[go: up one dir, main page]

CN118265700A - 取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用 - Google Patents

取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用 Download PDF

Info

Publication number
CN118265700A
CN118265700A CN202280076706.9A CN202280076706A CN118265700A CN 118265700 A CN118265700 A CN 118265700A CN 202280076706 A CN202280076706 A CN 202280076706A CN 118265700 A CN118265700 A CN 118265700A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
halogenated
ring
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280076706.9A
Other languages
English (en)
Inventor
杨赛
胡斌
赵志明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd, Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN118265700A publication Critical patent/CN118265700A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

公开了一种取代的萘啶酮衍生物，其结构如式(I)所示。此外还公开了该衍生物的药学上可接受的盐、立体异构体、药物组合物以及其在医药上的应用。

Description

取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用
相关申请
本申请要求以下中国专利申请的优先权：2021年11月9日提交的，申请号为202111319902.8，名称为“取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用”的中国专利申请；2022年4月15日提交的，申请号为202210395699.0，名称为“取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用”的中国专利申请；以及2022年9月29日提交的，申请号为202211200661.X，名称为“取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用”的中国专利申请，在此将其全文引入作为参考。
技术领域
本申请涉及医药技术领域，特别涉及一种取代的萘啶酮衍生物、其药学上可接受的盐、立体异构体、药物组合物以及应用。
背景技术
甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)，又称S-腺苷甲硫氨酸合成酶，是一种催化甲硫氨酸(Met)与ATP反应生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的酶。MAT酶有三种亚型，包括分别由MAT1A，MAT2A及MAT2B基因编码的MATI，MATII及MATIII。其中，MAT1A主要存在于成熟肝脏组织中，而MAT2A广泛分布于肝外细胞，在多种肿瘤组织中也能检测到其高表达。
在甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)缺失的肿瘤细胞系中，抑制MAT2A活性能显著影响肿瘤细胞增殖。MTAP是嘌呤和甲硫氨酸合成补偿途径中的一种关键的酶，其能催化甲硫腺苷(MTA)转化为5-甲基硫代核糖-1-磷酸及腺嘌呤，这一过程是人体内甲硫氨酸补偿途径中的重要环节。当MTAP缺失后，MTA的代谢途径受到抑制，进而导致体内MTA大量蓄积。而MTA对精氨酸甲基转移酶(PRMT5)有显著的抑制效果，这种抑制效果使MTAP缺失细胞更依赖于MAT2A的活性，最终造成癌细胞对MAT2A抑制的敏感性增强。
有研究表明，MTAP在所有肿瘤中纯合性缺失的频率约为15％，且在不同肿瘤中的缺失频率有所不同。其中MTAP缺失频率较高的瘤种包括胶质瘤、间皮瘤、黑色素瘤、胃癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤等。因MTAP的缺失，MAT2A在多类肿瘤中的水平异常升高，这些肿瘤包括胃癌、结肠癌、肝癌和胰腺癌等。在MTAP缺失的细胞中，选择性抑制MAT2A能够降低MTAP缺失癌细胞的增殖活性，引起肿瘤细胞的“合成致死”。因此，选择性抑制MAT2A能够作为一种有效的肿瘤治疗手段。
然而目前选择性MAT2A抑制剂大多还处于临床早期开发阶段，因此开发新的高活性和高选择性的MAT2A抑制剂具有重要的临床意义。
发明内容
本申请第一方面提供了一种式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，S 1和S 2代表环A上的环原子；S 1为N或C；且S 2为N或C；
Z 1为N或CR Z1；Z 2为N或CR Z2；Z 3为N或CR Z3；且Z 4为N或CR Z4；其中R Z1、R Z2、R Z3、和R Z4各自独立地为氢、氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1- 6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-C(O)NR a0R b0或-NR a1R b1；其中 所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
R 1、和R 2各自独立地为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)或3至6元杂环烷基；或者R 1、R 2与相连接的环原子共同形成4至7元饱和或部分不饱和单环(优选5至7元饱和或部分不饱和单环)或4至7元饱和或部分不饱和单杂环(优选5至7元饱和或部分不饱和单杂环)；其中所述C 1-8烷基、C 3-6环烷基、4至7元饱和或部分不饱和单环、4至7元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2- 4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
化学键 代表单键或双键；
环A为苯环或5至6元杂芳环；所述环A为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1- 3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、-SO 2C 1-8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)和-C(O)NR a0R b0；其中所述C 1-8烷基、C 3- 6环烷基、C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
R 3、和R 4各自独立地为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-6环烷基、-C(O)OC 1- 8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)或-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)；或者R 3、R 4与相连接的氮原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环；其中所述C 1-8烷基、C 3-6环烷基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
R a0、和R b0各自独立地为氢、C 1-3烷基或乙酰基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-3烷基)、-C(O)N(C 1-3烷基) 2、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；以及
R a1、和R b1各自独立地为氢、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或乙酰基；或者R a1、R b1与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-3烷基)、-C(O)N(C 1-3烷基) 2、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
在一些实施例中，S 1为C；以及S 2为C。
在一些实施例中，S 1为N或C；以及S 2为C。
在一些实施例中，S 1为C；以及S 2为N或C。
在一些实施例中，Z 1为N或CR Z1；Z 2为CR Z2；Z 3为N或CR Z3；以及Z 4为CR Z4。
在一些实施例中，Z 1为CR Z1；Z 2为CR Z2；Z 3为CR Z3；以及Z 4为CR Z4。
在一些实施例中，Z 1为N；Z 2为CR Z2；Z 3为CR Z3；以及Z 4为CR Z4。
在一些实施例中，Z 1为CR Z1；Z 2为CR Z2；Z 3为N；以及Z 4为CR Z4。
在一些实施例中，Z 1为N；Z 2为CR Z2；Z 3为N；以及Z 4为CR Z4。
在一些实施例中，Z 4为CH。
进一步地，Z 1为N或CH；Z 2为CR Z2；Z 3为N或CH；以及Z 4为CH。
更进一步地，Z 1为N或CH；Z 2为CR Z2；Z 3为CH；以及Z 4为CH。
在一些实施例中，Z 1为N，Z 2为CR Z2，Z 3为CR Z3，以及Z 4为CR Z4；或者Z 1为CR Z1，Z 2为CR Z2，Z 3为CR Z3，以及Z 4为CR Z4；或者Z 1为N，Z 2为CR Z2，Z 3为N，以及Z 4为CR Z4；或者Z 1为CH，Z 2为CR Z2，Z 3为N，以及Z 4为CR Z4。
在一些实施例中，Z 1为N，Z 2为CR Z2，Z 3为CH，以及Z 4为CH；或者Z 1为CH，Z 2为CR Z2，Z 3为CR Z3，以及Z 4为CR Z4；或者Z 1为N，Z 2为CR Z2，Z 3为N，以及Z 4为CH；或者Z 1为CH，Z 2为CR Z2，Z 3为N，以及Z 4为CH。
在一些实施例中，R Z1、R Z2、R Z3、和R Z4各自独立地为氢、氰基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1- 8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或-NR a1R b1；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
在一些实施例中，R Z1为氢。
在一些实施例中，R Z2为氰基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-3烷基(优选为甲基)、C 3-6环烷基(优选为环丙基)、卤代C 1-3烷基(优选为氟代C 1-3烷基，更优选为一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基或五氟乙基)、C 1-3烷氧基(优选为甲氧基或乙氧基)、卤代C 1-3烷氧基(优选为二氟甲氧基或三氟甲氧基)、卤素取代的C 3-6环烷基或-NR a1R b1；以及R a1、R b1各自独立地为氢、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或乙酰基。
在一些实施例中，R Z3为氢、氰基或卤素(优选为氟或氯)。进一步地，R Z3为氢。
在一些实施例中，R Z4为氢或卤素(优选为氟或氯)。进一步地，R Z4为氢。
在一些实施例中，R Z1、R Z2、R Z3、R Z4各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-NH-CH 2-CF 3和环丙基。
在一些实施例中，Z 1为CH；Z 2为CR Z2；Z 3为CH；Z 4为CH；以及R Z2为三氟甲基。
在一些实施例中，R 3、R 4与相连接的氮原子共同形成的3至7元饱和或部分不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、氮杂环丁烷-2-酮环、吡咯烷-2-酮环、吡咯烷-2,5-二酮环、哌啶-2-酮环、哌嗪-2-酮环和吗啉-3-酮环。
在一些实施例中，R 4为氢或甲基；R 3为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-6环烷基、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)或-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)；其中所述C 1-8烷基、C 3-6环烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟)、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1- 3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
在一些实施例中，R 4为氢；R 3为C 1-3烷基(优选为甲基或乙基)；其中所述C 1-3烷基(优选为甲基或乙基)为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素(优选为氟)。
在一些实施例中，R 4为氢或甲基；R 3为甲基、-CD 3、或选自以下基团：
在一些实施例中，所述环A是苯环或5至6元杂芳基环，且所述5至6元杂芳基环选自以下组成的组：噻吩环、呋喃环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环和四嗪环。
在一些实施例中，环A为未取代的。
在一些实施例中， 为
在一些实施例中，所述化合物结构如式(Ia)或式(Ib)所示：
在一些实施例中，所述化合物结构如式(I-1)所示：
其中，L为-(CR q1R q2) m-、-(CR q3R q4) t1-O-(CR q5R q6) t2-、或-(CR q7R q8) t3-NR q0-(CR q9R q10) t4-；
m为1、2、3或4；
t1、t2、t3、和t4各自独立地为0、1、2或3；其中t1、和t2不同时为0；且t3、和t4不同时为0；
R q1、和R q2各自独立地为氢、卤素(优选为氟或氯)、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)NR a0R b0、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)；或者R q1、R q2与相连接的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单环或3至7元饱和或部分不饱和单杂环；其中所述C 1-8烷基、C 3-6环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单环、3至7元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
R q3、R q4、R q5、R q6、R q7、R q8、R q9、和R q10各自独立地为氢、卤素(优选为氟或氯)、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1- 3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)NR a0R b0、-C(O)C 1- 8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)；以及
R q0为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、-C(O)NR a0R b0、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-SO 2C 1-8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2- 4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；以及
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、R 3、R 4、S 1、S 2、和环A基团如上述说明书中所定义。
在一些实施例中，t1为0；且t2为1、2或3。
在一些实施例中，t3为0；且t4为1、2或3。
在一些实施例中，R q1、和R q2各自独立地为氢；且m为2、3或4。
在一些实施例中，R q1、R q2与相连接的碳原子共同形成的3至7元饱和或部分不饱和单环为3至6元饱和单环；并且可以选自由以下组成的组：环丙基环、环丁基环、环戊基环和环己基环。
在一些实施例中，R q1、R q2与相连接的碳原子共同形成的3至7元饱和或部分不饱和单杂环为4至6元饱和或部分不饱和单杂环；并且可以选自由以下组成的组：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃环。
在一些实施例中，L为-(CH 2) m-，并且m为2或3。
在一些实施例中，基团 选自由以下组成的组：
在一些实施例中，基团 选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述化合物结构如式(I-1a)或式(I-1b)所示：
在一些实施例中，所述化合物结构如式(I-2)所示：
其中，Z 5为N或CR Z5；Z 6为N或CR Z6；Z 7为N或CR Z7；且Z 8为N或CR Z8；
R Z5、R Z6、R Z7和R Z8各自独立地为氢、氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1- 8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-SO 2C 1- 8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-C(O)NR a0R b0、-NR a1R b1、5至6元杂芳基或8至10元杂芳基；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基；以及
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、R 3、R 4、和L基团如上述说明书中所定义。
在一些实施例中，Z 5为N或CR Z5；Z 6为CR Z6；Z 7为CR Z7；且Z 8为CR Z8。
在一些实施例中，Z 5为N；Z 6为CR Z6；Z 7为CR Z7；且Z 8为CR Z8。
在一些实施例中，Z 5为CR Z5；Z 6为CR Z6；Z 7为CR Z7；且Z 8为CR Z8。
在一些实施例中，Z 5为CR Z5；Z 6为CR Z6；Z 7为CR Z7；且Z 8为N。
在一些实施例中，Z 7为CH。
在一些实施例中，R Z5、R Z6、R Z7和R Z8各自独立地为氢或卤素。进一步地，R Z5、R Z6、R Z7和R Z8均为氢。
在一些实施例中，Z 5为N；Z 6为CH；Z 7为CH；且Z 8为CH。
在一些实施例中，所述化合物结构如式(I-2a)或式(I-2b)所示：
在一些实施例中，所述化合物选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述化合物选自由以下组成的组：
本申请第二方面提供一种式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，S 1’和S 2’代表环A’上的环原子；S 1’为N或C；且S 2’为N或C；
Z 1’为N或CR Z1’；Z 2’为N或CR Z2’；Z 3’为N或CR Z3’；且Z 4’为N或CR Z4’；其中R Z1’、R Z2’、R Z3’、R Z4’各自独立地为氢、氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1- 6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-C(O)NR a0’R b0’或-NR a1’R b1’；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1- 3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂 环烷基；
L’为-(CR q1’R q2’) m’-、-(CR q3’R q4’) t1’-O-(CR q5’R q6’) t2’-、或-(CR q7’R q8’) t3’-NR q0’-(CR q9’R q10’) t4’-；
m’为1、2、3或4；
t1’、t2’、t3’、和t4’各自独立地为0、1、2或3；其中t1’、和t2’不同时为0；且t3’、和t4’不同时为0；
R q1’、和R q2’各自独立地为氢、卤素(优选为氟或氯)、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)；或者R q1’、R q2’与相连接的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单环或3至7元饱和或部分不饱和单杂环；其中所述C 1-8烷基、C 3-6环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单环、3至7元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1- 3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
R q3’、R q4’、R q5’、R q6’、R q7’、R q8’、R q9’、和R q10’各自独立地为氢、卤素(优选为氟或氯)、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1- 6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)；
R q0’为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-SO 2C 1-8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2- 4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
化学键 代表单键或双键；
环A’为苯环或5至6元杂芳环；环A’为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1- 8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基，更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、-SO 2C 1- 8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)和-C(O)NR a0’R b0’；其中所述C 1-8烷基、C 3-6环烷基、C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
R a0’、和R b0’各自独立地为氢、C 1-3烷基或乙酰基；或者R a0’、R b0’与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-3烷基)、-C(O)N(C 1-3烷基) 2、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；以及
R a1’、和R b1’各自独立地为氢、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或乙酰基；或者R a1’、R b1’与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-3烷基)、-C(O)N(C 1-3烷基) 2、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
在一些实施例中，Z 1’为N或CR Z1’；Z 2’为CR Z2’；Z 3’为N或CR Z3’；以及Z 4’为CR Z4’。
在一些实施例中，Z 1’为CR Z1’；Z 2’为CR Z2’；Z 3’为CR Z3’；以及Z 4’为CR Z4’。
在一些实施例中，Z 1’为N；Z 2’为CR Z2’；Z 3’为CR Z3’；以及Z 4’为CR Z4’。
在一些实施例中，Z 1’为CR Z1’；Z 2’为CR Z2’；Z 3’为N；以及Z 4`为CR Z4’。
在一些实施例中，Z 1’为N；Z 2’为CR Z2’；Z 3’为N；以及Z 4’为CR Z4’。
在一些实施例中，Z 4’为CH。
进一步地，Z 1’为N或CH；Z 2’为CR Z2’；Z 3’为N或CH；以及Z 4’为CH。
更进一步地，Z 1’为N或CH；Z 2’为CR Z2’；Z 3’为CH；以及Z 4’为CH。
在一些实施例中，Z 1’为N，Z 2’为CR Z2’，Z 3’为CR Z3’，以及Z 4’为CR Z4’；或者Z 1’为CR Z1’，Z 2’为CR Z2’，Z 3’为CR Z3’，以及Z 4’为CR Z4’；或者Z 1’为N，Z 2’为CR Z2’，Z 3’为N，以及Z 4’为CR Z4’；或者Z 1’为CH，Z 2’为CR Z2’，Z 3’为N，以及Z 4’为CR Z4’。
在一些实施例中，Z 1’为N，Z 2’为CR Z2’，Z 3’为CH，以及Z 4’为CH；或者Z 1’为CH，Z 2’为CR Z2’，Z 3’为CR Z3’，以及Z 4’为CR Z4’；或者Z 1’为N，Z 2’为CR Z2’，Z 3’为N，以及Z 4’为CH；或者Z 1’为CH，Z 2’为CR Z2’，Z 3’为N，以及Z 4’为CH。
在一些实施例中，R Z1’、R Z2’、R Z3’、和R Z4’各自独立地为氢、氰基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1- 8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或-NR a1’R b1’；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
在一些实施例中，R Z1’为氢。
在一些实施例中，R Z2’为氰基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-3烷基(优选为甲基)、C 3-6环烷基(优选为环丙基)、卤代C 1-3烷基(优选为氟代C 1-3烷基，更优选为一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基)、C 1-3烷氧基(优选为甲氧基或乙氧基)、卤代C 1-3烷氧基(优选为二氟甲氧基、三氟甲氧基)、卤素取代的C 3-6环烷基或-NR a1’R b1’；R a1’、R b1’各自独立地为氢、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或乙酰基。
在一些实施例中，R Z3’为氢、氰基或卤素(优选为氟或氯)。进一步地，R Z3’为氢。
在一些实施例中，R Z4’为氢或卤素(优选为氟或氯)。进一步地，R Z4`为氢。
在一些实施例中，R Z1’、R Z2’、R Z3’、和R Z4’各自独立地选自由以下组成的组：氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-NH-CH 2-CF 3和环丙基。
在一些实施例中，Z 1’为CH；Z 2’为CR Z2’；Z 3’为CH；Z 4’为CH；以及R Z2’为三氟甲基。
