，反应12h，TLC检测反应完毕，关闭加热，降至室温，过滤，滤液浓缩，蒸毕，加入800mL乙酸乙酯和800mL饱和食盐水，搅拌15min，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩，得深棕色油状物，即化合物Ⅰ(2)，直接用于下一步。
c.化合物Ⅰ制备：
向2L三口瓶中加入异丙醇546mL，搅拌，降温，控温0℃～15℃滴加乙酰氯209.6g，滴毕，控温0℃～15℃保温搅拌30min，控温0℃～15℃滴加化合物Ⅰ(2)181.84g与364mL异丙醇配制的溶液；滴毕，升温至65℃～70℃，保温反应4h，TLC检测反应完毕，降温至20℃～30℃，搅拌析晶2h，抽滤，异丙醇淋洗，滤饼45℃真空干燥得化合物Ⅰ，三步反应总收率为65.1％。
步骤二、化合物Ⅱ制备：
向反应瓶中加入250g化合物Ⅰ，2250mL二氯甲烷，200mL纯化水，搅拌，加入4mol/L氢氧化钠溶液调节pH至14，调毕，分液，水相加500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，二氯甲烷淋洗滤饼，滤液浓缩干，得黄色油状物，直接用于下一步。
向上步浓缩剩余物中加入1250mL DMF，搅拌溶解，加入197.77g 4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯(1.3eq)，加氮气保护，控温25℃以下分批加入32.14g氢化钠(1.2eq)，室温搅拌反应3h，TLC检测反应完毕，将反应液加入到5L纯化水中，室温搅拌析晶1h，过滤，用纯化水洗涤，干燥得化合物Ⅱ，收率为86.9％。
步骤三、化合物Ⅲ制备：
向反应瓶中加入150g化合物Ⅱ，1800mL无水乙醇、450mL纯化水，搅拌，加入116.45g铁粉，203.65g氯化铵，加毕，升温至回流反应4h，TLC检测反应完毕，过滤，滤液减压浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷450mL萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩完毕，加入600mL乙酸乙酯，室温搅拌1h，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得化合物Ⅲ，收率为86.9％。
步骤四、化合物Ⅳ制备：
向反应瓶中加入100g化合物Ⅲ，1000mL无水乙醇，控温20℃以下滴加200mL浓硫酸和200mL次磷酸，再控温20℃以下滴加亚硝酸钠水溶液(68.54g亚硝酸钠溶于274mL水)，加毕，室温搅拌反应10h，TLC检测反应完毕，将反应液加入2000mL纯化水中，加入氢氧化钠溶液调pH＝8.0～8.5，加入二氯甲烷500mL萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，浓缩完毕，加入600mL乙酸乙酯搅拌溶解，加入乙酸乙酯/氯化氢混合溶液调pH＝3.0～4.0，调毕，室温搅拌1h，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得化合物Ⅳ，收率为85.1％。
步骤五、化合物Ⅴ制备：
向反应瓶中加入33.87g氢氧化钠，496mL纯化水，搅拌降温至20～30℃，加入124g化合物Ⅳ，496mL无水乙醇，升温至60℃反应45min，热抽滤，滤液转移至反应瓶中，升温至60℃，缓慢加入10％柠檬酸溶液至有固体析出，保温搅拌0.5h，继续缓慢加入10％柠檬酸溶液调pH＝6～7，调毕，保温60℃搅拌1h，关加热，降温至20℃，搅拌析晶2h，抽滤，50％乙醇洗涤，干燥得化合物Ⅳ，收率为96.4％，液相纯度99.921％。
对比例1
本对比例提供一种依伏卡塞的制备方法，其制备方法与实施例1相同，不同的仅是将实施例1步骤二中的4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯替换为等摩尔当量的4-氟3-硝基乙酸甲酯，其余步骤、反应条件与实施例1完全相同。
本对比例中步骤二制备的化合物Ⅱ的收率为79.8％，步骤三制备的化合物Ⅲ的收率为81.2％，步骤四制备的化合物Ⅳ的收率为82.4％，步骤五制备的依伏卡塞的收率为95.8％，液相纯度为99.685％。
对比例2
本对比例提供一种依伏卡塞的制备方法，其制备方法与实施例1相同，不同的仅是将实施例1步骤二中的4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯替换为等摩尔当量的4-氟3-硝基乙酸异丙酯，其余步骤、反应条件与实施例1完全相同。
本对比例中步骤二制备的化合物Ⅱ的收率为78.2％，步骤三制备的化合物Ⅲ的收率为79.3％，步骤四制备的化合物Ⅳ的收率为77.6％，步骤五制备的依伏卡塞的收率为95.3％，液相纯度为99.606％。
对比例3
