CN118236280A - 一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,2‑苯并异噻唑啉‑3‑酮水悬浮制剂及其制备方法，该1,2‑苯并异噻唑啉‑3‑酮水悬浮制剂通过引入羟基化1,2‑苯并异噻唑啉‑3‑酮、聚乳酸微胶囊和天然提取物辅助成分，显著提升了产品的环保性和安全性。羟基化1,2‑苯并异噻唑啉‑3‑酮增强了水溶性和生物降解性，降低了环境风险，同时减少了皮肤刺激性。聚乳酸微胶囊技术有效封装活性成分，控制释放速率，提高了制剂的稳定性和保质期。天然提取物如茶树油和迷迭香油提供了额外的抗菌和抗氧化效果。此外，柠檬酸/柠檬酸钠缓冲系统确保了制剂在适宜pH范围内的稳定性，降低了对皮肤的刺激。整个制备过程经过精心设计，确保了制剂的一致性和可重复性，满足了化妆品行业对高效、安全、环保防腐剂的需求。
Description
技术领域
本发明涉及化学工业技术领域，具体涉及一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂及其制备方法。
背景技术
1,2-苯并异噻唑-3-酮是一种有机化合物，属于异噻唑啉酮类化合物。它是一种主要的工业杀菌剂、防腐剂和防酶剂，具有良好的热稳定性，热分解温度可达300℃以上。这种化合物对酸、碱稳定，可以在较宽的pH范围内使用。1,2-苯并异噻唑-3-酮具有突出的抑制霉菌、藻类等微生物在有机介质中滋生的作用，能够有效解决微生物滋生引起的有机产品发霉、发酵、变质、破乳、发臭等问题。因此，它广泛应用于杀菌、海洋防污等领域，以及乳胶制品、水溶性树脂、涂料、丙烯酸、聚合物、聚氨酯制品、照相洗液、造纸、油墨、皮革、润滑油等产品中。此外，1,2-苯并异噻唑-3-酮的毒性分级为中毒，具有一定的急性毒性，但同时也具有低毒、易降解的特性。在使用时需要注意安全，避免对人体和环境造成潜在的危害。
1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂在国内广泛应用于多个工业领域，如造纸、粘合剂、化学纤维、涂料、颜料、聚氨酯制品、油墨、乳胶制品、皮革制品等。此外，它也用于化妆品、洗涤用品、药品、食品包装材料、水处理剂、油田注水、工业冷却循环水等。然而，尽管1,2-苯并异噻唑啉-3-酮具有显著的杀菌、防腐和防酶效果，其应用也面临着一些问题。主要问题包括对环境的潜在影响，尤其是对水生生物的毒性，以及可能对人体健康造成的风险，如皮肤刺激和过敏反应。此外，1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的生物降解性较低，可能导致环境污染。
发明内容
综上所述，为了解决这些问题，开发了一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂及其制备方法，该配方通过引入羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、聚乳酸微胶囊以及天然提取物辅助成分，旨在提高1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的生物降解性，减少对环境和人体的潜在危害，同时保持其在化妆品和其他工业产品中的防腐效果。该设计考虑了环境友好性和安全性，通过微胶囊技术控制1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的释放，以及使用天然提取物增强其抗菌效果，从而提供了一种更为可持续和安全的解决方案。
一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，由以下重量份的组分组成：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.04-0.06份、聚乳酸微胶囊4-6份、茶树油0.8-1.2份、迷迭香油0.4-0.6份、葡萄柚籽提取物0.4-0.6份、乙二醇0.8-1.8份、丁羟甲苯0.08-0.12份、柠檬酸3.5-15.5份、柠檬酸钠3.5-15.5份。
优选的，所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂由以下重量份的组分组成：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.05份、聚乳酸微胶囊5份、茶树油1份、迷迭香油0.5份、葡萄柚籽提取物0.5份、乙二醇1份、丁羟甲苯0.1份、柠檬酸9.5份、柠檬酸钠9.5份。
一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂的各个配方组分具有以下作用：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮作为主要成分，提供了广谱的抗菌和防腐效果，同时引入的羟基有助于提高其生物降解性；聚乳酸微胶囊用于封装羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮，控制其释放速率，减少对环境的直接暴露，同时聚乳酸作为一种生物可降解材料，有助于降低环境负担；茶树油、迷迭香油和葡萄柚籽提取物作为天然提取物辅助成分，不仅增强了防腐效果，还可能提供抗氧化和抗炎等附加益处；乙二醇用于提高制剂的整体稳定性，防止成分沉淀或分离；柠檬酸/柠檬酸钠缓冲系统用于维持制剂在适宜的pH范围内，确保活性成分的有效性和减少对皮肤的刺激；丁羟甲苯用于防止制剂中的有机成分氧化，延长产品的保质期。这些组分共同作用，使得配方B成为一种既有效又环境友好的化妆品防腐剂。