在一些实施例中，所述环A’是苯环或5至6元杂芳基环，且所述5至6元杂芳基环选自由以下组成的组：噻吩环、呋喃环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1,2,3-三唑环、1,2,4-三唑环、1,2,5-三唑环、1,3,4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1,2,3-噁二唑环、1,2,4-噁二唑环、1,2,5-噁二唑环、1,3,4-噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环和四嗪环。
在一些实施例中，环A’为未取代的。
在一些实施例中， 为
在一些实施例中，t1’为0；以及t2’为1、2或3。
在一些实施例中，t3’为0；以及t4’为1、2或3。
在一些实施例中，R q1’、R q2’各自独立地为氢；并且m’为2、3或4。
在一些实施例中，R q1’、R q2’与相连接的碳原子共同形成的3至7元饱和或部分不饱和单环为3至6元饱和单环；并且可以选自由以下组成的组：环丙基环、环丁基环、环戊基环和环己基环。
在一些实施例中，R q1’、R q2’与相连接的碳原子共同形成的3至7元饱和或部分不饱和单杂环为4至6元饱和或部分不饱和单杂环；并且可以选自由以下组成的组：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物和四氢吡喃环。
在一些实施例中，L’为-(CH 2) m’-；并且m’为2或3。
在一些实施例中，基团 选自由以下组成的组：
在一些实施例中，基团 选自由以下组成的组：
在一些实施例中，所述化合物结构如式(IIa)或式(IIb)所示：
在一些实施例中，所述化合物结构如式(II-1)所示：
其中，Z 5’为N或CR Z5’；Z 6’为N或CR Z6’；Z 7’为N或CR Z7’；且Z 8’为N或CR Z8’；
R Z5’、R Z6’、R Z7’和R Z8’各自独立地为氢、氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1- 8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-SO 2C 1- 8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-C(O)NR a0’R b0’、-NR a1’R b1’、5至6元杂芳基或8至10元杂芳基；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1- 3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基；以及
Z 1’、Z 2’、Z 3’、Z 4’、和L ’基团如上述说明书中所定义。
在一些实施例中，Z 5’为N或CR Z5’；Z 6’为CR Z6’；Z 7’为CR Z7’；以及Z 8’为CR Z8’。
在一些实施例中，Z 5’为N；Z 6’为CR Z6’；Z 7’为CR Z7’；以及Z 8’为CR Z8’。
在一些实施例中，Z 5’为CR Z5’；Z 6’为CR Z6’；Z 7’为CR Z7’；以及Z 8’为CR Z8’。
在一些实施例中，Z 7’为CH。
在一些实施例中，R Z5’、R Z6’、R Z7’、和R Z8’各自独立地为氢或卤素。进一步地，R Z5’、R Z6’、R Z7’、以及R Z8’均为氢。
在一些实施例中，Z 5’为N；Z 6’为CH；Z 7’为CH；以及Z 8’为CH。
在一些实施例中，所述化合物结构如式(II-1a)或式(II-1b)所示：
在一些实施例中，所述化合物选自由以下组成的组：
在第三方面，本发明提供一种式(II-c)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体：
其中R a为氰基或C(O)NH 2，并且S 1’、S 2’、环A’、Z 1’、Z 2’、Z 3’、Z 4’、和L’基团分别如本发明第二方面中的S 1’、S 2’、环A’、Z 1’、Z 2’、Z 3’、Z 4’、和L’基团所定义。
在一些实施例中，所述式(II-c)化合物结构如式(II-c-1)所示：
本申请第四方面提供了一种药物组合物，其包括：本申请第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体；以及药学上可接受的载体。
本申请第五方面提供了本申请第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体以及本申请第四方面所述的药物组合物在制备用于抑制MAT2A的药物中的应用。
本申请第六方面提供了用于治疗或预防与MAT2A活性相关的或由MAT2A活性介导的疾病的本申请第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体或本申请第四方面所述的药物组合物。
在一些实施例中，与MAT2A活性相关的或由MAT2A活性介导的疾病为癌症。
本申请第七方面提供了用作药物的本申请第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体或本申请第四方面所述的药物组合物。
本申请第八方面提供了一种治疗MAT2A介导的疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本申请第一方面所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或如本申请第四方面所述药物组合物。在某些实施方式中，MAT2A介导的疾病是癌症，例如实体瘤和血液瘤。
应理解，在本申请范围内中，本申请的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请人经过广泛而深入的研究，意外地发现了这类取代的萘啶酮衍生物，其具有较高的MAT2A酶抑制活性，并且对HCT-116 MTAP LOSS细胞具有较高的抑制活性，对HCT-116 WT细胞抑制活性低，具有显著的选择抑制活性。因此该系列化合物有望开发成为用于治疗和/或预防MAT2A介导的疾病的药物。在此基础上，发明人完成了本申请。
术语定义
为了能够更清楚地理解本申请的技术内容，下面对本申请的术语作进一步说明。
“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基。“C 1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基，可以为C 1-6烷基，进一步为C 1-3烷基；烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。
“烯基”指直链或支链的具有一个或多个碳碳双键(C＝C)的不饱和脂族烃基，“C 2-8烯基”指具有2至8个碳原子的烯基，可以为C 2-6烯基，例如为C 2-4烯基，其定义类似；非限制性实施例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“炔基”指直链和支链的具有一个或多个碳碳三键的不饱和脂族烃基，“C 2-8炔基”指具有2至8个碳原子的炔基，可以为C 2-6炔基，例如为C 2-4炔基，定义类似；非限制性实施例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，均指饱和单环、双环或多环环状烃基，该基团可以与芳基或杂芳基稠合。环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方式中，环烷基环含有一个或多个羰基，例如氧代的基团。“C 3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环环烷基，环烷基的非限制性实施例包括环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮等。环烷基可以为C 3-6环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“杂环烷基”和“杂环烷基环”可互换使用，均指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基，该基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方式中，杂环烷基环含有一个或多个羰基或硫代羰基，例如包含氧代和硫代的基团。“3至8元杂环烷基”是指具有3至8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子的单环环状烃基，可以为4至8元杂环烷基，进一步为3至6元杂环烷基，其具有3至6个环原子，其中1或2个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，例如为4至6元杂环烷基，其具有4至6个环原子，其中1或2个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子。单环杂环烷基的非限制性实施例包括氮丙环基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、噁唑烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氧六环基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃基、氮杂环丁烷-2-酮基、氧杂环丁烷-2-酮基、二氢呋喃-2(3H)-酮基、吡咯烷-2-酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、二氢呋喃-2,5-二酮基、哌啶-2-酮基、四氢-2H-吡喃-2-酮基、哌嗪-2-酮基、吗啉-3-酮基等。
“芳基”和“芳环”可互换使用，均指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，该基团可以与环烷基环、杂环烷基环、环烯基环、杂环烯基环或杂芳基稠合。“C 6- 10芳基”指具有6至10个碳原子的单环或双环芳基，芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基等。
“杂芳基”和“杂芳基环”可互换使用，均指具有环碳原子和环杂原子的单环、双环或多环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。本申请中，杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基环、杂环烷基环、环烯基环、杂环烯基环或芳环稠合的环系统。杂芳基环可以任选地被取代。“5至10元杂芳基”是指具有5至10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的单环或双环杂芳基。“5至6元杂芳基”是指具有5至6个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的单环杂芳基，非限制性实施例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基。“8至10元杂芳基”是指具有8至10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子为杂原子的双环杂芳基，其非限制性实施例包括吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基、嘌呤基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、1,8-萘啶基、1,7-萘啶基、1,6-萘啶基、1,5-萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。“杂原子”是指氮、氧或硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。
“稠合”是指两个或多个环共用一个或多个键的结构。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，其可以为C 1-8烷氧基，进一步为C 1-6烷氧基，例如为C 1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，其可以为C 3-8环烷基氧基，进一步为C 3- 6环烷基氧基。非限制性实施例包含环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“一个键”指由其连接的两个基团通过一个共价键连接。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
“氨基”指NH 2，“氰基”指CN，“硝基”指NO 2，“苯甲基”指-CH 2-苯基，“氧代基”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH 3，“羟甲基”指-CH 2OH，“羟乙基”指-CH 2CH 2OH或-CHOHCH 3，“羟基”指-OH，“巯基”指-SH，“亚环丙基”结构为：
“饱和或部分不饱和单环”是指饱和或部分不饱和的全碳单环系统，其中“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分，“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不意图包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。在某些实施方式中，饱和或部分不饱和单环含有一个或多个羰基，例如氧代的基团。“3至7元饱和或部分不饱和单环”具有3到7个环碳原子，可以为具有3到6个环碳原子的饱和或部分不饱和单环，例如为具有3到6个环碳原子的饱和单环。饱和或部分不饱和单环的非限制性实施例包括环丙基环、环丁基环、环戊基环、环戊烯基环、环己基环、环己烯基环、环己二烯基环、环庚基环、环庚三烯基环、环戊酮环、环戊烷-1,3-二酮环等。对于“R 1、R 2与相连接的环原子共同形成4至7元饱和或部分不饱和单环”中的“单环”，可以理解的是，若化学键 代表双键，由于与环A稠 合，则形成的环系为“不饱和单环”。
“饱和或部分不饱和单杂环”是指饱和或部分不饱和单环中的1、2或3个环碳原子被选自氮、氧或S(O) t(其中t是整数0至2)的杂原子所取代，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“3至7元饱和或部分不饱和单杂环”具有3到7个环原子，其中1、2或3个环原子为上述杂原子。在一个实施例中，“3至7元饱和或部分不饱和单杂环”为具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为上述杂原子的3至6元饱和或部分不饱和单杂环。在一个实施例中，“3至7元饱和或部分不饱和单杂环”为具有5到6个环原子，其中1或2个环原子为上述杂原子的5至6元饱和或部分不饱和单杂环。在一个实施例中，“3至7元饱和或部分不饱和单杂环”为5或6元饱和单杂环。饱和单杂环的非限制性实施例包括环氧丙烷环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、吡咯啉环、噁唑烷环、哌嗪环、二氧戊环、二氧六环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃环、氮杂环丁烷-2-酮环、氧杂环丁烷-2-酮环、吡咯烷-2-酮环、吡咯烷-2,5-二酮环、哌啶-2-酮环、二氢呋喃-2(3H)-酮环、二氢呋喃-2,5-二酮环、四氢-2H-吡喃-2-酮环、哌嗪-2-酮环、和吗啉-3-酮环。部分不饱和单杂环的非限制性实施例包括1,2-二氢氮杂环丁二烯环、1,2-二氢氧杂环丁二烯环、2,5-二氢-1H-吡咯环、2,5-二氢呋喃环、2,3-二氢呋喃环、2,3-二氢-1H-吡咯环、3,4-二氢-2H-吡喃环、1,2,3,4-四氢吡啶环、3,6-二氢-2H-吡喃环、1,2,3,6-四氢吡啶环、4,5-二氢-1H-咪唑环、1,4,5,6-四氢嘧啶环、3,4,7,8-四氢-2H-1,4,6-噁二唑嗪环、1,6-二氢嘧啶环、4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂 环、和2,5,6,7-四氢-1,3,5-噁二氮杂 环等。对于“R 1、R 2与相连接的环原子共同形成4至7元饱和或部分不饱和单杂环”中的“单杂环”，可以理解的是，当化学键 代表双键时，由于与环A稠合，则形成的环系为“不饱和单杂环”。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，例如1～5，1～3，或1个氢原子，彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非另有定义，本申请所述“各自独立地选自……的取代基”是指当基团上的一个以上的氢被取代基取代时，所述的取代基种类可以相同或不同，所选自的取代基为各自独立的种类。
除非另有定义，本申请所述“……相同或不同，且各自独立地为……”是指当通式中存在一个以上的相同取代基团时，该基团可以相同或不同，为各自独立的种类。例如X 1为(CR q1R q2) m，当m为2时，即X 1为CR q1R q2-CR q1R q2，其中的两个R q1彼此可以相同或不同，两个R q2彼此可以相同或不同，为各自独立的种类。
除非另有定义，本文任一基团可以是取代的或未取代的。上述基团被取代时，取代基可以为1至5个以下基团，独立地选自氰基、硝基、卤素(例如氟或氯)、C 1-8烷基(可以为C 1-6烷基，例如C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(可以为C 1-6烷氧基，例如C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷基(可以为卤代C 1-6烷基，例如卤代C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(可以为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷氧基(可以为卤代C 1-6烷氧基，例如卤代C 1-3烷氧基)、C 1-8烷基取代的氨基、卤代C 1-8烷基取代的氨基、乙酰基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧基、硝基、C 6-10芳基(可以为苯基)、C 3-8环烷基氧基(可以为C 3-6环烷基氧基)、C 2-8烯基(可以为C 2-6烯基，例如C 2- 4烯基)、C 2-8炔基(可以为C 2-6炔基，例如C 2-4炔基)、-CONR a0R b0、-C(O)OC 1-10烷基(可以为-C(O)OC 1-6烷基，例如-C(O)OC 1-3烷基)、-CHO、-OC(O)C 1-10烷基(可以为-OC(O)C 1-6烷基，例如-OC(O)C 1-3烷基)、-SO 2C 1-10烷基(可以为-SO 2C 1-6烷基，例如-SO 2C 1-3烷基)、-SO 2C 6-10芳基(可以为-SO 2C 6芳基，如-SO 2-苯基)、-COC 6-10芳基(可以为-COC 6芳基，如-CO-苯基)、4至6元饱和或不饱和单杂环、4至6元饱和或不饱和单环、5至6元单环杂芳基环、8至10元双环杂芳基环、螺环、螺杂环、桥环和桥杂环，其中R a0、R b0各自独立地为氢或C 1-3烷基。
本申请中，当取代基的数量大于1时，任意的两个取代基可以相同或不同。例如，本申请化合物上的基团可以为二个相同或不同的卤素取代或者可以为一个卤素和一个羟基取代。
本文以上所述的各类取代基团其自身也是可以被本文所描述的基团取代。
本文所述的饱和单杂环被取代时，取代基的位置可处在它们可能的化学位置，示例性的单杂环的代表性的取代情况如下所示：
其中“Sub”表示本文所述的各类取代基； 表示与其他原子的连接位置。
药物组合物
通常本申请化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药学上可接受的载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠施用、局部施用、口内施用以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服施用的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本申请的化合物可以是：固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；以及油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
“药学上可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，患者可以为哺乳动物，例如为人，药学上可接受的载体适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
“本申请的活性物质”或“本申请的活性化合物”是指本申请的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有较高的MAT2A选择抑制活性。
本申请的组合物以符合医学实践规范的方式配制、定量和施用。给予化合物的“治疗有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及施用方式等因素决定。
“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等的本申请化合物的量。
本申请的所述药物组合物或所述药用组合物中含有的本申请化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的治疗有效量可以为0.1mg-5000mg/kg(体重)。
“患者”是指动物，可以为哺乳动物，例如为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人。
“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
所述“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐是指能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的、与无机酸或有机酸所形成的盐。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”，包括但不限于无机碱的盐、有机碱的盐。这些盐可通过本专业已知的 方法制备。
当本申请式(I)所示的化合物含有一个或多个手性中心时，能够以不同的光学活性形式存在。当式(I)化合物含有一个手性中心时，该化合物包含一对对映异构体，除非另有说明，用楔形键 表示一个立体中心的绝对构型。该化合物的两个对映异构体以及该一对对映异构体的混合物，如外消旋混合物也在本申请的保护范围内。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)化合物含有多于一个手性中心时，该化合物包含对映异构体和非对映异构体。该化合物的所有对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，以及对映异构体和非对映异构体的混合物也在本申请的保护范围内。对映异构体、非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。本申请实施例中拆分得到的异构体的绝对构型为任意指定的。
制备方法
本申请提供了式(I)化合物的制备方法，使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本申请描述的方法组合可以合成式(I)化合物。本申请给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。所述反应可以按顺序使用，以提供本申请的化合物，或者它们可以用于合成片段，所述片段通过本申请所描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
本申请描述的化合物可以使用与下述类似的方法或实施例中所述的示例性方法或本领域技术人员所用的相关公开文献、通过使用适当的可选择的起始原料来合成。本申请式(I-1)化合物的一类通用合成方法如下所示：
以式(II)化合物为原料，在氯化试剂(例如三氯氧磷或二氯亚砜)、碱(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)以及合适的溶剂的存在下与相应的胺进行反应，得到式(I-1)化合物。在一些实施方式中，将式(II)化合物、氯化试剂和碱在溶剂存在下在80-100℃下反应，得到反应液，然后将该反应液与相应的胺在0℃至室温下反应，得到式(I-1)化合物。
本发明式(II)化合物的一类通用合成方法如下所示：
使式(II-a)化合物与式(II-b)化合物在碱和溶剂存在下反应得到式(II-c)化合物，使式(II-c)化合物在酸和溶剂存在下发生关环反应得到式(II)化合物。其中R a为氰基或C(O)NH 2；R b为卤素等离去基团，其他基团如说明书中所定义。
用于合成本申请所描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本申请描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本申请公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认 为适当的试剂和条件修改，以引入本申请提供的分子中的各种部分。
本申请的主要优点在于：
提供了一系列结构新颖的取代的萘啶酮衍生物，其对MAT2A酶具有较高的抑制活性，并且对细胞具有较高的选择抑制活性，因此可用作治疗和/或预防MAT2A介导的疾病的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本申请中。试剂与仪器
1HNMR：Bruker AVANCE-400核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS：Agilent 1290 HPLC System/6130/6150 MS液质联用质谱仪(生产商：安捷伦)，柱子Waters BEH/CHS，50×2.1mm，1.7μm。
制备高效液相色谱(pre-HPLC)：GX-281(生产商：吉尔森)。
采用ISCO Combiflash-Rf75或Rf200型自动过柱仪，Agela 4g、12g、20g、40g、80g、120g一次性硅胶柱。
已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以购自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司。
在实施例中，反应进程的监测可采用薄层色谱法(TLC)，化合物纯化可采用柱层析。柱层析或TLC所用的展开剂体系可选自：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系、石油醚和乙酸乙酯体系和丙酮体系等，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
如本文所用，DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；THF：四氢呋喃；DIEA：N,N-二异丙基乙胺，EA：乙酸乙酯，PE：石油醚，KHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基钾，BINAP：(2R,3S)-2,2’-双二苯膦基-1,1’-联萘，NBS：N-溴代丁二酰亚胺，NCS：N-氯代丁二酰亚胺，Pd 2(dba) 3：三(二亚苯甲基丙酮)二钯，Pd(dppf)Cl 2：[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，Pd(PPh 3) 4：四(三苯基膦)钯，PdCl 2(CH 3CN) 2：二氯二(乙腈)钯，DPPA：叠氮磷酸二苯酯，DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，TBAF：四丁基氟化铵，DAST：二乙胺基三氟化硫，Na Ascorbate：抗坏血酸钠，t-BuXPhosPd-G3：甲磺酸(2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)，X-PHOS：2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯，XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，DCM：二氯甲烷，NaH：氢化钠，TEA：三乙胺，HCl/dioxane：盐酸/二氧六环，CombiFlash：快速制备色谱分离仪，Hex-EtOH：正己烷-乙醇，NH 4Ac：醋酸铵，POCl 3：三氯氧磷，MeCN：乙腈，DIPEA：N,N-二异丙基乙胺。