本对比例提供一种依伏卡塞的制备方法，其制备方法与实施例1相同，不同的仅是将实施例1步骤二中的4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯替换为等摩尔当量的4-溴3-硝基乙酸乙酯，其余步骤、反应条件与实施例1完全相同。
本对比例中步骤二制备的化合物Ⅱ的收率为12.8％，步骤三制备的化合物Ⅲ的收率为86.1％，步骤四制备的化合物Ⅳ的收率为85.4％，步骤五制备的依伏卡塞的收率为96.2％，液相纯度为99.433％。
实施例1和对比例1-3制备的中间产物和依伏卡塞的收率和纯度数据对比如表1所示。
表1
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种依伏卡塞的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、第一溶剂和有机碱中，将N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇与邻硝基苯磺酰氯进行酰化反应，得化合物Ⅰ(1)；
步骤二、第二溶剂和缚酸剂中，将化合物Ⅰ(1)与(R)-1-(1-萘基)乙胺进行亲核反应，得化合物Ⅰ(2)；
步骤三、第三溶剂中，将化合物Ⅰ(2)和乙酰氯进行脱保护基反应，将反应物加入碱溶液中进行解离，得化合物Ⅰ；
步骤四、第四溶剂中，将化合物Ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯在氢化钠的作用下进行亲核取代反应，得化合物Ⅱ；
步骤五、第五溶剂中，将化合物Ⅱ与还原剂进行还原反应，得化合物Ⅲ；
步骤六、将化合物Ⅲ加入第六溶剂和酸溶液中，然后加入亚硝酸钠水溶液，进行重氮化反应和消除反应，将所得产物在碱性条件和第七溶剂中进行水解反应，得依伏卡塞。
2.如权利要求1所述的依伏卡塞的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述第一溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯中至少一种；和/或
步骤一中，所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种或两种；和/或
步骤一中，所述酰化反应的温度为0℃～30℃；和/或
步骤一中，所述N-叔丁氧羰基-(R)-3-吡咯烷醇与邻硝基苯磺酰氯的摩尔比为1:1.0～1:1.3。
3.如权利要求1所述的依伏卡塞的制备方法，其特征在于，步骤二中，第二溶剂为乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯中至少一种；和/或
步骤二中，所述缚酸剂为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙基胺中至少一种；和/或
步骤二中，所述亲核反应的温度为70℃～82℃；和/或
步骤二中，所述化合物Ⅰ(1)与(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为1:0.7～1:1.0。
4.如权利要求1所述的依伏卡塞的制备方法，其特征在于，步骤三中，所述第三溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇或四氢呋喃中至少一种；和/或
步骤三中，所述脱保护基反应的温度为50℃～70℃；和/或
步骤三中，所述化合物Ⅰ(2)与乙酰氯的摩尔比为1:5～1:7。
5.如权利要求1所述的依伏卡塞的制备方法，其特征在于，步骤四中，所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中至少一种；和/或
步骤四中，所述亲核取代反应的温度为15℃～40℃；和/或
步骤四中，所述化合物Ⅰ与4-氟-3-硝基苯乙酸乙酯的摩尔比为1:1.0～1:1.3。
6.如权利要求1所述的依伏卡塞的制备方法，其特征在于，步骤五中，所述第五溶剂为乙醇水溶液或甲醇水溶液；和/或
步骤五中，所述还原剂为铁粉和氯化铵，所述化合物Ⅱ与铁粉和氯化铵的摩尔比为1:4～6:9～11。
7.如权利要求1所述的依伏卡塞的制备方法，其特征在于，步骤六中，所述第六溶剂为甲醇或异丙醇中的一种或两种；和/或
步骤六中，所述酸溶液为浓硫酸和次磷酸的混合溶液；和/或
步骤六中，所述重氮化反应和消除反应的温度为10℃～50℃；和/或
步骤六中，所述化合物Ⅲ与亚硝酸钠的摩尔比为1:2.0～1:4.0。
8.如权利要求1所述的依伏卡塞的制备方法，其特征在于，步骤六中，所述第七溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液；和/或
步骤六中，所述水解反应的温度为0℃～100℃。
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