优选的，所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮制备方法如下：
A1：在通风柜中，按照1,2-苯并异噻唑啉-3-酮：无水乙醇=1：9.8-10.2的料液比配制1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液；按照氢氧化钠：去离子水=1：9-11的料液比配制氢氧化钠溶液；
A2：在24-26℃下，缓慢滴加所述氢氧化钠溶液至所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液中，滴加速率为每分钟0.8-1.2毫升，同时使用磁力搅拌器以800-1200 RPM的速度搅拌，反应时间为3.8-4.2小时，以确保充分反应；
A3：反应完成后，将得到的混合物冷却至室温，然后缓慢加入0.9-1.1 M稀盐酸，直至pH值达到7，此过程需持续搅拌；将混合物在室温下静置28-32分钟，以促进相分离；
A4：使用分液漏斗分离所述混合物的有机相和水相，收集有机相；将所述有机相在旋转蒸发器中浓缩，溶剂蒸发温度为38-42℃，压力为0.04-0.06 atm，直至溶剂完全蒸发，得到羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮粗品；
A5：将所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮粗品使用硅胶柱色谱进行纯化，洗脱剂为体积比为9:1的正己烷和乙酸乙酯；收集洗脱液，并通过重结晶进一步提纯，重结晶溶剂为乙醇，冷却速率为0.8-1.2℃/min，提纯后得到所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮。
优选的，所述步骤A1中的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液的料液比为1：10，氢氧化钠溶液的料液比为1：10。
优选的，所述步骤A2中的温度为25℃所述氢氧化钠溶液的滴加速率为每分钟1毫升，搅拌速度为1000 RPM，反应时间为4小时。
羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮在1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂配方中展现出显著的优势。首先，羟基的引入增强了1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的水溶性，这对于提高水悬浮制剂的稳定性和分散性至关重要，因为水溶性提高意味着活性成分更容易均匀分布在水相中，从而减少了沉淀和聚集的风险。其次，羟基化衍生物通常具有更高的生物降解性，这有助于降低环境风险，因为它们在自然环境中更容易被微生物分解。此外，羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮可能具有改善的生物相容性和降低的皮肤刺激性，这对于化妆品和个人护理产品尤为重要，因为它们直接接触消费者的皮肤。在配方中，羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的这些特性有助于提高产品的安全性和环境友好性，同时保持或甚至增强1,2-苯并异噻唑啉-3-酮原有的抗菌和防腐效果。因此，羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮在水悬浮制剂中的应用，不仅提升了产品性能，还符合了现代化妆品行业对可持续性和安全性的严格要求。
优选的，所述聚乳酸微胶囊制备方法如下：
B1：在24-26℃下，将1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶解在二氯甲烷中，制备浓度为0.8-1.2% w/v的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液；
B2：将聚乳酸溶解在二氯甲烷中，制备浓度为4.8-5.2% w/v的聚乳酸溶液；确保聚乳酸完全溶解，无未溶解的颗粒；
B3：在1400-1600 RPM的搅拌条件下，将所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液缓慢滴加到所述聚乳酸溶液中，形成油包水型乳液；继续搅拌28-32分钟，以确保乳液的稳定性；
B4：将所述油包水型乳液转移到旋转蒸发器中，设置温度为38-42℃，压力为0.04-0.06 atm，使二氯甲烷溶剂逐渐蒸发；蒸发过程持续1.8-2.2小时，直至溶剂完全蒸发，留下固体聚乳酸微胶囊悬浮在水相中；
B5：使用离心机在4800-5200 RPM的条件下离心8-12分钟，收集所述固体聚乳酸微胶囊，去除未包埋的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和残留的有机溶剂；使用去离子水洗涤微胶囊2-4次，去除表面残留的有机溶剂和未反应的聚乳酸后，得到所述聚乳酸微胶囊。
优选的，所述步骤B1中的温度为25℃，1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液浓度为1% w/v。
优选的，所述步骤B2中的聚乳酸溶液浓度为5% w/v。