如本文所用，室温是指约20-30℃。
中间体v1
步骤1：将2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈(3.03g，21.25mmol)溶于甲苯(60mL)中，于0℃左右滴加1M的KHMDS的THF溶液(24mL,23.94mmol)，0℃搅拌1h。随后滴加化合物2-氯-6-(三氟甲基)烟酰胺(1.19g，5.32mmol)的THF溶液(10mL)，于0℃搅拌1h,将反应液倒入碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用EA(100mL×2)萃取，合并有机层，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂，残留物打浆(乙醚:石油醚＝1:2)得到化合物v1-1(1.5g)。LCMS：m/z 332.2[M+H] +。
步骤2：将化合物v1-1(1.5g，4.53mmol)溶于浓盐酸(20mL)中，在70℃搅拌过夜。将反应液浓缩后倒入冰水(20mL)中，用5N的氢氧化钠调至pH＝7，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机层，依次用水(8mL)、饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂，得到化合物v1(1.1g)。LCMS：m/z 333.2[M+H] +。
中间体v2
以6,7-二氢-5H-环戊二烯[b]吡啶-5-腈和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，参考中间体v1的制备方法，得到化合物v2(0.16g)。LCMS：m/z 334.1[M+H] +。
中间体v3
步骤1：将钠氢(666mg，16.64mmol)加入到6,7-二氢-5H-环戊二烯[b]吡啶-5-腈(393mg,2.08mmol)的DMF(10mL)溶液中，在冰水浴中氮气保护下搅拌1h，然后往反应液加入2-氟-4-三氟甲基苯腈(300mg，2.08mmol)的DMF(2mL)溶液。并在冰水浴反应1h。往溶液中加入饱和的氯化铵(70mL)并用EA(100mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用柱层析纯化得到化合物v3-1(550mg，收率：84.3％)。ESI-MS m/z＝314[M+H] +。
步骤2：将化合物v3-1(545mg,1.7mmol)溶于浓硫酸(4mL)并在60℃搅拌6个小时。把反应液温度降到室温并加入到200ml的冰水中。再用5M的氢氧化钠溶液把反应液的pH调到8。用100mL EA萃取两次。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤。并用无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶得到化合物v3(340mg,收率：58.8％)。ESI-MS m/z＝333[M+H] +。
中间体v4
以1,2,3,4-四氢萘-1-腈和2-氯-6-(三氟甲基)烟酰胺为原料，参考中间体v1的制备方法，得到化合物v4。LCMS：m/z 345.0[M-H] -。
中间体v5
以2,3-二氢-苯并呋喃-3-腈和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，，参照参考中间体v3的制备方法，得到化合物v5(308mg)。LCMS：m/z 332.9[M-H] -。
中间体v6
以2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈和2-氟-4-(三氟甲基)苄腈为原料，参照参考中间体v3的制备方法，得到化合物v6。LCMS：m/z 330.0[M-H] -。
中间体v7
以6,7-二氢-5H-环戊二烯[b]吡啶-7-腈和2-氯-6-三氟甲基烟腈为原料，参考中间体v3的制备方法，得到中间体化合物v7。LCMS：m/z 334.1[M+H] +。
中间体v8
以3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲腈(CAS NO:109543-00-2)和2-氯-6-(三氟甲基)烟酰胺为原料，参考中间体v1的制备方法，得到中间体化合物v8。LCMS：m/z 347.1[M-H] -。
中间体v9
步骤1：以4-羟基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸为原料，在通过与二氯亚砜和氨的THF溶液反应得到化合物v9-1。LCMS：m/z 223.9[M-H] -。
步骤2-3：以化合物v9-1和2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈为原料，参考中间体v1的制备方法，得到中间体化合物v9。LCMS：m/z 332.0[M-H] -。
中间体v10
步骤1：将2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈(1.56g,10.9mmol)溶于THF(15mL)中，反应液冷却至-70℃，向反应液中加入2M的二异丙基氨基锂(5.5mL,11.0mmol)。反应液在-70℃搅拌30min。再向反应液中加入4-氯-2-(甲巯基)嘧啶-5-甲酰胺(0.50g,2.48mmol)，反应液在-70℃搅拌20min。以冰水/EA(40mL/20mL)稀释，EA(30mL x 2)萃取。干燥，过滤，旋干，用甲基叔丁基醚(15mL)打浆，过滤，得到化合物v10-1(0.50g,收率65％)。LCMS：m/z 309.0[M-H] -。
步骤2：以化合物v10-1为原料，参考中间体v1步骤2的制备方法，得到中间体化合物v10。LCMS：m/z 310.1[M-H] -。
中间体v11
步骤1：将4,6-二氯烟腈(6.0g,0.034mol)和环丙基硼酸(3.3g,0.038mol),Pd(dppf)Cl 2(1.14g,1.15mmol),Cs 2CO3(34.0g,0.10mmol)溶于1,4-二氧六环/水(180mL/30mL)中，反应液在氮气氛围中升至100℃并搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩。滤液加入EA(700ml)并且用饱和食盐水(700ml*2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥过滤，减压下蒸除溶剂，粗品用正相过柱纯化(EA：PE＝80:1)得到黄色固体， 再将黄色固体通过反向过柱纯化，得到化合物v11-1(300mg,收率4.8％)。
步骤2-3：以化合物v11-1和2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈为原料，参考中间体v1的制备方法，得到中间体化合物v11。LCMS：m/z 303.6[M-H] -。
中间体v12
步骤1：将2,6-二氯烟腈(8.0g,0.047mol)和环丙基硼酸(4.8g,0.056mol),醋酸钯(522mg,2.32mmol),三环己基膦(1.3g,4.64mmol)，磷酸钾(34.5g,0.162mol)溶于甲苯/水(180mL/30mL)中，反应液在氮气氛围中升至100℃并搅拌过夜。反应液过滤，滤液浓缩。滤液加入EA(700ml)并且用饱和食盐水(700ml*2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥过滤，减压下蒸除溶剂，粗品用正相过柱纯化(EA：PE＝80:1)，再通过反向纯化得到化合物v12-1。LCMS：m/z＝179[M+H] +。
步骤2-3：以化合物v12-1和2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈为原料，参考中间体v1的制备方法，得到中间体化合物v12。LCMS：m/z 303[M-H] -。
中间体v13
以5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-腈(CAS NO:915030-25-0)和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，参考中间体v2的制备方法，得到中间体化合物v13。LCMS：m/z 349.1[M-H] -。
中间体v14
以2-苯基丙腈和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，参考中间体v2的制备方法，得到中间体化合物v14。LCMS：m/z 319.5[M-H] -。
中间体v15
将化合物v10(200mg,0.64mmol)，乙醇钠(0.94mL,2.56mmol)溶于乙醇(8mL)和DMF(12mL)中，反应液在70℃搅拌15h。用水(20mL)稀释，用EA(30mL x 3)萃取，合并有机层，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂，粗品用柱层析纯化(PE/EA＝3:1)，得到化合物v15(120mg，收率：60％)。ESI-MS：m/z 309.8[M+H] +。
中间体v16
将化合物v10(200mg,0.64mmol)，间氯过氧苯甲酸(277mg,1.60mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中， 反应液在室温下搅拌3h，然后加入三氟乙胺(316.80mg,3.20mmol)，反应液在室温下搅拌16h。用水(20mL)稀释，用EA(30mL x 3)萃取，合并有机层，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂，粗品用柱层析纯化(PE/EA＝3:1)得到中间体化合物v16(150mg,收率：65％)。ESI-MS：m/z＝363.2[M+H] +。
中间体v17
步骤1：将化合物3,3-二甲基-1H-1-茚满酮(1g,6.25mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(1.83g,9.38mmol)溶于干燥的乙二醇二甲醚(5mL)中，0℃向上述溶液中加入乙醇钠(2.7M,4.2mL,11.25mmol),室温搅拌3小时。EA(50mL)萃取两次，有机相用硫酸钠干燥后浓缩，过柱得化合物v17-1(1.07g,58％)。
步骤2-3：参考中间体v1的制备方法，得到中间体化合物v17。LCMS m/z＝359.1[M-H] -。
中间体v18
参考中间体v11的制备方法，区别在于用6,7-二氢-5H-环戊二烯[b]吡啶-7-腈替换2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈，得到中间体化合物v18。LCMS：m/z 306.1[M+H] +。
中间体v19
以4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-腈(CAS NO:1033811-54-9)和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，参考中间体v3的制备方法，得到中间体化合物v19。
中间体v20
步骤1：将钠氢(1.41g,35.2mmol)溶于二甲苯(150mL)中,向上述溶液中加入乙醇(1.47g，32.0mmol)的二甲苯溶液(50mL)，室温搅拌20分钟，然后向上述溶液中加入2,6-二氯-3-氰基吡啶(5.5g，32.0mmol)的二甲苯溶液(150mL)，反应液140℃搅拌16小时。浓缩，用EA(50mL)萃取三次，有机相用硫酸钠干燥后浓缩，过柱得到化合物v20-1。
步骤2：将化合物v20-1(2.0g)，K 2CO 3(4.55g,32.7mmol)溶于DMSO(10ml)中，于室温滴加入30％H 2O 2(5mL)，反应液在室温搅拌2小时。反应液倒入饱和食盐水(40ml),用EA(20mL x 3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂，得到化合物v20-2(260mg,收率：11.9％)。
步骤3-4：参考中间体v1的制备方法，得到中间体化合物v20。LCMS：m/z 309.2[M+H] +。
中间体v21
参考中间体v12的制备方法，区别在于用6,7-二氢-5H-环戊二烯[b]吡啶-7-腈替换2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈，得到中间体化合物v21。LCMS：m/z 306.0[M+H] +。
中间体v22
参考中间体v3的制备方法，区别在于用4,6-二溴间苯二甲腈替换2-氟-4-三氟甲基苯腈，得到中间体化合物v22。LCMS：m/z 368.0[M+H] +。
中间体v23
参考中间体v12的制备方法，区别在于用4-溴-2,5-二氟苯腈替换2,6-二氯烟腈，用6,7-二氢-5H-环戊二烯[b]吡啶-7-腈替换2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈，得到中间体化合物v23。LCMS：m/z 323.0[M+H] +。
中间体v24
步骤1：将4-乙酰基-2-氟苯甲腈(900mg,5.5mmol)溶于干燥的DAST(6mL)中，45℃搅拌48小时。将反应液冷却至室温，缓慢的滴加到冰/碳酸钠水溶液中，保持体系成碱性，用EA(50mL)萃取三次，有机相用硫酸钠干燥后浓缩，过柱(PE：EA＝50:1)得到化合物v24-1(810mg,产率79％)。
步骤2-3：参考中间体v3的制备方法，得到中间体化合物v24。LCMS：m/z 307.0[M+H] +。
中间体v25
步骤1：将2-氯-5H,6H,7H-环戊二烯并[B]吡啶-5-酮(CAS NO.1092301-56-8)(200mg,1.2mmol)溶于甲醇(10mL),0℃向上述溶液中加入硼氢化钠(136.5mg,3.60mmol)，反应室温搅拌16小时。浓缩，用EA(50mL x 3)萃取，合并有机层，依次用水(8mL)、饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂，过柱得到化合物v25-1(190mg,产率94％)。LCMS：m/z 170.2[M+H] +。
步骤2：将二氯亚砜(267mg，2.24mmol)滴加到化合物v25-1(190mg,1.12mmol)的二氯甲烷(10ml)的溶液中。室温搅拌3个小时。往反应液加入100ml的冰水。再用NaHCO 3饱和溶液把反应液的pH调到8-9。用DCM(200ml)萃取，再用EA(200ml)萃取两次。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到化合物v25-2，直接用于下一步。
步骤3：将化合物v25-2(200mg)和氰化钠(219.5mg，4.48mmol)溶于二甲亚砜(5mL),60℃反应2小时。用EA(50mL x 3)萃取，合并有机层，依次用水(8mL)、饱和食盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂，过柱得到的化合物v25-3(120mg,产率60.9％)。
步骤4-5：参考中间体v3的制备方法，得到中间体化合物v25。LCMS：m/z 367.1[M+H] +。
中间体v26
参考中间体v1的制备方法，区别在于用1,3-二氢异苯并呋喃-1-甲腈替换2,3-二氢-1H-茚-1-甲腈，得到中间体化合物v26。LCMS：m/z 335.3[M+H] +。
中间体v27
参考中间体v3的制备方法，区别在于用4-溴-2,6-二氟苯腈替换2-氟-4-三氟甲基苯腈，得到中间体化合物v27。
中间体v28
参考中间体v3的制备方法，区别在于用5,6,7,8-四氢喹啉-5-甲腈替换2-氟-4-三氟甲基苯腈，得到中间体化合物v28。LCMS：m/z 348.3[M+H] +。
中间体v29
参考中间体v3的制备方法，区别在于用3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲腈替换6,7-二氢-5H-环戊二烯[b]吡啶-5-腈，得到中间体化合物v29。LCMS：m/z 347.1[M-H] -。
中间体v30
参考中间体v3的制备方法，区别在于用5,6,7,8-四氢喹啉-5-甲腈替换6,7-二氢-5H-环戊二烯[b]吡啶-5-腈，得到中间体化合物v30。
参照上述中间体的制备方法，合成以下中间体化合物。以3,3-二氟-2,2-二氢-1H-茚-1-酮(CAS NO:1510778-04-7)和2-氯-6-(三氟甲基)烟酰胺为原料，得到中间体化合物v31；以2-环丙基-2-苯基乙睛和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，得到中间体化合物v32；以3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲腈和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，得到中间体化合物v33；以6,7-二氢-5H-环戊二烯[b]吡啶-5-腈和2-氯-4-环丙基苄 腈为原料，得到中间体化合物v34；以6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-甲腈(CAS NO:62248-67-3)和2-氯-6-(三氟甲基)烟酰胺为原料，得到中间体化合物v35；以5,6-二氢-7H-吡咯并[1,2-A]咪唑-7-酮(CAS NO:112513-82-3)和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，得到中间体化合物v36；以4,6-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-腈和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，得到中间体化合物v37；以6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-5-酮和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，得到中间体化合物v38；以5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-4-酮和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，得到中间体化合物v39；以3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲腈和化合物v11-1，得到中间体化合物v40；以7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-腈和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，得到中间体化合物v41；以4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-腈和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，得到中间体化合物v42；以6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-腈和2-氯-6-(三氟甲基)烟腈为原料，得到中间体化合物v43；以3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲腈和4-(1-氯乙基)-2,5-二氟苄腈(CAS NO:1823439-95-7)为原料，得到中间体化合物v44；以4-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-腈和化合物v11-1为原料，得到中间体化合物v45；以4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-腈和化合物v11-1为原料，得到中间体化合物v46；以3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲腈和2-氯-4-环丙基-5-氟苯腈为原料，得到中间体化合物v47；以3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-甲腈和2-氯-4-环丙基苄腈为原料，得到中间体化合物v48。
中间体v49
步骤1：在氮气保护下，0-5℃，将NaH(5.2g，60％,130mmol)分批加入到6,7-二氢-5H-环戊二烯[b]吡啶-5-腈(4.7g，32.6mmol)的四氢呋喃(90mL)溶液，保温反应0.5-1h。再把4-溴-2-氟苯腈(7.1g，35.86mmol)的THF(10mL)溶液滴加到反应液中。撤掉冰浴，然后室温反应16小时。将反应液缓慢加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)猝灭反应，分层后，再用EA(100mL*2)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(30ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩用Flash纯化得到棕色油状化合物v49-1(6g,产率57％)。
步骤2：将化合物v49-1(6g，18.5mmol)，Pd(PPh 3)Cl 2(1.2g,，1.85mmole)，三乙胺(4.67g,46.25mmole)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8g,22.2mmole)加入到N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，氮气置换三次后，加热到100℃，反应搅拌16小时。往反应液加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL),分层并用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经Flash纯化得到棕色固体v49-2(4g,产率68.3％)。LCMS:ESI[M+H] +＝316。
步骤3：在室温下将到化合物v49-2(4g，12.7mmol)加入浓盐酸(50mL，33％)中,加热到100℃，搅拌过夜。浓缩反应液除去浓盐酸得到粗品，然后加入乙酸乙酯(200mL)和饱和碳酸钠水溶液(200mL)萃取，水相再用乙酸乙酯(200mL)萃取一次，合并有机相，然后用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相用短硅胶柱过柱一次，浓缩得到化合物v24(3g,产率77％)。LCMS:ESI[M+H] +＝307。
步骤4：在室温下将DAST(63mL)加入到化合物v24(1.5g，4.9mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中，反应液加热到50℃，搅拌过夜。将反应液缓慢滴加到冰的饱和碳酸钠和乙酸乙酯的溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取(200mL X 3)，合并有机相，然后用饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，粗品经柱层析纯化得到中间体v49(800mg,产率50％)。LCMS:ESI[M+H] +＝328.9。
中间体v50
步骤1：将4-溴-2,5-二氟苯腈(5g,22.94mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(10.77g,29.82mmol,10.06mL)溶于DMF(60mL)中，加入双三苯基磷二氯化钯(1.61g,2.29mmol)和TEA(6.96g,68.81mmol,9.60mL)。氩气置换三次，升温至100℃搅拌3小时。加入饱和氟化钾水溶液搅拌10小时，然后用乙酸乙酯萃取三次，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品4-(1-乙氧基乙烯基)-2,5-二氟苯腈(4.5g,crude)。不纯化直接进行下一步。
步骤2：将4-(1-乙氧基乙烯基)-2,5-二氟苯腈(4.5g,21.51mmol)溶于HCl/dioxane(1M)(50mL)中，室温搅拌0.5小时。减压浓缩除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH值大于7，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。残留物经CombiFlash过柱分离(40g，0～20％EA/PE)得到目标产物4-乙酰基-2,5-二氟苯腈(3.3g,收率：84.69％)淡黄色固体。
步骤3：将4-乙酰基-2,5-二氟苯腈(1g,5.52mmol)溶于DAST(10mL)中，氩气置换三次，升温至45℃搅拌4小时。冷却至室温，把反应液缓慢滴加到冰浴中淬灭反应，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调pH值大于7，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。残留物经CombiFlash过柱分离(12g，0～10％EA/PE)得到目标产物v50-1(0.7g,收率：62.42％)淡黄色油状物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.18(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H),7.79(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),2.01(td,J＝19.2,0.8Hz,3H)。
步骤4：将6,7-二氢-5H-环戊二烯[b]吡啶-5-腈(0.45g,3.12mmol)溶于THF(15mL)中，氩气保护下降温至0℃，分批次加入NaH(499.40mg,12.49mmol,60％纯度)，然后0℃搅拌0.5小时，然后加入化合物v50-1(634.04mg,3.12mmol)和THF(3mL)。缓慢恢复到室温搅拌过夜。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。残留物经Combiflash过柱分离(12g，0～40％EA/PE)得到目标产物v50-2(0.7g,收率：68.52％)淡黄色固体。LCMS:ESI[M+H] +＝328.0。
步骤5：将化合物v50-2(0.7g,2.14mmol)溶于浓HCl(10mL)，升温至60℃搅拌20小时。减压浓缩除去溶剂，然后溶于水，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值大于7，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。残留物经Combiflash过柱分离(12g，0～60％EA/PE)得到目标化合物v50(0.5g,收率：67.51％)淡黄色固体。LCMS:ESI[M+H] +＝347.0。
中间体v51
步骤一：将化合物2-氟-4-碘苯甲腈(1.0g，4.06mmol,1.0eq)，氟化钾(445mg,7.7mmol,1.9eq)，碘化亚铜(1.9g,10.16mmol,2.5eq)，三甲基(全氟乙基)硅烷(1.7g,8.12mmol,2.0eq)加入到无水DMF(14mL)中，氩气吹扫10秒后密封。80℃下微波反应6小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(500mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用Flash纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0-20:1)得到化合物2-氟-4-(全氟乙基)苯甲腈(300mg，收率：30.9％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.25(t,J＝7.4Hz,1H),8.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H)。