微胶囊技术是一种将固体、液体或气体活性物质包裹在半透性或不透明的聚合物壳中的过程，旨在保护活性物质、控制其释放、改善其稳定性或改变其物理化学性质。在1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂配方中，采用乳化溶剂蒸发法制备聚乳酸微胶囊，该方法涉及将1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶解在有机溶剂中，与聚乳酸溶液混合形成油包水型乳液，随后通过旋转蒸发去除溶剂，使聚乳酸凝聚形成微胶囊壁。这种方法制备的聚乳酸微胶囊具有以下特点和优点：首先，聚乳酸作为一种生物相容性和生物可降解的高分子材料，确保了微胶囊在环境和生物体内的安全性；其次，微胶囊能够保护1,2-苯并异噻唑啉-3-酮免受光、氧和热的影响，延长其在水悬浮制剂中的稳定性和保质期；此外，聚乳酸微胶囊的半透性特性允许控制1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的释放速率，从而在应用中实现持续和有效的活性物质供应。这些特性使得聚乳酸微胶囊成为提高1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂性能的理想选择。
优选的，所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂制备方法如下：
C1：在20-25℃下，将柠檬酸和柠檬酸钠溶解在去离子水中，制备0.8-1.2升的缓冲溶液；使用磁力搅拌器以750-850 RPM的搅拌速度搅拌8-12分钟，将柠檬酸和柠檬酸钠完全溶解；
C2：将羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、茶树油、迷迭香油、葡萄柚籽提取物、乙二醇、丁羟甲苯、聚乳酸微胶囊按照配方比例加入到缓冲溶液中；以相同的750-850 RPM搅拌速度搅拌14-16分钟，确保所有组分均匀分散，得到混合液；
C3：使用pH计测量所述混合液的pH值；当pH为5.5时，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂；当pH小于5.5时，每次添加0.1克的柠檬酸钠，并在每次添加后以750-850 RPM搅拌0.8-1.2分钟，然后重新测量pH值，重复此过程直至混合液的pH值稳定在5.5，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂；当pH大于5.5时，每次添加0.1克的柠檬酸，并在每次添加后以750-850 RPM搅拌0.8-1.2分钟，然后重新测量pH值，重复此过程直至混合液的pH值稳定在5.5，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂。
优选的，所述步骤C1中的温度为22.5℃，缓冲溶液制备量为1升，搅拌速度为800RPM，搅拌时间为10分钟。
柠檬酸/柠檬酸钠缓冲系统是一种经典的酸碱缓冲体系，广泛应用于生物化学和化妆品制剂中。该系统由柠檬酸（一种弱酸）及其盐形式柠檬酸钠（一种强碱弱酸盐）组成，能够在水溶液中形成稳定的缓冲环境。在1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂的制备过程中，柠檬酸/柠檬酸钠缓冲系统的特点在于其能够维持制剂在接近中性的pH范围内，从而确保活性成分的稳定性和生物活性。此外，该缓冲系统具有良好的生物相容性，因为它是由天然存在于柠檬中的柠檬酸衍生而来，对人体和环境友好。柠檬酸/柠檬酸钠缓冲系统的优点还包括其调节pH值的能力，能够有效减少对皮肤的刺激，提高产品的安全性。在制备过程中，通过精确控制柠檬酸和柠檬酸钠的添加量，可以精确调节制剂的pH值，以达到理想的防腐效果，同时保持产品的温和性和舒适性。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.环境友好性：通过引入羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮，提高了1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的生物降解性，减少了对环境的潜在影响，同时保持了其作为防腐剂的有效性。
2.安全性提升：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮可能具有较低的皮肤刺激性和毒性，使得制剂更适合用于直接接触皮肤的化妆品和个人护理产品。
3.稳定性增强：聚乳酸微胶囊技术用于封装1,2-苯并异噻唑啉-3-酮，不仅保护了活性成分免受光、氧和热的影响，而且通过控制释放速率，延长了产品的保质期。
4.抗菌效果：天然提取物如茶树油、迷迭香油和葡萄柚籽提取物的添加，提供了额外的抗菌和抗氧化效果，增强了制剂的整体性能。
5.pH稳定性：柠檬酸/柠檬酸钠缓冲系统的使用，确保了制剂在适宜的pH范围内保持稳定，这对于活性成分的活性和减少对皮肤的刺激至关重要。
6.抗氧化保护：乙二醇和丁羟甲苯的添加提高了制剂的抗氧化能力，防止有机成分氧化，进一步延长了产品的使用寿命。
7.制备工艺成熟：该制剂的制备方法经过实验验证，具有明确的操作步骤和参数，确保了制剂的一致性和可重复性。
具体实施方式
下列具体实施例中，实验方法如下：
生物降解性测试实验：在接种了假单胞菌属的Luria-Bertani (LB) 培养基中加入实验组和对照组制剂，保持初始浓度一致，并在25℃的恒温培养箱中培养。48小时后，通过HPLC测定羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的浓度，并计算降解速率常数。
稳定性测试实验：将样品存放在室温40℃条件下，60天后，使用高效液相色谱分析每个样品中的羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮浓度，确保使用相同的色谱条件和检测波长。记录每个样品的羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮浓度数据，并计算每个时间点的稳定性指数（SI），公式为SI = (1 - (Ct/C0)) × 100%，其中Ct是时间点t的浓度，C0是初始浓度。
抗菌效果测试实验：将大肠杆菌在无菌条件下培养至对数生长期，将样品加入含有活性大肠杆菌的液体培养基中，每种制剂添加量为1mL，培养基总体积为10mL。在37℃的恒温培养箱中培养24小时后，使用分光光度计在600nm波长下测定培养液的光密度（OD600），以评估细菌生长情况。通过比较OD600值，计算抗菌效果，公式为：抗菌率（%）=[(对照组OD600 - 实验组OD600) / 对照组OD600] × 100%，所述对照组为不添加任何抗菌剂的空白对照组。
安全性测试实验：进行小鼠局部皮肤刺激测试，将实验组（样品）和对照组（无菌水）分别稀释至预定的安全浓度（0.1%）。在无菌条件下，将实验组和对照组制剂各0.1mL均匀涂抹在健康小鼠的皮肤上，每天一次，连续7天。在测试期间，每天观察并记录小鼠皮肤的反应，包括红肿、炎症、脱皮或其他异常症状。测试结束后，根据皮肤反应的严重程度，按照国际标准评分系统（Draize 评分法）对每个小鼠的皮肤反应进行评分。计算实验组和对照组的平均皮肤刺激评分。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。具体实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施的，给出了详细的实施方式和操作过程。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。除非另有说明，比例和百分数按重量计。
实施例1
一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，由以下重量份的组分组成：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.05份、聚乳酸微胶囊5份、茶树油1份、迷迭香油0.5份、葡萄柚籽提取物0.5份、乙二醇1份、丁羟甲苯0.1份、柠檬酸9.5份、柠檬酸钠9.5份。
所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮制备方法如下：
A1：按照1,2-苯并异噻唑啉-3-酮：无水乙醇=1：10的料液比配制1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液；按照氢氧化钠：去离子水=1：10的料液比配制氢氧化钠溶液；
A2：在25℃下，缓慢滴加所述氢氧化钠溶液至所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液中，滴加速率为每分钟1毫升，同时使用磁力搅拌器以1000 RPM的速度搅拌，反应时间为4小时；
A3：反应完成后，将得到的混合物冷却至室温，然后缓慢加入1 M稀盐酸，直至pH值达到7，此过程需持续搅拌；将混合物在室温下静置30分钟，以促进相分离；
A4：使用分液漏斗分离所述混合物的有机相和水相，收集有机相；将所述有机相在旋转蒸发器中浓缩，溶剂蒸发温度为40℃，压力为0.05 atm，直至溶剂完全蒸发，得到羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮粗品；
A5：将所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮粗品使用硅胶柱色谱进行纯化，洗脱剂为体积比为9:1的正己烷和乙酸乙酯；收集洗脱液，并通过重结晶进一步提纯，重结晶溶剂为乙醇，冷却速率为1℃/min，提纯后得到所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮。
所述聚乳酸微胶囊制备方法如下：
B1：在25℃下，将1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶解在二氯甲烷中，制备浓度为1% w/v的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液；
B2：将聚乳酸溶解在二氯甲烷中，制备浓度为5% w/v的聚乳酸溶液；
B3：在1500 RPM的搅拌条件下，将所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液缓慢滴加到所述聚乳酸溶液中，形成油包水型乳液；继续搅拌30分钟；
B4：将所述油包水型乳液转移到旋转蒸发器中，在温度为40℃、压力为0.05 atm的条件下，逐渐蒸发二氯甲烷溶剂；蒸发过程持续2小时，直至溶剂完全蒸发，留下固体聚乳酸微胶囊悬浮在水相中；
B5：在5000 RPM的条件下离心10分钟，收集所述固体聚乳酸微胶囊，去除未包埋的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和残留的有机溶剂；使用去离子水洗涤微胶囊3次，去除表面残留的有机溶剂和未反应的聚乳酸后，得到所述聚乳酸微胶囊。
所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂制备方法如下：