步骤二：氮气保护下，将化合物6,7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶-5-碳腈(1.19g，8.26mmol,1.0eq)加入到无水四氢呋喃(50mL)中，降温至0℃，加入60wt％钠氢(1.32g,33mmol,4.0eq)，保温30min,随后滴加2-氟-4-(全氟乙基)苯甲腈(1.98g,8.26mol,1.0eq)的四氢呋喃溶液(5mL)，室温搅拌过夜。将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用Flash纯化(EA：PE＝50:1-2:1)得到化合物v51-1(3g，收率：100％)。LCMS:ESI[M+H] +＝364.1。
步骤三：将化合物v51-1(2.8g,7.7mmol,1eq)加入到33wt％盐酸(30mL)，加热到80℃，保温搅拌过夜。将反应液缓慢加入饱和碳酸钠水溶液中，调节溶液的PH值为～8，用乙酸乙酯(300mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用Flash纯化(EA：PE＝50:1-1:1)得到化合物v51(2.5g，收率：85％)。LCMS:ESI[M+H] +＝383.5。
实施例1：化合物Y1及其异构体的制备
将化合物v1(80mg,0.241mmol)，DIEA(0.54mL,3.014mmol)溶于乙腈(10mL)中,加入三氯氧磷(0.18mL,1.76mmol)，反应液加热至95℃搅拌2h。将反应液滴入到甲胺的THF溶液(2M,40mL)中， 室温搅拌2h，倒入冰中，用EA(150mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂，制备纯化得到化合物Y1(21.2mg,收率：25％)。LCMS：m/z 346.1[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.65(brs,1H),8.26(brs,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝8Hz,1H),3.50-3.38(m,2H),3.29(s,3H),3.17-3.13(m,1H),3.06-3.00(m,1H)。
将化合物Y1通过手性高效液相色谱纯化分离(手性分析方法:SFC:IB N5( 250mm*4.6mm粒径:5um)-Hex-EtOH(70:30)-30min；流速：1.00(ml/min)；温度:30℃；波长：254nm；洗脱时长：30min)，分别得到保留时间为4.698min的单一构型化合物Y1-1和保留时间为5.484min的单一构型化合物Y1-2。
实施例2：化合物Y2的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用环丙基甲基胺替换甲胺，参考实施例1的制备方法，得到化合物Y2。LCMS：m/z 386.1[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.41(s,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),6.63(d,J＝7.6,1H),3.52-3.38(m,2H),3.27-3.24(m,2H),2.98-2.84(m,2H),1.19(brs,1H),0.53(d,J＝7.2Hz,2H),0.34(d,J＝3.2Hz,2H)。
实施例3：化合物Y3的制备
将化合物v1(65mg,0.196mmol)，DIEA(0.54mL,3.014mmol)溶于乙腈(10mL)中,加入三氯氧磷(0.18mL,1.76mmol)，反应液加热至95℃搅拌2h，反应液待用(第一份反应液)。将3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(82.5mg,0.75mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入DIEA(0.54mL,3.014mmol)，反应液于室温并搅拌30min，滴加第一份反应液，滴完，反应液于室温并搅拌1.5h,LCMS检测反应结束后，倒入冰中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸除溶剂，粗品制备纯化得到化合物Y3(11.9mg,收率：16％)。LCMS：m/z 388.1[M+H] +； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.48(d,J＝8Hz,1H),7.91(d,J＝8Hz,1H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(q,J＝6.4Hz,1H),6.71(t,J＝7.2Hz,1H),6.02(dd,J 1＝16.8Hz,J 2＝5.6Hz,1H),5.185-4.97(m,1H),4.79-4.50(m,3H),4.08(t,J＝15.6Hz,1H),3.28-3.24(m,2H),2.97-2.79(m,2H)。
实施例4：化合物Y-4及其异构体的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用(R)-3-吡咯烷醇替换甲胺，得到化合物Y4。将化合物Y4通过LCMS[流动相:15min内从60％水(0.02％NH 4Ac)和40％乙腈至5％水(0.02％NH 4Ac)和95％乙腈,最终在此条件下]分离，分别得到保留时间为5.697min的单一构型化合物Y4-1和保留时间为6.209min的单一构型化合物Y4-2。
化合物Y4-1：LCMS：m/z 402.1[M+H] +. 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.883-8.619(m,1H),7.969-7.940(m,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.075-7.009(m,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.400-5.251(d,J＝59.6Hz,1H),4.43(d,J＝4,1H),4.232-4.047(m,1H),3.909-3.827(m,1H),3.792(m, 1H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.896-2.752(m,2H),2.218-2.122(m,1H),2.023-1.882(m,1H)。
化合物Y4-2：LCMS：m/z 402.1[M+H] +. 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.883-8.619(m,1H),7.969-7.940(m,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.075-7.009(m,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.400-5.251(d,J＝59.6Hz,1H),4.43(d,J＝4,1H),4.232-4.047(m,1H),3.909-3.827(m,1H),3.792(s,1H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.896-2.752(m,2H),2.218-2.122(m,1H),2.023-1.882(m,1H)。
实施例5：化合物Y5的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用顺式-2-氟环丙胺替换甲胺，得到化合物Y5。LCMS MS:390.1[M+H] +。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ9.15(s,1H),8.75(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.70(m,1H),4.85-4.64(m,1H),3.49-3.32(m,2H),3.18-3.10(m,1H),3.00-2.89(m,2H),1.29-1.24(m,2H)。
实施例6：化合物Y6的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用2-甲氧基乙胺替换甲胺，得到化合物Y6。LCMS：m/z 390.1[M+H] +； 1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ8.90(brs,1H),8.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝8Hz,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.72(d,J＝8Hz,1H),3.79-3.71(m,4H),3.49-3.41(m,2H),3.46(s,3H),3.18-3.01(m,2H)。
实施例7：化合物Y7的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用2–2-二氟乙胺替换甲胺，得到化合物Y7。LCMS：m/z 396.1[M+H] +； 1H NMR(CDCl 3,400MHz).δ8.76(d,J＝8Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.66(t,J＝7.6Hz,1H),6.16(tt,J 1＝56Hz,J 2＝4.4Hz,1H),3.75(tt,J 1＝14.8Hz,J 2＝4Hz,2H),3.44(t,J＝8Hz,2H),3.21-3.14(m,1H),3.02-2.95(m,1H)。
实施例8：化合物Y8的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用L-氨基丙醇替换甲胺，得到化合物Y8。LCMS：m/z 390 [M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.97-8.71(m,2H),8.09-7.90(m,1H),7.39-7.27(m,1H),7.27-7.13(m,1H),7.10-6.96(m,1H),6.77-6.56(m,1H),4.94(s,1H),4.57-4.41(m,1H),3.66-3.43(m,2H),3.30-3.17(m,2H),3.02-2.75(m,2H),1.33-1.20(m,3H)。
实施例9：化合物Y9的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于D-氨基丙醇替换甲胺，得到化合物Y9。LCMS：m/z 390[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(brs,1H),7.34-7.31(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.75(d,J＝6.8Hz,1H),6.64(d,J＝7.2Hz,1H),4.98(brs,1H),4.48(brs,1H),3.69-3.47(m,2H),3.29-3.26(m,2H),3.01-2.84(m,2H),1.24(s,3H)。
实施例10：化合物Y10的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于化合物v2替换化合物v1，得到化合物Y10。LCMS：m/z 347.1[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)：δ9.35(s,1H),8.73(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(dd,J 1＝2.4Hz,J 2＝4.4Hz,1H),8.07(d,J＝3.2Hz,1H),7.07-7.04(m,2H),3.34-3.17(m,2H),3.11(s,3H)，2.80-2.73(m,2H)。
实施例11：化合物Y11的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v2替换化合物v1，用环丙基甲胺替换甲胺，得到化合物Y11。LCMS：m/z 387.2[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.43(s)1H),8.81(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,2H),3.49-3.41(m,2H),3.28-3.25(m,2H),2.82-2.78(m,2H),1.19(brs,1H)，0.53(d,J＝7.2Hz,2H)，0.34(m，d,J＝4.0Hz,2H)。
实施例12：化合物Y12及其异构体的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v3替换化合物v1，得到化合物Y12。LCMS：m/z 346.1[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.19(s,1H),8.43(s,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.17-7.14(m,2H),3.23-3.09(m,2H).3.06(s,3H),3.28-3.26(m，1H),2.44-2.39(m,1H)。
将化合物Y12通过手性高效液相色谱纯化分离(手性分析方法:SFC:SFC:IA3.0cm( 250mm*4.6mm粒径:5um)-CO2-EtOH(80:20)-30min；流速：60(g/min)；温度:30℃；波长：230nm；洗脱时长：30min)，分别得到保留时间为4.698min的单一构型化合物Y12-1， 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.18(s,1H),8.42(dd，J 1＝2.0Hz,J 2＝4.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.90 (dd，J 1＝7.2Hz,J 2＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.16-7.12(m,2H),3.24-3.13(m,2H).3.05(d，J＝8.8Hz,3H)，2.75-2.26(m，1H),2.43-2.36(m,1H)。
和保留时间为5.484min的单一构型化合物Y12-2， 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.18(s,1H),8.42(dd，J 1＝2.0Hz,J 2＝4.0Hz,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(dd，J 1＝7.2Hz,J 2＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.16-7.11(m,2H),3.24-3.13(m,2H).3.05(d，J＝3.2Hz,3H)，2.75-2.26(m，1H),2.43-2.36(m,1H)。
实施例13：化合物Y13的制备
步骤1：将中间体v7(100mg,0.30mmol)和五硫化二磷(200mg,0.9mmol)溶于吡啶(8mL)中，反应液在微波中升至150℃并搅拌8小时。反应液浓缩，粗品用正相过柱纯化(EA：PE＝20:1)，得到化合物13-1(45mg)。LCMS：m/z:350.1[M+H] +。
步骤2：将化合物13-1(40mg，0.115mmol)溶于乙醇(5ml)中，于室温滴加甲胺的THF溶液(2M,3mL)，反应液于0℃搅拌1h,反应液于室温搅拌0.5h,将反应液倒入冰水(10ml)中，用EA(10mL x 3)萃取，合并有机层，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂，粗品用正相过柱纯化(EA：PE＝4:1)，得到化合物Y13(24.8mg,，收率：62％)。LCMS:m/z 347.1[M+H] +。 1H NMR(CD 3OD-d 4,400MHz):δ8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝4.4Hz,1H),7.77(d,J＝8Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),3.34-3.25(m,2H),3.12(s,3H),2.99-2.92(m,1H),2.85-2.80(m,1H)。
实施例14：化合物Y14的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v4替换化合物v1，得到化合物Y14。LCMS：m/z 360.1[M+H] +； 1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ8.70(d,J＝8.0Hz,1H),8.25(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝6.8Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),3.26(s,3H),3.02-2.94(m,2H),2.42(t,J＝5.6Hz,2H),2.25-2.16(m,2H)。
实施例15：化合物Y15及其异构体的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v8替换化合物v1，得到化合物Y15。LCMS MS:362.1[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.33(s,1H),8.76(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.56-7.48(m,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.69-6.65(m,1H),6.40(s,1H),4.53-4.51(m,2H),3.09(s,3H),2.42-2.33(m,2H)。
将化合物Y15通过手性高效液相色谱纯化分离(手性分析方法:SFC:IC( 250mm*4.6mm粒径:5um)-Hex-EtOH(40:60)-30min；流速：1(ml/min)；温度:30℃；波长：214nm；洗脱时长：30min)，分别得到保留时间为4.258min的单一构型化合物Y15-1和保留时间为5.231min的单一构型化合物Y15-2。
实施例16：化合物Y16的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v5替换化合物v1，得到化合物Y16。LCMS：m/z 347.90[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.45(d,J＝4.0Hz,1H),8.74(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.71-6.66(m,2H),5.30(d,J＝1.2Hz,2H),3.11(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例17：化合物Y17的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v9替换化合物v1，得到化合物Y17。LCMS:347.1[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.59(s,1H),9.46(br,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.69(br,1H),3.26-3.19(m,2H),3.13(s,3H),2.87-2.85(m,2H)。
实施例18：化合物Y18的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v15替换化合物v1，得到化合物Y18。LCMS:323.1[M+H] +。 1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ9.28(s,1H),7.33-7.21(m,2H),7.18-6.97(m,1H),7.08-6.97(m,1H),6.78-6.72(m,1H),4.39-4.31(m,2H),3.43-3.37(m,3H),3.13-3.08(m,2H),3.03-2.96(m,2H),1.37-1.32(m,3H)。
实施例19：化合物Y19的制备
步骤1：将v16(150mg,0.41mmol)，劳森试剂(331mg,0.82mmol)溶于甲苯(15mL)中，反应液在110℃下搅拌16h，用水(20mL)稀释，用EA(30mL x 3)萃取，合并有机层，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂，粗品用柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷＝3:1)得到化合物19-1(100mg)。ESI-MS m/z＝392.9[M-H] -。
步骤2：将化合物19-1(100mg,0.25mmol)，氯化亚铜(5mg,0.05mmol)溶于二甲基亚砜(15mL)中，反应液在氧气氛围下80℃搅拌3h，减压下蒸除溶剂，得到化合物19-2(90mg)。ESI-MS m/z＝377.0[M-H] -。
步骤3：将化合物19-2(90mg,0.24mmol)，硝酸银(90mg,0.53mmol)，甲胺THF溶液(2M)(2mL,4.00mmol)溶于甲苯(10mL)中，反应液在110℃搅拌2h，LCMS检测到产物。以水(20mL)稀释，用EA(30mL x 3)萃取，合并有机层，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂，粗品用柱层析纯化(PE/EA＝1:1)得到的化合物Y19(14mg)，MS:376.1[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.01(d,J＝14.4Hz,1H),8.85(s,1H),8.52-8.42(m,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),6.68-6.61(m,1H),4.19-3.98(m,2H),3.32-3.20(m,2H),3.03(s,3H),2.82-2.69(m,2H)。
实施例20：化合物Y20的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v6替换化合物v1，得到化合物Y20。LCMS：m/z 345.1[M+H] +； 1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ8.41-8.36(m,1H),8.10(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22(s,1H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),3.45-3.35(m,1H),3.25(s,3H),3.18-3.13(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.49-2.34(m,1H)。
实施例21：化合物Y21的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v11替换化合物v1，得到化合物Y21。LCMS:m/z:318.1[M+H] +. 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.02(s,1H),8.97(d,J＝4Hz,1H)),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.63(d,J＝7.2Hz,1H),3.23-3.18(m,2H),3.03(d,J＝4.8Hz,3H),2.79-2.77(m,1H),2.50-2.39(m,1H),2.10-2.07(m,1H),0.95-0.91(m,4H)。
实施例22：化合物Y22的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v12替换化合物v1，得到化合物Y22。LCMS:m/z 318.1[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.92(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),3.25-3.19(m,2H),3.05(s,3H),2.83-2.76(m,2H),2.10-2.06(m,1H),1.00-0.95(m,1H),0.88-0.87(m,2H),0.72-0.69(m,1H)。
实施例23：化合物Y23的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v13替换化合物v1，得到化合物Y23。LCMS：m/z 363.3[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.33-9.31(br,1H),8.71(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(s,1H)7.16-7.13(m,1H),6.87-6.82(m,1H),6.63(s,1H),3.29-3.19(m,2H),3.11(s,3H),2.93-2.82(m,2H)。
实施例24：化合物Y24的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v17替换化合物v1，得到化合物Y24。LCMS：m/z 374.1[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.34(s,1H),8.72-8.70(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.05-7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.61-6.59(d,J＝8.0Hz,1H),3.14(s,3H),2.92-2.89(d,J＝12.0Hz,1H),2.80-2.77(d,J＝12.0Hz,1H),1.50(s,3H),1.48(s,3H)。
实施例26：化合物Y26的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v14替换化合物v1，得到化合物Y26。LCMS:m/z 334.1[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.17(br,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(br,1H),7.27-7.17(m,3H),7.01(s,2H),2.99(s,3H),1.88(s,3H)。
实施例27：化合物Y27的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v8替换化合物v1，用环丙胺替换甲胺，得到化合物Y27。LCMS:m/z 388.1[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ11.07(s,1H),8.66-8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.10(t,J＝16.0Hz,1H),6.89-6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.71(t,J＝16.0Hz,1H),6.59-6.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.56-4.55(m,1H),4.49-4.48(m,1H),3.55(s,1H),2.56(s,2H),0.96-0.94(m,2H),0.82-0.80(m,2H)。