C1：在22.5℃下，将柠檬酸和柠檬酸钠溶解在去离子水中，制备1升的缓冲溶液；以800 RPM的搅拌速度搅拌10分钟，将柠檬酸和柠檬酸钠完全溶解；
C2：将羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、茶树油、迷迭香油、葡萄柚籽提取物、乙二醇、丁羟甲苯、聚乳酸微胶囊按照配方比例加入到缓冲溶液中；以相同的800 RPM搅拌速度搅拌15分钟，确保所有组分均匀分散，得到混合液；
C3：测量所述混合液的pH值；当pH为5.5时，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂；当pH小于5.5时，每次添加0.1克的柠檬酸钠，并在每次添加后以800RPM搅拌1分钟，然后重新测量pH值，重复此过程直至混合液的pH值稳定在5.5，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂；当pH大于5.5时，每次添加0.1克的柠檬酸，并在每次添加后以800 RPM搅拌1分钟，然后重新测量pH值，重复此过程直至混合液的pH值稳定在5.5，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂。
实施例2
一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，由以下重量份的组分组成：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.04份、聚乳酸微胶囊4份、茶树油0.8份、迷迭香油0.4份、葡萄柚籽提取物0.4份、乙二醇0.8份、丁羟甲苯0.08份、柠檬酸3.5份、柠檬酸钠3.5份。
所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮制备方法如下：
A1：按照1,2-苯并异噻唑啉-3-酮：无水乙醇=1：9.8的料液比配制1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液；按照氢氧化钠：去离子水=1：9的料液比配制氢氧化钠溶液；
A2：在24℃下，缓慢滴加所述氢氧化钠溶液至所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液中，滴加速率为每分钟0.8毫升，同时使用磁力搅拌器以800 RPM的速度搅拌，反应时间为3.8小时；
A3：反应完成后，将得到的混合物冷却至室温，然后缓慢加入0.9 M稀盐酸，直至pH值达到7，此过程需持续搅拌；将混合物在室温下静置28分钟，以促进相分离；
A4：使用分液漏斗分离所述混合物的有机相和水相，收集有机相；将所述有机相在旋转蒸发器中浓缩，溶剂蒸发温度为38℃，压力为0.04 atm，直至溶剂完全蒸发，得到羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮粗品；
A5：将所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮粗品使用硅胶柱色谱进行纯化，洗脱剂为体积比为9:1的正己烷和乙酸乙酯；收集洗脱液，并通过重结晶进一步提纯，重结晶溶剂为乙醇，冷却速率为0.8℃/min，提纯后得到所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮。
所述聚乳酸微胶囊制备方法如下：
B1：在24℃下，将1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶解在二氯甲烷中，制备浓度为0.8% w/v的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液；
B2：将聚乳酸溶解在二氯甲烷中，制备浓度为4.8% w/v的聚乳酸溶液；
B3：在1400 RPM的搅拌条件下，将所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液缓慢滴加到所述聚乳酸溶液中，形成油包水型乳液；继续搅拌28分钟；
B4：将所述油包水型乳液转移到旋转蒸发器中，在温度为38℃、压力为0.04 atm的条件下，逐渐蒸发二氯甲烷溶剂；蒸发过程持续1.8小时，直至溶剂完全蒸发，留下固体聚乳酸微胶囊悬浮在水相中；
B5：在4800 RPM的条件下离心8分钟，收集所述固体聚乳酸微胶囊，去除未包埋的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和残留的有机溶剂；使用去离子水洗涤微胶囊2次，去除表面残留的有机溶剂和未反应的聚乳酸后，得到所述聚乳酸微胶囊。
所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂制备方法如下：
C1：在20℃下，将柠檬酸和柠檬酸钠溶解在去离子水中，制备0.8升的缓冲溶液；以750 RPM的搅拌速度搅拌8分钟，将柠檬酸和柠檬酸钠完全溶解；
C2：将羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、茶树油、迷迭香油、葡萄柚籽提取物、乙二醇、丁羟甲苯、聚乳酸微胶囊按照配方比例加入到缓冲溶液中；以相同的750 RPM搅拌速度搅拌14分钟，确保所有组分均匀分散，得到混合液；
C3：测量所述混合液的pH值；当pH为5.5时，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂；当pH小于5.5时，每次添加0.1克的柠檬酸钠，并在每次添加后以750RPM搅拌0.8分钟，然后重新测量pH值，重复此过程直至混合液的pH值稳定在5.5，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂；当pH大于5.5时，每次添加0.1克的柠檬酸，并在每次添加后以750 RPM搅拌0.8分钟，然后重新测量pH值，重复此过程直至混合液的pH值稳定在5.5，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂。
实施例3
一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，由以下重量份的组分组成：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.06份、聚乳酸微胶囊6份、茶树油1.2份、迷迭香油0.6份、葡萄柚籽提取物0.6份、乙二醇1.8份、丁羟甲苯0.12份、柠檬酸15.5份、柠檬酸钠15.5份。
所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮制备方法如下：
A1：按照1,2-苯并异噻唑啉-3-酮：无水乙醇=1：10.2的料液比配制1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液；按照氢氧化钠：去离子水=1：11的料液比配制氢氧化钠溶液；
A2：在26℃下，缓慢滴加所述氢氧化钠溶液至所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液中，滴加速率为每分钟1.2毫升，同时使用磁力搅拌器以1200 RPM的速度搅拌，反应时间为4.2小时；
A3：反应完成后，将得到的混合物冷却至室温，然后缓慢加入1.1 M稀盐酸，直至pH值达到7，此过程需持续搅拌；将混合物在室温下静置32分钟，以促进相分离；
A4：使用分液漏斗分离所述混合物的有机相和水相，收集有机相；将所述有机相在旋转蒸发器中浓缩，溶剂蒸发温度为42℃，压力为0.06 atm，直至溶剂完全蒸发，得到羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮粗品；
A5：将所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮粗品使用硅胶柱色谱进行纯化，洗脱剂为体积比为9:1的正己烷和乙酸乙酯；收集洗脱液，并通过重结晶进一步提纯，重结晶溶剂为乙醇，冷却速率为1.2℃/min，提纯后得到所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮。
所述聚乳酸微胶囊制备方法如下：
B1：在26℃下，将1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶解在二氯甲烷中，制备浓度为1.2% w/v的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液；
B2：将聚乳酸溶解在二氯甲烷中，制备浓度为5.2% w/v的聚乳酸溶液；
B3：在1600 RPM的搅拌条件下，将所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液缓慢滴加到所述聚乳酸溶液中，形成油包水型乳液；继续搅拌32分钟；
B4：将所述油包水型乳液转移到旋转蒸发器中，在温度为42℃、压力为0.06 atm的条件下，逐渐蒸发二氯甲烷溶剂；蒸发过程持续2.2小时，直至溶剂完全蒸发，留下固体聚乳酸微胶囊悬浮在水相中；
B5：在5200 RPM的条件下离心12分钟，收集所述固体聚乳酸微胶囊，去除未包埋的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和残留的有机溶剂；使用去离子水洗涤微胶囊4次，去除表面残留的有机溶剂和未反应的聚乳酸后，得到所述聚乳酸微胶囊。
所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂制备方法如下：
C1：在25℃下，将柠檬酸和柠檬酸钠溶解在去离子水中，制备1.2升的缓冲溶液；以850 RPM的搅拌速度搅拌12分钟，将柠檬酸和柠檬酸钠完全溶解；
C2：将羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、茶树油、迷迭香油、葡萄柚籽提取物、乙二醇、丁羟甲苯、聚乳酸微胶囊按照配方比例加入到缓冲溶液中；以相同的850 RPM搅拌速度搅拌16分钟，确保所有组分均匀分散，得到混合液；
C3：测量所述混合液的pH值；当pH为5.5时，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂；当pH小于5.5时，每次添加0.1克的柠檬酸钠，并在每次添加后以850RPM搅拌1.2分钟，然后重新测量pH值，重复此过程直至混合液的pH值稳定在5.5，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂；当pH大于5.5时，每次添加0.1克的柠檬酸，并在每次添加后以850 RPM搅拌1.2分钟，然后重新测量pH值，重复此过程直至混合液的pH值稳定在5.5，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂。
对比例1
无菌水
对比例2