实施例28：化合物Y28的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v8替换化合物v1，用吡咯烷替换甲胺，得到化合物Y28。LCMS:m/z 402.2[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.66-8.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.07(m,1H),6.83-6.81(dd,J 1＝0.8Hz,d,J 2＝8.0Hz,,1H),6.72-6.68(m,1H),6.42-6.40(dd,J 1＝1.6Hz,d,J 2＝8.0Hz,,1H,1H),4.38-4.36(t,J＝8.0Hz,1H),4.31-4.29(t,J＝8.0Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.77(s,2H),2.51-2.49(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.01-1.95(m,4H)。
实施例29：化合物Y29及其异构体的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v8替换化合物v1，用氘代甲胺盐酸盐替换甲胺，得到化合物Y29。LCMS:m/z 365.1[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.33(s,1H),8.78-8.76(d,J＝8.0Hz,1H),8.10-8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.85-6.83(dd,J 1＝1.2Hz,J 2＝8.0Hz,1H),6.68-6.64(m,1H),6.40-6.38(dd,J 1＝1.6Hz,J 2＝8.0Hz,1H),4.52-4.48(m,1H),4.42-4.38(m,1H),2.42-2.39(m,1H),2.36-2.34(m,1H)。
将化合物Y29通过手性高效液相色谱纯化分离(手性分离方法:SFC:IC 3.0cm( 250mm*4.6mm粒径:5um)-Hex-EtOH-DEA(70:30:0.2)-15min；流速：(1mL/min)；T:30℃；波长：214nm；洗脱时长：15min)分别得到保留时间为5.978min的单一构型化合物Y29-1和保留时间为8.277min的单一构型化合物Y29-2。
实施例30：化合物Y30的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v2替换化合物v1，用二甲胺替换甲胺，得到化合物Y30。LCMS:m/z 376.1[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.08(m,1H),6.83-6.81(dd,J 1＝1.2Hz,J 2＝8.0Hz,1H),6.73-6.68(m,1H),6.40-6.42(dd,J 1＝1.6Hz,J 2＝8.0Hz,1H),4.38-4.26(m,2H),3.31(s,6H),2.47-2.42(m,1H),2.36-2.30(m,1H)。
实施例31：化合物Y31的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v2替换化合物v1，用环丙胺替换甲胺，得到化合物Y31。LCMS：m/z 373.1[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ11.01(s,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.22(s,1H),7.22-7.01(m,1H),3.51(s,1H),3.31-3.23(m,2H),2.91-2.75(m,2H),0.95(d,J＝4.8Hz,2H),0.87-0.78(m,2H)。
实施例34：化合物Y34的异构体的制备
将化合物Y34(200mg)进行手性拆分( IG-250*25mm 10μm-CO 2,-MEOH(+0.1％7.0mol/l含氨水的甲醇)-(50:50)-5.0min；流速：70ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：5.0min。)得到：
化合物Y34-1(70mg，产率35％，保留时间：1.054min)，LCMS:ESI[M+H] +＝318.0， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(d,J＝4.2Hz,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.01(m,3H),6.79(s,1H),3.27–3.07(m,2H),3.01(d,J＝4.4Hz,3H),2.80–2.64(m,1H),2.39-2.24(m,1H),1.95–1.82(m,1H),1.03–0.85(m,2H),0.75-0.58(m,2H)；以及
化合物Y34-2(96mg，产率48％，保留时间：1.699min)。LCMS:ESI[M+H] +＝318.1， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(d,J＝4.2Hz,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.01(m,3H),6.79(s,1H),3.27–3.07(m,2H),3.01(d,J＝4.4Hz,3H),2.80–2.64(m,1H),2.39-2.24(m,1H),1.95–1.82(m,1H),1.03–0.85(m,2H),0.75-0.58(m,2H)。
实施例35：化合物Y35的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v18替换化合物v1，得到化合物Y35。LCMS：m/z 319.1[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.03(m,2H),8.41(dd,J 1＝4Hz,J 2＝2.4Hz,1H),7.12(t,J ＝2.4Hz,2H),7.05(s,1H),3.23-3.18(m,2H),3.03(d,J＝4.8Hz,3H),2.77-2.72(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.33-2.07(m,1H),0.97-0.95(m,4H)。
实施例36：化合物Y36及其异构体的制备
在冰水浴氮气保护下将三氯氧磷(0.3ml)加入到化合物v3(150mg，0.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.9ml)的乙腈(30ml)溶液中并在90℃下反应1.5h。冷却到50℃左右，把反应液直接加入到氘代甲胺盐酸盐(150mg，0.45mmol)的N,N-二异丙基乙胺溶液(2ml)中搅拌10分钟，然后加EA(100ml)并用饱和食盐水(50ml)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩用柱层析纯化得到化合物Y36(25.8mg,产率16.4％).LCMS：m/z 349.1[M+H] +. 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.16(s,1H),8.42(d,J 1＝2.0Hz,J 2＝4.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.91-7.89(m,1H),7.32(s,1H),7.16-7.11(m,2H),3.32-3.10(m,2H),2.75-2.68(m,1H),2.43-2.36(m,1H)。
取化合物Y36进一步通过手性高效液相色谱纯化分离(手性分析方法:SFC:IA3.0cm( 250mm*4.6mm粒径:5um)-Hex-EtOH(60:40)-30min；流速：60g/min；T:30℃；波长：230nm；洗脱时长：30min)，分别得到保留时间为7.973min的单一构型化合物Y36-1和保留时间为7.973min的单一构型化合物Y36-2。
化合物Y36-1: 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.17(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.17-7.11(m,2H),3.54-3.01(m,2H),2.75-2.68(m,1H),2.43-2.33(m,1H)。
化合物Y36-2: 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.19(s,1H),8.44(dd,J 1＝2.0Hz,J 2＝4.0Hz 1H),,8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.16-7.13(m,2H),3.24-3.10(m,2H),2.75-2.70(m,1H),2.45-2.39(m,1H)。
实施例38：化合物Y38的制备
步骤1：参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v19替换化合物v1，得到化合物38-1，LCMS：m/z 422.0[M-H] -。
步骤2：将化合物38-1(110mg,0.26mmol),氰化锌(152mg,1.30mmol)和xphos(24.7mg,0.052mmol)溶于干燥DMF(2mL),向上述溶液中加入Pd 2(dba) 3(23.7mg,0.026mmol)，氮气保护下微波加热到110℃搅拌2.5小时。用EA(50mL)萃取两次，有机相用硫酸钠干燥后浓缩,制备得到化合物Y38(16.9mg,产率19％)。LCMS：m/z 371.0[M+H] +； 1H NMR(CD 3OD-d 4,400MHz):δ9.39(s,br,1H),8.74(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝4.8Hz，1H),3.41-3.32(m,2H),3.09(s,3H),2.84(t,J＝7.6Hz,2H)。
实施例43：化合物Y43的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v20替换化合物v1，得到化合物Y43。LCMS：m/z 322.1[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.84(br,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H)，6.83(d,J＝8.8Hz,1H)，6.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.26- 4.13(m,2H),3.28-3.20(m,2H),3.04(d,J＝4.4Hz,3H)，2.85-2.76(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例44：化合物Y44的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v21替换化合物v1，得到化合物Y44。LCMS：m/z 319.1[M+H] +； 1H NMR(CDCl 3,400MHz):8.42-8.42(t,J＝8Hz,1H),8.15-8.13(d,J＝8Hz,1H),7.16-7.14(d,J＝8Hz,1H),7.09-7.07((dd,J 1＝1.6Hz,J 2＝7.6Hz,1H),6.99-6.96(dd,J 1＝4.8Hz,J 2＝7.6Hz 1H),3.45-3.41(t,J＝16Hz,2H),3.27(s,3H),2.98-2.94(m,1H),2.82-2.78(m,1H),1.97-1.93(m,1H),0.99-0.95(m,2H),0.92-0.88(m,1H),0.75-0.71(m,1H)。
实施例45：化合物Y45及其异构体的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v30替换化合物v1，得到化合物Y45。将化合物Y45(200mg)进行手性拆分( OJ-250*25mm 10mm-CO2-MEOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(75:25)-5.0min；流速：80ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：5.0min。)分别得到：
保留时间为2.63min的单一构型化合物Y45-1(30mg)，chiral-LCMS:ESI[M+H]+＝360.34，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.15(s,1H),8.42(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(dt,J＝24.9,12.5Hz,1H),6.97(d,J＝13.5Hz,2H),3.15–2.96(m,5H),2.90(dd,J＝17.6,5.4Hz,1H),2.10(t,J＝10.3Hz,2H),1.82–1.64(m,1H)；以及
保留时间为2.84min的单一构型化合物Y45-2(20.4mg)，chiral-LCMS:ESI[M+H]+＝360.36。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.13(s,1H),8.42(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.09(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),7.07–6.83(m,3H),3.17–2.99(m,4H),2.90(dd,J＝17.3,5.3Hz,1H),2.18(s,1H),2.17–2.06(m,2H),1.75(dd,J＝13.4,5.9Hz,1H)。
实施例46：化合物Y46及其异构体的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v30替换化合物v1，用氘代甲胺盐酸盐替换甲胺，得到化合物Y46。将化合物Y46(160mg)进行手性拆分( OJ-250*25mm 10mm-CO2-MeOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(75:25)-5.0min；流速：80ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：5.0min。)，分别得到：
保留时间为2.613min的单一构型化合物Y46-1(32.4mg)，chiral-LCMS:ESI[M+H]+＝363.37，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.16(s,1H),8.56–8.36(m,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),7.04(d,J＝12.3Hz,2H),3.10(dd,J＝15.1,9.7Hz,1H),2.96(dd,J＝17.5,5.4Hz,1H),2.17(d,J＝11.3Hz,1H),2.10–1.92(m,2H),1.87–1.68(m,1H)；以及
保留时间为2.835min的单一构型化合物Y46-2(34mg)，chiral-LCMS:ESI[M+H]+＝363.37。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.12(s,1H),8.61–8.13(m,2H),7.88(s,1H),7.01(t,J＝29.3Hz,3H),2.98(dd,J＝55.1,16.9Hz,2H),2.37–1.61(m,4H)。
实施例47：化合物Y47的异构体的制备
将化合物Y47(160mg)进行手性拆分( AS-250*25mm 10μm-CO2-MeOH(+0.1％7.0mol/l含氨水的甲醇)-(70:30)-2.5min；流速：70ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：2.0min。)，分别得到：
化合物Y47-1(29.45mg，保留时间：3.225min，产率18.4％)。LCMS:ESI[M+H]+＝321.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(s,1H),8.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.18–6.99(m,3H),6.80(s,1H),3.24–3.02(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.40-2.23(m,1H),1.95-1.79(m,1H),1.02–0.91(m,2H),0.78-0.5(m,2H)；以及
化合物Y47-2(28.7mg，保留时间：3.561min，产率17.9％)。LCMS:ESI[M+H]+＝321.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(s,1H),8.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.18–6.99(m,3H),6.80(s,1H),3.24–3.02(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.40-2.23(m,1H),1.95-1.79(m,1H),1.02–0.91(m,2H),0.78-0.5(m,2H)。
实施例53：化合物Y53的制备
步骤1：参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v19替换化合物v1，得到化合物53-1。LCMS：m/z 425.0[M+H] +。
步骤2：将化合物53-1(120mg,0.28mmol),三氟甲烷磺酸铜(15.1mg,0.042mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(7.4mg,0.084mmol)溶于干燥的二甲亚砜(5mL),向上述溶液中加入甲烷亚磺酸钠(107mg,1.05mmol)，氮气保护下加热到120℃搅拌2小时。用EA(50mL)萃取两次，有机相用硫酸钠干燥后浓缩,制备得到化合物Y53(29.1mg,产率24.2％)。LCMS：m/z＝424.4[M+H] +； 1H NMR(CD 3OD-d 4,400MHz):δ8.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),3.64-3.58(m,2H),3.14(s,3H),3.06(s,3H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H)。
实施例54：化合物Y54的制备
步骤1：参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v27替换化合物v1，得到化合物54-1。LCMS：m/z 374.0[M+H] +。
步骤2：以化合物54-1(30mg,0.08mmol)和环丙基硼酸(314g,0.16mol)为原料，参考中间体v12步骤1的制备方法，用正相过柱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:20)，再通过制备纯化得到化合物Y54(5.1mg,收率18.8％).LCMS：m/z＝336.0[M+H] +； 1H NMR(CD 3OD-d 4,400MHz):δ8.45(s,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.29-7.2(m,1H),6.91(d,J＝12.8Hz,1H),6.61(S,1H),3.36-3.29(m,3H),3.26-3.21(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.46-2.41(m,1H),1.92-1.90(m,1H),1.33(d,J＝16.4Hz,1H),1.06(d,J1＝8.4Hz,J2＝1.6Hz,2H),0.73-0.70(m,2H)。
实施例55：化合物Y55及其异构体的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v29替换化合物v1，用氨气替换甲胺，得到化合物Y55。将化合物Y55进一步通过手性高效液相色谱纯化分离(手性分离方法:SFC:IG 3.0cm( 250mm*4.6mm粒径:5um)-Hex-EtOH(90:10)-30min；流速：25mL/min；T:30℃；波长：214nm；洗脱时长：30min)，分别得到保留时间为4.491min的单一构型化合物Y55-1和保留时间为5.150min的单一构型化合物Y55-2。
化合物Y55-1:LCMS：m/z 348.0[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.85-8.83(d,J＝8Hz,1H),8.09-8.07(d,J＝8Hz,1H),7.10-7.06(t,J＝16Hz,1H),6.85-6.83(d,J＝8Hz,1H),6.69-6.66(t,J＝12Hz,1H)，6.42-6.41(d,J＝3.6Hz,1H),4.56-4.52(m,1H),4.43-4.41(m,1H),2.45-2.43(m,1H),2.42-2.38(m,1H)。
化合物Y55-2:LCMS：m/z 348.0[M+H] +。 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.85-8.83(d,J＝8Hz,1H),8.09-8.07(d,J＝8Hz,1H),7.10-7.06(t,J＝16Hz,1H),6.85-6.83(d,J＝8Hz,1H),6.69-6.66(t,J＝12Hz,1H)，6.42-6.40(d,J＝3.6Hz,1H).4.56-4.52(m,1H),4.43-4.41(m,1H),2.45-2.43(m,1H),2.42-2.38(m,1H)。
实施例56：化合物Y56的制备
步骤1：将化合物v26(35mg,0.1mmol)和五硫化二磷(60mg,0.3mmol)溶于吡啶(2mL)中，反应液在微波升至150℃并搅拌3小时。反应液浓缩得到化合物26-1，直接用于下一步。
步骤2：将上述化合物26-1(40mg)溶于乙醇(2ml)中，于室温加滴加甲胺的THF溶液(2M,3mL)，反应液于室温搅拌16小时。用EA(10mL x 3)萃取，合并有机层，依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压下蒸除溶剂制备得到的化合物Y56(3.4mg，收率：13％)。LCMS：m/z 348.0[M+H] +； 1H NMR(CD 3Cl,400MHz):δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.28-7.26(m,2H),5.48(d,J＝3.6Hz,1H),3.94(s,2H),3.21(d,J＝4.4Hz,3H)。
实施例57：化合物Y57的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v28替换化合物v1，用氘代甲氨盐酸盐替换甲胺，得到化合物Y57。LCMS：m/z＝364.1[M+1] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.22(s,1H),8.71(d,J＝8Hz,1H)，8.33(d,J＝3.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.98(dd,J 1＝5.2Hz,J 2＝8Hz 1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),2.93(s,2H),2.18-2.12(m,1H),2.03-1.95(m,3H)。
实施例58：化合物Y58的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v3替换化合物v1，用2，2，2-三氟乙胺替换甲胺，得到化合物Y58。LCMS：m/z＝413.9[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ10.78(s,1H),8.48(dd,J 1＝3.2Hz,J 2＝1.6Hz,1H)，8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.20-7.17(dd,J 1＝8Hz,J 2＝4.8Hz,,1H),4.29-4.24(m,2H),3.29-3.16(m,2H),2.87-2.81(m,1H),2.50-2.44(m,1H)。
实施例59：化合物Y59及其异构体的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v3替换化合物v1，得到化合物Y59，LCMS：m/z＝332.2[M+H] +。将化合物Y59(100mg,0.30mmol)进一步通过手性高效液相色谱纯化分离(手性分离方法:SFC:IB N5( 250mm*4.6mm粒径:5um)-Hex-EtOH(70:30)-30min；流速：1.00(ml/min)；T:30℃；波长：254nm；洗脱时长：30min)，分别得到保留时间为4.698min的单一构型化合物Y59-1和保留时间为5.484min的单一构型化合物Y59-2。
化合物Y59-1：LCMS：m/z＝332.2[M+H] +. 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.43(t,J＝3.2Hz,1H)，8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.15(d,J＝3.6Hz,2H),3.29-3.12(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.51-2.33(m,1H)。
化合物Y59-2：LCMS：m/z＝332.2[M+H] +. 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.43(t,J＝3.2Hz,1H)，8.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.15(d,J＝3.6Hz,2H),3.29-3.12(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.51-2.33(m,1H)。
实施例60：化合物Y60及其异构体的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v3替换化合物v1，用2，2-二氟乙胺替换甲胺，得到化合物Y60。将化合物Y60进一步通过手性高效液相色谱纯化分离(手性分离方法:SFC:IC 3.0cm( 250mm*4.6mm粒径:5um)-Hex-EtOH(50:50)-30min；流速：25ml/min；温度:30℃；波长：214nm；洗脱时长：30min)，分别得到保留时间为4.767min的单一构型化合物Y60-1和保留时间为6.745min的单一构型化合物Y60-2。
化合物Y60-1:LCMS：m/z＝396.0[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ10.73(s,1H),8.47-8.38(m,2H),7.93-7.80(m 1H),7.29 7.29-7.16(m,3H),6.33(t,J＝16Hz，1H),3.95-3.80(m,2H),3.30-3.10(m,2H).2.70-2.40(m,1H)，2.50-2.30(m，1H)。
化合物Y60-2:LCMS：m/z＝396.0[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ10.64(s,1H),8.49-8.31(m,2H),7.89-7.80(m 1H),7.50-7.10(m,3H),6.33(t,J＝16Hz，1H),3.96-3.80(m,2H),3.32-3.10(m,2H).2.90-2.40(m,1H)，2.50-2.30(m，1H).