一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，与实施例1不同之处，在于由以下重量份的组分组成： 1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.05份、聚乳酸微胶囊5份、茶树油1份、迷迭香油0.5份、葡萄柚籽提取物0.5份、乙二醇1份、丁羟甲苯0.1份、柠檬酸9.5份、柠檬酸钠9.5份。
对比例3
一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，与实施例1不同之处，在于由以下重量份的组分组成：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.05份、茶树油1份、迷迭香油0.5份、葡萄柚籽提取物0.5份、乙二醇1份、丁羟甲苯0.1份、柠檬酸9.5份、柠檬酸钠9.5份。
对比例4
一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，与实施例1不同之处，在于由以下重量份的组分组成：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.05份、聚乳酸微胶囊5份、乙二醇1份、丁羟甲苯0.1份、柠檬酸9.5份、柠檬酸钠9.5份。
对比例5
一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，由以下重量份的组分组成：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.05份、聚乳酸微胶囊5份、茶树油1份、迷迭香油0.5份、葡萄柚籽提取物0.5份、乙二醇1份、丁羟甲苯0.1份。
对比例6
一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，由以下重量份的组分组成：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.05份、聚乳酸微胶囊5份、茶树油1份、迷迭香油0.5份、葡萄柚籽提取物0.5份、柠檬酸9.5份、柠檬酸钠9.5份。
实验1
对实施例1-3、对比例1-6进行生物降解性测试实验、稳定性测试实验、抗菌效果测试实验、安全性测试实验
测试结果见表1。
如表1所示，对比例1缺乏羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮，导致其生物降解性较差，降解速率常数仅为0.004 day^-1，远低于实施例1的0.02 day^-1。这表明羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的引入显著提高了制剂的生物降解性。对比例2缺少了聚乳酸微胶囊，这是其抗菌率较低（70%）和稳定性指数（84%）不如实施例1（85%）的原因，说明微胶囊技术对于控制活性成分释放和提高制剂稳定性至关重要。对比例3缺少了柠檬酸/柠檬酸钠缓冲系统，这是其抗菌率和稳定性指数较低的原因，因为缓冲系统有助于维持制剂在适宜的pH范围内，从而确保活性成分的有效性和减少对皮肤的刺激。对比例4缺少了茶树油、迷迭香油和葡萄柚籽提取物，这些天然提取物提供了额外的抗菌和抗氧化效果，其缺失是抗菌率较低的原因。对比例5缺少了柠檬酸/柠檬酸钠缓冲系统，这导致其稳定性指数较低。对比例6缺少了乙二醇，乙二醇通常用于提高制剂的整体稳定性，其缺失是稳定性指数较低的原因。综上所述，实施例的配方通过精心设计的组分和比例，确保了制剂的高效性、稳定性和安全性，而对比例的实验数据则对比验证了实施例配方的合理性和有效性。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，由以下重量份的组分组成：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.04-0.06份、聚乳酸微胶囊4-6份、茶树油0.8-1.2份、迷迭香油0.4-0.6份、葡萄柚籽提取物0.4-0.6份、乙二醇0.8-1.8份、丁羟甲苯0.08-0.12份、柠檬酸3.5-15.5份、柠檬酸钠3.5-15.5份。
2.根据权利要求1所述的一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，其特征在于，所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂由以下重量份的组分组成：羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮0.05份、聚乳酸微胶囊5份、茶树油1份、迷迭香油0.5份、葡萄柚籽提取物0.5份、乙二醇1份、丁羟甲苯0.1份、柠檬酸9.5份、柠檬酸钠9.5份。
3.根据权利要求1所述的一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，其特征在于，所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮制备方法如下：
A1：按照1,2-苯并异噻唑啉-3-酮：无水乙醇=1：9.8-10.2的料液比配制1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液；按照氢氧化钠：去离子水=1：9-11的料液比配制氢氧化钠溶液；
A2：在24-26℃下，加入所述氢氧化钠溶液至所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液中，添加速率为每分钟0.8-1.2毫升，同时以800-1200 RPM的速度搅拌，反应时间为3.8-4.2小时；