实施例63：化合物Y63及其异构体的制备
步骤1：参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v23替换化合物v1，得到化合物Y63。LCMS：m/z＝336.1[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ8.87(s,1H),8.39-8.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.89-7.86(d,J＝11.2Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),7.03-7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.62-6.60(d,J＝8.0Hz,1H),3.19-3.09(m,2H),3.01(s,3H),2.67-2.64(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.04-2.01(m,1H),0.97-0.94(m,2H),0.72-0.68(m,1H),0.58-0.56(m,1H)。
步骤2：将化合物Y63(200mg)进行手性拆分( OJ-250*25mm 10μm-CO 2,-MeOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(60:40)-5.0min；流速：80ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：5.0min)得到化合物：
化合物Y63-1(62mg，产率31％，保留时间：3.164min)，LCMS:ESI[M+H] +＝336.1, 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.88(s,1H),8.39(d,J＝3.8Hz,1H),7.86(d,J＝11.2Hz,1H),7.17–6.99(m,2H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),3.22–3.10(m,2H),3.02(s,3H),2.72–2.61(m,1H),2.41-2.26(m,1H),2.11-1.88(m,1H),1.0-0.88(m,2H),0.74–0.52(m,2H)；以及
化合物Y63-2(61mg，产率30.5％，保留时间：4.202min)。LCMS:ESI[M+H] +＝336.1, 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.88(s,1H),8.39(d,J＝3.8Hz,1H),7.86(d,J＝11.2Hz,1H),7.17–6.99(m,2H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),3.22–3.10(m,2H),3.02(s,3H),2.72–2.61(m,1H),2.41-2.26(m,1H),2.11-1.88(m,1H),1.0-0.88(m,2H),0.74–0.52(m,2H)。
实施例64：化合物Y64的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v28替换化合物v1，得到化合物Y64。LCMS：m/z＝361.0[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.27(s,1H),8.71(d,J＝8.4Hz,1H)，8.32(d,J＝4Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.01-6.99(m,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),3.08(s,3H),2.89(m,2H),2.03-2.01(m,1H),1.99-1.90(m,3H)。
实施例65：化合物Y65及其异构体的制备
步骤1：参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v24替换化合物v1，得到化合物65-1。LCMS：m/z 318.1[M-H] -。
步骤2：将化合物65-1(155mg,0.485mmol)溶于干燥的DAST(3mL)中，室温搅拌过夜，缓慢的滴加到冰/碳酸钠水溶液中，保持体系成碱性，用EA(50mL)萃取三次，有机相用硫酸钠干燥后浓缩，过柱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)后得到化合物Y65(5.7mg,产率79％)。LCMS：m/z＝342.0[M+H] +； 1H NMR(CD 3OD-d 4,400MHz):δ8.34(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.18-7.16(m,2H),7.06(s,1H),3.29-3.21(m,1H),3.16-3.11(m,1H),3.09(s,3H),2.77-2.71(m,1H),2.37-2.30(m,1H),1.75 (t,J＝18.8Hz,3H)。
步骤3：将化合物Y65(100mg)进行手性拆分( OJ-250*25mm 10μm-CO 2,-MeOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(85:15)-6.0min；流速：70ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：6.0min。)，得到：
化合物Y65-1(28.39mg，产率28％，保留时间：2.025min)。LCMS:ESI[M+H] +＝342.2， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(s,1H),8.41(d,J＝4.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.03(m,3H),3.26-3.11(m,2H),3.05(s,3H),2.72(s,1H),2.42–2.29(m,1H),2.00–1.84(m,3H)；以及
化合物Y65-2(20.69mg，产率20％，保留时间：2.384min)。LCMS:ESI[M+H] +＝342.2， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.08(s,1H),8.41(d,J＝4.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.03(m,3H),3.26-3.11(m,2H),3.05(s,3H),2.72(s,1H),2.42–2.29(m,1H),2.00–1.84(m,3H)。
实施例67：化合物Y67的制备
步骤1：参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v22替换化合物v1，得到化合物67-1。LCMS：m/z 381.0[M+H] +。
步骤2：以化合物67-1(30mg,0.052mmol)和环丙基硼酸(5.4g,0.063mol)为原料，参考中间体v12步骤1的制备方法，用正相过柱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:20)，再通过制备纯化得到化合物Y67(10.5mg,收率38％).。LCMS：m/z＝343.1[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.02(s,1H),8.47(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.65(s,1H),3.20-3.15(m,2H),3.02(d,J＝4.0Hz,3H),2.68-2.63(m,1H),2.38-2.35(m,1H),2.18-2.07(m,1H),1.11(d,J＝8.0Hz,2H),0.81-0.79(m,1H),0.81-0.79(m,1H)。
实施例68：化合物Y68的制备
参考实施例1的制备方法，区别在于用化合物v25替换化合物v1，得到化合物Y68。LCMS：m/z 380.0[M+H] +； 1H NMR(DMSO-d 6,400MHz):δ9.23(br,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.25(q,J＝8.0Hz,2H),3.32-3.10(m,2H),3.11(d,J＝4.0Hz,3H),2.69-2.66(m,1H),2.40-2.37(m,1H)。
参照上述实施例的制备方法合成以下化合物。以中间体v31和甲胺为原料，得到化合物Y25；以中间体v32和甲胺为原料，得到化合物Y32；以中间体v33和2，2，2-三氟乙胺为原料，得到化合物Y33；以中间体v34和甲胺为原料，得到化合物Y34；以中间体v35和甲胺为原料，得到化合物Y37；以中间体v36和甲胺为原料，得到化合物Y39；以中间体v37和甲胺为原料，得到化合物Y40；以中间体v38和甲胺为原料，得到化合物Y41；以中间体v39和甲胺为原料，得到化合物Y42；以中间体v34和氘代甲氨盐酸盐为原料，得到化合物Y47；以中间体v2和氘代甲氨盐酸盐为原料，得到化合物Y48；以中间体v40和氘代甲氨盐酸盐为原料，得到化合物Y49；以中间体v40和甲胺为原料，得到化合物Y50；以中间体v18和氘代甲氨盐酸盐为原料，得到化合物Y51；以中间体v18和甲胺为原料，得到化合物Y52；以中间体v41和甲胺为原料，得到化合物Y61；以中间体v42和甲胺为原料，得到化合物Y62；以中间体v43和甲胺为原料，得到化合物Y66；以中间体v44和甲胺为原料，得到化合物Y69；以中间体v46和甲胺为原料，得到化合物Y71。
实施例70：化合物Y70及其异构体的制备
以中间体v45和甲胺为原料，参照上述实施例的制备方法合成得到化合物Y70。将化合物Y70(100mg)进行手性拆分( AS-250*25mm 10μm-CO 2-MEOH(+0.1％7.0mol/l含氨水的甲醇)-(60:40)-2.0min；流速：70ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：2.0min。)，分别得到：
化合物Y70-1(31mg，保留时间：3.524min)。LCMS:ESI[M+H]+＝343.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.15–8.93(m,2H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.10–6.98(m,2H),3.34(s,1H),3.29(s,1H),3.04(d,J＝4.8Hz,3H),2.85–2.72(m,1H),2.46–2.36(m,1H),2.16–2.09(m,1H),1.00–0.93(m,4H)；以及
化合物Y70-2(38mg，保留时间：4.002min)。LCMS:ESI[M+H]+＝343.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.15–8.93(m,2H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.10–6.98(m,2H),3.34(s,1H),3.29(s,1H),3.04(d,J＝4.8Hz,3H),2.85–2.72(m,1H),2.46–2.36(m,1H),2.16–2.09(m,1H),1.00–0.93(m,4H)。
实施例72：化合物Y72及其异构体的制备
以中间体v47和甲胺为原料，参照上述实施例的制备方法合成得到化合物Y72。将化合物Y72(73mg)进行手性拆分( OJ-250*25mm 10mm-CO 2-MeOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(75:25)-2.5min；流速：70ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：2.5min。)得到化合物Y72-1(30mg，保留时间：2.669min)，LCMS:ESI[M+H]+＝351.1；和化合物Y72-2(30mg，保留时间：3.415min)，LCMS:ESI[M+H]+＝351.1。
实施例73：化合物Y73及其异构体的制备
以中间体v48和氘代甲氨盐酸盐为原料，参照上述实施例的制备方法合成得到化合物Y73；将化合物Y73(100mg)进行手性拆分(Dr.maish Reprosil Chiral-MIC( IC)-250*25mm 10mm-CO 2-MeOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(50:50)-7.0min；流速：70ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：7.0min。)得到化合物Y73-1(32mg，保留时间：RT 1.944min)，LCMS:ESI[M+H]+＝336.2；和化合物Y73-2(35mg，保留时间：4.249min)，LCMS:ESI[M+H]+＝336.2。
实施例74：化合物Y74及其异构体的制备
以中间体v48和甲胺为原料，参照上述实施例的制备方法合成得到化合物Y74。将化合物 Y74(100mg)进行手性拆分(Dr.maish Reprosil Chiral-MIC( IC)-250*25mm 10mm-CO 2-MeOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(50:50)-7.0min；流速：70ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：7.0min。)得到化合物Y74-1(30mg，保留时间：1.925min)，LCMS:ESI[M+H]+＝333.2；和化合物Y74-2(28mg，保留时间：4.298min)，LCMS:ESI[M+H]+＝333.2。
实施例75：化合物Y75及其异构体的制备
步骤1：将化合物v23(600mg，1.86mmol,1.0eq)加入无水乙腈(10mL)溶解,室温下分别加入DIEA(2.4g,18.6mmol,10eq)和POCl 3(1.4g,9.3mmol,5.0eq)后，100℃搅拌6分钟。将反应液冷却到室温后加入氘代甲胺水溶液(30mL,2mol/L)，室温继续反应2小时后，加入100mL乙酸乙酯和100mL水稀释后萃取，有机相用清水洗三次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经薄层色谱硅胶纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物Y75(100mg,产率15.8％)。LCMS:ESI[M+H] +＝339.1。
步骤2：将化合物Y75(100mg)进行手性拆分( IG-250*25mm 10μm-CO 2,-MeOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(50:50)-5.0min；流速：70ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：5.0min。)得到：
化合物Y75-1(41mg，收率41％，保留时间：3.088min)。LCMS:ESI[M+H] +＝339.2， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.85(s,1H),8.43–8.27(m,1H),7.87(d,J＝11.4Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),3.23–3.07(m,2H),2.70-2.62(m,1H),2.37–2.24(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.03–0.90(m,2H),0.75-0.48(m,2H)；以及
化合物Y75-2(38mg，收率38％，保留时间：4.122min)。LCMS:ESI[M+H]+＝339.2，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.85(s,1H),8.43–8.27(m,1H),7.87(d,J＝11.4Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),3.23–3.07(m,2H),2.70-2.62(m,1H),2.37–2.24(m,1H),2.11–2.01(m,1H),1.03–0.90(m,2H),0.75-0.48(m,2H)。
实施例76：化合物Y76及其异构体的制备
步骤1：将化合物v23(600mg，1.86mmol,1.0eq)加入无水乙腈(10mL)溶解,室温下分别加入DIEA(2.4g,18.6mmol,10eq)和POCl 3(1.4g,9.3mmol,5.0eq)后，100℃搅拌6分钟。将反应液冷却到室温后加入2,2-二氟乙胺水溶液(30mL,2mole/L)，室温继续反应2小时后，加入100mL乙酸乙酯和100mL水稀释后萃取，有机相用清水洗三次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经薄层色谱硅胶纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到化合物Y76(60mg,产率8.3％)。LCMS:ESI[M+H] +＝386.1。
步骤2：将化合物Y76(60mg)进行手性拆分( OJ-250*25mm 10μm-CO 2-MeOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(70:30)-3.0min；流速：80ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：3.0min)，得到：
化合物Y76-1(27mg，产率45％，保留时间：2.887min)。LCMS:ESI[M+H] +＝386.1, 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.61(s,1H),8.43(dd,J＝21.6,3.2Hz,1H),7.87(dd,J＝71.2,11.2Hz,1H),7.28–7.00(m,2H),6.64(dd,J＝39.6,7.6Hz,1H),6.48–6.08(m,1H),4.0-3.77(m,2H),3.24–3.11(m,2H),2.83-2.65(m,1H),2.40–2.34(m,1H),2.09–1.96(m,1H),1.0-0.88(m,2H),0.76-0.49(m,2H)；以及
化合物Y76-2(26mg，产率43％，保留时间：2.581min)。LCMS:ESI[M+H] +＝386.1， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.61(s,1H),8.43(dd,J＝21.6,3.2Hz,1H),7.87(dd,J＝71.2,11.2Hz,1H),7.28–7.00(m,2H),6.64(dd,J＝39.6,7.6Hz,1H),6.48–6.08(m,1H),4.0-3.77(m,2H),3.24–3.11(m,2H),2.83-2.65(m,1H),2.40–2.34(m,1H),2.09–1.96(m,1H),1.0-0.88(m,2H),0.76-0.49(m,2H),0.74–0.52(m,2H)。
实施例77：化合物Y77及其异构体的制备
步骤1：在室温下将三氯氧磷(1g，6.63mmol,5.0eq)和二异丙基乙基胺(1.7g，13.2mmol,10.0eq)加入到化合物v49(435mg，1.32mmol,1.0eq)的无水乙腈(10mL)溶液中，将反应体系放到100℃的油浴中，反应五分钟，五分钟后降温到0-5℃，向反应液中缓慢滴加氘代甲胺的水溶液(30mL，2mole/L)，反应体系温度控制在5-15℃。室温搅拌10min后，向体系中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分层后，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL X 2)，合并有机相，然后用饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，粗品经薄层色谱硅胶(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)纯化得到化合物Y77(120mg,产率26.3％)。LCMS:ESI[M+H] +＝345.3。
步骤2：将化合物Y77(120mg)进行手性拆分(( IC)-250*25mm 10μm-CO 2-MeOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(50:50)-8.0min；流速：100ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：8.0min。)，得到：
化合物Y77-1(42mg，产率35％，保留时间：1.033min)。LCMS:ESI[M+H] +＝345.2， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.06(s,1H),8.41(d,J＝4.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.01(m,3H),3.26–3.03(m,2H),2.78–2.66(m,1H),2.45–2.27(m,1H),2.04–1.71(m,3H)；以及
化合物Y77-2(32mg，产率26％，保留时间：1.944min)。LCMS:ESI[M+H] +＝345.2， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.06(s,1H),8.41(d,J＝4.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.01(m,3H),3.26–3.03(m,2H),2.78–2.66(m,1H),2.45–2.27(m,1H),2.04–1.71(m,3H)。
实施例78：化合物Y78的制备
将化合物v49(500mg,1.52mmol)溶于MeCN(15mL)中，氩气保护下加入POCl 3(1.17g,7.61mmol,709.77μL)和DIEA(1.97g,15.23mmol,2.65mL).100℃搅拌10min，然后降温至0℃，缓慢滴加2,2,2-三氟乙胺(754.27mg,7.61mmol)和THF(2mL)。室温搅拌10min。加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。用制备液相色谱(制备柱：21.2X250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm；梯度：5％-95％乙腈变化)纯化所得粗产品，得到目标化合物Y78(64.97mg,收率：9.94％,纯度：95.39％)。LCMS:ESI[M+H] +＝410.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.61(s,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.29–7.22(m,1H),7.16(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.10(s,1H),4.24(s,2H),3.27–3.11(m,2H),2.80(s,1H),2.46–2.37(m,1H),1.87(t,J＝20.0Hz,3H)。
实施例79：化合物Y79的制备
将化合物v49(100mg，0.305mmol,1.0eq)加入无水乙腈(3mL)溶解,室温下分别加入DIEA(393.66mg,3.05mmol,10eq)和POCl 3(233.52mg,1.52mmol,5.0eq)后，100℃搅拌15分钟。将反应液冷却到室温后，加入二甲胺的乙腈溶液(3mL,2Ml,10eq)，回到室温搅拌20分钟，加入10mL乙酸乙酯和10mL水稀释后萃取，有机相用清水洗三次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经Prep-HPLC制备纯化(EA:MeOH＝10:1)得到化合物Y79(41.70mg,产率36.71％)。LCMS:ESI[M+H] +＝356.2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.26–7.19(m,2H),7.09(d,J＝1.2Hz,1H),3.39(s,6H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.78–2.68(m,1H),2.45(d,J＝12.8Hz,1H),1.91(t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例80：化合物Y80及其异构体的制备
步骤1：在室温下将三氯氧磷(1.4g，9.14mmol,5.0eq)和二异丙基乙基胺(2.3g，18.3mmol,10.0eq)加入到化合物v49(600mg，1.83mmol,1.0eq)的无水乙腈(10mL)溶液中，将反应体系放到100℃的油浴中，反应五分钟，五分钟后降温到0-5℃，向反应液中缓慢滴加二氟乙胺的乙腈溶液(30mL，2mole/L)，反应体系温度控制在0-5℃。室温搅拌10min后，向体系中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分层后，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，然后用饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，粗品经反相HPLC(Prep-HPLC(Waters 2767 Column:Xbridge C18,19*250mm,10μm；流动相A:0.05％NH 3H 2O/H 2O,B:ACN；流速:20ml/min；梯度:36-36％；Time:9.1-10.1min of 16min)纯化得到化合物Y80(140mg,产率19.5％)。LCMS:ESI[M+H] +＝392.1。
步骤2：将化合物Y80(140mg)进行手性拆分( AD-250*25mm 10μm-CO 2-MEOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(80:20)-3.5min；流速：70ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：3.5min。)，得到：
化合物Y80-1(27mg，产率19.2％，保留时间：2.134min)。LCMS:ESI[M+H] +＝392.4， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.66(s,0.5H),9.33(s,0.5H),8.47(s,1H),8.29(s,1H),7.76-7.55(m,1H),7.33–7.04(m,3H),6.31(t,J＝57.2Hz,1H),4.07–3.75(m,2H),3.22(s,2H),2.83(s,1H),2.46–2.36(m,1H),1.90(t,J＝18.8Hz,3H)；以及
化合物Y80-2(29mg，产率20.7％，保留时间：2.771min)。LCMS:ESI[M+H] +＝392.4， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.66(s,0.5H),9.33(s,0.5H),8.47(s,1H),8.29(s,1H),7.76-7.55(m,1H),7.33–7.04(m,3H),6.31(t,J＝57.2Hz,1H),4.07–3.75(m,2H),3.22(s,2H),2.83(s,1H),2.46–2.36(m,1H),1.90(t,J＝18.8Hz,3H)。
实施例81：化合物Y81及其异构体的制备
步骤1：在室温下将三氯氧磷(1.4g，9.14mmol,5.0eq)和二异丙基乙基胺(2.3g，18.3mmol,10.0eq)加入到化合物v49(600mg，1.83mmol,1.0eq)的无水乙腈(10mL)溶液中，将反应体系放到100℃的油浴中，反应五分钟，五分钟后降温到0-5℃，向反应液中缓慢滴加三氟乙胺的乙腈溶液(30mL，2mole/L)，反应体系温度控制在0-5℃。室温搅拌10min后，向体系中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分层后，水相再用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，然后用饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，粗品经反相HPLC((Waters 2767 Column:Xbridge C18,19*250mm,10μm；流动相A:10mmolNH 4HCO 3/H 2O,B:ACN；流速:20ml/min；梯度:47-47％；时间:8.2-9.3min of 16min)纯化得到化合物Y81(60mg,产率8％)。LCMS:ESI[M+H] +＝410。
步骤2：将化合物Y81(60mg)进行手性拆分( IB-250*25mm 10μm-CO 2-MeOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(80:20)-4.5min；流速：70ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：4.5min。)，得到：
化合物Y81-1(25mg，产率41％，保留时间：2.430min)。P1:LCMS:ESI[M+H] +＝410.1， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.74(s,1H),8.48(d,J＝4.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.05(m,3H),4.25(s,2H),3.23(s,2H),2.84(s,1H),2.44(s,1H),1.89(t,J＝18.8Hz,3H)；以及
化合物Y81-2(23mg，产率38％，保留时间：2.697min)。LCMS:ESI[M+H] +＝410.1， 1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ10.74(s,1H),8.48(d,J＝4.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.05(m,3H),4.25(s,2H),3.23(s,2H),2.84(s,1H),2.44(s,1H),1.89(t,J＝18.8Hz,3H)。
实施例82：化合物Y82及其异构体的制备
步骤1：将化合物v50(0.25g,721.91μmol)溶于MeCN(10mL)中，氩气保护下加入POCl3(553.45mg,3.61mmol,336.45μL)和DIEA(933.00mg,7.22mmol,1.26mL).100℃搅拌10min，然后减压浓缩除去溶剂(得到样品A)。把氘代甲胺盐酸盐(509.21mg,7.22mmol,HCl)和DIEA(1.40g,10.83mmol,1.89mL)溶于THF(5mL)中，搅拌0.5小时(得到样品B)。把样品A溶于THF(10mL)中，加入样品B中，室温搅拌10min。减压浓缩除去溶剂。再用制备液相色谱碱法(制备柱：21.2×250mm C18柱；体系：10mM NH 4HCO 3H 2O；波长：254/214nm；梯度：5％-95％乙腈变化)纯化所得粗产品，得到目标化合物Y82(4.29mg,收率：1.63％,纯度：99.32％)。LCMS:ESI[M+H] +＝363.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.03(s,1H),8.40(t,J＝3.2Hz,1H),8.08(d,J＝12.0Hz,1H),7.15–7.09(m,3H),3.24–3.04(m,2H),2.71-2.62(m,1H),2.37-2.28(m,1H),1.94(t,J＝19.2Hz,3H)。
步骤2：将化合物Y82(130mg)进行手性拆分( AD-250*25mm 10μm-CO 2-MeOH(+0.1％7.0mol/l氨水的甲醇)-(70:30)-3.0min；流速：70ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：3.0min。)，得到：
化合物Y82-1(53mg，产率40％，保留时间：2.602min)。LCMS:ESI[M+H] +＝363.1， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.42(s,1H),8.09(d,J＝11.2Hz,1H),7.22–7.02(m,3H),3.26–3.05(m,2H),2.69(s,1H),2.44–2.26(m,1H),1.96(t,J＝19.2Hz,3H)；以及
化合物Y82-2(47mg，产率36％，保留时间：3.463min)，LCMS:ESI[M+H] +＝363.1， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,1H),8.42(s,1H),8.09(d,J＝11.2Hz,1H),7.22–7.02(m,3H),3.26–3.05(m,2H),2.69(s,1H),2.44–2.26(m,1H),1.96(t,J＝19.2Hz,3H)。
实施例83：化合物Y83及其异构体的制备
步骤一：将化合物v3(800mg,2.4mmol,1.0eq)加入无水乙腈(10mL)，而后依次加入DIEA(3.1g,24mmol,10.0eq)，三氯氧磷(1.8g,12mmol,5.0eq)。放置于提前加热好的100℃的油浴锅中反应10min，然后开始降温至0℃左右。并将反应液滴加到三氟丙乙胺(1.3g,12mmol,20eq)的10mL乙腈溶液中，滴加完毕，室温反应10min。用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经反相HPLC制备prep-HPLC(Waters 2767 Column:Xbridge Xbridge C18,19*250mm,10um；流动相A:10mmol NH 4HCO 3/H 2O,B:ACN；流速:20ml/min；梯度:52-52％Time:9.4-10.6 min of 16min)后得到化合物Y83(120mg,收率11.71％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.90(s,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.28–7.14(m,2H),4.78(s,1H),3.28–3.15(m,2H),2.91–2.74(m,1H),2.48–2.39(m,1H),1.31(d,J＝5.2Hz,3H).
步骤二：将化合物Y83(120mg)进行手性拆分( OD-250*25mm 10μm-CO 2,-MEOH(+0.1％7.0mol/l含氨水的甲醇)-(90:10)-3.0min；流速：100ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：3.0min)得到：
化合物Y83-1(9.73mg，产率8.11％，保留时间：1.924min)。LCMS:ESI[M+H] +＝428.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.90(s,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.28–7.14(m,2H),4.78(s,1H),3.28–3.15(m,2H),2.91–2.74(m,1H),2.48–2.39(m,1H),1.31(d,J＝5.2Hz,3H)；和
化合物Y83-4(13.13mg，产率10.94％，保留时间：1.575min).LCMS:ESI[M+H] +＝428.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.90(s,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.28–7.14(m,2H),4.78(s,1H),3.28–3.15(m,2H),2.91–2.74(m,1H),2.48–2.39(m,1H),1.31(d,J＝5.2Hz,3H)。
将化合物Y83(35mg)进行手性拆分( IB-250*25mm 10μm-CO 2,-MEOH(+0.1％7.0mol/l含氨水的甲醇)-(80:20)-2.88min；流速：100ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：2.88min)得到：
化合物Y83-2(9.16mg，产率26.2％，保留时间：1.942min)。LCMS:ESI[M+H] +＝428.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.90(s,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.28–7.14(m,2H),4.78(s,1H),3.28–3.15(m,2H),2.91–2.74(m,1H),2.48–2.39(m,1H),1.31(d,J＝5.2Hz,3H)；和
化合物Y83-3(12.11mg，产率34.6％，保留时间：1.554min)。LCMS:ESI[M+H] +＝428.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.90(s,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.28–7.14(m,2H),4.78(s,1H),3.28–3.15(m,2H),2.91–2.74(m,1H),2.48–2.39(m,1H),1.31(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例84：化合物Y84及其异构体的制备
步骤一：将化合物v51(1g,2.62mmol,1.0eq)，加入无水乙腈(20mL)，而后依次加入DIPEA(3.3g,26.2mmol,10.0eq)，三氯氧磷(2.0g,13mmol,5.0eq)。放置于提前加热好的100℃的油浴锅中反应5分钟，然后开始降温至0℃左右。并将反应液滴加到甲胺水溶液(50mL,2.0mol/L)中，滴加完毕，室温反应10min。用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经快速色谱硅胶(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)纯化得到化合物Y84(200mg,产率19.4％)。LCMS:ESI[M+H] +＝396.4。
步骤二：将化合物Y84(200mg)进行手性拆分(Dr.maish Reprosil Chiral-MIC( IC)-250*25mm 10μm-CO 2-MeOH(+0.1％7.0mol/l含氨水的甲醇)-(55:45)-2.0min；流速：100ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：2.0min)得到化合物Y84-1(83mg，产率41.5％，保留时间：1.295min)。LCMS:ESI[M+H] +＝396.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.21(s,1H),8.44(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–6.99(m,3H),3.23–3.01(m,5H),2.71(s,1H),2.41–2.28(m,1H)。
和化合物Y84-2(84mg，产率42％，保留时间：2.137min).LCMS:ESI[M+H] +＝396.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.21(s,1H),8.44(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–6.99(m,3H),3.23–3.01(m,5H),2.71(s,1H),2.41–2.28(m,1H)。
实施例85：化合物Y85及其异构体的制备
步骤一：将化合物v51(1g,2.62mmol,1.0eq)，加入无水乙腈(20mL)，而后依次加入DIPEA(3.3 g,26.2mmol,10.0eq)，三氯氧磷(2.0g,13mmol,5.0eq)。放置于提前加热好的100℃的油浴锅中反应五分钟，然后开始降温至0℃左右。并将反应液滴加到氘代甲胺水溶液(30mL,20.0eq)中，滴加完毕，室温反应10min。用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经快速色谱硅胶(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)纯化得到产物(300mg,产率28.8％)。LCMS:ESI[M+H] +＝399.2。
步骤二：将化合物Y85(300mg)进行手性拆分(Dr.maish Reprosil Chiral-MIC( IC)-250*25mm 10μm-CO 2-MEOH(+0.1％7.0mol/l含氨水的甲醇)-(55:45)-2.0min；流速：100ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：2.0min)得到：
化合物Y85-1(114mg，产率38％，保留时间：1.297min)。LCMS:ESI[M+H] +＝399.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.18(s,1H),8.43(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.19–7.07(m,2H),3.25–3.04(m,2H),2.73–2.65(m,1H),2.40–2.29(m,1H)；和
化合物Y85-2(106mg，产率35％，保留时间：2.127min)。LCMS:ESI[M+H] +＝399.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.18(s,1H),8.43(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.19–7.07(m,2H),3.25–3.04(m,2H),2.73–2.65(m,1H),2.40–2.29(m,1H)。
实施例86：化合物Y86及其异构体的制备
步骤一：将化合物v50(1g,2.9mmol,1.0eq)，加入无水乙腈(30mL)，而后依次加入DIEA(3.7g,29mmol,10.0eq)，三氯氧磷(2.2g,14.5mmol,5.0eq)。放置于提前加热好的100℃的油浴锅中反应10min，然后开始降温至0℃左右。并将反应液滴加到30ml甲胺水溶液中，滴加完毕，室温反应10min。用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用Flash纯化(石油醚:乙酸乙酯＝0-1:1)后得到化合物Y86(360mg,收率34.58％)。LCMS:ESI[M+H] +＝360.0。
步骤二：将化合物Y86(150mg)进行手性拆分( OD-250*25mm 10μm-CO 2,-MeOH(+0.1％7.0mol/l含氨水的甲醇)-(80:20)-3.6min；流速：100ml/min；T：RT；波长：214nm；洗脱时长：3.6min)得到：
化合物Y86-1(60.69mg，产率40.46％，保留时间：0.618min)。LCMS:ESI[M+H] +＝360.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.07(s,1H),8.42(t,J＝6.4Hz,1H),8.10(d,J＝12.0Hz,1H),7.14(t,J＝11.6Hz,3H),3.24–3.12(m,2H),3.04(d,J＝4.0Hz,3H),2.73–2.63(m,1H),2.41–2.28(m,1H),1.98(d,J＝19.6Hz,3H)；和
化合物Y86-2(61.77mg，产率41.18％，保留时间：1.230min).LCMS:ESI[M+H] +＝360.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.07(s,1H),8.42(t,J＝6.4Hz,1H),8.10(d,J＝12.0Hz,1H),7.14(t,J＝11.6Hz,3H),3.24–3.12(m,2H),3.04(d,J＝4.0Hz,3H),2.73–2.63(m,1H),2.41–2.28(m,1H),1.98(d,J＝19.6Hz,3H)。
测试例1：MAT2A酶活性抑制
一、实验所需试剂
试剂及板 厂商 货号
MAT2A protein BPS Bioscience 71401
ATP Solution(10mM) Thermo Fisher PV3227
L-甲硫氨酸 adamas-beta 73108A
CD73比色检测试剂 BPS Bioscience 74001
Tris盐酸 Sigma RES3098T-B701X
氯化镁 Invitrogen AM9530G
DMSO Sigma D5879
DTT Millipore 20-265
Brij TM-35 Thermo Fisher 85117
0.5M EDTA,pH 8.0 Thermo Fisher 15575
氯化钾 sigma 7447-40-7
二、实验所需板及仪器
试剂 厂商 S/N
384 well with lid flat bottom corning 3765
M1000pro iControl 1.10 1411004583
三、实验过程
1、配置酶学反应1×buffer：Tris(PH8.0)50mM，MgCl 2 15mM，KCl 50mM，EDTA 0.3mM，0.005％(v/v)BSA，0.01％Brij TM-35，DTT 1mM；
2、用DMSO配置100倍化合物测试终浓度，之后用1×buffer稀释至5倍的待测化合物终浓度，DMSO含量为5％，保存备用；
3、加入5μL配置好的化合物，1000rpm离心1min，阳性及阴性对照孔均加入1×buffer配置的5％DMSO；
4、用1×buffer配置MAT2A酶溶液，使其反应终浓度为12.5nM，之后反应板中阳性对照孔及化合物孔加入10μL酶溶液至反应板中，阴性对照孔加入10uL的1×buffer；
5、1000rpm离心1min，室温放置30min；
6、用1×buffer配置反应终浓度均为200μM的ATP和L-methionine混合溶液，往反应板中加入10μL此混合溶液；
7、1000rpm离心1min，室温放置2.5h反应；
8、加入50μL的Detection reagent；
9、1000rpm离心1min，室温放置1h后用M1000pro读取OD630。
四、数据计算
1、化合物抑制率的计算
Max：阳性对照孔，即最大值孔；Min：阴性对照孔，即最小值孔。
2、用XLFIT 5.0软件(英国IDBS公司)进行拟合，以化合物浓度的对数值作为X轴，以抑制率作为Y轴，使用四参数模型计算化合物的半数抑制浓度IC 50。结果如表1所示。
表1化合物对MAT2A的抑制活性
由表1可知，本申请实施例化合物对MAT2A具有较高的抑制活性。
测试例2：HCT 116(MTAP-/-)细胞活性抑制实验
一、实验所需试剂
二、实验所需板及仪器
三、实验过程
1.将处于对数期的MTAP缺失的HCT116细胞接种于384细胞培养板中，培养基为30μL含10％FBS和1x青链霉素的MCCOYS 5A，细胞密度为300/孔；
2.用100％DMSO配置1000倍所需的化合物测试终浓度，保存备用；
3.用Echo 655向化合物测试孔加如30nL的配置好的化合物，阴性对照孔加入30nL的最高浓度阳性药溶液，阳性对照孔和空白对照孔加入30nL的100％DMSO溶液；
4.空白对照孔板直接加入30μL的CTG试剂，用Envision读取Luminescence值；
5.化合物测试板放置于37℃，5％CO 2细胞培养箱中培养5天；
6.每孔加入30μL的CTG试剂；
7.37℃，5％CO 2细胞培养箱中孵育1.5h；
8.用Envision读取Luminescence值。
四、数据计算
1.Max孔为阳性对照孔，即第5天测试的最大值孔，Min孔为阴性对照孔，即第5天测试的最小值孔，BL孔为空白对照孔，即第0天的测试孔。
2.化合物抑制率的计算
结果如表2所示。
表2化合物对HCT 116(MTAP-/-)细胞的抑制活性
由表2可知，本申请实施例化合物对HCT 116(MTAP-/-)细胞具有较高的抑制活性。
测试例3：HCT 116WT细胞活性抑制实验
一、实验所需试剂
试剂及板 厂商 货号
HCT116 ATCC CCL-247
青霉素-链霉素(10000U/ml,100ml) Gibico 15140-122
MCCOYS 5A MED MOD invitrogen 16600-082
胎牛血清FBS Gibco 10099-141
CelltiterGlo assay kit(CTG) Promega G7573
二、实验所需板及仪器
三、实验过程
1.将处于对数期的HCT116细胞接种于384细胞培养板中，培养基为30μL含10％FBS和1x青链霉素的MCCOYS 5A，细胞密度为300/孔；
2.用100％DMSO配置1000倍所需的化合物测试终浓度，保存备用；
3.用Echo 655向化合物测试孔加30nL的配置好的化合物，阴性对照孔加入30nL的最高浓度阳性药溶液，阳性对照孔和空白对照孔加入30nL的100％DMSO溶液；
4.空白对照孔板直接加入30μL的CTG试剂，用Envision读取Luminescence值；
5.化合物测试板放置于37℃，5％CO 2细胞培养箱中培养5天；
6.每孔加入30μL的CTG试剂；
7.37℃，5％CO 2细胞培养箱中孵育1.5h；
8.用Envision读取Luminescence值。
四、数据计算
1.Max孔为阳性对照孔，即第5天测试的最大值孔，Min孔为阴性对照孔，即第5天测试的最小值孔，BL孔为空白对照孔，即第0天的测试孔。
2.化合物抑制率的计算
实验结果如表3所示。
表3化合物对HCT-116WT细胞的抑制活性
由表3可知，本申请实施例化合物对HCT 116野生型细胞具有较低的抑制活性。
测试例4：小鼠体内药代动力学研究
应用LC/MS/MS法测定小鼠静脉注射和灌胃给药后化合物不同时间点血浆中的药物浓度，评价化合物在小鼠体内的药代动力学行为。
实验操作步骤：
以标准方案测试待测化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中待测化合物将根据给药剂量和浓度用溶媒配成澄清溶液或均一混悬液，给予ICR小鼠单次静脉注射及口服给药。将ICR小鼠(雄性，30-40g，7～9周龄，北京维通利华实验动物有限公司)随机分组为6只/组。静脉组给药前自由进食饮水；灌胃组给药前禁食过夜，给药后四小时恢复给食(特殊情况除外)，自由饮水。
静脉注射组和口服组溶媒为一定比例的二甲基亚砜、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯和磺丁醚-beta-环糊精的混合溶液，涡旋搅拌，超声后使其溶解，制备得到0.4mg/mL或1mg/mL的溶液。静脉注射组要求溶液为澄清，口服组要求溶液均一混悬或澄清溶液，备用。大鼠2mg/kg静脉给药或10mg/kg口 服给药后，分别于给药后0.083，0.25，0.5，1，2，4，7，24小时用含有K 2EDTA的采血管收集一定量的全血样品。全血样品3700rpm离心15分钟，分离上清得血浆样品。血浆样品加入一定体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入一定体积的稀释液(如纯水、甲醇/水溶液等，可根据情况调整)，混匀后以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并用Data Analysie System软件(上海博佳医药科技有限公司，版本号3.0)计算药代参数。结果如表4所示。
表4化合物在小鼠体内药代动力学参数
测试例5：受试物在人结肠癌HCT116MTAP-/-裸鼠皮下异种移植瘤模型上的药效评价
在裸小鼠皮下植入人结肠癌HCT116MTAP -/-细胞，构建异种移植荷瘤小鼠模型，进行体内药效实验。
实验方案：BALB/c Nude小鼠(雌性，6-8周龄，购自浙江维通利华实验动物技术有限公司)饲养于无特定病原体的环境中。小鼠饲养笼为透明树脂塑料笼(260mm×160mm×127mm)中，每笼5只。鼠笼垫料为经高压灭菌的木屑和玉米芯垫料，每星期更换两次。实验用小鼠可无限量获取专用鼠粮(经辐照消毒，购自上海斯莱克实验动物责任有限公司)。整个实验期间，实验用小鼠可无限量获取经内部处理的饮用水。于小鼠右侧腋下，接种肿瘤细胞(5×10 6个细胞/100μL+50％基质胶)，定为第0天。当肿瘤体积达到100mm 3-200mm 3时，根据肿瘤大小和体重进行随机分组，每组8只。分组当天进行给药，记为P0。实验期间每周2次测定动物体重和肿瘤体积，每日进行观察动物的临床症状。肿瘤体积用mm 3表示，公式为:V＝0.5×a×b 2，其中a和b分别为肿瘤的长径和短径。相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV)：计算公式为RTV＝Vt/V initial×100(％)，其中，V initial为分组给药时测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式为T/C(％)＝(T RTV/C RTV)×100％。
表5.化合物在小鼠体内的肿瘤抑制效果
阳性物的结构如下所示，可参考J.Med.Chem.2021,64,8,4430–4449制备。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。。

Claims (42)

  1. 一种式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
    其中，S 1和S 2代表环A上的环原子；S 1为N或C；且S 2为N或C；
    Z 1为N或CR Z1；Z 2为N或CR Z2；Z 3为N或CR Z3；且Z 4为N或CR Z4；其中R Z1、R Z2、R Z3、和R Z4各自独立地为氢、氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1- 6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-C(O)NR a0R b0或-NR a1R b1；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    R 1和R 2各自独立地为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1- 3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)或3至6元杂环烷基；或者R 1、R 2与相连接的环原子共同形成4至7元饱和或部分不饱和单环(优选5至7元饱和或部分不饱和单环)或4至7元饱和或部分不饱和单杂环(优选5至7元饱和或部分不饱和单杂环)；其中所述C 1-8烷基、C 3-6环烷基、4至7元饱和或部分不饱和单环、4至7元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    化学键 代表单键或双键；
    所述环A为苯环或5至6元杂芳环；所述环A为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、-SO 2C 1-8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)和-C(O)NR a0R b0；其中所述C 1-8烷基、C 3- 6环烷基、C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    R 3和R 4各自独立地为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-6环烷基、-C(O)OC 1- 8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)或-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)；或者R 3、R 4与相连接的氮原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单杂环；其中所述C 1-8烷基、C 3-6环烷基、3至7元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    R a0和R b0各自独立地为氢、C 1-3烷基或乙酰基；或者R a0、R b0与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-3烷基)、-C(O)N(C 1-3烷基) 2、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；以及
    R a1和R b1各自独立地为氢、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或乙酰基；或者R a1、R b1与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-3烷基)、-C(O)N(C 1- 3烷基) 2、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
  2. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，Z 1为N或CR Z1；Z 2为CR Z2；Z 3为N或CR Z3；且Z 4为CR Z4。
  3. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，Z 1为CR Z1；Z 2为CR Z2；Z 3为CR Z3；且Z 4为CR Z4。
  4. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R Z1、R Z2、R Z3、和R Z4各自独立地为氢、氰基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或-NR a1R b1；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2- 4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
  5. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R Z1为氢。
  6. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R Z2为氰基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-3烷基(优选为甲基)、C 3-6环烷基(优选为环丙基)、卤代C 1-3烷基(优选为氟代C 1- 3烷基，更优选为一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基或五氟乙基)、C 1-3烷氧基(优选为甲氧基或乙氧基)、卤代C 1-3烷氧基(优选为二氟甲氧基或三氟甲氧基)、卤素取代的C 3- 6环烷基或-NR a1R b1；以及R a1、R b1各自独立地为氢、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或乙酰基。
  7. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R Z3为氢、氰基或卤素(优选为氟或氯)。
  8. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R Z4为氢或卤素(优选为氟或氯)。
  9. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R 3、R 4与相连接的氮原子共同形成的3至7元饱和或部分不饱和单杂环选自：氮杂环丁烷、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、氮杂环丁烷-2-酮环、吡咯烷-2-酮环、吡咯烷-2，5-二酮环、哌啶-2-酮环、哌嗪-2-酮环和吗啉-3-酮环。
  10. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，S 1为C；以及S 2为C。
  11. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述环A是苯环或5至6元杂芳基环，且所述5至6元杂芳环选自：噻吩环、呋喃环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1，2，3-三唑环、1，2，4-三唑环、1，2，5-三唑环、1，3，4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1，2，3-噁二唑环、1，2，4-噁二唑环、1，2，5-噁二唑环、1，3，4-噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环和四嗪环。