A3：反应完成后，将得到的混合物冷却至室温，然后加入0.9-1.1 M稀盐酸，直至pH值达到7，此过程需持续搅拌；将混合物在室温下静置28-32分钟，以促进相分离；
A4：分离所述混合物的有机相和水相，收集有机相；将所述有机相浓缩，溶剂蒸发温度为38-42℃，压力为0.04-0.06 atm，直至溶剂完全蒸发，得到羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮粗品；
A5：将所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮粗品进行纯化，洗脱剂为体积比为9:1的正己烷和乙酸乙酯；收集洗脱液，并通过重结晶进一步提纯，重结晶溶剂为乙醇，冷却速率为0.8-1.2℃/min，提纯后得到所述羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮。
4.根据权利要求3所述的一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，其特征在于，所述步骤A1中的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液的料液比为1：10，氢氧化钠溶液的料液比为1：10。
5.根据权利要求3所述的一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，其特征在于，所述步骤A2中的温度为25℃所述氢氧化钠溶液的滴加速率为每分钟1毫升，搅拌速度为1000RPM，反应时间为4小时。
6.根据权利要求1所述的一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，其特征在于，所述聚乳酸微胶囊制备方法如下：
B1：在24-26℃下，将1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶解在二氯甲烷中，制备浓度为0.8-1.2%w/v的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液；
B2：将聚乳酸溶解在二氯甲烷中，制备浓度为4.8-5.2% w/v的聚乳酸溶液；
B3：在1400-1600 RPM的搅拌条件下，将所述1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液缓慢滴加到所述聚乳酸溶液中，形成油包水型乳液；继续搅拌28-32分钟；
B4：将所述油包水型乳液在温度为38-42℃、压力为0.04-0.06 atm的条件下，逐渐蒸发二氯甲烷溶剂；蒸发过程持续1.8-2.2小时，直至溶剂完全蒸发，留下固体聚乳酸微胶囊悬浮在水相中；
B5：在4800-5200 RPM的条件下离心8-12分钟，收集所述固体聚乳酸微胶囊，去除未包埋的1,2-苯并异噻唑啉-3-酮和残留的有机溶剂；使用去离子水洗涤微胶囊2-4次，去除表面残留的有机溶剂和未反应的聚乳酸后，得到所述聚乳酸微胶囊。
7.根据权利要求6所述的一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，其特征在于，所述步骤B1中的温度为25℃，1,2-苯并异噻唑啉-3-酮溶液浓度为1% w/v。
8.根据权利要求6所述的一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，其特征在于，所述步骤B2中的聚乳酸溶液浓度为5% w/v。
9.根据权利要求1-8任一项所述的一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，其特征在于，所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂制备方法如下：
C1：在20-25℃下，将柠檬酸和柠檬酸钠溶解在去离子水中，制备0.8-1.2升的缓冲溶液；以750-850 RPM的搅拌速度搅拌8-12分钟，将柠檬酸和柠檬酸钠完全溶解；
C2：将羟基化1,2-苯并异噻唑啉-3-酮、茶树油、迷迭香油、葡萄柚籽提取物、乙二醇、丁羟甲苯、聚乳酸微胶囊按照配方比例加入到缓冲溶液中；以相同的750-850 RPM搅拌速度搅拌14-16分钟，确保所有组分均匀分散，得到混合液；
C3：测量所述混合液的pH值；当pH为5.5时，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂；当pH小于5.5时，每次添加0.1克的柠檬酸钠，并在每次添加后以750-850 RPM搅拌0.8-1.2分钟，然后重新测量pH值，重复此过程直至混合液的pH值稳定在5.5，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂；当pH大于5.5时，每次添加0.1克的柠檬酸，并在每次添加后以750-850 RPM搅拌0.8-1.2分钟，然后重新测量pH值，重复此过程直至混合液的pH值稳定在5.5，收集液体，得到所述一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂。
10.根据权利要求9所述的一种1,2-苯并异噻唑啉-3-酮水悬浮制剂，其特征在于，所述步骤C1中的温度为22.5℃，缓冲溶液制备量为1升，搅拌速度为800 RPM，搅拌时间为10分钟。
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