  12. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述环A为未取代的。
  13. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R 4为氢或甲基；R 3为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-6环烷基、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1- 6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)或-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)；其中所述C 1-8烷基、C 3-6环烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1- 3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
  14. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R 4为氢或甲基；以 及R 3为甲基、-CD 3、
  15. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述化合物结构如式(Ia)或式(Ib)所示：
  16. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述化合物结构如式(I-1)所示：
    其中，
    L为-(CR q1R q2) m-、-(CR q3R q4) t1-O-(CR q5R q6) t2-、或-(CR q7R q8) t3-NR q0-(CR q9R q10) t4-；
    m为1、2、3或4；
    t1、t2、t3、和t4各自独立地为0、1、2或3；其中t1和t2不同时为0；且t3和t4不同时为0；
    R q1和R q2各自独立地为氢、卤素(优选为氟或氯)、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-8烷基(优选为C 1- 6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)NR a0R b0、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)；或者R q1、R q2与相连接的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单环或3至7元饱和或部分不饱和单杂环；其中所述C 1-8烷基、C 3-6环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单环、3至7元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    R q3、R q4、R q5、R q6、R q7、R q8、R q9、和R q10各自独立地为氢、卤素(优选为氟或氯)、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1- 3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)NR a0R b0、-C(O)C 1- 8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)；以及
    R q0为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、- C(O)NR a0R b0、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-SO 2C 1-8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2- 4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
  17. 如权利要求16所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述化合物结构如式(I-1a)或式(I-1b)所示：
  18. 如权利要求16所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R q1、R q2与相连接的碳原子共同形成的3至7元饱和或部分不饱和单环为3至6元饱和单环；并且优选选自由以下组成的组：环丙基环、环丁基环、环戊基环和环己基环。
  19. 如权利要求16所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R q1、R q2与相连接的碳原子共同形成的3至7元饱和或部分不饱和单杂环为4至6元饱和或部分不饱和单杂环；并且优选选自由以下组成的组：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、四氢噻吩环、四氢吡咯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、硫代吗啉-1，1-二氧化物和四氢吡喃环。
  20. 如权利要求16所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述化合物结构如式(I-2)所示：
    其中，Z 5为N或CR Z5；Z 6为N或CR Z6；Z 7为N或CR Z7；且Z 8为N或CR Z8；
    R Z5、R Z6、R Z7和R Z8各自独立地为氢、氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1- 8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-SO 2C 1- 8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-C(O)NR a0R b0、-NR a1R b1、5至6元杂芳基或8至10元杂芳基；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1R b1、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0R b0、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基。
  21. 如权利要求20所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，Z 5为N或CR Z5；Z 6为CR Z6；Z 7为CR Z7；以及Z 8为CR Z8。
  22. 如权利要求20所述的化合物、或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述化合物结构如式(I-2a)或式(I-2b)所示：
  23. 如权利要求16所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，基团 选自由以下组成的组：
  24. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
  25. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
  26. 一种式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
    其中，S 1’和S 2’代表环A’上的环原子；S 1’为N或C；且S 2’为N或C；
    Z 1’为N或CR Z1’；Z 2’为N或CR Z2’；Z 3’为N或CR Z3’；且Z 4’为N或CR Z4’；其中R Z1’、R Z2’、R Z3’、R Z4’各自独立地为氢、氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1- 6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-C(O)NR a0’R b0’或-NR a1’R b1’；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1- 3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    L’为-(CR q1’R q2’) m’-、-(CR q3’R q4’) t1’-O-(CR q5’R q6’) t2’-、或-(CR q7’R q8’) t3’-NR q0’-(CR q9’R q10’) t4’-；
    m’为1、2、3或4；
    t1’、t2’、t3’、和t4’各自独立地为0、1、2或3；其中t1’和t2’不同时为0；且t3’和t4’不同时为0；
    R q1’和R q2’各自独立地为氢、卤素(优选为氟或氯)、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-8烷基(优选为C 1- 6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)；或者R q1’、R q2’与相连接的碳原子共同形成3至7元饱和或部分不饱和单环或3至7元饱和或部分不饱 和单杂环；其中所述C 1-8烷基、C 3-6环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基、3至7元饱和或部分不饱和单环、3至7元饱和或部分不饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1- 3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    R q3’、R q4’、R q5’、R q6’、R q7’、R q8’、R q9’、和R q10’各自独立地为氢、卤素(优选为氟或氯)、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1- 6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)；
    R q0’为氢、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)或-SO 2C 1-8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2- 4烯基C 2-4炔基卤代C 1-3烷基卤代C 1-3烷氧基-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基-S(O)C 1-3烷基-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    化学键 代表单键或双键；
    所述环A’为苯环或5至6元杂芳环；所述环A’为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-OC(O)C 1-8烷基(优选为-OC(O)C 1-6烷基更优选为-OC(O)C 1-3烷基)、-SO 2C 1-8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)和-C(O)NR a0’R b0’；其中所述C 1-8烷基、C 3- 6环烷基、C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；
    R a0’、和R b0’各自独立地为氢、C 1-3烷基或乙酰基；或者R a0’、R b0’与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-3烷基)、-C(O)N(C 1-3烷基) 2、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基；以及
    R a1’、和R b1’各自独立地为氢、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或乙酰基；或者R a1’、R b1’与相连的氮原子共同形成4至6元饱和单杂环；所述4至6元饱和单杂环为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-3烷基)、-C(O)N(C 1-3烷基) 2、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
  27. 如权利要求26所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，Z 1’为N或CR Z1’；Z 2’为CR Z2’；Z 3’为N或CR Z3’；以及Z 4’为CR Z4’。
  28. 如权利要求26所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，Z 1’为CR Z1’；Z 2’为CR Z2’；Z 3’为CR Z3’；以及Z 4’为CR Z4’。
  29. 如权利要求26所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R Z1’、R Z2’、R Z3’、和R Z4’各自独立地为氢、氰基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)或-NR a1’R b1’；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基各自独立地为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 2- 4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基和3至6元杂环烷基。
  30. 如权利要求26所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R Z1’为氢。
  31. 如权利要求26所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R Z2’为氰基、卤 素(优选为氟或氯)、C 1-3烷基(优选为甲基)、C 3-6环烷基(优选为环丙基)、卤代C 1-3烷基(优选为氟代C 1-3烷基，更优选为一氟甲基、一氟乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基)、C 1- 3烷氧基(优选为甲氧基或乙氧基)、卤代C 1-3烷氧基(优选为二氟甲氧基、三氟甲氧基)、卤素取代的C 3- 6环烷基或-NR a1’R b1’；并且R a1’、R b1’各自独立地为氢、C 1-3烷基、卤代C 1-3烷基或乙酰基。
  32. 如权利要求26所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R Z3’为氢、氰基或卤素(优选为氟或氯)。
  33. 如权利要求26所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，R Z4’为氢或卤素(优选为氟或氯)。
  34. 如权利要求26所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述环A’是苯环或5至6元杂芳基环，且所述5至6元杂芳基环选自由以下组成的组：噻吩环、呋喃环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、1，2，3-三唑环、1，2，4-三唑环、1，2，5-三唑环、1，3，4-三唑环、四唑环、异噁唑环、噁二唑环、1，2，3-噁二唑环、1，2，4-噁二唑环、1，2，5-噁二唑环、1，3，4-噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环和四嗪环。
  35. 如权利要求26所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述环A’为未取代的。
  36. 如权利要求26所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述化合物结构如式(II-1)所示：
    其中，Z 5’为N或CR Z5’；Z 6’为N或CR Z6’；Z 7’为N或CR Z7’；以及Z 8’为N或CR Z8’；
    R Z5’、R Z6’、R Z7’、和R Z8’各自独立地为氢、氰基、硝基、羟基、羧基、卤素(优选为氟或氯)、C 1-8烷基(优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基)、C 3-8环烷基(优选为C 3-6环烷基)、卤代C 1-8烷基(优选为卤代C 1-6烷基，更优选为卤代C 1-3烷基)、C 1-8烷氧基(优选为C 1-6烷氧基，更优选为C 1-3烷氧基)、卤代C 1-8烷氧基(优选为卤代C 1-6烷氧基，更优选为卤代C 1-3烷氧基)、-C(O)C 1-8烷基(优选为-C(O)C 1-6烷基，更优选为-C(O)C 1-3烷基)、-C(O)OC 1-8烷基(优选为-C(O)OC 1-6烷基，更优选为-C(O)OC 1-3烷基)、-SO 2C 1- 8烷基(优选为-SO 2C 1-6烷基，更优选为-SO 2C 1-3烷基)、-C(O)NR a0’R b0’、-NR a1’R b1’、5至6元杂芳基或8至10元杂芳基；其中所述C 1-8烷基、C 3-8环烷基、卤代C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、卤代C 1-8烷氧基为未取代的或被1、2或3个各自独立地选自下组的取代基取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C 1- 3烷基、C 1-3烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、-NR a1’R b1’、-SO 2C 1-3烷基、-S(O)C 1-3烷基、-C(O)NR a0’R b0’、-C(O)OC 1-3烷基、-OC(O)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷基氧基、3至6元杂环烷基、苯基和5至6元杂芳基。
  37. 如权利要求36所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，Z 5’为N或CR Z5’；Z 6’为CR Z6’；Z 7’为CR Z7’；以及Z 8’为CR Z8’。
  38. 如权利要求26所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
  39. 一种药物组合物，包括：权利要求1-25中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体；以及药学上可接受的载体。
  40. 用于治疗或预防与MAT2A活性相关的或由MAT2A活性介导的疾病的权利要求1-25中任一所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或权利要求39所述的药物组合物。
  41. 根据权利要求40所述的权利要求1-25中任一所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或权利要求39所述的药物组合物的用途，其中，与MAT2A活性相关的或由MAT2A活性介导的疾病为癌症。
  42. 用作药物的权利要求1-25任一所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或权利要求39所述的药物组合物。
CN202280076706.9A 2021-11-09 2022-11-09 取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用 Pending CN118265700A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021113199028 2021-11-09
CN202111319902 2021-11-09
CN2022103956990 2022-04-15
CN202210395699 2022-04-15
CN202211200661 2022-09-29
CN202211200661X 2022-09-29
PCT/CN2022/130850 WO2023083210A1 (zh) 2021-11-09 2022-11-09 取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118265700A true CN118265700A (zh) 2024-06-28

Family

ID=86335106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280076706.9A Pending CN118265700A (zh) 2021-11-09 2022-11-09 取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN118265700A (zh)
WO (1) WO2023083210A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3034705C (en) * 2016-08-31 2021-08-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
WO2018039972A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
HUE066282T2 (hu) * 2018-03-30 2024-07-28 Servier Lab Heterobiciklusos MAT2A-gátlók és eljárások rák kezelésében történõ alkalmazásukra
MX2021006841A (es) * 2018-12-10 2021-07-02 Ideaya Biosciences Inc Derivados de 2-oxoquinazolina como inhibidores de metionina adenosiltransferasa 2?.
TW202110841A (zh) * 2019-05-31 2021-03-16 美商阿吉歐斯製藥公司 Ｍａｔ２ａ之雜雙環抑制劑及用於治療癌症之使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023083210A1 (zh) 2023-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6903580B2 (ja) 乳酸脱水素酵素の小分子阻害剤及びその使用方法
AU2023207390A1 (en) Six-membered cyclothiazole compound and use thereof
CN118373808A (zh) 取代的嘧啶或吡啶胺衍生物、其组合物及医药上的用途
EP3697786B1 (en) Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
TW201823250A (zh) Ｍｅｎｉｎ－ｍｌｌ相互作用之螺二環抑制劑
KR20100093552A (ko) 단백질 키나제 ｃ-세타로서의 [1ｈ-피라졸로[3,4-ｂ]피리딘-4-일]-페닐 또는 -피리딘-2-일 유도체
CN114728975A (zh) 唑稠合的哒嗪-3(2h)-酮衍生物
WO2016169421A1 (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114409656B (zh) Pim激酶抑制剂
KR102866724B1 (ko) 아자헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN119013274A (zh) 一种prmt5抑制剂及其制备方法和药学上的应用
CN114805311A (zh) 螺环茚
CN113544129A (zh) 三环类化合物制备方法及其在医药领域的应用
CN115536660B (zh) 苄氨基取代的杂多环化合物及其组合物、制剂和用途
CN112300129B (zh) 作为bcr-abl抑制剂的杂环化合物
WO2022156779A1 (zh) 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺衍生物、其组合物及医药上的用途
CN113880833A (zh) 联苯多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN118265700A (zh) 取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用
TW201934558A (zh) 苯并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN109293652B (zh) 一种取代的噻唑衍生物及其用途
CN114085220A (zh) 取代的吗啉-4-羧酸酯衍生物、其组合物及医药上的用途
TWI913048B (zh) 嘧啶並噻喃酮kras突變蛋白抑制劑的製備及其應用
CN103814025A (zh) 可用作胆碱激酶抑制剂的化合物
EP4592302A1 (en) Small molecule compound having phosphorylated aryl structure, and use thereof
WO2020048347A1 (zh) 氨基嘧啶并五元杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination