CN118201637A - 治疗Tau病理的方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及使用抗Tau抗体减缓轻度至中度和中度阿尔茨海默病以及其他Tau病理的认知衰退的方法。本公开提供了首创的免疫疗法，用于降低轻度至中度AD和中度AD的临床衰退，特别地将认知能力衰退速率显著降低至有临床意义的程度并且显著保持记忆。本公开还涉及使用抗Tau抗体来截断患有AD或相关Tau病的患者的脑中的病理性Tau的细胞间扩散。

Description

治疗Tau病理的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年8月27日提交的美国临时申请号63/238,052、于2021年8月30日提交的美国临时申请号63/238,737、于2021年11月4日提交的美国临时申请号63/275,884以及于2022年7月14日提交的美国临时申请号63/389,269的优先权和权益，其内容通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本公开涉及使用抗Tau抗体减缓轻度至中度阿尔茨海默病和其他Tau病理的认知衰退的方法。

序列表

本申请含有序列表，该序列表已经以XML f格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述XML副本创建于2022年8月26日，命名为000218-0061-WO1_SL.xml，并且大小为15,329个字节。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的最常见原因，在美国估计影响570万人(Alzheimer's Association 2018)。据估计，有4680万人患有AD或其他痴呆症(Prince等人,WorldAlzheimer Report 2015:The Global Impact of Dementia,Alzheimer's DiseaseInternational,2015(可得自www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf))。该疾病的病理学特征在于，含有细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)肽的斑块和含有微管相关蛋白Tau聚集体的细胞内神经原纤维缠结在脑新皮质中的积累。通过对AD的神经和神经精神体征和症状进行临床评定并且排除认知功能障碍的其他原因来进行诊断。AD通常根据临床相关功能和/或认知衰退的存在和严重程度分为临床前、前驱期、轻度、中度和重度阶段，通常通过整体量度诸如临床痴呆评估(CDR)量表(Morris,Neurology 1993；43:241-4)或简明精神状态检查(“MMSE”；Folstein等人J Psychiatr Res1975；12:189-98)来促进分类。已批准的抑制乙酰胆碱酯酶(“AChE”)活性或拮抗脑中N-甲基-D-天冬氨酸受体的药物疗法可以暂时改善一些患者的AD症状，但并不改变疾病的进展(Cummings,N.Engl.J.Med.2004；351:56-67)。

细胞外淀粉样蛋白斑块和细胞内Tau聚集体在脑中的沉积是AD的标志性病理发现，由Alois Alzheimer于1906年首次报道。细胞内神经原纤维缠结由聚集并且异常磷酸化的Tau蛋白质构成。Tau由MAPT基因编码，在人脑中以六种可变剪接同种型的形式表达，具有的长度为352至441个氨基酸。六种同种型包含三个具有29个残基的近氨基末端插入片段(0N、1N和2N)与两个羧基末端重复结构域(3R和4R)的组合(Wang和Mandelkow,Nat.Rev.Neurosci.2016Jan；17(1):5-21)。虽然发现细胞内聚集体在神经元胞体中呈神经原纤维缠结形式，在树突状腔室中呈神经纤维网线(neuropil thread)形式，但据信Tau病理在脑中的扩散是由细胞外脑环境中的可溶性Tau介导的(Braak等人,Brain 2015；138:2814-33；Wang和Mandelkow,Nat.Rev.Neurosci.2016Jan；17(1):5-21)。

AD患者中Tau病理的空间分布与受影响的皮质网络所服务的认知域的衰退相关(Ossenkoppele等人,Brain 2016；139(Pt 5):1551-67)。在AD转基因小鼠模型中敲除Tau基因能够预防认知缺陷(Roberson等人,Science2007；316:750-4)。人们认为，减少Tau在脑中扩散的疗法可以缓解认知功能障碍，并且阻止进一步的突触丧失、轴突变性和神经元细胞死亡。

尽管如此，用于治疗AD和其他Tau蛋白病诸如进行性核上性麻痹(PSP)的治疗性抗Tau抗体的开发却经历了大量失败。例如，一项C2N-8E12(一种识别Tau聚集形式的人源化IgG4抗体)的II期试验由于向PSP患者施用该药物未能显示出任何治疗有益效果而中止(ALZFORUM Networking for a Cure，“AbbVie's Tau Antibody Flops in ProgressiveSupranuclear Palsy”，2019年7月26日，可得自https://www.alzforum.org/news/research-news/abbvies-Tau-antibody-flops-progressive-supranuclear-palsy)，并且最近在AD患者中停用(ALZFORUM Networking for a Cure，Therapeutics，“Tilavonemab”，可得自https://www.alzforum.org/therapeutics/tilavonemab，于2022年1月17日更新)。类似地，一项戈奈单抗(Gosuranemab)(一种针对Tau N末端片段的人源化单克隆抗体)的II期试验由于向PSP患者施用时未能在中期分析中显示出有效性而中止(Sandusky-Beltran等人,2020；Neuropharmacology 175:108104)。

此外，在最近一项使用戈奈单抗治疗AD的II期试验中，该药物在患有轻度认知障碍(MCI)及轻度AD痴呆症的患者中未能达到其主要有效性终点，并且在各种探索性终点上均未观察到治疗益处，尽管该研究报告患者脑脊液(CSF)中的N-末端Tau有所降低(BiogenInc.,“Biogen Announces Topline Results from Phase 2Study of Gosuranemab,anAnti-Tau Antibody,for Alzheimer’s Disease,”，2021年6月16日，可得自https://www.globenewswire.com/news-release/2021/06/16/2248550/0/en/Biogen-Announces-Topline-Results-From-Phase-2-Study-of-Gosuranemab-an-Anti-Tau-Antibody-for-Alzheimer-s-Disease.html)。类似地，用于治疗AD的泽格特奈单抗(zagotenemab)在II期临床试验中未达到主要终点后也已中止(ALZFORUM Networking for a Cure，Therapeutics，“Zagotenemab”，可得自https://www.alzforum.org/therapeutics/zagotenemab，于2021年10月29日更新)。一项用于治疗早期(前驱期至轻度)AD的抗Tau抗体西瑞奈单抗(semorinemab)的II期试验也未达到其主要有效性和次要终点(AC Immune，“ACImmune Reports Top Line Results from TAURIEL Phase 2Trial EvaluatingSemorinemab in Early Alzheimer's Disease”，2020年9月23日，可得自https://ir.acimmune.com/news-releases/news-release-details/ac-immune-reports-top-line-results-Tauriel-phase-2-trial)。

据估计，65岁以上人群中有九分之一的人患有AD；2013年，由罹患AD的个体及其代表的医疗保健、长期护理和临终关怀的年度总费用超过2000亿美元，并且据估计，此费用到2050年将增加至1.2万亿美元(Alzheimer's Association,“2013Alzheimer's DiseaseFacts and Figures,”Alzheimer's and Dementia 9:208-245,2013)。截至2013年，AD是美国第六大死因(同上)。

针对AD的现有疗法仅提供较小的症状益处，并且无法减缓潜在神经退行性过程的进展。针对AD疾病缓解疗法存在巨大的未满足的医疗需求，特别是在患有轻度至中度AD和中度AD患者中，以及对于患有其他Tau病理的患者。

发明内容

在一个方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分5分以内的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分，从而使该患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内，并且其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分5分以内的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分，从而使该患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内，并且其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分，从而使该患者的记忆维持在ADAS-Cog11记忆领域评分2.5分以内，并且其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体以减缓该患者的记忆衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种使经诊断患有中度AD的患者的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分，从而使该患者的记忆维持在ADAS-Cog11记忆领域评分2.5分以内，并且其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，而不增加(或不显著增加)治疗中出现的不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，而不增加(或不显著增加)治疗中出现的不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ IDNO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的不良事件为选自由以下项组成的组的至少一者或多者：输注相关反应、神经影像学异常、免疫原性；自杀意念、头痛、认知功能恶化、意识改变、癫痫发作、不稳定性、呕吐、跌倒、尿路感染、焦虑、头痛、激越、抑郁、头晕、腹泻、高血压、鼻咽炎、关节痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、恶心、四肢疼痛、贫血、意识模糊和幻觉。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的Tau PET示踪剂是在抗体施用之前和/或之后向患者施用，不增加不良事件的风险。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的患者在施用抗体之前具有包括端值的16至19的简明精神状态检查(MMSE)评分，任选地在施用所述抗体之前具有包括端值的16至18的MMSE。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的患者在施用所述抗体之前具有1或2的临床痴呆评估量表整体评分(CDR-GS)。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的剂量重复至少5次、至少8次或至少10次，或者该剂量重复5剂至17剂、10剂至17剂或12剂至17剂。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的剂量重复13剂至15剂、13剂至14剂、14剂至15剂、或14剂。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的剂量重复12剂至16剂。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的剂量重复14剂至17剂。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体施用至少24周，任选地至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体施用至少36周，任选地至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体施用至少40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周、104周、108周、112周、116周、120周、124周、128周、132周、136周、140周、144周、148周、152周、156周、160周、164周或168周，任选地至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体施用至少40周、44周、48周、52周、56周或60周，任选地至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的剂量施用至少48周，至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的ADAS-Cog11评分是在向患者施用所述抗体之后进行评定，并且比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的ADAS-Cog11评分是在向患者施用所述抗体之后进行评定，并且比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11评分高出不超过4分。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的ADAS-Cog11评分是在向患者施用所述抗体之后进行评定，并且比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11评分高出2分至4分。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的ADAS-Cog11评分是在向患者施用所述抗体之后进行评定，并且比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11评分高出3分至4分。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的ADAS-Cog11记忆领域评分是在向患者施用所述抗体之后进行评定，并且比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的ADAS-Cog11记忆领域评分是在向患者施用所述抗体之后进行评定，并且比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过2分。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的ADAS-Cog11记忆领域评分是在向患者施用所述抗体之后进行评定，并且比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出1分至2分。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的ADAS-Cog11记忆领域评分是在向患者施用所述抗体之后进行评定，并且比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出1.5分至2.5分。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体施用至少48周，至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的(患者的)ADAS-Cog11评分是在施用所述抗体之后进行评定，并且与不施用该抗体的预期值相比，降低至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的ADAS-Cog11评分是在向患者施用所述抗体之后进行评定，并且与不施用所述抗体的预期值相比，降低至少40％。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的ADAS-Cog11评分是在向患者施用所述抗体之后进行评定，并且与不施用所述抗体的预期值相比，降低至少25％至50％。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的ADAS-Cog11评分是在向患者施用所述抗体之后进行评定，并且与不施用所述抗体的预期值相比，降低至少40％至50％。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体向患者施用至少48周，至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途包括每两周、每三周或每四周一次施用抗体。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途包括每两周一次持续一剂至五剂并且随后每四周一次(或每月一次)施用抗体。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途包括每两周一次持续三剂并且随后每四周一次(或每月一次)施用抗体。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途包括静脉内施用抗体。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的施用以0.5mL/分钟至3.0mL/分钟的输注速率进行。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的施用每四周(或每月)以0.5mL/分钟至3.0mL/分钟的输注速率进行。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的输注速率为0.5mL/min至1mL/min，该输注速率任选地针对10分钟至120分钟的首次输注；并且之后为3mL/分钟。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体为IgG4抗体。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体包含根据EU编号的M252Y、S254T和T256E突变。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体包含根据EU编号的S228P突变。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体包含：重链可变区，其包含与SEQ ID NO:5的序列至少95％相同的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:9的序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体包含：重链可变区，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体为西瑞奈单抗。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的患者为Apoε4阳性。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的患者为Apoε4阴性。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的患者在施用抗体之前具有19至21的MMSE评分。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的患者在施用抗体之前具有包括端值的16至19的MMSE评分，任选地在施用抗体之前具有包括端值的16至18的MMSE评分。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的患者为Tau阳性和/或β淀粉样蛋白(Aβ)阳性，任选地其中通过向患者施用与Tau结合的正电子发射断层成像(PET)示踪剂来确定该患者为Tau阳性，并且任选地其中通过向患者施用与Aβ结合的PET示踪剂来确定该患者为Aβ阳性。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的Tau的水平是通过显示所述PET示踪剂在所述患者的脑中的分布的扫描的标准化摄取值比率(SUVR)测量值来测量的。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的患者具有高水平的Tau，其中高水平的Tau对应于以下中的一者或多者：

(i)高于或等于中位数基因泰克Tau探针1(GTP1)全皮质灰(WCG)(上中位分割)的脑内Tau水平；

(ii)等于或大于1.325的来自颞区的SUVR测量值；以及

(iii)等于或大于1.245的来自全皮质灰(WCG)区的SUVR测量值。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的患者具有低水平的Tau，其中低水平的Tau对应于以下中的一者或多者：

(i)低于中位数GTP1 WCG(下中位分割)的脑内Tau水平；

(ii)小于1.325的来自颞区的SUVR测量值；以及

(iii)小于1.245的来自WCG的SUVR测量值。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的与Tau结合的PET示踪剂为选自由[¹⁸F]基因泰克Tau探针1([¹⁸F]GTP1)、RO-948、AV-1451(氟妥西吡)、PI-2014、PI-2620、MK-6240和T-808组成的组的至少一者，并且本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的与Abeta结合的PET示踪剂为选自由氟贝他吡、氟比他班和氟美他酚组成的组的至少一者。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的Tau是在取自患者的CSF样品或血浆样品中测量。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的患者经共同施用一种或多种另外的药剂。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的一种或多种另外的药剂选自由以下项组成的组：对症药物、神经药物、皮质类固醇、抗生素、抗病毒剂、另外的抗Tau抗体、Tau抑制剂、抗β淀粉样蛋白抗体、β淀粉样蛋白聚集抑制剂、抗BACE1抗体、BACE1抑制剂；胆碱酯酶抑制剂；NMDA受体拮抗剂；单胺耗竭剂；甲磺酸二氢麦角碱；抗胆碱能抗帕金森病药剂；多巴胺能抗帕金森病药剂；丁苯那嗪；抗炎剂；激素；维生素；丹吡芙蓉；高牛磺酸；血清素受体活性调节剂；干扰素和糖皮质激素。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的对症药物选自由以下项组成的组：胆碱酯酶抑制剂、加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、美金刚和食品补充剂(任选地，食品补充剂为)。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗β淀粉样蛋白抗体为阿杜那单抗(aducanemab)、仑卡奈单抗(lecanemab)或多奈单抗(donanemab)。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗β淀粉样蛋白抗体为克瑞珠单抗(crenezumab)或更汀芦单抗(gantenerumab)。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的另外的抗Tau抗体选自由不同的N末端结合物、中间结构域结合物和原纤维Tau结合物组成的组。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的另外的抗Tau抗体选自由以下项组成的组：戈奈单抗(Gosuranemab)、替拉奈单抗(Tilavonemab)、贝瑞奈单抗(Bepranemab)和泽格特奈单抗(Zagotenemab)。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的一种或多种另外的药剂包括特异性与选自由以下项组成的组的靶标结合的治疗剂：β分泌酶；Tau；早老素；淀粉样蛋白前体蛋白或其部分；β淀粉样蛋白肽或其寡聚物或原纤维；死亡受体6(DR6)；针对晚期糖基化终产物的受体(RAGE)；帕金蛋白；和亨廷顿蛋白。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的单胺耗竭剂为丁苯那嗪。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗胆碱能抗帕金森病药剂选自由以下项组成的组：丙环定(procyclidine)、苯海拉明(diphenhydramine)、苯海索、苯扎托品(benztropine)、比哌立登(biperiden)和苯海索(trihexyphenidyl)。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的多巴胺能抗帕金森病药剂选自由以下项组成的组：恩他卡朋、司来吉兰、普拉克索、溴隐亭、罗替戈汀、司来吉兰、罗匹尼罗、雷沙吉兰、阿扑吗啡、卡比多巴、左旋多巴、培高利特、托卡朋和金刚烷胺。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗炎剂选自由非甾体类抗炎药和吲哚美辛组成的组。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的激素选自由雌激素、孕酮和亮丙瑞林组成的组。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的维生素选自由叶酸和烟酰胺组成的组。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的高牛磺酸为3-氨基丙磺酸或3APS。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的血清素受体活性调节剂为扎利罗登(xaliproden)。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的抗体的施用不增加不良事件的风险。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的不良事件为选自由以下项组成的组的至少一者：输注相关反应、神经影像学异常、免疫原性；自杀意念、头痛、认知功能恶化、意识改变、癫痫发作、不稳定性、呕吐、跌倒、尿路感染、焦虑、头痛、激越、抑郁、头晕、腹泻、高血压、鼻咽炎、关节痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、恶心、四肢疼痛、贫血、意识模糊和幻觉。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗Tau抗体或用途的患者为黑人或西班牙裔或具有非欧洲族源。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分2.5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分2.5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的西瑞奈单抗或用途的西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少10剂。在一些实施例中，本公开的方法、使用的西瑞奈单抗或用途的西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少13剂。在一些实施例中，本公开的方法、使用的西瑞奈单抗或用途的西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少16剂。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的西瑞奈单抗或用途的西瑞奈单抗是以0.5mL/min至3.0mL/min的输注速率施用的。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的西瑞奈单抗或用途的输注速率为0.5mL/min至1mL/min，该输注速率任选地针对10分钟至120分钟的首次输注；并且之后为3mL/分钟。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的西瑞奈单抗或用途进一步包括以Q4W的频率向患者静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗持续96周。

附图说明

本专利或专利申请文件含有至少一幅彩色附图。在提出请求并且支付必要的费用后，专利局将提供带有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本。

图1A和1B提供了示意图，显示了总体研究设计，包括筛选期、双盲治疗期、任选的开放标签扩展(OLE)期和安全性随访期。由于COVID-19，对于错过一剂或多剂研究药物的参与者，将盲期延长至60周；如果有≥2次连续错过研究药物输注，将给予参与者以补充Q2W剂量。Q2W是指每2周，并且Q4W是指每4周。^a是指可根据具体情况通过联系医学监查员以获得授权延长8周筛选期。^b是指可根据具体情况联系医学监查员以获得授权延长15天基线访视期。^c是指对于队列2和队列3，如果在双盲治疗期间错过两次或两次以上连续研究药物输注，则将重新开始研究药物施用，其中对于接下来的三个剂量按Q2W给药，随后按Q4W给药。

图2描绘了研究队列分配。DBP是指双盲期。OLE是指开放标签扩展。V3是指第3版。

图3为示意图，显示了研究参与者的随机化。

图4A至4B为示意图，显示了双盲治疗期期间针对队列1(图4A)和队列2(图4B)的给药和频率。

图5A描绘了西瑞奈单抗的6个HVR的氨基酸序列；图5B描绘了西瑞奈单抗的VH和VL结构域的氨基酸序列。

图6描绘了具有基线时ADAS-Cog11和至少一个基线后值并且错过最多一次西瑞奈单抗剂量的患者的ADAS-Cog11随时间推移的调整后的平均变化(带有95％ CI)。MITT群体是使用所有终点的ADAS-Cog11来定义的。估计值来自基于使用非结构化协方差矩阵的重复测量混合效应模型(MMRM)的分析：变化＝基线+年龄+Apoε+DS结果+基线伴随用药+分析访视+治疗+治疗*分析访视+分析访视*基线(超过分析基线的重复值对应于疾病恶化)。基线时的描述性统计数据包括具有基线时ADAS-Cog11和至少一个基线后值的患者。mITT群体是使用所有终点的ADAS-Cog11来定义的。估计值来自使用非结构化协方差矩阵的重复测量混合效应模型(MMRM)的分析：变化＝基线+年龄+ApoE4+DS结果+基线伴随用药(conmed)+分析访视+治疗+治疗*分析访视+分析访视*基线(超过分析基线的重复值。提供了与对照组进行成对比较的未调整的p值。终点较基线的增加对应于疾病恶化。Rave数据提取日期：2021年8月2日。临床数据截止日期为：2021年6月12日。

图7A至图7B描绘了两个不同群体中的ADAS-Cog11随时间推移的变化。终点较基线的增加对应于疾病恶化。Rave数据提取日期：2021年8月2日。临床数据截止日期为：2021年6月12日。图7A描绘了来自混合效应重复测量模型的调整后的平均值图(带有95％ CI)，该模型分析双盲期中ADAS-Cog11较基线的变化。患者为漏服最多一剂并且完成其第49周ADAS-Cog评定的改良意向治疗(MITT)患者。漏服最多1剂，完成第49周者。来自混合效应重复测量模型分析的较基线变化的调整后的平均值图(带有95％ CI)，ADAS-Cog11，双盲期，关于漏服最多一剂的标记，MITT患者，第49周完成者。图7B描绘了改良意向治疗(MITT)患者中来自混合效应重复测量模型的调整后的平均值图(带有95％ CI)，该模型分析双盲期中ADAS-Cog11较基线的变化。来自混合效应重复测量模型分析的较基线变化的调整后的平均值图(带有95％ CI)，ADAS-Cog11，双盲期，MITT患者。

图8A至图8B描绘了研究队列中ADAS-Cog11随时间推移的调整后的平均值变化(带有95％ CI)。终点较基线的增加对应于疾病恶化。

Rave数据提取日期：2021年8月2日。临床数据截止日期为：2021年6月12日。图8A描绘了针对改良意向治疗(MITT)患者(被分配至实际研究队列1)的来自混合效应重复测量模型的调整后的平均值图(95％CI)，该模型分析了双盲期中ADAS-Cog11较基线的变化，。来自混合效应重复测量模型分析的较基线变化的调整后的平均值图(带有95％ CI)，ADAS-Cog11，双盲期，MITT患者，实际研究队列1。图8B描绘了针对改良意向治疗(MITT)患者(被分配至实际研究队列2)的来自混合效应重复测量模型的调整后的平均值图(95％ CI)，该模型分析了双盲期中ADAS-Cog11较基线的变化。来自混合效应重复测量模型分析的较基线变化的调整后的平均值图(带有95％ CI)，ADAS-Cog11，双盲期，MITT患者，实际研究队列2。

图9描绘了针对MITT群体，西瑞奈单抗臂和安慰剂臂中ADAS-Cog11从基线到第49周出现特定水平的变化的累积概率。

图10A至图10B描绘了接受西瑞奈单抗与安慰剂治疗的患者亚组之间的一致的差异。图10A描绘了森林图，显示了来自混合效应重复测量模型的调整后的平均值的差异，该模型分析漏服最多一剂的改良意图治疗(MITT)受试者的ADAS-Cog11从基线到第49周的变化。预先指定的亚组包括高或低GTP1(其中高GTP1定义为高于或等于中位数GTP1 WCG，并且低GTP1定义为低于中位数GTP1 WCG)；MMSE 16至18或MMSE 19至21；以及Apoε4阳性或Apoε4阴性。调整后的平均值与安慰剂的差异：来自较基线的变化的混合效应重复测量模型分析的森林图。ADAS-Cog11，双盲期，关于漏服最多一剂的标记，MITT患者。终点较基线的增加对应于疾病恶化。Rave数据提取日期：2021年8月2日。临床数据截止日期为：2021年6月12日。

图10B将ADAS-Cog11结果与ADCS-ADL结果进行了比较，进一步描绘了森林图，其显示了漏服最多一剂的MITT受试者中不同的预先指定的亚组的来自混合效应重复测量模型的调整后的平均值的差异，该模型分析ADAS-Cog11或ADCS-ADL从基线到第49周的变化。

图11A至图11B描绘了mITT群体的主要终点结果。图11A描绘了安慰剂(灰色圆圈)和西瑞奈单抗(绿色圆圈)臂中的ADAS-Cog11随时间推移较基线的调整后的变化。图11B描绘了安慰剂(灰色圆圈)和西瑞奈单抗(绿色圆圈)臂中的ADCS-ADL随时间推移较基线的调整后的变化。为便于比较，这些图被描绘为较基线值缓慢下降。

图12A至12C描绘了mITT群体的ADAS-Cog11(如Verma等人,Alzheimer's Researchand Therapy,2015所定义)内不同认知域(即，记忆、语言、实践)中随时间推移(基线后周数)的治疗效果，即描绘了ADAS-Cog11认知域分析(包括记忆域、语言域和实践域)。结果示出mITT群体的ADAS-Cog11随时间推移(基线后周数)的主要由记忆领域驱动的治疗效果以及在语言域中的较小效应。图12A描绘了ADAS-Cog11记忆领域随时间推移较基线的未经调整的变化；图12B描绘了ADAS-Cog11语言域随时间推移较基线的未经调整的变化；图12C描绘了ADAS-Cog11实践域随时间推移较基线的未经调整的变化。

图13A至13D描绘了mITT中的次要终点(MMSE和CDR-SB)。图13A描绘了安慰剂(灰色圆圈)和西瑞奈单抗(绿色圆圈)臂中的MMSE随时间推移(基线后周数)较基线的调整后的变化。图13B描绘了来自混合效应重复测量模型的森林图，该模型分析不同预先指定的亚组(高或低GTP1(其中高GTP1定义为高于或等于中位数GTP1 WCG，低GTP1定义为低于中位数GTP1 WCG)；MMSE 16至18或MMSE 19至21；及Apoε4阳性或Apoε4阴性))的MMSE较基线的变化。图13C描绘了安慰剂(灰色圆圈)和西瑞奈单抗(绿色圆圈)臂中的CDR-SB(倒数)随时间推移(基线后周数)较基线的调整后的变化。图13D描绘了来自混合效应重复测量模型的森林图，该模型分析不同预先指定的亚组(高或低GTP1(其中高GTP1定义为高于或等于中位数GTP1 WCG，低GTP1定义为低于中位数GTP1 WCG)；MMSE 16至18或MMSE 19至21；及Apoε4阳性或Apoε4阴性))的CDR-SB较基线的变化。

图14A至图14G描绘了对轻度至中度AD中的Tau积累无显著影响，并且在区域分析中无显著差异。y轴是“年化”的，因此使用第49周和第61周的时间点。图14A描绘了安慰剂(灰色)或西瑞奈单抗(绿色)臂的全皮质灰区的[¹⁸F]GTP1 tau PET信号较基线的未经调整的年化变化。图14B以红色显示了全皮质灰区，示出全皮质灰区的位置。图14C描绘了安慰剂(灰色)或西瑞奈单抗(绿色)臂的额叶区的[¹⁸F]GTP1 tau PET信号较基线的未经调整的年化变化。图14D描绘了安慰剂(灰色)或西瑞奈单抗(绿色)臂的颞区的[¹⁸F]GTP1 tau PET信号较基线的未经调整的年化变化。图14E描绘了安慰剂(灰色)或西瑞奈单抗(绿色)臂的顶骨区的[¹⁸F]GTP1 tau PET信号较基线的未经调整的年化变化。图14F描绘了安慰剂(灰色)或西瑞奈单抗(绿色)臂的枕骨区的[¹⁸F]GTP1 tau PET信号较基线的未经调整的年化变化。图14G示出基于解剖图谱Hammers模板的ROI。

图15A至15B描绘了血清药代动力学和血浆药效学。图15A描绘了血清中的西瑞奈单抗浓度(μg/mL)随时间推移(天)的变化，给出与其他单克隆抗体观察到的一致的CSF/血清比率。图15B描绘了安慰剂(灰色圆圈)及西瑞奈单抗(绿色圆圈)组中血浆Tau浓度(pg/mL)随时间推移(天)的变化，显示了对西瑞奈单抗与外周tau结合的支持。

具体实施方式

本文所公开的AD患者的II期临床研究结果表明，西瑞奈单抗(一种N末端结合Tau抗体)可减缓患有轻度至中度AD或中度AD的患者(特别是表现出认知能力衰退)的临床衰退和疾病进展。此外，该效应可见于具有经诊断患有轻度至中度或中度AD的患者中典型的Tau病理的患者中。另外，结果表明，这些效应的发生对不良事件发生率(诸如神经影像异常或自杀意念)无显著影响。

该试验使用西瑞奈单抗，其在本文中也称为MTAU9937A或RO7105705，是一种泛TauIgG4单克隆抗体，旨在结合并且截断Tau的细胞外同种型，并且可能减缓整个皮质和皮质下网络中Tau病理的细胞间扩散和传播。西瑞奈单抗靶向所有目前已知的全长tau的同种型(经过或未经翻译后修饰(例如，磷酸化))。

与人IgG1亚类相比，西瑞奈单抗的IgG4主链具有降低的Fc-γ受体结合亲和力，因此具有降低的免疫效应子应答。另外，西瑞奈单抗已经过工程化改造，在重链的可结晶片段(Fc)区含有三个突变(M249Y、S251T和T253E[YTE])，这些突变增强了与新生儿Fc受体(FcRn)的结合，并且已被证明能够减缓人体内外周血抗体清除，可能增加暴露水平(Robbie等人Antimicrob Agents Chemother 2013；57:6147-53)。在一些实施例中，抗体包含IgG4重链，该重链包含根据EU编号的S228P、M252Y、S254T和T256E突变，并且缺乏C末端赖氨酸。在一些实施例中，本公开的人源化单克隆抗Tau抗体为IgG4抗体。在一些实施例中，本公开的人源化单克隆抗Tau抗体包含根据EU编号的M252Y、S254T和T256E突变。在一些实施例中，本公开的人源化单克隆抗Tau抗体包含根据EU编号的S228P突变。

本公开提供了用于治疗和监测经诊断患有轻度至中度或中度AD的患者(包括Apoε4阳性患者、具有包括端值的16至21的MMSE评分的患者以及具有在经诊断患有轻度至中度或中度AD的患者的脑中通常可见的Tau病理的患者)的方法。如本文所例示，人源化单克隆抗Tau抗体已被证明可有效显著减小轻度至中度AD的认知能力衰退，而不增加不良事件(包括神经影像异常或自杀意念)的发生率。结果表明，对于AD患者(包括疾病早期或轻度阶段之后的患者)，与不施用抗体时的预期结果相比，认知衰退率得到有统计学意义和临床意义的减小。本公开还证明4500mg为有效剂量并且在一个疗程的重复剂量之后提供治疗益处。

因此，本公开提供了用于调节AD进展的治疗剂以及经改善的使用该治疗剂的方法。

本公开提供了治疗罹患轻度至中度或中度AD以及其他相关Tau病理的患者的方法，这些方法包括施用人源化单克隆抗Tau抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，Tau病理为原发性Tau蛋白病。在一些实施例中，Tau病理为神经变性Tau蛋白病。在一些实施例中，Tau蛋白病选自：轻度至中度AD、中度AD、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔病、包涵体肌炎、朊粒蛋白脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛肌萎缩侧索硬化/帕金森综合征-复合痴呆症、非关岛运动神经元病伴神经原纤维缠结、嗜银颗粒痴呆症、皮质基底变性、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、额颞叶痴呆、与17号染色体相关的额颞叶痴呆症伴帕金森症、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩症、C型尼曼-皮克病、pallido-ponto-nigral变性、皮克氏病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、缠结性痴呆、脑炎后帕金森病和强直性肌营养不良。在一些实施例中，Tau蛋白病为进行性核上性麻痹。在一些实施例中，Tau蛋白病为轻度至中度AD。在一些实施例中，Tau蛋白病为中度AD。在一些实施例中，Tau蛋白病为轻度至中度或中度AD。

在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段能够例如以小于100nM、小于75nM或小于50nM的K_D结合单体、寡聚、非磷酸化及磷酸化形式的Tau。在一些实施例中，抗体结合Tau的N末端区内的表位，例如成熟人Tau的氨基酸残基2至24(例如，如SEQ ID NO:1所示的氨基酸残基2至24)内的表位和/或成熟人Tau的胺基酸残基6至23(例如，如SEQ ID NO:1所示的氨基酸残基6至23)内或涵盖其的表位。在一些实施例中，抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，抗体为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施例中，抗体为人源化抗体。在一些实施例中，抗体为结合人Tau的抗体片段。在一些实施例中，人Tau包含SEQ ID NO:1的序列。在一些实施例中，抗体结合食蟹猴Tau(SEQ ID NO:10)。

在一些实施例中，抗体为IgG4抗体。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含六个高变区(HVR)，其中HVR-H1具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列，HVR-H2具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列，HVR-H3具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，HVR-L1具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列，HVR-L2具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列，并且HVR-L3具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区(VH)，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；以及轻链可变区(VL)，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含VH，该VH具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含VL，该VH具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体为西瑞奈单抗。

本文提供的治疗方法可应用于罹患AD或其他Tau病理的患者，如本文进一步描述的。合适的患者包括：罹患轻度至中度AD的患者；罹患中度AD的患者；罹患轻度至中度AD的Apoε4阳性患者；罹患中度AD的Apoε4阳性患者；罹患轻度至中度AD的Apoε4阴性患者；罹患中度AD的Apoε4阴性患者；具有16至21的MMSE评分的患者，特别是具有16至19的MMSE评分或16至18的MMSE评分(例如，16至17、17至18、17至19或18至19)和/或具有1或2的CDR-GS的那些患者；以及Tau阳性患者，特别是具有与经诊断患有轻度至中度AD的患者一致的Tau病理生理学的患者。在一些实施例中，治疗减小患者的脑中神经元细胞之间细胞外空间中的Tau负荷，特别是聚集体Tau。

在一些方面，本文提供的方法为在罹患轻度至中度AD的患者中减小由于AD所导致的衰退的方法。在一些方面，本文提供的方法为在罹患中度AD的患者中减小由于AD所导致的衰退的方法。在一些实施例中，衰退为以下项中的一者或多者：临床衰退、认知衰退和功能衰退。在一些实施例中，衰退为临床衰退。在一些实施例中，衰退为认知能力衰退或认知衰退。已经开发出各种测试和量表来测量认知能力(包括记忆)和/或功能。在各种实施例中，使用一种或多种量表来测量临床、功能或认知衰退。

认知能力的标准测量方法为阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)。因此，在一些实施例中，使用ADAS-Cog11量表确定用抗Tau抗体治疗的患者的认知能力衰退(或认知衰退)的减小或减缓。ADAS-Cogl1评分的增加指示患者的病状的恶化。

功能能力的标准测量方法为阿尔茨海默病合作研究日常生活活动清单(ADCS-ADL)。因此，在一些实施例中，使用ADCS-ADL量表确定用抗Tau抗体治疗的患者的功能衰退(或功能能力衰退或功能衰退)的减小或减缓。ADCS-ADL评分的下降知识患者的病状的恶化。

在一些实施例中，通过临床痴呆评估量表-箱式评分总和(CDR-SOB或CDR-SB)和/或简明精神状态检查(MMSE)来确定用抗Tau抗体治疗的患者的认知和/或功能衰退(或认知能力和/或功能能力衰退)的减小或减缓。在一些实施例中，通过神经精神症状问卷(NPI)和/或阿尔茨海默病护理人员整体印象量表(CaGI-Alz)来确定用抗Tau抗体治疗的患者的临床衰退的减小或减缓。在一些实施例中，减小或减缓认知衰退包括减缓记忆丧失、保持记忆能力、增加记忆能力、提高记忆功能或提高认知功能中的一者或多者。

在一些实施例中，评定一种或多种类型的衰退，并且使用一种或多种前述测试或量表来测量减缓的疾病进展。在一些实施例中，在施用抗体之前，将测量值或评分(来自一项或多项测试)与基线时的相应评分进行比较。在一些实施例中，在开始用抗体治疗后至少13周、至少24周、至少25周、至少37周、至少49周、至少61周、至少69周或至少73周观察到衰退减缓。在一些实施例中，在施用抗体至少40周、45周、47周、49周、51周、53周、55周、57周或60周(任选地至少每4周(或每月)一次)后观察到衰退减缓。在一些实施例中，在施用抗体至少40周、45周、47周、49周、51周、53周、55周、57周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周、104周、108周、112周、116周、120周、124周、128周、132周、136周、140周、144周、148周、152周、156周、160周、164周或168周(任选地至少每4周(或每月)一次)后观察到衰退减缓。

在某些实施例中，本公开提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD或中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内(即，高出不超过5分)的方法，例如，其中在施用抗体之前和之后(例如，在重复施用特定数量的剂量的所述抗体之后)评定患者的ADAS-Cog11评分。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分比在施用抗体之前的评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分、或不超过5分。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分比在施用抗体之前的评分高出2分至4分、3分至4分、或4分。在特定实施例中，ADAS-Cog11评分是在施用5剂至15剂(即，重复施用5至15次4500mg的剂量)抗体(例如，10剂至15剂、12剂至15剂、13剂至15剂、13剂至14剂、14剂至15剂、或14剂抗体)后评定。在一些实施例中，抗体为西瑞奈单抗。在一些实施例中，施用抗体至少49周，至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体至少48周，至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。通常，3分或更高的变化被视为具有临床意义。在某些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低25％至50％、40％至50％或40％。在一些实施例中，抗体为西瑞奈单抗。在一个特定实施例中，施用抗体至少49周，至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，施用西瑞奈单抗至少48周，至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低至少25％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低至少30％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低至少35％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低至少40％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低至少45％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低至少50％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低至少25％至50％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低至少40％至50％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低25％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低30％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低35％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低40％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低45％。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低50％。

本公开的抗体或其抗原结合部分是以有效治疗AD或如本文所述之其他Tau病理的剂量施用。合适的剂量如本文所述，并且可在约200mg至约20000mg的范围内，例如，约225mg、约675mg、约1200mg、约1500mg、约2100mg、约4200mg、约4500mg、约8100mg、约8400mg或约16800mg。在一些实施例中，剂量为225mg、675mg、1200mg、1500mg、2100mg、4200mg、4500mg、8100mg、8400mg或16800mg。在一些实施例中，剂量为约4000mg至约5000mg、约4000mg至约4500mg、或约4500mg至约5000mg。在一些实施例中，剂量为4000mg至5000mg、4000mg至4500mg、或4500mg至5000mg。在一些实施例中，剂量为约4500mg。在一些实施例中，剂量为4500mg。在一些实施例中，剂量为4500mg，以0.5mL/min至3.0mL/min(例如，0.5mL/min、1mL/min、1.5mL/min或3mL/min)的输注速率静脉内施用。在一些实施例中，所用的剂量为30mg/kg至60mg/kg、40mg/kg至50mg/kg、50mg/kg至60mg/kg、或50mg/kg。

在本文提供的方法中，设想到各种给药方案，包括其中在延长的时间段(例如，数月至数年)内重复施用抗体的给药方案，例如以每周或每月的计划。在一些实施例中，每2周、3周、4周、5周、6周、7周或8周施用一次抗体。在一些情况下，在前2剂、3剂或4剂每2周施用抗体，并在之后每4周(或每月)施用抗体。

本公开的人源化单克隆抗Tau抗体提供的另外的益处在于它们不增加不良事件(诸如神经影像异常或自杀意念)的发生率。如本文所示，相对于安慰剂组，治疗组中的这些不良事件未发生统计学显著增加。因此，本公开进一步提供了治疗罹患轻度至中度或中度AD的患者而不增加(不显著增加)不良事件(诸如神经影像异常、自杀意念、头痛、认知功能恶化、意识改变、癫痫发作、不稳定性和呕吐)的发生率的方法。

本公开进一步提供了适用于本文所公开的治疗方法的药物制剂。药物可经配制用于任何方便的施用途径，例如肠胃外或静脉内注射，并且除本文所述的抗Tau抗体以外，通常还包括一种或多种适合于期望的施用模式的可接受的载剂、赋形剂和/或稀释剂。在一些实施例中，抗Tau抗体可经配制用于静脉内施用。本文描述进一步的实施例。药物制剂可包装成单位剂型以便于使用。

如本文所述，抗Tau抗体用于治疗AD或其他Tau病理的用途可与其他疗法组合，所述其他疗法包括一种或多种抗β淀粉样蛋白(Aβ)抗体、或一种或多种除西瑞奈单抗外的抗Tau抗体。其他疗法的非限制性实例包括神经药物、皮质类固醇、抗生素、抗病毒剂、另外的抗Tau抗体、Tau抑制剂、抗β淀粉样蛋白抗体、β淀粉样蛋白聚集抑制剂、抗BACE1抗体、BACE1抑制剂、特异性结合靶标的治疗剂、胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、单胺耗竭剂、甲磺酸二氢麦角碱、抗胆碱能抗帕金森病药剂、多巴胺能抗帕金森病药剂、丁苯那嗪、抗炎剂、激素、维生素、丹吡芙蓉、高牛磺酸、血清素受体活性调节剂、干扰素和糖皮质激素。

在一些实施例中，患者正在用伴随用药(例如，对症药物)治疗。在一些实施例中，对症药物选自由以下项组成的组：胆碱酯酶抑制剂、加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、美金刚和食品补充剂(任选地，食品补充剂为)。在一些实施例中，对症药物为胆碱酯酶抑制剂，诸如加兰他敏、卡巴拉汀和/或多奈哌齐。在一些实施例中，对症药物为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。在一些实施例中，对症药物为美金刚。在一些实施例中，对症药物为食品补充剂，诸如食品补充剂

本公开内容部分涉及以下出人意料的发现，即抗Tau单克隆抗体可将患有轻度至中度AD或中度AD的患者的认知能力的临床衰退率降低至有统计学意义的程度，如II期研究证明的，特别是减小记忆衰退。本公开提供了首创的免疫疗法，其用于减小与AD患者和患有其他Tau蛋白病诸如进行性核上性麻痹(PSP)的患者的脑中的病理性Tau相关联的认知临床衰退，特别是减小记忆衰退。

在针对轻度至中度AD和中度AD的首次Tau抗体II期试验中达到临床试验的主要终点，如通过ADAS-Cog11所测量，与安慰剂相比，认知临床衰退率减小，并且标志着治疗AD或相关Tau病理的抗Tau特异性方法的首次临床概念验证。此外，如本文的实例所示，结合至Tau的N末端区的抗体可减小经诊断患有轻度至中度AD或中度AD的患者的认知临床衰退率，特别是通过减小记忆功能丧失来实现。

本文所公开的II期临床试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验，其旨在评估西瑞奈单抗在患有轻度至中度AD的患者(MMSE为16至21，CDR-GS为1或2)中之临床有效性、安全性、药物动力学和药效学。该研究包括筛选期、48周(对于队列1中的参与者为第1周至第49周)或60周(对于队列2中的参与者为第1周至第61周)的双盲治疗期、任选的开放标签扩展(OLE)期和安全性随访期，以ADAS-Cog11和ADCS-ADL工具作为共同主要终点，并且以CDR-SB、MMSE和安全性作为次要终点。该研究对全球43个研究中心的272例参与者进行随访。

本文所公开的临床试验提供了首个证据，证明Tau靶向疗法可降低涉及包括Tau病理(Tau蛋白病)的神经退行性疾病的临床衰退率。来自II期研究的一线数据证明西瑞奈单抗：

·在一个主要终点上，相对于安慰剂减缓了衰退：ADAS-Cog11–一种认知量度，如通过ADAS-Cog11所测量，与安慰剂相比，满足相较于基线减小认知衰退率的共同主要临床终点之一；以及

·安全且耐受良好，具有可接受的安全性特征并且无意外信号。

该研究还证明，有效剂量的抗Tau抗体可减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，特别是减缓记忆衰退。本研究中的4500mg Q4W给药方案考虑到非临床毒理学研究的安全性特征、I期研究(GN39058)的安全性和PK特征以及靶标接合建模练习的结果。在靶标接合建模分析中，进行模拟以预测西瑞奈单抗在脑间质液中的百分比靶标(即Tau)接合。结果证明，4500mg剂量在各种环境中(例如，若干血浆:脑分配比和西瑞奈单抗结合亲和力)可能具有高靶标接合(即，>80％)。尽管如此，在获得本试验的结果之前，实现临床有效性所需的靶标接合程度尚不清楚。

该研究还出人意料地发现处于特定疾病分期(即轻度至中度AD)的患者的临床应答。本研究中的患者符合AD标准研究标准(根据NIA AA的诊断标准和AD指南)，疾病严重程度为轻度至中度(总体而言，该群体具有包括端值的16至21分的MMSE，以及1或2的CDR GS)。

不受理论的束缚，Tau病理似乎在该疾病分期继续增加(Jack等人LancetNeurol.2013；12:207-16)。在一些实施例中，证明在AD的轻度至中度分期靶向Tau的扩散比在该疾病的这一分期靶向Aβ的先前干预措施更有效，但未能改善进一步的临床衰退(Doody等人N Engl J Med 2013；Doody等人N Engl J Med 2014；370:311-21369:341-5；Salloway等人N Engl J Med 2014；370:322-33；Egan等人N Engl J Med 2018；378:1691-1703)。尽管大多数Aβ病理的积累可能在AD患者达到疾病中期时已经发生，但Tau病理似乎继续增加(Jack等人Lancet Neurol.2013；12:207-16)。此外，在AD的不同分期，Tau病理可能表现为不同的主要构造，其可能在Tau病理的进一步扩散以及Tau病理对临床衰退的相对贡献中发挥不同的作用。虽然AD中Tau的扩散种类的确切性质仍不确定，但脑实质中Tau神经原纤维缠结的结构以及CSF中不同的可溶性磷酸化Tau种类的相对丰度都可能随疾病严重程度的增加而演变，使得不同的抗Tau疗法在疾病的不同分期可能具有不同的有效性。尽管如此，30多年来，研究已经表明Tau病理在患有中度AD的患者中持续进展，但之前从未成功证明使用抗Tau方法可减小临床衰退率。例如，考虑通过神经病理学(Nelson等人J NeuropatholExp Neurol.2012；71:362-81)、CSF Tau水平(Kanai等人Ann Neurol 1998；44:17-26)和PET影像(Ishiki等人PLoS One2015；10:e0140311)检查Tau指数的研究。

本文所公开的II期临床试验还证明，抗Tau抗体方法可治疗经诊断患有轻度至中度AD或中度AD的患者而不增加不良事件的风险。与Aβ不同，已知Tau不沉积到血管结构中，并且施用针对Tau的抗体可能不会导致血管源性水肿或微出血，如在一些抗Aβ疗法中所见。Tau病理主要发生于患病神经元的细胞质内(Braak等人Acta Neuropathol 2006；112:389-404)，并且在CSF中发现了来自细胞外空间的可溶性Tau(Blennow和Zetterberg,JAlzheimers Dis.2009；18:413-7)。进一步，西瑞奈单抗具有与降低的效应子功能相关联的IgG4主链。

另一方面，据报道，据信代表脑血管源性水肿和微出血的影像学异常的发生与靶向Aβ肽的免疫疗法的研究使用相关联，其可能通过与沉积在血管内或血管周围的Aβ相互作用并且引发免疫应答。据报道，当与此类影像学异常相关时，症状包括头痛、认知功能恶化、意识改变、癫痫发作、不稳定性和呕吐(Salloway等人Neurology 2009；73:2061-70；Sperling等人Lancet Neurol.2012；11:241-9)。本公开提供了不引起所述副作用的治疗优点。在一些实施例中，在施用抗Tau抗体之后未发生影像学异常。在一些实施例中，在未发生头痛、认知功能恶化、意识改变、癫痫发作、不稳定性和/或呕吐的情况下实现治疗。

常规

除非另有说明，否则本文所公开的方法的实施以及组合物的制备和用途采用分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、计算化学、细胞培养、重组DNA和本领域技术范围内的相关领域中的常规技术。文献中对这些技术进行了充分的阐述。

术语“本文”意指整个公开。

应当理解，本文所述的任何实施例，包括在本公开的不同方面和说明书的不同部分所述的实施例(包括仅在实例中描述的实施例)，可以与本文所公开的一个或多个其他实施例组合，除非明确说明否认或不当。实施例的组合不限于经由多个从属权利要求来要求保护的这些特定组合。

在本公开中提及的任何出版物、专利和公开的专利申请均以引用方式具体地并入本文。如有歧义，以本说明书(包括其具体定义)为准。

在整个本说明书中，词语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises/comprising)”等变体与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，为包含的或开放的，并且不排除另外的、未提及的要素或方法步骤。

在整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含(或其变体)特定组分的情况下，预期组合物也可以基本上由所述组分组成或由所述组分组成。类似地，在方法或过程被描述为具有、包括或包含特定过程步骤的情况下，该过程也可以基本上由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成。此外，应该理解，步骤的顺序或执行某些动作的顺序并不重要，只要本文所述的组合物和方法保持可操作。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。

术语“由……组成”排除未具体叙述的任何要素、步骤或成分。

术语“基本上由……组成”将公开的范围限制为特定的材料或步骤，以及对本公开的基本和新颖特征没有实质性影响的那些。

术语“例如”或“举例而言”后面的任何实例不意味着穷举或限制。

本文所用的冠词“一”、“一个”和“该”可以指该冠词的语法对象中的一个或多个(即，至少一个)。以举例方式，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。

如本文所用，在本公开的方法中采用的组合物中修饰成分、参数、计算或测量的量的术语“约”是指例如通过典型测量以及用于在现实世界中制备分离的多肽或药物组合物的液体处理程序；通过这些程序中的疏忽错误；通过用于制备组合物或执行该方法的成分的制备、来源或纯度的差异等而可能发生的数值变化，而对本公开的组合物或方法的化学或物理属性没有实质性影响。此类变化通常可在给定的值或范围的10％以内，更通常还在5％以内。术语“约”还涵盖由于特定初始混合物产生的组合物的不同平衡条件而不同的量。无论是否由术语“约”修饰，该段落均包括该数量的等效物。在本文中提及“约”值或参数包括(且描述)涉及该值或参数本身的实施例。例如，涉及“约X”的描述包括“X”的描述，数字范围包括定义范围的数字。

除非上下文另有明确说明，否则如本文所用的术语“或”应理解为意指“和/或”。

尽管阐述本公开的广泛范围的数值范围和参数为近似值，但在具体示例中阐述的数值是尽可能精确地报告的。然而，任何数值均固有地包含某些误差，该误差必然会由于在它们各自的测试测量中发现的标准偏差而导致。此外，本文公开的所有范围应理解为涵盖其中所包含的任何和所有子范围。例如，“1至10”的所述范围应被认为包括最小值1与最大值10之间(并且包括)的任何和所有子范围；即，所有子范围均以1或更大的最小值开始，例如1至6.1，并且以10或更小的最大值结束，例如5.5至10。范围的公开也应被视为该范围的端点的公开。

本文描述了示例性方法和材料，尽管与本文描述的那些方法或材料类似或等同的方法和材料也可以用于本公开的实践或测试中。材料、方法和示例仅是说明性的，而不旨在限制。

某些定义和缩写

除非另外定义，否则本文所用的技术及科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。Singleton等人,Dictionary of Microbiology andMolecular Biology第2版,J.Wiley&Sons(New York,N.Y.1994)，以及March，AdvancedOrganic Chemistry Reactions，Mechanisms and Structure第4版，John Wiley&Sons(NewYork,N.Y.1992)，为本领域技术人员提供关于本公开中使用的许多术语的一般指南。

出于解释本说明书的目的，将适用以下定义并且在任何适当的情况下适用。若下文阐述的任何定义与以引用的方式并入本文中的任何文献有冲突，则以下文阐述的定义为准。

在本说明书及随附的权利要求中提供的范围包括两个端点以及在端点之间的所有点。因此，例如，2.0至3.0的范围包括2.0、3.0以及在2.0与3.0之间的所有点。

除非另有说明，否则以下术语应理解为具有以下含义：

向受试者“施用(Administering/administration of)”物质、化合物或药剂是指该物质、化合物或药剂与受试者或受试者的细胞、组织、器官或体液接触。例如，化合物或药剂可经静脉内或皮下施用。也可以例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内执行施用。在一些实施例中，施用包括直接施用(包括自我施用)和间接施用(包括开具药物处方的行为)两者。例如，如本文所用，指导受试者自行施用药物或由他人施用药物和/或向受试者提供药物处方的医师在向受试者施用药物。术语“施用”、“的施用”和“所施用的”可与“所提供的”及其不同形式互换使用。

如本文所用，术语“基本上相似”或“基本上相同”表示两个数值之间具有足够高的相似程度，使得本领域的技术人员将认为在由所述值(例如，Kd值)衡量的生物学特征的上下文中，两个值之间的差异几乎不具有生物学和/或统计学意义。根据所述的值，所述两个值之间的差异小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约1％、小于约0.5％或小于约0.1％。

如本文所用，术语“抗体”或“免疫球蛋白”(“Ig”)在最广义上可互换使用，并且指通过位于免疫球蛋白分子可变区中的至少一个抗原识别位点，能够识别并且结合至特定靶标或抗原(诸如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等)的免疫球蛋白分子(例如，完整抗体、抗体片段或经修饰的抗体)。该术语包括但不限于单克隆抗体(例如，全长或完整单克隆抗体)、多克隆抗体、多价抗体(例如，双特异性抗体)、具有多表位特异性的抗体、单链抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体、三特异性抗体、四特异性抗体)和抗体片段，前提是它们表现出期望的生物活性。此类抗体可为嵌合抗体、人源化抗体、人类抗体、合成抗体和/或亲和力成熟的抗体。在一些实施例中，“抗体”和/或“免疫球蛋白”(Ig)是指包含至少两条重(H)链(约50kDa至70kDa)和两条轻(L)链(约25kDa)的多肽，该重链和轻链任选地通过二硫键相互连接。存在两种类型的轻链：λ和κ。在人类中，λ和κ轻链为类似的，但每种抗体中仅存在一种类型。重链分类为μ、δ、γ、α或ε，并且将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。通常参见Fundamental Immunology第7章(Paul,W编辑，第2版，Raven Press,N.Y.(1989))(以全文引用的方式并入)。本文所公开的方法、用途和所使用的组合物利用IgG抗体。

如本文所用，术语“beta淀粉样蛋白”、“β淀粉样蛋白”、“Abeta”和“Aβ”可互换使用，并且是指具有36至43个氨基酸残基的肽，其为在患有阿尔茨海默病患者的脑中发现的淀粉样蛋白斑的主要组分。

如本文所用，术语“另外的抗Tau抗体”和“不同的抗Tau抗体”可互换使用，并且是指不具有与西瑞奈单抗相同的六个CDR的抗Tau抗体。

如本文所用，术语“抗原结合片段”是指保留抗体结合特异性的抗体的部分(或片段)。因此，如本文所用，抗原结合片段保留参考抗体的六个CDR。

术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”在本文中可互换地用于指具有基本上类似于天然抗体结构的结构或具有含有如本文所定义的Fc区的重链的抗体。

“抗体片段”仅包含完整抗体的一部分，其中该部分优选地保留当存在于完整抗体中时通常与该部分相关联的至少一种、通常大部分或全部功能。在一些实施例中，抗体片段包含完整抗体的抗原结合位点，因此保留了结合抗原的能力。在一些实施例中，抗体片段，例如包含Fc区的抗体片段，保留当存在于完整抗体中时通常与Fc区相关联的生物功能中的至少一者，诸如FcRn结合、抗体半衰期调节、ADCC功能和补体结合。在一些实施例中，抗体片段为具有与完整抗体基本上相似的体内半衰期的单价抗体。例如，此类抗体片段可包含与能够赋予片段体内稳定性的Fc序列有关的抗原结合臂。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')₂、双体抗体、线性抗体、单链抗体分子(例如，scFv)以及由抗体片段形成的多特异性抗体。

如本文所用，术语“Fc”、“Fc区”或“Fc结构域”在本文中可互换使用，并且是指包含恒定区的至少一部分的免疫球蛋白重链的C末端区。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。在一些实施例中，人IgG重链Fc区从Cys226或从Pro230延伸至重链的羧基末端。然而，Fc区的C末端赖氨酸(Lys447)可以存在或不存在。除非本文另有说明，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号是根据EU编号系统，也称为EU索引，如Kabat等人所述(Sequences ofProteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,MD,1991。本领域技术人员将认知到，EU编号可能不同于本文所公开的序列的残基编号。例如，本领域技术人员将认识到，基于SEQ ID NO:11中的残基编号的S225P、M249Y、S251T和T253E突变将是根据EU编号的S228P、M252Y、S254T和T256E突变。对于IgG，Fc结构域包含免疫球蛋白结构域Cγ2和Cγ3以及在Cγ1与Cγ2之间的下铰链区。

如本文所用，术语“Fc变体”或“变体Fc”是指在Fc结构域中包含氨基酸修饰的蛋白质。

如本文所用，术语“Fcγ受体”、“Fc-gamma受体”、“FcγR”和“FcgammaR”可互换使用，并且是指与IgG抗体Fc区结合并且由FcγR基因编码的蛋白家族的任何成员。FcγR可以来自任何生物体。在一些实施例中，FcγR为人FcγR。在人体中，该家族包括但不限于FcγRI(CD64)，包括同工型FcγRIa、FcγRIb和FcγRIc；FcγRII(CD32)，包括同工型FcγRIIa(包括同种异型H131和R131)、FcγRIIb(包括FcγRIIb-1和FcγRIIb-2)和FcγRIIc；和FcγRIII(CD16)，包括同工型FcγRIIIa(包括同种异型V158和F158)和FcγRIIIb(包括同种异型FcγRIIb-NA1和FcγRIIb-NA2)(Jefferis等人，2002,Immunol Lett 82:57-65，以全文引用的方式并入)，以及任何未发现的人FcγR或FcγR同工型或同种异型。

如本文所用，术语“FcRn”或“新生儿Fc受体”是指结合IgG抗体Fc区并且至少部分地由FcRn基因编码的蛋白质。FcRn可以来自任何生物体。在一些实施例中，FcRn为人FcRn。如本领域已知的，功能性FcRn蛋白包含两种多肽，通常称为重链和轻链。轻链为β-2-微球蛋白，并且重链由FcRn基因编码。除非本文另有说明，否则FcRn或FcRn蛋白是指FcRn重链与β-2-微球蛋白的复合物。多种FcRn变体可以用于增加与FcRn受体的结合，并且在某些情况下用于增加血清半衰期。一般而言，除非另有说明，否则本文所公开的Fc单体保留与FcRn受体的结合(并且如下文所述，可包括氨基酸变体以增加与FcRn受体的结合)。

如本文所用，术语“效应子功能”是指可归因于抗体的Fc区的那些生物活性，其随抗体同种型而变化并且由抗体Fc区与Fc受体或另一效应子分子(例如，Fc受体样(FcRL)分子、补体组分C1q以及含有三部分基序的蛋白质21(TRIM21))的相互作用引起。抗体效应子功能的实例包括：Clq结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如，B细胞受体)的下调；以及B细胞活化。本领域已知野生型IgG4抗体比野生型IgG1抗体具有更少的效应子功能。效应子功能包括但不限于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)和补体依赖性细胞的细胞毒性(CDC)。如本文所用，术语“ADCC”或“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”是指细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上的结合抗体并且随后导致靶细胞的裂解。ADCC与与FcγRIIIa的结合相关；与FcγRIIIa的结合增加导致ADCC活性增加。如本文所讨论的，本公开的许多实施例完全消除ADCC活性。如本文所用，术语“ADCP”或“抗体依赖性细胞介导的吞噬作用”是指细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上的结合抗体并且随后导致靶细胞的吞噬作用。如本文所用，术语“CDC”或“补体依赖性细胞的细胞毒性”是指导致经典补体途径的激活的效应子功能，其由抗体与靶细胞上的抗原的结合来进行触发，它活化了血液中含有补体相关蛋白组的一系列级联反应。

与参考抗体“与相同表位结合的抗体”是指在竞争测定中阻断参考抗体与其抗原的结合达50％或更高的抗体，反之，参考抗体在竞争测定中阻断该抗体与其抗原的结合达50％或更高。

如本文所用，术语“亲和力”或“结合亲和力”是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，否则如本文所用，“结合亲和力”是指内在结合亲和力，其反映了结合对的成员(例如，抗体结合臂和抗原)之间的1:1相互作用。分子X对其配偶体Y的亲和力一般可以由解离常数(Kd)表示。亲和力可通过本领域已知的常用方法来测量，包括本文所述的那些，其中任何一种均可用于本公开的目的。Kd结合亲和常数可通过表面等离子体共振，例如使用系统(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden and Piscataway,N.J.)来测量。另外参见Jonsson等人,Ann.Biol.Clin.51:19 26(1993)；Jonsson等人,Biotechniques 11:620 627(1991)；Jonsson等人,J.Mol.Recognit.8:125 131(1995)；Johnsson等人,Anal.Biochem.198:268 277(1991)；Hearty S等人,Methods Mol Biol.907:411-42(2012)，其各自通过引用并入本文。KD也可以使用系统(SapidyneInstruments,Hanover,Germany and Boise,ID)来进行测量。

如本文所用，术语“氨基酸”和“氨基酸同一性”是指由DNA和RNA编码的20种天然存在的氨基酸中的一种氨基酸。

如本文所用，术语“氨基酸取代”或“取代”是指用不同氨基酸来替换亲本多肽序列中特定位置处的氨基酸。特别地，在一些实施例中，取代是指在特定位置处的非天然存在的氨基酸，或者并不在生物中或在任何生物体中天然存在的氨基酸。例如，取代E272Y是指变体多肽，在这种情况下为Fc变体，其中在位置272的谷氨酸被酪氨酸替换。为清楚起见，已经经过工程化以改变核酸编码序列但不改变起始氨基酸(例如将CGG(编码精氨酸)交换为CGA(仍编码精氨酸)以增加宿主生物体表达水平)的蛋白质不是“氨基酸取代”；即，尽管产生了编码相同蛋白质的新基因，但如果蛋白质在它开始的特定位置处具有相同的氨基酸，则不被认为是氨基酸取代。

如本文所用，术语“氨基酸插入”、“氨基酸添加”或“添加”或“插入”是指在亲本多肽序列中的特定位置处添加氨基酸序列。例如，-233E、_233E或233E表示在位置233之后和位置234之前插入谷氨酸。另外，-233ADE、_233ADE或233ADE表示在位置233之后和位置234之前插入AlaAspGlu。

如本文所用，术语“氨基酸缺失”或“缺失”是指去除在亲本多肽序列中的特定位置处的氨基酸序列。例如，E233-或E233#、E233()、E233_或E233del表示在位置233的谷氨酸的缺失。另外，EDA233-、EDA233_或EDA233#表示在位置233开始的序列GluAspAla的缺失。

如本文所用，术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”可以互换使用以指代氨基酸残基的聚合物。

“亲和力成熟的”的抗体是指在一个或多个高变区(HVR)中具有一个或多个改变的抗体，与不具有此类改变的亲本抗体相比，此类改变导致了抗体对抗原的亲和力的改善。

“天然抗体”是指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗体为约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由经二硫键键合的两条相同轻链和两条相同重链组成。从N末端至C末端，每条重链均具有可变区(VH)，亦称为可变重链结构域或重链可变结构域，随后为三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3)。类似地，自N末端至C末端，各轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻链结构域或轻链可变结构域，继之以恒定轻链(CL)结构域。抗体的轻链基于其恒定结构域的氨基酸序列，可以归属于两种类型中的一种，这两种类型称为卡帕(κ)和兰姆达(λ)。

相对于参考多肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”被定义为在比对候选序列与参考多肽序列并引入空位(如果必要的话)以实现最大的序列同一性百分比之后，并且在不考虑将任何保守取代作为序列同一性的组成部分的情况下，候选序列中的氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，为了本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2来生成氨基酸序列同一性％的值。ALIGN-2序列比较计算机程序由基因泰克公司(Genentech,Inc.)编写，并且源代码已经与用户文档一起提交到U.S.Copyright Office,Washington D.C.,20559，在那里以美国版权登记号TXU510087注册。ALIGN-2程序可从基因泰克公司(Genentech,Inc.,South San Francisco,California)公开获得，或者可以从该源代码编译。ALIGN-2程序应经编译以在UNIX操作系统上使用，该UNIX操作系统包括数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置并且不变。

在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(其可以另选地表达为给定氨基酸序列A具有或包含与给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列同一性％)计算如下：

100乘以分数(X/Y)

其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序对A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，而其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的氨基酸序列同一性％将不等于B与A的氨基酸序列同一性％。除非另外特别指明，否则本文所使用的所有氨基酸序列同一性％的值是如前一段中所述使用ALIGN-2计算机程序获得的。

如本文所用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能的天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产过程中产生(其可能以少量形式存在)之外，包括该群体的单个抗体具有同一性和/或结合相同表位。单克隆抗体对单个抗原具有高特异性。此外，与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，将根据本公开所使用的单克隆抗体可通过多种技术制备，包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法，以及利用包含全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法。

本文中的单克隆抗体具体地包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与来自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而一条或多条链的其余部分与来自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列以及这些抗体的片段相同或同源，只要它们表现出所需的生物活性即可(美国专利号4,816,567；以及Morrison等人,Proc.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。

抗体的“类别”是指抗体的重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。抗体主要分为五类：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且它们中的一些可以进一步分为亚类(或“同种型”)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。

“人源化”形式的非人(例如，鼠)抗体为包含来源于非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。“人源化”抗体是指这样的嵌合抗体，其包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基。在大多数情况下，人源化抗体为人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体的高变区中的残基被来自非人类物种(供体抗体)的高变区的残基替换，所述非人类物种诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物，其具有所需的特异性、亲和力和功能。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基被相应的非人类残基取代。此外，人源化抗体可包含受体抗体或供体抗体中不存在的残基。这些修饰旨在进一步完善抗体性能。一般而言，人源化抗体将包括基本上所有至少一个(并且通常为两个)可变结构域，其中所有或基本上所有高度变异环对应于非人免疫球蛋白的高变环，并且所有或基本上所有的FR为人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗体还将任选地包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，该免疫球蛋白通常为人类免疫球蛋白。更多详情参见Jones等人,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988)；以及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。另请参见以下综述文章以及其中引用的参考文献：Vaswani和Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998)；Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995)；Hurle和Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)。

“人抗体”是包含与人或人细胞产生的抗体的氨基酸序列相对应的氨基酸序列和/或衍生自利用人抗体库或其他人抗体的非人来源的抗体，例如，如本文所公开，使用用于制备人抗体的任何技术制备的抗体。此类技术包括但不限于筛选人类来源的组合文库，诸如噬菌体展示文库(参见例如，Marks等人,J.Mol.Biol,222:581-597(1991)；以及Hoogenboom等人,Nucl Acids Res.,19:4133-4137(1991))；使用人骨髓瘤和小鼠-人类异源骨髓瘤细胞系来产生人单克隆抗体(参见例如，Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第55-93页(MarcelDekker,Inc.,New York,1987)；以及Boerner等人,J.Immunol.,147:86(1991))；以及在转基因动物(例如，小鼠)中生成能够在不存在内源免疫球蛋白产生的情况下产生完整人抗体库的单克隆抗体(参见例如，Jakobovits等人,Proc.Natl.Acad.Sci USA,90:2551(1993)；Jakobovits等人,Nature,362:255(1993)；Bruggermann等人,Year in Immunol,7:33(1993))。人抗体的该定义明确排除包含来自非人动物的抗原结合残基的人源化抗体。

术语“可变区”或“可变结构域”是指抗体重链或轻链的参与抗体与抗原结合的结构域。天然抗体的重链和轻链的可变结构域(分别为VH和VL)通常具有相似的结构，其中每个结构域包含四个保守框架区(FR)和三个高变区(HVR)。(参见例如，Kindt等人KubyImmunology,第6版,W.H.Freeman and Co.,第91页(2007))。单个VH或VL结构域可足以赋予抗原结合特异性。此外，结合特定抗原的抗体可分别使用来自结合该抗原的抗体的VH或VL结构域来进行分离，以筛选互补VL或VH结构域的文库(参见例如，Portolano等人,J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson等人,Nature 352:624-628(1991))。

如本文所用的术语“高变区”、“HVR”或“HV”是指在序列上高变和/或形成结构上限定的环和/或含有抗原-接触残基(“抗原接触点”)的抗体可变结构域的区域。一般而言，抗体包含六个高变区：三个在VH中(H1、H2、H3)，三个在VL中(L1、L2、L3)。许多高变区的描述得到应用，并且包含于本文中。Kabat互补决定区(CDR)基于序列变异性并且是最常用的(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。相反，Chothia是指结构环的位置(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM高变区表示Kabat CDR和Chothia结构环之间的折衷，并且被Oxford Molecular的AbM抗体建模软件采用。“接触”高变区基于可用的复杂晶体结构的分析结果。

本文中的示例性HVR包括：

(a)出现在以下氨基酸残基处的高可变环：26至32(L1)、50至52(L2)、91至96(L3)、26至32(H1)、53至55(H2)和96至101(H3)(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；

(b)出现在以下氨基酸残基处的CDR：24至34(L1)、50至56(L2)、89至97(L3)、31至35b(H1)、50至65(H2)和95至102(H3)(Kabat等人,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,MD,1991))；

(c)存在于氨基酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)和93-101(H3)处的抗原接触点(MacCallum等人J.Mol.Biol.262:732-745(1996))；以及

(d)(a)、(b)和/或(c)的组合，包括HVR氨基酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)和94-102(H3)。

除非另外指明，否则可变结构域中的HVR残基和其他残基(例如，FR残基)在本文中根据Kabat等人，出处同上编号。

“框架”或“FR”残基是除本文定义的高变区残基以外的那些可变结构域残基。可变结构域的FR通常包括四个FR结构域：FR1、FR2、FR3和FR4。因此，HVR和FR序列通常在VH(或VL)中以如下序列出现：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。

出于本文目的的“受体人框架”是这样的框架，其包含来源于如下所定义的人免疫球蛋白框架或人共有框架的轻链可变结构域(VL)框架或重链可变结构域(VH)框架的氨基酸序列。“来源于”人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可包含与所述人免疫球蛋白框架或人共有框架相同的氨基酸序列，或者其可以包含氨基酸序列变化。在一些实施例中，氨基酸变化的数量为10个或更少、9个或更少、8个或更少、7个或更少、6个或更少、5个或更少、4个或更少、3个或更少，或2个或更少。在一些实施例中，VL受体人框架在序列上与VL人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列相同。

“人共有框架”是这样的框架，其表示在人免疫球蛋白VL或VH框架序列的选择中最常存在的氨基酸残基。一般而言，人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自于可变结构域序列的亚组。一般而言，序列的亚组是如Kabat等人Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,第五版,NIH Publication 91-3242,Bethesda MD(1991),第1-3卷中所述的亚组。在一些实施例中，对于VL，亚组为亚组κI。在一些实施例中，对于VH，亚组为亚组III，如Kabat等人所述。

“免疫缀合物”是缀合至一种或多种异源分子(包括但不限于另外的疗法(另外的治疗剂))的抗体。

“裸抗体”是指不缀合至异源部分(例如，另外的治疗部分)或放射性标记的抗体。裸抗体可存在于医药制剂中。

“经分离的抗体”是已经鉴定并且自其自然环境的组分中分离和/或回收的抗体。其自然环境的污染物组分是会干扰抗体诊断或治疗用途的材料，并且可以包括酶、激素和其他蛋白质或非蛋白质溶质。在一些实施例中，通过例如电泳(例如，SDS-PAGE、等电聚焦(isoelectric focusing,IEF)、毛细管电泳)或色谱(例如，离子交换或反相HPLC)测定，将抗体纯化至大于95％或99％的纯度。有关用于评定抗体纯度的方法的综述，参见例如，Flatman等人,J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。

术语“核酸”、“多核苷酸”和“寡核苷酸”可以互换使用，并且是指呈线性或环状构象并且呈单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸聚合物。出于本公开的目的，这些术语不应被解释为限制聚合物的长度。

如本文所用，术语“位置”是指蛋白质或多核苷酸的序列中的位置。位置可以依次或根据既定格式(例如用于抗体编号的EU索引)来进行编号。可以相对于参考序列来定义位置。在此类情况下，提供参考序列用于比较目的。

如本文所用，术语“残基”是指蛋白质中的位置及其相关联的氨基酸同一性。例如，天冬酰胺297(也称为Asn297或N297)为特定蛋白质中位置297的残基。

术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”与“宿主细胞培养物”可互换使用并且是指其中已引入外源核酸的细胞，包括此类细胞的子代。宿主细胞包括“转化体”和“转化细胞”，其包括原代转化细胞和来源于所述原代转化细胞的子代，不考虑传代次数。子代可能不与亲本细胞的核酸内容物完全一致，而是可能含有突变。本文包括如在原始转化细胞中筛选或选择的具有相同功能或生物活性的突变子代。

“经分离的核酸”是指已从其自然环境的组分中分离的核酸分子。经分离的核酸包括这样的核酸分子，其包含在通常含有核酸分子的细胞中，但该核酸分子存在于染色体外或与其天然染色体位置不同的染色体位置处。

“编码抗Tau抗体的经分离的核酸”是指编码抗体重链和轻链(或其片段)的一个或多个核酸分子，包括在单一载体或单独的载体中的此类核酸分子，以及存在于宿主细胞中一个或多个位置的此类核酸分子。

如本文所用，术语“载体”是指能够载运与其相连的另一核酸的核酸分子。该术语包括作为自我复制核酸结构的载体，以及并入其已被引入的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作地连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。

除非另外指明，否则如本文所用的术语“靶标”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然靶标，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”、未加工的靶标以及在细胞中加工产生的任何形式的靶标。该术语还涵盖靶标的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。

术语“抗靶标抗体”和“与靶标结合的抗体”是指这样的抗体，其能够以足够的亲和力结合靶标，使得所述抗体可用作靶向靶标的诊断和/或治疗剂。在一些实施例中，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量的，抗靶标抗体与不相关的非靶蛋白质的结合程度小于该抗体与靶标的结合程度的约10％。在某些实施例中，抗靶标抗体与靶标的表位结合，该表位在不同物种之间是保守的。

除非另外指明，否则如本文所用的术语“Tau”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然Tau蛋白质，该脊椎动物来源包括哺乳动物诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖全长、未加工的Tau以及在细胞中加工产生的任何形式的Tau。该术语还涵盖Tau的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。已知Tau以不同的形式存在。Tau的结构和序列是本领域普通技术人员众所周知的，并且产生所述肽或从脑和其他组织中提取它们的方法也是已知的。Tau和Tau肽能够以各种形式商购获得。

如本文所用，术语“pTau”是指其中丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基通过添加共价结合的磷酸基团被蛋白激酶磷酸化的Tau。在一些实施例中，pTau在丝氨酸上或在苏氨酸残基上被磷酸化。在一些实施例中，pTau在位置409处的丝氨酸和/或位置404处的丝氨酸上被磷酸化。Tau上的另外的磷酸化位点包括但不限于Thr181、Ser199、Ser202、Thr205、Thr217、Thr231、Ser235、Ser422和Thr534。

如本文所用，术语“可溶性Tau”或“可溶性Tau蛋白”是指溶解的Tau蛋白/肽单体、Tau样肽/蛋白质、经修饰或截短的Tau肽/蛋白质和/或Tau肽/蛋白质单体的其他衍生物，其中这些中的任一者均为可溶的、基本上可溶的或完全可溶的。“可溶性Tau”还指可溶、基本上可溶或完全可溶的Tau蛋白寡聚物。相反，“可溶性Tau”不包括神经原纤维缠结(NFT)。

如本文所用，术语“不溶性Tau”是指Tau肽或蛋白质、Tau样肽/蛋白质、经修饰或截短的Tau肽/蛋白质和/或Tau肽/蛋白质的其他衍生物的多种聚集单体，其中这些中的任一者在哺乳动物或人体内均不溶解，更特别地在脑中不溶解。不溶性Tau通常在体外形成于水性介质中并且在体内形成于哺乳动物或人体中，更特别地形成于脑中。“不溶性Tau”特别地包括神经原纤维缠结(NFT)。

如本文所用，术语“单体Tau”、“Tau单体”和“单体形式的Tau”是指在水性介质中无聚集复合体的完全(或基本上)溶解的Tau蛋白。

如本文所用，术语“聚集的Tau”、“寡聚Tau”、“Tau寡聚物”和“寡聚形式的Tau”是指Tau肽或蛋白质、Tau样肽/蛋白质、经修饰或截短的Tau肽/蛋白质和/或Tau肽/蛋白单体的其他衍生物的多种聚集单体，其形成在哺乳动物或人体内均不溶解、更特别地在脑中不溶解的寡聚物或聚合物结构。一般而言，聚集的Tau在体外于水性介质中不溶解，并且在体内于哺乳动物或人体、更特别地于脑中不溶解(完全不溶或基本上不溶)。

如本文所用，术语“pTau PHF”、“PHF”和“成对螺旋丝”是指缠绕成在电子显微镜下可见的160nm的周期性螺旋的丝对。宽度在10与22nm之间变化。PHF为AD和神经纤维网线的神经原纤维缠结中的主要结构。PHF也可见于与神经炎斑相关联的一部分但并非全部营养不良性轴突中。PHF的主要组分为过度磷酸化形式的微管相关蛋白Tau。PHF可能部分地由二硫键连接的反平行过度磷酸化的Tau蛋白构成。PHF Tau的C末端20个氨基酸残基可能被截短。PHF形成的机制尚不确定，但Tau的过度磷酸化可能使其与微管脱离，增加Tau的可溶性池，从中可在神经元内形成PHF。

术语“Tau病理”、“Tau蛋白病”、“Tau蛋白相关疾病”或“Tau相关疾病”在本文中可互换使用，并且指患者的脑的细胞外空间中由Tau聚集体引起或与之相关联的一组疾病和疾患，包括由神经原纤维或神经纤维网线的形成所引起或与之相关联的那些疾病及疾患。此类疾病包括但不限于神经疾患，诸如AD，以及以认知能力丧失为特征的疾病或疾患。Tau病理的非限制性实例包括：肌萎缩侧索硬化、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔病、包涵体肌炎、朊粒蛋白脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛肌萎缩侧索硬化/帕金森综合征-复合痴呆症、非关岛运动神经元病伴神经原纤维缠结、嗜银颗粒痴呆症、皮质基底变性、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、额颞叶痴呆、与17号染色体相关的额颞叶痴呆症伴帕金森症、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩症、C型尼曼-皮克病、pallido-ponto-nigral变性、皮克氏病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、缠结性痴呆、脑炎后帕金森病和强直性肌营养不良。在一些实施例中，Tau蛋白病为进行性核上性麻痹。在一些实施例中，Tau病理的特征在于患者的脑的细胞外空间中的Tau病理，其与轻度至中度AD中发现的病理基本上类似，并且此类Tau病理在本文中称为与轻度至中度AD相关的Tau病理或“相关Tau病理”。在一些实施例中，Tau病理为AD。在一些实施例中，Tau病理为轻度至中度AD。在一些实施例中，Tau病理为中度AD。在一些实施例中，Tau病理为轻度至中度或中度AD。

“Tau阳性”个体是指具有Tau病理典型的脑Tau同种型和/或水平的患者，例如，具有阳性Tau正电子发射断层成像(PET)扫描(例如，阳性[¹⁸F]GTP1扫描)的患者；和/或具有Tau蛋白病的Tau血清或血浆检测特征的患者；和/或具有Tau蛋白病的Tau CSF检测特征的患者。在一些实施例中，Tau负荷与在经诊断患有轻度至中度AD的患者中观察到的结果一致。当前的Tau PET示踪剂只能可靠地检测AD Tau沉积物，而不能一致地标记/检测PSP、FTD或CTE tau沉积物。因此，升高的ptau181、ptau217及pTau 231对AD具有相对特异性，并且在其他Tau蛋白病中通常不升高。

阿尔茨海默病(“AD”)一般而言是基于临床病史、临床检查和已确定的影像学检查方式来诊断。

Aβ阳性可用于AD诊断。在一些实施例中，AD患者被确定为淀粉样蛋白阳性(McKhann等人Alzheimers Dement 2011；7:263-9；Dubois等人Lancet Neurol.2014；13:614-29)。Aβ沉积的生物标志物证据可通过降低的CSF Aβ1-42水平(例如，使用预先指定的截止点及Roche Diagnostics β淀粉样蛋白[1-42]免疫测定法(低于截止值；≤1,000pg/mL))和/或通过淀粉样蛋白PET影像学检查对脑部的集中视觉评定来评定。这两种方法均已被证明与尸检时Aβ病理的“金标准”相关(Shaw等Ann Neurol.2009:65；403-13；Clark等人JAMA 2011；305:275-83；Le Bastard等人J Alzheimer's Dis 2013；33:117-31)(参见实例1，其使用该方法入组临床研究)。

这种方法与表明淀粉样蛋白PET影像学检查和CSF生物标志物之间一致性的新出现的证据一致。低CSF Aβ1-42与体内Aβ皮质负荷呈反比关系，如用Pittsburgh化合物B淀粉样蛋白PET影像学检查所测量的(Fagan等人Ann Neurol.2006；59:512-9；Forsberg等人Neurobiol Aging2008；29:1456-65；Tolboom等人J Nucl Med 2009；50:1464-70)。在各种AD严重程度的广泛群体中经由淀粉样蛋白PET影像学检查与低CSF Aβ1-42所获得的信息一致(从痴呆前期到轻度至中度AD；Jagust等人Neurology 2009；73:1193-9；Fagan等人ArchNeurol.2011；68:1137-44；Landau等人Ann Neurol.2013；74:826-36；Zwan等人JAlzheimer's Dis2014；41:801-7)。

进一步，NIA AA的AD诊断标准及指南以及欧洲药品管理局人用药品委员会的资格意见均鼓励使用CSF生物标志物和/或PET淀粉样蛋白影像学检查来丰富试验轻度至中度AD痴呆的临床试验(2012年)，并且美国食品药品监督管理局(FDA)指南草案已针对早期AD做出这样的规定(2018年)。尽管FDA指南提到的是AD的早期阶段，其中个体存在轻度认知障碍，但预期淀粉样蛋白病理的生物标志物也为中度AD的患者选择增加价值。下表1提供了诊断AD的更多细节。

表1

AD＝阿尔茨海默病；CSF＝脑脊液；NIA-AA＝美国国家老龄化研究所/阿尔茨海默病协会；PET＝正电子发射断层成像。

如本文所用的术语“早期阿尔茨海默病”或“早期AD”(例如，“经诊断患有早期AD的患者”或“罹患早期AD的患者”)包括严重程度为前驱期至轻度的AD。

AD患者可被鉴别为具有一种或多种AD生物标志物，例如淀粉样蛋白阳性患者或具有阳性Tau PET扫描结果的患者。可使用一种或多种商业淀粉样蛋白示踪剂，例如氟贝他吡、氟比他班、氟美他酚等。可使用一种或多种tau PET示踪剂，Tau示踪剂为[18F]基因泰克Tau探针1([18F]GTP1)，如美国专利号10,076,581中所述。在一些实施例中，可使用其他Tau探针。此类示踪剂的实例包括但不限于：RO-948(F.Hoffmann-La Roche AG)；AV-1451(“氟妥西吡”，Avid,Inc.)；PI-2014和PI-2620(AC Immune)；MK-6240(Merck Sharp&Dohme)；和T-808(Eli Lilly&Co.)。基于放射性标记示踪剂的成像来量化患者的脑中Tau分布的方法包括“标准化摄取值比率”(SUVR)(参见例如，J.Nucl.Med.,S.Sanabria Bohorquez等人,58(1),(2017)，其通过引用并入本文)。

在一些实施例中，使用PET示踪剂来鉴别AD患者。在一些实施例中，PET示踪剂与Tau结合。在一些实施例中，PET示踪剂与Aβ结合。在一些实施例中，PET示踪剂与Tau或Aβ结合。在一些实施例中，与Tau结合的PET示踪剂为选自由[¹⁸F]基因泰克Tau探针1([¹⁸F]GTP1)、RO-948、AV-1451(氟妥西吡)、PI-2014、PI-2620、MK-6240和T-808组成的组的至少一者，并且所述与Aβ结合的PET示踪剂为选自由氟贝他吡、氟比他班和氟美他酚组成的组的至少一者。在一些实施例中，与Tau结合的PET示踪剂为选自由[¹⁸F]基因泰克Tau探针1([¹⁸F]GTP1)、RO-948、AV-1451(氟妥西吡)、PI-2014、PI-2620、MK-6240和T-808组成的组的至少一者。在一些实施例中，与Aβ结合的PET示踪剂为选自由氟贝他吡、氟比他班和氟美他酚组成的组的至少一者。在一些实施例中，PET示踪剂为[¹⁸F]基因泰克Tau探针1([¹⁸F]GTP1)。在一些实施例中，PET示踪剂为RO-948。在一些实施例中，PET示踪剂为AV-1451(氟妥西吡)。在一些实施例中，PET示踪剂为PI-2014。在一些实施例中，PET示踪剂为PI-2620。在一些实施例中，PET示踪剂为MK-6240。在一些实施例中，PET示踪剂为T-808。在一些实施例中，PET示踪剂为氟贝他吡。在一些实施例中，PET示踪剂为氟比他班。在一些实施例中，PET示踪剂为氟美他酚。

在一些实施例中，前驱期AD是指特征在于CDR评分为0.5的AD。AD疾病从前驱期进展为轻度，从轻度进展为中度，并且从中度进展为重度。

在一些实施例中，术语“轻度阿尔茨海默病”或“轻度AD”可指特征在于MMSE评分为20至26的AD。在一些实施例中，轻度AD是指特征在于CDR评分为1的AD。

如本文所用的术语“轻度至中度阿尔茨海默病”或“轻度至中度AD”涵盖轻度和中度AD两者。如本文所用，轻度至中度AD的特征在于MMSE评分为16至21。在具有16至21的评分的患者组中，MMSE评分为18及以下的患者可被认为患有中度AD，而评分为19及以上的患者可被认为患有轻度AD

如本文所用的术语“中度阿尔茨海默病”或“中度AD”(例如，“经诊断患有中度AD的患者”)通常是指特征在于MMSE评分较低(诸如MMSE评分为10至19)的AD的分期。在一些实施例中，中度AD是指特征在于CDR评分为2的AD。患有中度AD的患者可与具有轻度认知障碍或轻度痴呆疾病分期的患者区分开。

轻度至中度AD可通过以下一项或多项来评定：(1)简明精神状态检查；(2)临床痴呆评估量表；(3)临床痴呆评估量表-箱式总和；(4)阿尔茨海默病评估量表-认知分量表；(5)ADAS-Cog12；(6)ADAS-Cog11；(7)阿尔茨海默病合作研究组-日常生活活动清单或阿尔茨海默病合作研究组-日常生活活动量表；(8)神经精神症状问卷；(9)阿尔茨海默病护理人员整体印象量表；(10)日常生活工具性活动量表；(11)阿姆斯特丹日常生活活动问卷。

(1)简明精神状态检查

简明精神状态检查(“MMSE”)是一种简短的临床认知检查，通常用于筛选痴呆和其他认知缺陷(Folstein等人J Psychiatr Res 1975；12:189-98)来促进分类。MMSE提供的总分为0分至30分。26分或更低的评分通常被视为指示缺陷。MMSE的数值评分越低，则所测试的患者与另一个具有较高评分的个体相比具有更大的缺陷或障碍。MMSE评分的增加可指示患者的病状有所改善，而MMSE评分的下降可表示患者的病状有所恶化。在一些实施例中，稳定的MMSE评分可指示AD进展的减缓、延迟或停止，或未出现新的临床、功能或认知症状或障碍，或疾病总体稳定。

(2)临床痴呆评估量表

临床痴呆评估量表(“CDR”)(Morris Neurology 1993；43:2412-4)是一种半结构化访谈，其针对基于认知功能的六个类别中的每一类产生五种程度的表现障碍：记忆、定向、判断和解决问题、社区事务、家庭和爱好以及个人护理。CDR最初设计为采用整体评分：0-无痴呆；0.5-可疑痴呆，1-轻度痴呆，2-中度痴呆，3-重度痴呆。

(3)临床痴呆评估量表-箱式总和

完整的CDR-SB评分基于所有6个方框的评分之和。也可单独获得每个方框或分量的子评分，例如CDR/记忆或CDR/判断和解决问题。如本文所用，“CDR-SB表现衰退”或“CDR-SB评分增加”指示患者的病状恶化并且可能反映AD的进展。

术语“CDR-SB”是指临床痴呆评估量表-箱式总和，其提供在0与18之间的评分(O'Bryant等人,2008,Arch Neurol 65:1091-1095)。CDR-SB评分基于对患者和护理人员知情人的半结构化访谈，并且针对基于认知功能(记忆、定向、判断/解决问题、社区事务、家庭和爱好)的六个类别中的每一类产生五种程度的表现障碍。该测试对患者和护理人员进行，每个分量(或每个“方框”)的评分范围为0至3(五个等级分别为0(无障碍)、0.5(可疑障碍)、1(轻度障碍)、2(中度障碍)和3(重度障碍))。六个类别的评分之和为CDR-SB评分。CDR-SB评分的下降可指示患者的病状有所改善，而CDR-SB评分的增加可指示患者的病状有所恶化。在一些实施例中，稳定的CDR-SB评分可指示AD进展的减缓、延迟或停止，或未出现新的临床、功能或认知症状或障碍，或疾病总体稳定。

(4)阿尔茨海默病评定量表-认知分量表

阿尔茨海默病评定量表–认知分量表(“ADAS Cog”)是在轻度至中度AD临床试验中评定认知的常用量表。Int J Geriatr Psychiatry 2007；22:1217-22；Connor和Sabbagh,JAlzheimers Dis.2008；15:461-4；Ihl等人Int J Geriatr Psychiatry 2012；27:15-21)。ADAS-Cog是一种由检查者管理的套组，其评定多个认知领域，包括记忆、理解、实践、定向及自发言语(Rosen等人1984,Am J Psychiatr 141:1356-64；Mohs等人1997,Alzheimer DisAssoc Disord 11(S2):S13-S21)。ADAS-Cog是AD治疗试验中的标准主要终点(Mani 2004,Stat Med 23:305-14)。ADAS-Cog的数值评分越高，则所测试的患者与另一个具有较低评分的个体相比具有更大的缺陷或障碍。ADAS-Cog可用于评定针对AD的治疗是否具有治疗效果。ADAS-Cog评分的增加指示患者的病状有所恶化，而ADAS-Cog评分的下降则指示患者的病状有所改善。在一些实施例中，稳定的ADAS-Cog评分可指示AD进展的减缓、延迟或停止，或未出现新的临床或认知症状或障碍，或疾病总体稳定。

(5)ADAS-Cog12

ADAS-Cog12为ADAS-Cog的70分版本加上10分延迟字词回忆项目，用于评定对所学习的字词列表的回忆。ADAS-Cog11为另一个版本，范围为0至70。其他ADAS-Cog量表包括ADAS-Cogl3和ADAS-Cogl4。

(6)ADAS-Cog11

ADAS-Cog11评分的下降可指示患者的病状有所改善，而ADAS-Cog11评分的增加可指示患者的病状有所恶化。在一些实施例中，稳定的ADAS-Cog11评分可指示AD进展的减缓、延迟或停止，或临床或认知衰退进展的减小，或未出现新的临床或认知症状或障碍，或疾病总体稳定。

ADAS-Cog11的分量子测试可分为三个认知域：记忆、语言和实践(Verma等人Alzheimer's Research&Therapy 2015)。这一“分类”可提高测量认知能力衰退的灵敏度，例如，当重点关注轻度至中度AD分期时(Verma,2015)。因此，可分析三个认知域中每一者的ADAS-Cog11评分变化：记忆领域、语言域和实践域。ADAS-Cog11评分的记忆领域值在本文中可以被称为“ADAS-Cog11记忆领域评分”或简称为“记忆领域”。减缓记忆衰退可以指降低记忆能力和/记忆力的丧失率、保持记忆和/或减少记忆丧失。减缓记忆衰退可通过例如ADAS-Cog11记忆领域的较小(或较小负值)评分来证明(参见例如表12)。

类似地，ADAS-Cog11评分的语言域值在本文中可以称为“ADAS-Cog11语言域评分”或简称为“语言域”；ADAS-Cog11评分的实践域值在本文中可以称为“ADAS-Cog11实践域评分”或简称为“实践域”。实践可以指计划和/或执行简单任务和/或实践可以指概念化、计划和执行复杂的运动动作序列的能力，以及复制图纸或三维结构和遵从命令的能力。

记忆领域评分进一步划分为包括反映受试者识别和/或回忆字词的能力的评分，从而评定“字词识别”或“字词回忆”的能力。ADAS-Cog11记忆领域评分的字词识别评定在本文中可以称为“ADAS-Cog11字词识别评分”或简称为“字词识别评分”。例如，字词回忆和字词识别的等效替代形式的子测试可用于对给定患者进行连续测试。在一些实施例中，减缓记忆衰退可以具体地指减缓字词识别能力的衰退，例如，降低字词识别丧失率、在识别字词方面保持记忆和/或减少在回忆字词列表时的记忆丧失。减缓记忆衰退可通过例如ADAS-Cog11记忆领域的字词识别分量上的较小(或较小负值)评分来证明。

(7)阿尔茨海默病合作研究组-日常生活活动清单或阿尔茨海默病合作研究组-日常生活活动量表

阿尔茨海默病合作研究组-日常生活活动清单或阿尔茨海默病合作研究组-日常生活活动量表(“ADCS-ADL”；Galasko等人Alzheimer Dis Assoc Disord 1997；11(Suppl2):S33-9)为使用最广泛的评定AD患者功能结果的量表(Vellas等人Lancet Neurol.2008；7:436-50)。评分在0至78的范围内，评分越高指示ADL功能越好。ADCS-ADL面向护理人员，涵盖基本ADL(例如吃饭和如厕)以及更复杂的ADL或工具性ADL(例如，使用电话、管理财务、准备饭菜)(Galasko等人Alzheimer Disease and Associated Disorders,1997 11(Suppl2),S33–S39)。

(8)神经精神症状问卷

神经精神症状问卷(“NPI”)(Cummings等人Neurology 1994；44:2308-14)是一种广泛使用的量表，用于评定AD的行为症状，包括其频率、严重程度和相关的苦恼。单个症状评分在0至12的范围内，并且总NPI评分在0至144的范围内。NPI面向护理人员进行，并且是指患者在前一个月的行为。

(9)阿尔茨海默病护理人员整体印象量表

阿尔茨海默病护理人员整体印象量表(“CaGI-Alz”)是一种用于本文所述的临床研究的新型量表，并且由四个项目组成以评定护理人员对患者的疾病严重程度变化的看法。所有项目均采用7分李克特型量表(Likert type scale)，从1分(自治疗开始/之前的CaGI Alz评定以来改善程度非常大)到7分(自治疗开始/之前的CaGI Alz评定以来恶化程度非常大)。

(10)日常生活工具性活动量表

术语“iADL”是指日常生活工具性活动量表(Lawton,M.P.和Brody,E.M.,1969,Gerontologist 9:179-186)。该量表衡量进行典型日常活动(诸如家务、洗衣、操作电话、购物、准备饭菜等)的能力。评分越低，个体在进行日常生活活动中受影响的程度越高。

(11)阿姆斯特丹日常生活活动问卷

可以使用的另一种量表是“阿姆斯特丹日常生活活动问卷(A-IADL-Q)”。

在一些实施例中，“轻度至中度AD”是指中度严重程度的AD痴呆，如由包括端值的16分至21分的筛选MMSE评分以及1或2的CDR GS所定义，并且其中AD是根据美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会(NIA AA)诊断标准和AD标准研究标准和指南进行诊断的，如上表1所概述。例如，在实例1中，这些评分一起提供了轻度至中度AD的证据(例如，轻度AD与19至21的MMSE评分和/或1的CDR GS相关；并且中度AD与16至18的MMSE评分和/或2的CDR GS相关)。

“淀粉样变性”是指一组与淀粉样蛋白或淀粉样蛋白诸如涉及AD的β淀粉样蛋白相关的疾病和疾患。

“抗Tau免疫球蛋白”、“抗Tau抗体”和“结合Tau的抗体”在本文中可互换使用，并且是指能够以足够的亲和力结合Tau(例如，人Tau)的抗体，使得该抗体可用作靶向Tau的诊断剂和/或治疗剂。在一些实施例中，抗Tau抗体与无关、非Tau蛋白质结合的程度低于该抗体与Tau结合约10％，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量的。在一些实施例中，与Tau结合的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10^-8M或更小，例如10^-8M至10^-13M，例如10^-9M至10^-13M)的解离常数(K_D)。在一些实施例中，抗Tau抗体与Tau的表位结合，该表位在来自不同物种的Tau之间是保守的。在一些情况下，抗体结合单体Tau、寡聚Tau和/或磷酸化Tau。在一些实施例中，抗Tau抗体以相当的亲和力与单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau结合，诸如亲和力彼此相差不超过50倍。在一些实施例中，结合单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau的抗体称为“泛Tau抗体”。抗Tau抗体一个非限制性实例为西瑞奈单抗。

“N末端结合抗Tau抗体”或“N末端结合物”是指其N末端结合Tau的抗体，例如，结合至成熟人Tau的氨基酸2至24内的表位，诸如在一些实施例中，结合至成熟人Tau的氨基酸6至23内/涵盖其的表位。

术语“西瑞奈单抗”、“MTAU9937A”和“RO7105705”在本文中可互换使用，并且指与单体、寡聚、非磷酸化和磷酸化形式的Tau结合的特异性抗Tau抗体。在一些实施例中，抗Tau抗体与Tau结合的N末端区，例如残基2至24内的表位，诸如残基6至23内/涵盖其的表位。在一些实施例中，抗Tau抗体包含图5A中所示的HVR序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在一些实施例中，特异性抗Tau抗体包含具有图5B中所示的氨基酸序列的VH和VL结构域。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和VL结构域，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体为IgG4抗体。在一些实施例中，IgG4包含选自根据EU编号的M252Y、S254T和T256E的一个或多个突变。在一些实施例中，IgG4抗体包含根据EU编号的M252Y、S254T和T256E突变。在一些实施例中，该抗体包含根据EU编号的S228P突变。

术语“治疗剂”是指用于治疗疾病的任何药剂，包括但不限于治疗疾病症状或减缓疾病进展的药剂。

如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变型，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变所治疗个体的病理自然病程的临床干预，并且可出于预防或在临床病理学的进程中进行。

期望的治疗效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻或改善一种或多种症状、减少或延迟疾病的直接或间接病理后果、停止或减缓任何直接或间接病理后果的恶化、降低疾病进展的速率、改善或缓解疾病状态、缓解和/改善预后。在一些实施例中，本文所述的抗Tau抗体系用于延迟疾病发展或减缓疾病进展，例如减缓轻度至中度AD或相关Tau蛋白病的临床衰退(诸如通过减缓记忆功能的丧失而减缓认知衰退)。在一些具体实施例中，抗Tau抗体系用于在患有轻度至中度AD或相关Tau蛋白病的患者脑中的整个皮质和皮质下网络中截断、防止或减缓Tau的细胞外形式的扩散，以截断、防止或减缓Tau的细胞间扩散和/或Tau毒性和病理的传播。

如本文所用，术语“治疗方案”是指剂量、施用模式、施用频率和/或治疗持续时间的组合，其中添加或不添加另一种疗法(例如，伴随用药)。

如本文所用，术语“有效治疗方案”是指将为接受治疗的患者提供有益效果的治疗方案。

如本文所用，术语“修改治疗”是指改变治疗方案，包括改变剂量、施用模式、施用频率或治疗持续时间，和/或添加或去除另外的疗法。

如本文所用，术语“治疗中出现的”是指施用第一剂治疗剂之后发生的事件。例如，“治疗中出现的不良事件”是在临床研究中第一剂治疗时或之后鉴别出的事件。

“不良事件”是指在接受药物产品施用的患者中发生的任何不良医疗事件，与因果关系无关。因此，不良事件可以是以下任何一种：

·与使用药物产品在时间上相关联的任何不利和非预期的体征(包括异常的实验室检查结果)、症状或疾病，无论是否被认为与该产品有关

·任何新疾病或现有疾病的恶化(已知疾病的特征、频率或严重程度恶化)

·基线时不存在的间歇性医疗状况(例如，头痛)的复发

·与症状相关或导致研究治疗或伴随治疗改变或中止研究药物(例如，西瑞奈单抗、[¹⁸F]GTP1放射性配体或淀粉样蛋白放射性配体)的实验室值或其他临床测试(例如，ECG、X射线)

·与方案规定的干预相关的不良事件，包括在分配研究治疗之前发生的不良事件(例如，筛选侵入性程序，诸如活检)。

例如，不良事件可包括异常实验室值(例如，高钾血症、钾升高)、异常生命体征(例如，高血压)、异常肝功能检测、更频繁的头痛以及住院治疗中的一者或多者。

“严重不良事件”是指满足以下任何标准的不良事件：致命(即不良事件实际上造成或导致死亡)；危及生命(即，研究者认为不良事件使患者立即面临死亡风险)(但不包括以更严重的形式发生或允许继续发生可能导致死亡的任何不良事件)；需要住院治疗或延长住院治疗时间；导致持续或严重的残疾/丧失能力(即不良事件导致患者正常生活功能的能力受到严重破坏)；是暴露于研究药物(例如，[¹⁸F]GTP1放射性配体或淀粉样蛋白放射性配体)的母亲所生的新生儿/婴儿的先天性异常/出生缺陷；根据研究者的判断属于重大医疗事件(例如，可能危及患者或可能需要医疗/手术干预以防止上述结果之一)。

术语“重度”和“严重”不是同义词。严重程度是指不良事件的强度(例如，分级为轻度、中度或重度，或根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准；事件本身可能具有相对较小的医学意义(诸如没有任何进一步发现的重度头痛))。

如本文所用的“特别关注的不良事件”包括：潜在药物引起的肝损伤的病例，包括根据海氏定律定义的ALT或AST升高并伴有胆红素升高或临床黄疸；怀疑通过研究药物或[¹⁸F]GTP1放射性配体传播传染性病原体，诸如任何生物体、病毒或传染性颗粒(例如，传播传染性海绵状脑病的朊粒蛋白)，其具有致病性或非致病性；治疗中出现的临床上显著的MRI异常；和/或重度(3级或以上)输注相关反应。

“持续性不良事件”是指在患者评估时间点之间延续而不消退的不良事件。

“复发性不良事件”是指在患者评估时间点之间消退并且随后再次发生的事件。

如本文所用，术语“基线”是指在本文的治疗方法中施用第一剂量的抗Tau抗体之前评估患者的一个或多个时间点。“基线评分”或“基线评定”是指在治疗之前、在第一/初始剂量抗体之前所评定的评分。在一些实施例中，基线评定发生于治疗前筛选期期间。

如本文所用，患者的“寿命”是指患者开始治疗后的剩余寿命。

如本文所用的术语“进展”是指疾病随时间推移的恶化。疾病的“进展率(progression rate/rate of progression)”是指疾病在经诊断患有该疾病的患者中随时间推移发展的快慢。疾病的进展率可通过疾病特定特征随时间推移的可测量变化来表示。如果携带特定遗传特征的患者的疾病进展速度快于不具有此类遗传特征的那些患者，则称其具有或更有可能具有“增加的进展率”。另一方面，如果患者与治疗前的疾病状态或与未接受该疗法的其他患者相比，在施用疗法后疾病进展减慢，则称对治疗有反应的患者具有或更有可能具有“降低的进展率”。

术语“减缓的临床衰退”、“减缓临床衰退”、“减小认知衰退”和其他语法变体是指给定疾病在例如治疗之后的进展率降低。在一些实施例中，临床衰退是与同样经诊断患有相同疾病、处于类似分期(例如，轻度至中度AD)但已接受安慰剂而非如本文所述的抗Tau抗体的患者进行比较。与安慰剂(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂)的比较可代表与未施用抗Tau抗体的情况下的预期疾病进展的比较。临床衰退的减缓可例如通过功能衰退和/或认知衰退(例如，如本文所述)或在特定的认知域诸如记忆域中之减小来测量。

术语“样品”和“测试样品”在本文中可互换使用，并且是指获得自或衍生自目的受试者的组合物，其含有待例如基于物理、生化、化学和/或生理特征来表征和/或鉴别的细胞和/或其他分子实体。在一些实施例中，该定义涵盖血液和生物学来源的其他液体样品以及组织样品(诸如活检样本或组织培养物或由其衍生的细胞)。组织样品的来源可为来自新鲜、冷冻和/或保存的器官或组织样品或活检或抽吸物的实体组织；血液或任何血液组分；体液；以及来自受试者妊娠或发育中任何时间的细胞、或血浆。

如本文所用的术语“生物样品”包括但不限于全血、血源性细胞、血清、血浆、痰、组织活检(例如肺样品)、鼻样品(包括鼻拭子或鼻息肉)、淋巴液、滑液、细胞提取物及其组合。在一些实施例中，样品为血液样品。在一些实施例中，样品用于诊断测定。在一些实施例中，样品为CSF样品或血浆样品，例如用于评定患者的Tau水平的CSF或血浆样品。在一些实施例中，样品为取自罹患Tau病理诸如AD的患者的CSF样品。在一些实施例中，样品为取自罹患Tau病理诸如AD的患者的血浆样品。

术语“生物样品”还可包括在其获得后已经以任何方式操作的生物样品，诸如通过用试剂处理、溶解或富集某些组分(诸如蛋白质或多核苷酸)或嵌入半固体或固体基质中以用于切片目的。出于本文的目的，组织样品的“切片”意指组织样品的单个部分或一片，例如，从组织样品切下的组织或细胞的薄片。在一些实施例中，样品是在用抗Tau抗体治疗之前获自受试者或患者。在一些实施例中，样品是在用抗Tau抗体进行至少一次治疗之后获自受试者或患者。

如本文所用，“参考样品”是指用于比较目的的任何样品、标准品或水平。在一些实施例中，参考样品在开始用如本文所述的抗Tau抗体治疗之前获自患者，例如以提供基线。在一些实施例中，参考样品获自同一受试者或患者的健康和/或未患病的身体部分(例如，组织或细胞)。在一些实施例中，参考样品获自同一受试者或患者身体的未经治疗的组织和/或细胞。在一些实施例中，参考样品获自非受试者或患者的个体的健康和/或未患病的身体部分(例如，组织或细胞)。在一些实施例中，参考样品获自非受试者或患者的个体的身体的未经治疗的组织和/或细胞部分。

在某些实施例中，参考样品为在与获得测试样品的时间不同的一个或多个时间点获得的来自同一受试者或患者的单一样品或组合的多个样品。例如，参考样品可以在与获得测试样品时相比在更早的时间点从同一受试者或患者获得。在某些实施例中，参考样品获自一例或多例并非受试者或患者的具有Tau病理(例如，AD)的个体。

在某些实施例中，参考样品为来自一例或多例并非受试者或患者的健康个体的组合的多个样品。在某些实施例中，参考样品为来自一例或多例并非受试者或患者的患有疾病或疾患(例如，Tau蛋白病，诸如AD或轻度至中度AD)的个体的多个样品的组合。在某些实施例中，参考样品为来自一例或多例并非受试者或患者的个体的混合CSF、混合血浆或血清样品。

如本文所用，术语“患者”、“受试者”和“个体”在本文中可互换使用，并且是指需要治疗的任何单个受试者。在某些实施例中，患者为人。受试者通常为人。在某些实施例中，受试者为非人类哺乳动物。示例性非人类哺乳动物包括实验室动物、家养动物、宠物动物、运动动物和家畜，例如小鼠、猫、犬、马和牛。通常，受试者符合接受治疗的条件，例如，表现出一种或多种疾病标志。一般而言，此类个体或患者符合接受针对Tau病理(例如，轻度至中度AD)的治疗的条件。在一些实施例中，此类符合条件的受试者或患者为正在经历或已经经历轻度至中度AD的一种或多种体征、症状或其他指标、或者已经经诊断患有轻度至中度AD(如上所述)的受试者或患者。在一些实施例中，符合条件的受试者或患者为正在经历或已经经历中度AD的一种或多种体征、症状或其他指标、或者已经经诊断患有中度AD(如上所述)的受试者或患者。

旨在作为受试者纳入的个体为参与临床研究试验或流行病学研究的个体或用作对照的受试者。个体可能先前已经用抗Aβ或抗Tau抗体或其抗原结合片段或另一种药物治疗，或未经此类治疗。当开始本文的治疗时，受试者对于正在使用的另外的药物治疗可能为初治的，即，受试者可能先前在“基线”时未接受过例如除抗Tau抗体外的疗法治疗。此类“初治”受试者通常被视为用此类另外的药物治疗的候选者。

患者包括不同族源的人。例如，在一些实施例中，患者具有非欧洲人血统，例如黑人、西班牙裔和/或亚裔患者。在一些实施例中，患者为黑人或西班牙裔或具有非欧洲族源。在一些实施例中，患者为黑人。在一些实施例中，患者为西班牙裔。在一些实施例中，患者为亚裔。在一些实施例中，患者具有非欧洲人血统。

如本文所用，术语“更有可能有应答”是指在施用抗Tau抗体后最有可能表现出有益效果的患者，包括减缓、延迟或停止疾病进展；和/或减缓、延迟或停止Tau毒性和病理在患者的脑中整个皮质/皮质下网络的细胞间传播。对于轻度至中度AD，“更有可能有应答”还指在抗Tau抗体治疗之后更有可能表现出功能或认知丧失减少的患者。在本公开的上下文中，短语“对……有应答”指示罹患或经诊断患有如本文所述的疾患的患者显示出对抗Tau抗体治疗的应答。

术语“载脂蛋白ε4携带者”或“Apoε4携带者”在本文中可与“载脂蛋白ε4阳性”或“Apoε4阳性”互换使用，并且是指具有至少一种载脂蛋白ε4(或“Apoε4”)等位基因的个体。具有零个Apoε4等位基因的个体在本文中被称为“Apoε4阴性”或“Apoε4非携带者”(Prekumar等人,1996,Am.J Pathol.148:2083-95)。

术语“药物制剂”和“药物组合物”在本文中可互换使用并且是指一种制备物，该制备物的形式容许该制备物中所含的活性成分的生物活性有效，并且该制备物不含对制剂将施用至的受试者具有不可接受的毒性的另外的组分。

术语“治疗有效量”、“有效量”和“有效剂量”的药剂，例如药物组成物中的抗Tau抗体，在本文中可互换使用，并且是指在一段时间内有效达到预期治疗或预防效果的量。例如，治疗有效量是在所需的时间段内有效治疗指示的疾病、临床病理学或症状诸如改变AD(特别是轻度至中度AD)的进展和/或以减轻和/或预防AD的一种或多种症状的量。在特定实施例中，有效量用于降低记忆衰退率。

治疗剂的固定剂量(fixed dose/flat dose)是指不考虑人类患者的体重(WT)或体表面积(BSA)而施用于该患者的剂量。因此，固定剂量不是以mg/kg剂量或mg/m²剂量提供，而是以治疗剂或活性成分的绝对量来提供。

“药用载剂”是指药物制剂中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药用载剂包括但不限于缓冲液、赋形剂、稳定剂或防腐剂。

术语“野生型”或“WT”在本文中可互换使用，并且是指在自然界中发现的氨基酸序列或核苷酸序列，包括等位基因变体。WT蛋白质具有氨基酸序列或由未被有意修饰过的核苷酸序列编码。

下文表3中提供了本文引用的序列。本领域已知，在含有Fc的蛋白质的加工和表达期间，C末端赖氨酸可能被切割(在本领域中也称为C末端赖氨酸剪切)。因此，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，也设想到不含C末端赖氨酸的对应序列(即，C末端赖氨酸切割产物)。在一些实施例中，第一单体包含C末端赖氨酸。在一些实施例中，单体包含C末端赖氨酸。在一些实施例中，单体缺乏C末端赖氨酸。在一些实施例中，抗Tau抗体的重链包含C末端赖氨酸。在一些实施例中，抗Tau抗体的重链缺乏C末端赖氨酸。

本领域还已知C末端切割过程是不精确的，并且可能切割另外的C末端残基。因此，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，也设想到不含两个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有三个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有四个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有五个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有六个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有七个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有八个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有九个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有十个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有十一个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有十二个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有十三个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有十四个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，对于本文所公开的含有C末端赖氨酸的每个序列，还设想到不具有十五个C末端残基的对应序列。在一些实施例中，缺失C末端残基为工程化改造的结果(例如，表现缺失编码一个或多个C末端残基的核苷酸序列的多核苷酸)。

“显像剂”是具有一种或多种特性的化合物，所述一种或多种特性允许直接或间接检测其存在和/或位置。显像剂的实例包括掺入允许检测的经标记的部分的蛋白质和小分子化合物。

术语“小分子”是指具有在50道尔顿与2500道尔顿之间的分子量的有机分子。

“标记”是与要用于检测或成像的分子偶联的标志物。此类标记的实例包括：放射性标记、荧光团、发色团或亲和标签。在一些实施例中，标记为用于医学成像的放射性标记，例如Tc⁹⁹或¹²³I，或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像，MRI)的自旋标记，例如碘-123、碘-131、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰、铁等。

术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明书，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、组合疗法、禁忌和/或警告的信息。术语“包装插页”也用于指通常包括在诊断产品商业包装中的说明书，其中包含有关预期用途、测试原理、试剂的制备及处理、样本采集和制备、测定的校准及测定程序、性能和精密度数据(诸如测定的灵敏度和特异性)。

组合物和方法

本公开提供了用于治疗、预后、选择和/或鉴别用抗Tau抗体治疗的患者的组合物和方法。在一个方面，本公开部分地基于治疗Tau病理、特别是轻度至中度或中度AD的经改善的方法。

A.示例性抗体

提供了用结合Tau的抗体治疗Tau蛋白病的方法。在一些实施例中，抗体结合单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau。在一些实施例中，抗体与成熟人Tau的氨基酸2至24内的表位结合。在一些实施例中，抗体与Tau氨基酸2至24内的表位结合并且结合单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau。在一些实施例中，抗体与成熟人Tau的氨基酸6至23内或涵盖其的表位结合。在一些实施例中，抗体与Tau氨基酸6至23内或涵盖其的表位结合并且结合单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau。在一些实施例中，抗体结合人Tau的表位，所述人Tau具有序列AEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRK(SEQ ID NO:1)或由其组成。在一些实施例中，抗体结合食蟹猕猴Tau的表位，所述食蟹猕猴Tau具有序列AEPRQEFDVMEDHAGTYGLGDRK(SEQ ID NO:10)或由其组成。

在一些实施例中，本公开的人源化单克隆抗Tau抗体结合在单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau中的人Tau(SEQ ID NO:1)的残基2和24内或残基6和23内。在一些实施例中，本公开的人源化单克隆抗Tau抗体结合在单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau中的人Tau(SEQ ID NO:1)的残基2和24内。在一些实施例中，本公开的人源化单克隆抗Tau抗体结合在单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau中的人Tau(SEQ ID NO:1)的残基6和23内。

在一些实施例中，本公开的人源化单克隆抗Tau抗体以小于100nM、小于75nM或小于50nM的K_D结合单体Tau、磷酸化Tau、非磷酸化Tau和寡聚Tau中的每一者。在一些实施例中，本公开的人源化单克隆抗Tau抗体以小于100nM的K_D结合单体Tau、磷酸化Tau、非磷酸化Tau和寡聚Tau中的每一者。在一些实施例中，本公开的人源化单克隆抗Tau抗体以小于75nM的K_D结合单体Tau、磷酸化Tau、非磷酸化Tau和寡聚Tau中的每一者。在一些实施例中，本公开的人源化单克隆抗Tau抗体以小于50nM的K_D结合单体Tau、磷酸化Tau、非磷酸化Tau和寡聚Tau中的每一者。

在一些实施例中，本公开的人源化单克隆抗Tau抗体与食蟹猴Tau(SEQ ID NO:10)结合。

在一些实施例中，抗Tau抗体包含选自以下项的至少一个、两个或三个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；以及(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

在一些实施例中，抗Tau抗体包含选自以下项的至少一个、两个或三个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；以及(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；以及(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列。

在一些实施例中，抗Tau抗体为人源化的。在一些实施例中，抗Tau抗体包含例如如上文所述HVR，并且进一步包含受体人框架，例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。

在一些方面，该抗体包含VH，该VH包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列。在一些方面，该抗体包含VL，该VL包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些实施例中，该抗体分别包含SEQID NO:5和SEQ ID NO:9的氨基酸序列的VH和VL，包括那些序列的翻译后修饰(如果有)。

在一些实施例中，本公开的抗Tau抗体包含VH，该VH包含与SEQ ID NO:5的序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施例中，本公开的抗Tau抗体包含VL，该VL包含与SEQID NO:9的序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施例中，本公开的抗Tau抗体包含：VH，其包含与SEQ ID NO:5的序列至少95％相同的氨基酸序列；和VL，其包含与SEQ ID NO:9的序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施例中，本公开的抗Tau抗体包含：VH，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和VL，其具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。

在一些实施例中，抗体为IgG4抗体。在一些实施例中，IgG4包含选自根据EU编号的M252Y、S254T和T256E的一个或多个突变。在一些实施例中，IgG4抗体包含根据EU编号的M252Y、S254T和T256E突变。在一些实施例中，该抗体包含根据EU编号的S228P突变。

在一些实施例中，抗Tau抗体包含重链，该重链包含与SEQ ID NO:11的序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含重链，该重链包含与SEQ ID NO:12的序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含轻链，该轻链包含与SEQ ID NO:13的序列至少95％相同的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含重链，该重链包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含轻链，该轻链包含SEQID NO:13的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：重链，其由SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成；和轻链，其由SEQ ID NO:13的氨基酸序列组成。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：重链，其包含SEQID NO:12的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：重链，其由SEQ ID NO:12的氨基酸序列组成；和轻链，其由SEQ ID NO:13的氨基酸序列组成。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：重链，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；和轻链，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列。在一些实施例中，抗Tau抗体包含：重链，其由SEQ ID NO:11的氨基酸序列组成；和轻链，其由SEQ ID NO:13的氨基酸序列组成。

其他N末端结合抗Tau抗体可用于本文所述的本公开的方法中。此类抗体的实例包括但不限于PCT/US2016/035409和/或PCT/US2018/024300中公开的N末端结合抗Tau抗体。

在一些实施例中，根据以上实施例中的任一项的抗Tau抗体为单克隆抗体，包括嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。在一些实施例中，抗Tau抗体为抗体片段，例如，Fv、Fab、Fab'、scFv、双体抗体或F(ab')₂片段。在一些实施例中，该抗体为全长抗体，例如，本文所定义的完整IgG1或IgG4抗体或其他抗体类别或同种型。在一些实施例中，抗Tau抗体为西瑞奈单抗。在一些实施例中，根据以上实施例中任一项的抗Tau抗体可单独或组合地并入如以下第1节至第5节所述的特征：

1.抗体亲和力

在某些实施例中，本文提供的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10^-8M或更小，例如10^-8M至10^-13M，例如10^-9M至10^-13M)的解离常数(K_D)。

在一些实施例中，通过放射性标记抗原结合测定法(RIA)测量K_D。在一些实施例中，用目标抗体的Fab形式及其抗原进行RIA。例如，Fab对抗原的溶液结合亲和力是通过在一系列未标记的抗原滴定存在下用最小浓度的(¹²⁵I)标记的抗原平衡Fab，然后用抗Fab抗体包被的板捕获结合的抗原来测量的(参见例如，Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了确定用于测定法的条件，用在50mM碳酸钠(pH 9.6)中的5μg/ml捕获抗Fab抗体(Cappel Labs)包被多孔板(Thermo Scientific)过夜，并且随后在室温(大约23℃)，用在PBS中的2％(w/v)牛血清白蛋白阻断二至五小时。在非吸附板(Nunc#269620)中，将100pM或26pM[¹²⁵I]-抗原与目标Fab的系列稀释液混合(例如，与Presta等人，Cancer Res.57:4593-4599(1997)中抗VEGF抗体，Fab-12的评定一致)。接着将目标Fab孵育过夜；然而，孵育可持续更长时间(例如，约65小时)以确保达到平衡。此后，将混合物转移至捕获板以在室温孵育(例如，一小时)。随后移除溶液并且用在PBS中的0.1％聚山梨酯洗涤该板八次。当板已干燥时，添加150μl/孔的闪烁体(MICROSCINT-20^TM；Packard)，并且用TOPCOUNT^TM计数器(Packard)对板计数十分钟。选择给出小于或等于20％最大结合的各Fab的浓度以用于竞争性结合测定中。

根据其他实施例，使用表面等离子体共振测定法测量K_D。例如，使用或(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)在25℃下用固定的抗原CM5芯片以约10个共振单位(RU)进行测定。在一些实施例中，根据供应商说明书，用N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)及N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化的葡聚糖生物感测器芯片(CM5,BIACORE,Inc.)。将抗原用10mM醋酸钠pH 4.8稀释至5μg/ml(约0.2μM)，之后以5μl/分钟的流量进行注射以获得大约10个共振单位(RU)的偶联蛋白。注射抗原之后，注射1M乙醇胺以阻断未反应的基团。关于动力学测量，在25℃，以约25μl/min的流速，注射在含有0.05％聚山梨酯20(TWEEN-20^TM)表面活性剂(PBST)的PBS中的Fab的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)。使用简单的一对一Langmuir结合模型(Evaluation Software 3.2版)，通过同时拟合缔合与解离感测器图来计算缔合速率(k_on)与解离速率(k_off)。平衡解离常数(K_D)计算为比率k_off/k_on(Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。如果通过上述表面等离子体共振测定得出缔合速率超过10⁶M^-1s^-1，则可通过使用荧光淬灭技术测定缔合速率，即如在分光计诸如配备止流装置的分光光度计(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCO^TM分光光度计(ThermoSpectronic)中用搅拌比色杯所测得的，在浓度渐增的抗原存在下，测量在25℃下PBS pH 7.2中的20nM抗抗原抗体(Fab形式)的荧光发射强度(激发波长＝295nm；发射波长＝340nm，16nm带通)的增加或减少。

2.抗体片段

在某些实施例中，本文提供的抗体为抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)₂、Fv、和scFv片段，以及下文描述的其他片段。有关某些抗体片段的综述，参见Hudson等人，Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如：Plückthun，收录于The harmacology of Monoclonal Antibodies中，第113卷，Rosenburg和Moore编，Springer-Verlag，New York，第269-315页(1994)；另外参见WO 93/16185；以及美国专利号5,571,894和5,587,458。关于对包含补救受体结合表位残基并具有增加的体内半衰期的Fab和F(ab')₂片段的讨论，请参见美国专利号5,869,046。

双体抗体是具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可以为二价或双特异性的。参见例如，EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)；和Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。关于三体抗体和四体抗体的描述也可参见Hudson等人，Nat.Med.9:129-134(2003)。单结构域抗体为包含抗体的全部或部分重链可变结构域或全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些实施例中，单结构域抗体是人单结构域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,MA；参见，例如，美国专利号6,248,516 B1)。

抗体片段可通过各种技术制备，包括但不限于完整抗体的蛋白质水解消化以及由重组宿主细胞(诸如大肠杆菌(E.coli)或噬菌体)产生，如本文所述。

3.嵌合和人源化抗体

在某些实施例中，本文提供的抗体为嵌合抗体。某些嵌合抗体如以下文献所述：例如美国专利号第4,816,567号和Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)。在一个实例中，嵌合抗体包括非人可变区(例如，来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人灵长类动物(诸如猴)的可变区)和人恒定区。在另一个实例中，嵌合抗体为其中类别或亚类已经与亲本抗体的类别或亚类改变的“类别转换”抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。

在某些实施例中，嵌合抗体为人源化抗体。通常，将非人抗体人源化以减少对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包括一个或多个可变结构域，其中HVR(例如(CDR(或其部分))来源于非人抗体，而FR(或其部分)来源于人抗体序列。人源化抗体任选地还将包含人恒定区的至少一部分。在一些实施例中，人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如，HVR残基所来源于的抗体)的相应残基取代，例如，以恢复或改善抗体特异性或亲和力。

人源化抗体及其制备方法综述于例如以下文献中：Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)，又如以下文献所述：例如，Riechmann等人，Nature332:323-329(1988)；Queen等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)；美国专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；Kashmiri等人,Methods 36:25-34(2005)(描述特异性决定区(SDR)移植)；Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述“表面再塑”)；Dall’Acqua等人,Methods 36:43-60(2005)(描述“FR改组”)；和Osbourn等人，Methods 36:61-68(2005)和Klimka等人，Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述FR改组的“导向选择”方法)。

可用于人源化的人框架区包括但不限于：使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见例如，Sims等人J.Immunol.151:2296(1993))；源自轻链或重链可变区特定亚组的人抗体的共有序列的框架区(参见例如，Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；和Presta等人J.Immunol.,151:2623(1993))；人成熟(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见例如，Almagro和Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；以及源自筛选FR文库的框架区(参见例如，Baca等人,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)和Rosok等人,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。

4.多特异性抗体

在某些实施例中，本文提供的抗体为多特异性抗体，例如双特异性抗体。多特异性抗体是对至少两个不同位点具有结合特异性的单克隆抗体。在某些实施例中，结合特异性中的一种为针对Tau的，并且另一种为针对任何其他抗原的。在某些实施例中，结合特异性中的一者为针对蛋白质的，并且另一种为针对β淀粉样蛋白的。在某些实施例中，双特异性抗体可结合至Tau的两个不同的表位。双特异性抗体也可用于将细胞毒性剂定位于表达Tau的细胞。双特异性抗体可以制备为全长抗体或抗体片段。

制备多特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参见Milstein和Cuello,Nature 305:537(1983)；WO 93/08829；以及Traunecker等人,EMBO J.10:3655(1991))以及“杵臼”改造(参见例如，美国专利号5,731,168)。还可通过工程化改造静电操纵效应来制备多特异性抗体，以制备抗体Fc-异二聚体分子(WO2009/089004A1)；交联两种或更多种抗体或片段(参见例如，美国专利号4,676,980；以及Brennan等人,Science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体(参见例如，Kostelny等人,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用“双抗体”技术制备双特异性抗体片段(参见例如，Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993))；以及使用单链Fv(sFv)二聚体(参见例如，Gruber等人,J.Immunol.,152:5368(1994))；以及按照例如Tutt等人J.Immunol.147:60(1991)的描述制备三特异性抗体。

本文还包括具有三个或更多个功能性抗原结合部位的工程化抗体，包括“章鱼抗体”(参见例如，US 2006/0025576A1)。本文的抗体或片段还包括“双重作用FAb”或“DAF”，其包含与Tau以及其他不同抗原结合的抗原结合位点(参见例如，US 2008/0069820)。

5.抗体变体

在某些实施例中，设想到本文提供的抗体的氨基酸序列变体。例如，可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。抗体的氨基酸序列变体可以通过向编码抗体的核苷酸序列中引入适当的修饰或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内残基的缺失、和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以实现最终构建体，前提条件是最终构建体具有期望特征，例如,抗原结合。

a.取代、插入和删除性变体

在某些实施例中，提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗体变体。用于取代突变的目的位点包括HVR和FR。保守置换在表2中的“优选置换”标题下示出。更多实质性改变提供于表2的“示例性置换”标题下，并且在下文参考氨基酸侧链类别进行了进一步描述。可以将氨基酸取代引入目标抗体中，并对产物进行期望活性(例如，保持/改善的抗原结合、降低的免疫原性，或改善的ADCC或CDC)筛选。

表2

可根据共同的侧链特性将氨基酸分组：

(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；

(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；

(3)酸性：Asp、Glu；

(4)碱性：His、Lys、Arg；

(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；

(6)芳香族：Trp、Tyr、Phe。

非保守性取代将需要用这些类别中的一个的成员交换另一类别。

一种类型的取代变体涉及取代亲本抗体(例如，人源化抗体或人抗体)的一个或多个高可变区残基。通常，为进一步研究而选择的一种或多种所得变体相对于亲本抗体将在某些生物特性(例如，提高的亲和力、降低的免疫原性)上具有修饰(例如，改善)和/或将基本上保留亲本抗体的某些生物特性。示例性取代变体为亲和力成熟抗体，其可以例如使用诸如本文所述的那些基于噬菌体展示的亲和力成熟技术方便地生成。简言之，将一个或多个HVR残基突变并且将变体抗体展示在噬菌体上并针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。

可以在HVR中进行改变(例如，取代)，例如，以改善抗体亲和力。此类改变可发生于HVR“热点”中，即由体细胞成熟过程中发生高频突变的密码子编码的残基(参见例如，Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))，和/或接触抗原的残基，测试所得变体VH或VL的结合亲和力。通过构建并且从二级文库重新选择而实现的亲和力成熟已经由例如：Hoogenboom等人在Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人编,HumanPress,Totowa,NJ,(2001))中进行了描述。在亲和力成熟的一些实施例中，通过多种方法(例如，易错PCR、链改组或寡核苷酸定向突变)中的任一者将多样性引入出于成熟目的而挑选的可变基因中。然后创建一个二级文库。随后对该文库进行筛选以鉴别具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR定向方法，其中将若干HVR残基(例如，每次4至6个残基)随机化。参与抗原结合的HVR残基可例如使用丙氨酸扫描突变或建模来特异性地鉴别。具体而言，常常靶向CDR-H3和CDR-L3。

在某些实施例中，取代、插入或缺失可发生在一个或多个HVR内，只要此类改变基本上不降低抗体的抗原结合能力即可。例如，可在HVR中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如，如本文提供的保守性取代)。此类改变可以在HVR的抗原接触残基之外。在上文提供的变体VH和VL序列的某些实施例中，每个HVR保持不变，或包含不超过一个、两个或三个氨基酸取代。

可用于鉴别可被靶向诱变的抗体残基或区域的方法称作“丙氨酸扫描诱变”，如Cunningham和Wells(1989)Science,244:1081-1085所述。在此方法中，鉴别残基或一组靶残基(例如带电残基，诸如arg、asp、his、lys和glu)并用中性或带负电的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。可替代地或另外地，利用抗原-抗体复合物的晶体结构鉴定抗体与抗原之间的接触点。可靶向或消除作为取代的候选的此类接触残基和相邻残基。可筛选变体以确定它们是否具备期望的特性。

氨基酸序列插入包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合，以及一个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括与增加抗体的血清半衰期的酶(例如，对于ADEPT)或多肽的抗体的N末端或C末端的融合。

在一些实施例中，抗体为IgG4抗体。已知IgG4抗体具有降低的效应子功能。IgG4抗体为能够经历称为Fab臂交换的过程的动态分子。某些氨基酸取代(例如S228P)可防止IgG4抗体中的Fab臂交换。在一些实施例中，IgG4抗体包含S228P取代。

b.糖基化变体

在某些实施例中，改变本文提供的抗体以增加或降低抗体糖基化的程度。糖基化位点向抗体的添加或缺失可通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点而实现。

在抗体包含Fc区的情况下，可以改变与其连接的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含支链的双触角寡糖，该双触角寡糖通常通过N-键附接至Fc区的CH2结构域的Asn297(Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997))。寡糖可包括各种碳水化合物，例如，甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及附接至双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施例中，可对本公开的抗体中的寡糖进行修饰，以便产生具有某些改善的特性的抗体变体。

在一些实施例中，提供了抗体变体，其具有缺乏附接(直接或间接)至Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构。例如，此类抗体中岩藻糖的含量可以为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。岩藻糖的含量通过计算Asn297糖链中岩藻糖相对于通过MALDI-TOF质谱法(如WO 2008/077546中所述)测定的附接于Asn 297的所有糖结构(例如，复杂、杂交和高甘露糖结构)的总和的平均含量来确定。Asn297是指位于Fc区中约位置297处的天冬酰胺残基(Fc区残基的Eu编号)；然而，由于抗体中的微小序列变化，Asn297也可以位于位置297上游或下游大约±3个氨基酸，即在位置294与300之间。此类岩藻糖基化变体可以具有改善的ADCC功能，参见例如美国专利公开号US 2003/0157108(Presta,L.)；US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺陷型”抗体变体有关的出版物的实例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004)的描述制备三特异性抗体。能够产生去岩藻糖化抗体的细胞系的实例包括缺乏蛋白质岩藻糖基化的Lec13 CHO细胞(Ripka等人Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请号US 2003/0157108 A1，Presta,L；和WO 2004/056312 A1，Adams等人，尤其是在实例11中)，以及敲除基因的细胞系，诸如敲除α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8的CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；以及WO2003/085107)。

抗体变体还提供有二等分的寡糖，例如，其中附接于抗体的Fc区的双触角寡糖被GlcNAc二等分。此类抗体变体可具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)、美国专利号6,602,684(Umana等人)和US 2005/0123546(Umana等人)中。还提供了在连接于Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这样的抗体变体可以具有改善的CDC功能。此类抗体变体描述于例如WO 1997/30087(Patel等人)；WO 1998/58964(Raju,S.)；以及WO 1999/22764(Raju,S.)中。

c.Fc区变体

在某些实施例中，一个或多个氨基酸修饰可引入本文提供的抗体的Fc区中，从而生成Fc区变体。Fc区变体可包含人Fc区序列(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)，其在一个或多个氨基酸位置处包含氨基酸修饰(例如，取代)。

在某些实施例中，本公开设想到具有一些但不是全部效应物功能的抗体变体，这使其成为应用的期望候选物，其中体内的抗体的半衰期为重要的而某些效应子功能(诸如补体和ADCC)为不必要的或有害的。可以进行体外和/或体内细胞毒性测定，以确认CDC和/或ADCC活性的降低/耗尽。例如，可进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但是保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上的FcR表达汇总于Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)的第464页表3中。用于评定目标分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362中(参见例如Hellstrom,I.等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；5,821,337(Bruggemann,M.等人,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。替代性地，可使用非放射性测定方法(参见例如，用于流式细胞术的ACTI^TM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology,Inc.Mountain View,CA)；以及非放射性细胞毒性测定(Promega,Madison,WI)。用于此类测定的有用效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。替代性地或另外地，目标分子的ADCC活性可以在体内进行评定，例如在诸如Clynes等人Proc.Nat’l Acad.Sci.USA95:652-656(1998)中公开的动物模型中进行评定。也可以进行C1q结合测定以确认抗体不能结合C1q，因此缺乏CDC活性。参见，例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为了评定补体活化，可以进行CDC测定(Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods202:163(1996)；Cragg,M.S.等人,Blood 101:1045-1052(2003)；以及Cragg,M.S.和M.J.Glennie,Blood 103:2738-2743(2004))。FcRn结合和体内清除/半衰期测定也可以使用本领域已知的方法执行(参见例如Petkova,S.B.等人,Int'l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。

具有降低的效应子功能的抗体包括具有Fc区残基238、265、269、270、297、327和329中一个或多个的取代的那些(美国专利号6,737,056)。此类Fc突变体包括在氨基酸位置265、269、270、297和327处的两个或更多个处具有取代的Fc突变体，包括所谓的“DANA”Fc突变体，其残基265和297被取代为丙氨酸(美国专利号7,332,581)。

描述了具有改善的或降低的与FcR的结合的某些抗体变体(美国专利号6,737,056；WO 2004/056312，Shields等人,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。

在某些实施例中，抗体变体包含具有改善ADCC的一个或多个氨基酸取代的Fc区，例如在Fc区的位置298、333和/或334处(残基根据EU编号)的取代。在一些实施例中，在Fc区中进行改变，产生改变(即，改善或减少)的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)，例如，如美国专利号6194551、WO 99/51642和Idusogie等人J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所述。

具有增加的半衰期和改善的与新生儿Fc受体(FcRn)的结合，负责将母体IgG转移至胎儿的抗体(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976)；Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))描述于US 2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含Fc区，该Fc区中具有改善Fc区与FcRn的结合的一个或多个取代。此类Fc变体包括在以下Fc区残基中的一处或多处具有取代的Fc变体：238、252、254、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如对Fc区残基434的取代(例如，美国专利号7,371,826)。有关Fc区变体的其他实例，另外参见：Duncan和Winter，Nature 322:738-40(1988)；美国专利号5,648,260；美国专利号5,624,821；以及WO 94/29351。在一些实施例中，抗体为IgG4抗体。在一些实施例中，IgG4包含选自根据EU编号的M252Y、S254T和T256E的一个或多个突变。在一些实施例中，IgG4抗体包含根据EU编号的M252Y、S254T和T256E突变。

d.经半胱氨酸工程改造的抗体变体

在某些实施例中，可期望产生经半胱氨酸工程化改造的抗体，例如“thioMAbs”，其中抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基取代。在特定实施例中，取代的残基存在于抗体的可接近位点。如本文进一步描述的，通过用半胱氨酸取代那些残基，从而将反应性硫醇基团定位于抗体的可接近部位处，并且可以用于将抗体与其他部分(诸如药物部分或接头-药物部分)缀合，以产生免疫缀合物。在某些实施例中，可用半胱氨酸取代下列残基中的任何一个或多个：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；和重链Fc区的S400(EU编号)。可如例如美国专利号7,521,541中所述形成半胱氨酸改造的抗体。

e.抗体衍生物

在某些实施例中，本文提供的抗体可以被进一步修饰以包含本领域已知的并且容易获得的另外的非蛋白质部分。适合于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)和葡聚糖或聚(N-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如，甘油)、聚乙烯醇以及它们的混合物。由于其在水中的稳定性，聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。聚合物可具有任何分子量，并且可具有支链或不具有支链。附接于抗体的聚合物的数目可变化，并且如果附接了多于一个聚合物，那么它们可以为相同或不同的分子。通常，可基于以下考虑因素测定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型，包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。

在一些实施例中，提供了抗体和可通过暴露于辐射而选择性地加热的非蛋白质性部分的缀合物。在一些实施例中，非蛋白质部分为碳纳米管(Kam等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长，并且包括但不限于对普通细胞没有伤害、但是将非蛋白质性部分加热至抗体-非蛋白质性部分近端的细胞被杀死的温度的波长。

A.重组方法和组合物

可以使用重组方法和组合物来产生抗体，例如，如在美国专利号4,816,567中所述。在一些实施例中，提供编码本文所述的抗Tau抗体的经分离的核酸。此类核酸可以编码包括抗体的VL的氨基酸序列和/或包括抗体的VH的氨基酸序列(例如，抗体的轻链和/或重链)。在进一步的实施例中，提供了包含该核酸的一种或多种载体(例如，表达载体)。在进一步的实施例中，提供了包含该核酸的宿主细胞。在一些实施例中，宿主细胞包含以下(例如，已被用以下转化)：(1)包含核酸的载体，该核酸编码包含抗体的VL的氨基酸序列和包含抗体的VH的氨基酸序列；或(2)第一载体和第二载体，该第一载体包含核酸，该核酸编码包含抗体的VL的氨基酸序列，该第二载体包含核酸，该核酸编码包含抗体的VH的氨基酸序列。在一些实施例中，宿主细胞为真核细胞，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴细胞(例如，Y0、NS0、Sp20细胞)。在一些实施例中，提供了一种制备抗Tau抗体的方法，其中该方法包括在适于表达抗体的条件下培养如上所提供的包含编码该抗体的核酸的宿主细胞，以及任选地从宿主细胞(或宿主细胞培养物)回收该抗体。

为重组生产抗Tau抗体，将例如如上所述的编码抗体的核酸分离并且插入至一个或多个载体中以用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。可以使用常规程序来容易地对此类核酸进行分离和测序(例如，通过使用能够与编码抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。

用于克隆或表达编码抗体的载体的合适宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。例如，可以在细菌中产生抗体，特别是当不需要糖基化和Fc效应子功能时。有关抗体片段和多肽在细菌中的表达，参见例如美国专利号5,648,237、5,789,199和5,840,523(另外参见Charlton,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,Humana Press,Totowa,NJ,2003)，第245-254页，其中描述了抗体片段在大肠杆菌中的表达)。抗体可在表达后在可溶性级分中从细菌细胞糊中分离，并且可以进一步纯化。

除原核生物以外，诸如丝状真菌或酵母等真核微生物也是用于编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主，该真核微生物包括这样的真菌和酵母菌株：其糖基化途径已经“人源化”，从而使得产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体(Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)；和Li等人，Nat.Biotech.24:210-215(2006))。

用于表达糖基化抗体的合适宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物细胞和昆虫细胞。已经鉴定出了许多可以与昆虫细胞一起使用的杆状病毒株，特别是用于转染草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。

植物细胞培养物也可用作宿主(例如US 5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978和6,417,429(描述了用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIES^TM技术)。

脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他实例包括：由SV40(COS-7)转化的猴肾CV1系；人胚胎肾系(例如Graham等人，J.Gen Virol.36:59(1977)所述的293或293细胞；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠支持细胞(例如，Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)中所述的TM4细胞)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK；buffalo大鼠肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT060562)；TRI细胞(例如Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)中所述)；MRC5细胞；以及FS4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR^-CHO细胞(Urlaub等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；以及骨髓瘤细胞系，诸如Y0、NS0和Sp2/0。关于适用于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如，Yazaki和Wu,Methods in Mol.Biology,第248卷(B.K.C.Lo主编，Humana Press，Totowa，NJ)，第255-268页(2003)。

B.测定

可通过本技术领域中已知的各种测定，对本文所提供的抗Tau抗体的物理/化学特性和/或生物活性来进行鉴别、筛选或表征。

1.结合测定和其他测定

本公开的抗体可例如通过已知方法诸如ELISA、蛋白质印迹测试其抗原结合活性。

竞争测定还可用于鉴别与本文所述的抗体竞争结合至Tau的抗体。在某些实施例中，此类竞争抗体与西瑞奈单抗所结合的相同表位(例如，线性或构象表位)结合。关于映射抗体所结合的表位的详细示例性方法提供于Methods in Molecular Biology第66卷(Humana Press,Totowa,NJ)中的Morris(1996)“Epitope Mapping Protocols”中。

在示例性竞争测定中，将固定化Tau(诸如单体Tau)在包含与Tau结合的第一标记抗体(例如，本文所述的任何抗体，诸如西瑞奈单抗)以及正在检测其与第一抗体竞争结合至Tau的能力的第二未标记抗体的溶液中孵育。该第二抗体可存在于杂交瘤上清液中。作为对照，将固定化Tau在包含第一标记抗体而非包含第二未标记抗体的溶液中孵育。在容许第一抗体结合至Tau的条件下孵育之后，去除过量未结合的抗体，并且测量与固定化Tau缔合的标记的量。如果测试样品中与固定化Tau缔合的标记的量相对于对照样品大幅减少，则表明第二抗体正在与第一抗体竞争结合至Tau(Harlow和Lane(1988)Antibodies:ALaboratory Manual第14章(Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,NY))。

2.活性测定

本公开内容还提供了用于鉴别其具有生物活性的抗Tau(例如，泛Tau)抗体的测定法。生物活性可包括例如：此类抗体与多种形式的Tau(例如，单体Tau、寡聚Tau、非磷酸化Tau和磷酸化Tau)结合并且降低Tau蛋白(例如在，总Tau、总可溶性Tau、可溶性非磷酸化Tau、可溶性磷酸化Tau、总不溶性Tau、不溶性非磷酸化Tau、不溶性磷酸化Tau、过度磷酸化Tau或含有过度磷酸化Tau的成对螺旋丝，其在脑中，例如在大脑皮质和/或海马体中)的水平。还提供了在体内和/或体外具有此类生物活性的抗体。

在某些实施例中，测试本公开的抗体的此类生物活性。例如，Tau蛋白病的动物模型，诸如Tau转基因小鼠(例如，P301L)，可用于检测抗Tau抗体与脑切片的结合，以及例如与转基因小鼠脑中的神经原纤维缠结的结合。此外，可以用抗Tau抗体治疗Tau蛋白病的动物模型，例如Tau转基因小鼠(例如，P301L)，并且可使用本领域已知的实验技术来评定此类治疗是否降低了小鼠脑中(例如，在大脑皮质和/或海马体中)中Tau蛋白(例如，总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、可溶性非磷酸化Tau、总不溶性Tau、不溶性磷酸化Tau、不溶性非磷酸化Tau、过度磷酸化Tau或含有过度磷酸化Tau的成对螺旋丝)的水平。

3.用于诊断和检测的测定法

在某些实施例中，本文提供的抗Tau抗体中的任一种可用于检测生物样品中Tau的存在。如本文所用的术语“检测”涵盖定量或定性检测。在某些实施例中，生物样品包括细胞或组织，诸如血清、血浆、鼻拭子、痰、脑脊液、眼房水等，或者获自生物体的组织或细胞样品(诸如含有神经元或脑组织的样品)。

在一些实施例中，提供一种在诊断或检测方法中使用的抗Tau抗体。在另一方面，提供了检测生物样品中的Tau的存在的方法。在某些实施例中，该方法包括在允许抗Tau抗体结合至Tau的条件下使生物样品与本文所述的抗Tau抗体接触，并且检测抗Tau抗体与Tau之间是否形成复合体。此类方法可以是体外或体内方法。

可使用本文所述的抗体诊断的示例性疾患为Tau病理，特别是那些特征在于脑中聚集的Tau、或细胞外空间中与轻度至中度AD中发现的情况基本上类似的Tau负荷的疾患。用本文所述的抗体诊断的疾患的非限制性实例包括：轻度至中度或中度AD、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔病、包涵体肌炎、朊粒蛋白脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛肌萎缩侧索硬化/帕金森综合征-复合痴呆症、非关岛运动神经元病伴神经原纤维缠结、嗜银颗粒痴呆症、皮质基底变性、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、额颞叶痴呆、与17号染色体相关的额颞叶痴呆症伴帕金森症、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩症、C型尼曼-皮克病、pallido-ponto-nigral变性、皮克氏病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、缠结性痴呆、脑炎后帕金森病和强直性肌营养不良。在一些实施例中，Tau蛋白病为进行性核上性麻痹。

在某些实施例中，提供了标记的抗Tau抗体。标记包括但不限于直接检测的标记或部分(诸如荧光标记、发色标记、电子致密标记、化学发光标记，以及放射性标记，以及间接(诸如通过酶促反应或分子相互作用)检测的部分(诸如酶或配体)。示例性标记包括但不限于：放射性同位素³³P、¹⁴C、¹²⁵I、³H和131I；荧光团，诸如稀土螯合物或荧光素(fluorescein)及其衍生物、罗丹明及其衍生物、丹酰、伞形酮；萤光素酶(luciferase)，例如萤火虫萤光素酶和细菌萤光素酶(美国专利号4,737,456)；萤光素(luciferin)；2,3-二氢二氮杂萘二酮(2,3-dihydrophthalazinedione)；辣根过氧化物酶(HRP)；碱性磷酸酶；β-半乳糖苷酶；葡糖淀粉酶；溶菌酶；糖氧化酶，例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；杂环氧化酶，诸如尿酸氧化酶和黄嘌呤氧化酶；与采用过氧化氢来氧化染料前体的酶(诸如HRP、乳过氧化物酶，或微过氧化物酶)偶联；生物素/抗生物素蛋白；纺丝标记；噬菌体标记；稳定自由基等。

4.免疫缀合物

在一些实施例中，本文提供的任何抗Tau抗体可用于形成包含缀合至一种或多种其他治疗剂或放射性同位素的抗Tau抗体的免疫缀合物。

在一些实施例中，免疫缀合物包括缀合至放射性原子以形成放射性缀合物的如本文所述的抗体。多种放射性同位素可用于制备放射性缀合物。实例包括At²¹¹、I¹³¹、I¹²⁵、Y⁹⁰、Re¹⁸⁶、Re¹⁸⁸、Sm¹⁵³、Bi²¹²、P³²、Pb²¹²和Lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时，其可包含用于闪烁显像研究的放射性原子，例如，Tc-99m或123I，或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像，MRI)的自旋标记，诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。

可使用多种双功能蛋白质偶联剂，诸如N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、亚氨基硫杂环戊烷(IT)、亚氨基酯的双官能衍生物(诸如己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚氨基酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)制备抗体的缀合物。例如，可以如Vitetta等人,Science 238:1098(1987)中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)为一种示例性螯合剂，用于将放射性核苷酸缀合至抗体(WO94/11026)。连接基可以为促进细胞中细胞毒性药物释放的“可切割连接基”。例如，可以使用对酸不稳定的接头、肽酶敏感的接头、对光不稳定的接头、二甲基接头或含二硫键的接头(Chari等人,Cancer Res.52:127-131(1992)；美国专利号5,208,020)。

本文的免疫缀合物或ADC明确设想到但不限于用交联剂制备的此类缀合物，包括但不限于可商购获得(例如，来自Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL.,U.S.A)的BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC、磺基-SMPB和SVSB(琥珀酰亚氨基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)。

C.药物制剂

在另一方面，本公开提供了包含本文提供的抗Tau抗体中的任一种的药物制剂，其例如用于任何所述治疗方法中。在一些实施例中，药物制剂包含抗Tau抗体以及药用载剂。在另一个实施例中，药物组合物进一步包含至少一种另外的治疗剂，例如，如本文所述。

本文所述的抗Tau抗体的药物制剂可通过将具有所需纯度的抗体与一种或多种任选的药用载剂、稀释剂和/或赋形剂混合来制备(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.编(1980))，制成冻干制剂或水溶液的形式。示例性的冻干抗体制剂描述于例如美国专利号6,267,958中。水性抗体制剂包括在美国专利号6,171,586和WO2006/044908中描述的那些，后一者中的制剂包含组氨酸-乙酸盐缓冲剂。

药用载剂、稀释剂和赋形剂在所用的剂量和浓度下通常对受体无毒，并且包括但不限于：无菌水；缓冲液，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲基氯化铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)。本文的示例性药用载体还包括间质药物分散剂诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如，人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20(Baxter International,Inc.)。某些示例性sHASEGP和使用方法(包括rHuPH20)描述于美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968中。在一个方面中，将sHASEGP与一种或多种另外的糖胺聚糖酶(诸如软骨素酶)组合。

在任何前述实施例和方面中，抗体可为西瑞奈单抗。

本文的制剂还可含有多于一种对于所治疗的特定适应症是必需的治疗剂或活性成分，优选具有不会彼此不利地影响的互补活性的那些。例如，可能需要进一步提供一种或多种化合物来预防或治疗AD的症状。此类活性成分适当地以对预期目的有效的量组合存在。

活性成分可以包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合而制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中；包埋在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶囊)中；或包埋在粗乳液中。此类技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980)中。

可以制备缓释制备物。缓释制备物的合适实例包括含有抗体的固态疏水聚合物的半透性基质，这些基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。

用于体内施用的制剂通常是无菌的。无菌可以容易地实现，例如通过无菌过滤膜的过滤。

治疗方法及其中所使用的组合物

如上所述，本公开提供了首批临床数据，表明使用抗Tau方法在轻度至中度及中度AD中减缓了临床衰退并且减少了疾病进展。具体地，与安慰剂相比，患有轻度至中度或中度AD的患者在接受西瑞奈单抗治疗时表现出认知能力衰退率有所降低。此外，所使用的剂量不增加不良事件的发生率。因此，在一个方面，本公开提供了任何抗Tau抗体在治疗轻度至中度或中度AD和相关Tau蛋白病中的用途。提供此类抗Tau抗体用作药物。在一些实施例中，抗Tau抗体是用于治疗轻度至中度AD。在一些实施例中，抗Tau抗体是用于治疗中度AD。

在一些实施例中，Tau蛋白病为神经退行性Tau蛋白病。在一些实施例中，Tau病理的特征在于患者的脑细胞外空间中的Tau病理与在轻度至中度AD中发现的情况基本上类似。可用本文公开的抗Tau抗体治疗的示例性Tau病理包括但不限于：轻度至中度AD、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、拳击员痴呆、唐氏综合征、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔病、包涵体肌炎、朊粒蛋白脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤、关岛肌萎缩侧索硬化/帕金森综合征-复合痴呆症、非关岛运动神经元病伴神经原纤维缠结、嗜银颗粒痴呆症、皮质基底变性、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、额颞叶痴呆、与17号染色体相关的额颞叶痴呆症伴帕金森症、哈勒沃登-施帕茨病、多系统萎缩症、C型尼曼-皮克病、pallido-ponto-nigral变性、皮克氏病、进行性皮质下神经胶质增生、进行性核上性麻痹、亚急性硬化性全脑炎、缠结性痴呆、脑炎后帕金森病和强直性肌营养不良。在一些实施例中，提供了一种在治疗轻度至中度AD中使用的抗Tau抗体。在一些实施例中，提供了一种在治疗进行性核上性麻痹中使用的抗Tau抗体。在一些实施例中，提供了一种在治疗Tau病理中使用的抗Tau抗体，其中Tau病理的特征在于患者的脑细胞外空间中的Tau病理与在轻度至中度AD中发现的情况基本上类似。

进一步，可用抗Tau抗体治疗的Tau病理包括显示认知功能诸如推理、情境判断、记忆能力、学习和/或特殊导航受损或丧失的疾病或疾患。在某些实施例中，本公开提供了一种在治疗具有上述Tau病理中的任一者的个体的方法中使用的抗Tau抗体，该方法包括向该个体施用有效量的抗Tau抗体。在一个此类实施例中，该方法进一步包括向个体施用有效量的至少一种另外的治疗剂(例如，伴随对症药物)。

在任何前述实施例和方面中，本公开的抗体可为西瑞奈单抗。

在确定治疗的适用性之前，通常首先评定患者是否存在一种或多种Tau蛋白病。作为一个非限制性实例，可使用NINCDS-ADRDA(神经与交流障碍和卒中-阿尔茨海默病相关疾患评定)标准来诊断患者是否患有轻度至中度AD(McKhann等人,1984,Neurology 34:939-44)。还可以测试待施用本文所述的一种或多种抗体的潜在患者是否存在一种或多种遗传标志物，所述一种或多种遗传标志物使患者易于(i)患者经历一种或多种Tau蛋白病的可能性较高或较低，(ii)患者从治疗中获益的可能性较高或较低，或者(iii)患者在抗体施用过程中经历一种或多种不良事件或副作用的可能性较高或较低。作为一个非限制性实例，已知携带Apoε4等位基因的患者发生AD的风险显著高于缺乏该等位基因的患者(Saunders等人,Neurology 1993；43:1467-72；Prekumar等人,Am.J.Pathol.1996；148:2083-95)。

在一些实施例中，本文所公开的抗体用于治疗患者的轻度至中度AD。患者可为Apoε4阳性或Apoε4阴性。在一些实施例中，抗体用于治疗患有轻度至中度AD的Apoε4阳性患者。在一些实施例中，抗体用于治疗患有中度AD的Apoε4阳性患者。在一些实施例中，患者为Apoε4阳性。在一些实施例中，患者为Apoε4阴性。

在一些实施例中，本文所公开的抗体用于治疗具有在16与21之间、在16与18之间或在19与21之间的MMSE评分的患者。在一些实施例中，抗体用于治疗具有1或2的CDR GS的患者。

在一些实施例中，本文所公开的抗体用于治疗具有在16与20之间、在16与19之间、在16与18之间、在16与17之间、在17与21之间、在17与20之间、在17与19之间、在17与18之间、在18与21之间、在18与20之间、在18与19之间、在19与21之间、或在19与20之间的MMSE评分的患者。如本文所用，在两个数字之间的MMSE评分包括该范围之每一端点的数字。例如，在16与21之间的MMSE评分包括16和21的MMSE评分。

在一些实施例中，本公开的患者在施用人源化单克隆抗Tau抗体之前具有包括端值的16至19的MMSE评分，任选地在施用该抗体之前具有包括端值的16至18的MMSE评分。在一些实施例中，本公开的患者在施用人源化单克隆抗Tau抗体之前具有包括端值的16至19的MMSE评分。在一些实施例中，本公开的患者在施用人源化单克隆抗Tau抗体之前具有包括端值的16至18的MMSE评分。

在一些实施例中，本文所公开的抗体用于治疗Tau阳性患者。在特定实施例中，抗体用于治疗具有的Tau负荷或Tau病理为经诊断患有轻度至中度AD的患者中所见典型的患者。在特定实施例中，抗体用于治疗具有的Tau负荷或Tau病理为经诊断患有中度AD的患者中所见典型的患者。

在一些实施例中，本公开的患者为Tau阳性和/或β淀粉样蛋白(Aβ)阳性。在一些实施例中，通过向患者施用与Tau结合的正电子发射断层成像(PET)示踪剂来确定患者为Tau阳性。在一些实施例中，通过向患者施用与Aβ结合的PET示踪剂来确定患者为Aβ阳性。在一些实施例中，本公开的患者为Tau阳性，任选地其中通过向患者施用与Tau结合的正电子发射断层成像(PET)示踪剂来确定患者为Tau阳性。在一些实施例中，本公开的患者为Aβ阳性，任选地其中通过向患者施用与Aβ结合的正电子发射断层成像(PET)示踪剂来确定患者为Aβ阳性。在一些实施例中，本公开的患者为Tau阳性和/或Aβ阳性。在一些实施例中，本公开的患者为Tau阳性。在一些实施例中，本公开的患者为Aβ阳性。在一些实施例中，通过向患者施用与Tau结合的正电子发射断层成像(PET)示踪剂来确定患者为Tau阳性。在一些实施例中，通过向患者施用与Aβ结合的正电子发射断层成像(PET)示踪剂来确定患者为Aβ阳性。

在另外的实施例中，本公开提供了一种在减缓患者的Tau(例如，总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不溶性Tau、聚集Tau、不溶性磷酸化Tau、过度磷酸化Tau或含有过度磷酸化Tau的成对螺旋丝)积累中使用的抗Tau抗体。例如，该抗体可用于减缓患者的脑中神经元细胞之间细胞外空间中Tau的聚集。在一些实施例中，本公开提供了一种在减缓患者的Tau蛋白积累(如通过Tau PET所测量的)中使用的抗Tau抗体。例如，此类减缓的积累可发生在脑部(例如，在大脑皮质和/或海马体中)。在一些实施例中，本公开提供了一种在减缓磷酸化Tau(包括可溶性磷酸化Tau)积累中使用的抗Tau抗体。在一些实施例中，本公开提供了一种在减缓聚集Tau积累中使用的抗Tau抗体。在一些实施例中，本公开提供了一种在减缓不溶性Tau(例如，不溶性磷酸化Tau)积累中使用的抗Tau抗体。在一些实施例中，本公开提供了一种在减缓过度磷酸化Tau积累中使用的抗Tau抗体。在一些实施例中，本公开提供了一种在减缓成对螺旋丝(例如，含有过度磷酸化Tau的成对螺旋丝)在脑组织中(例如，在大脑皮质和/或海马体中)积累中使用的抗Tau抗体。在某些实施例中，本公开提供了一种在减缓Tau蛋白(例如，总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不溶性Tau、聚集Tau、不溶性磷酸化Tau、过度磷酸化Tau或含有过度磷酸化Tau的成对螺旋丝)在患者脑中(例如，在大脑皮质和/或海马体中)积累的方法中使用的抗Tau抗体，该方法包括向该患者施用有效量(例如，4500mg)的抗Tau抗体以减缓Tau积累。在一些实施例中，抗体结合Tau的N末端区内的表位(N-末端结合抗Tau抗体)，例如结合至成熟人Tau的氨基酸残基2至24内的表位，例如结合至成熟人Tau的氨基酸残基6至23内/涵盖其的表位。在一些实施例中，抗体为西瑞奈单抗。不受理论或假设的限制，本文所述的抗Tau抗体可用于在细胞外截断Tau，以阻止进一步的Tau沉积物种晶/传播到迄今为止未受影响的神经元。

在另外的实施例中，本公开提供了一种通过向患者施用治疗有效量的抗Tau抗体来减缓Tau(例如，总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不溶性Tau、聚集Tau、不溶性磷酸化Tau、过度磷酸化Tau或含有过度磷酸化Tau的成对螺旋丝)积累的方法。例如，该抗体可用于减缓患者的脑中神经元细胞之间细胞外空间中Tau的聚集。在一些实施例中，本公开提供了一种通过向患者施用治疗有效量的抗Tau抗体来减缓患者的Tau蛋白积累(如通过TauPET所测量)的方法。例如，此类减缓的积累可发生在脑部(例如，在大脑皮质和/或海马体中)。在一些实施例中，本公开提供了一种通过向受试者施用治疗有效量的抗Tau抗体来减缓磷酸化Tau(包括可溶性磷酸化Tau)积累的方法。在一些实施例中，本公开提供了一种通过向受试者施用治疗有效量的抗Tau抗体来减缓聚集的Tau积累的方法。在一些实施例中，本公开提供了一种通过向受试者施用治疗有效量的抗Tau抗体来减缓不溶性Tau(例如，不溶性磷酸化Tau)积累的方法。在一些实施例中，本公开提供了一种通过向受试者施用治疗有效量的抗Tau抗体来减缓过度磷酸化Tau积累的方法。在一些实施例中，本公开提供了一种通过向受试者施用治疗有效量的抗Tau抗体来减缓成对螺旋丝(例如，含有过度磷酸化Tau的成对螺旋丝)在脑组织中(例如，在大脑皮质和/或海马中)中积累的方法。在某些实施例中，本公开提供了一种减缓积累Tau蛋白(例如，总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不溶性Tau、聚集Tau、不溶性磷酸化Tau、过度磷酸化Tau或含有过度磷酸化Tau的成对螺旋丝)在患者脑中(例如，在大脑皮质和/或海马体中)积累的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量(例如，4500mg)的抗Tau抗体以减缓Tau积累。在一些实施例中，抗体结合Tau的N末端区内的表位(N-末端结合抗Tau抗体)，例如结合至成熟人Tau的氨基酸残基2至24内的表位，例如结合至成熟人Tau的氨基酸残基6至23内/涵盖其的表位。在一些实施例中，抗体为西瑞奈单抗。

在一些实施例中，Tau水平的降低是通过测量Tau病理和/或聚集的Tau的密度和/或程度来确定。因此，Tau病理和/或聚集的Tau的密度或程度的降低(例如，通过正电子发射断层成像所测量的)视为指示Tau水平的降低。Tau、非磷酸化Tau、磷酸化Tau或过度磷酸化Tau的水平可通过正电子发射断层成像(PET)或通过分析脑脊液(诸如经由腰椎穿刺所获得的脑脊液)来测量。在一些实施例中，Tau蛋白水平的降低是通过测量Tau片段的水平来确定的。

在一些实施例中，通过显示PET示踪剂在患者的脑中的分布的扫描的标准化摄取值比率(SUVR)测量值来测量Tau的水平。在一些实施例中，本公开的患者具有高水平的Tau，其中该高水平的Tau对应于以下中的一者或多者：(i)高于或等于中位数基因泰克Tau探针1(GTP1)全皮质灰(WCG)(上中位分割)的脑内Tau水平；(ii)等于或大于1.325的来自颞区的SUVR测量值；以及(iii)等于或大于1.245的来自全皮质灰(WCG)区的SUVR测量值。在一些实施例中，本公开的患者具有高水平的Tau，其中该高水平的Tau对应于高于或等于中位数基因泰克Tau探针1(GTP1)全皮质灰(WCG)(上中位分割)的脑内Tau水平。在一些实施例中，本公开的患者具有高水平的Tau，其中该高水平的Tau对应于等于或大于1.325的来自颞区的SUVR测量值。在一些实施例中，本公开的患者具有高水平的Tau，其中该高水平的Tau对应于等于或大于1.245的来自全皮质灰(WCG)区的SUVR测量值。在一些实施例中，患者具有低水平的Tau，其中该低水平的Tau对应于以下中的一者或多者：(i)低于中位数GTP1 WCG(下中位分割)的脑内Tau水平；(ii)小于1.325的来自颞区的SUVR测量值；以及(iii)小于1.245的来自WCG的SUVR测量值。在一些实施例中，患者具有低水平的Tau，其中该低水平的Tau对应于低于中位数GTP1 WCG(下中位分割)的脑内Tau水平。在一些实施例中，患者具有低水平的Tau，其中该低水平的Tau对应于小于1.325的来自颞区的SUVR测量值。在一些实施例中，患者具有低水平的Tau，其中该低水平的Tau对应于小于1.245的来自WCG的SUVR测量值。

在一些实施例中，本公开提供了一种在调节患者的例如脑中(例如，在大脑皮质和/或海马体中)的Tau负荷(例如，总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不溶性Tau、聚集Tau、不溶性磷酸化Tau、过度磷酸化Tau或含有过度磷酸化Tau的成对螺旋丝)中使用的抗Tau抗体。在一些实施例中，本公开提供了一种通过向患者施用治疗有效量的抗Tau抗体来调节该患者的例如脑中(例如，在大脑皮质和/或海马体中)的Tau负荷(例如，总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不溶性Tau、聚集Tau、不溶性磷酸化Tau、过度磷酸化Tau或含有过度磷酸化Tau的成对螺旋丝)的方法。在一些实施例中，抗体为西瑞奈单抗。在一些实施例中，剂量是4500mg西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了抗Tau抗体在制备或制造药物中的用途。该药物可用于治疗上述任何Tau病理。在一些实施例中，该药物用于治疗轻度至中度或中度AD。在一些实施例中，该药物用于治疗轻度至中度AD。在一些实施例中，该药物用于治疗中度AD。在一些实施例中，该药物用于减少患者脑中的Tau病理(例如，总Tau、总可溶性Tau、可溶性磷酸化Tau、总不溶性Tau、聚集Tau、不溶性磷酸化Tau、过度磷酸化Tau或含有过度磷酸化Tau的成对螺旋丝)。

在一些方面，本公开提供了一种用于减轻Tau病理的一种或多种症状的方法；或者提供了一种减轻Tau病理(诸如本文所述的任何疾病或疾患，例如轻度至中度AD或中度AD)的一种或多种症状的抗Tau抗体或包含该抗Tau抗体的药物。在一些方面，本公开提供一种用于减少Tau病理的症状数量或一种或多种症状的严重程度的方法；或者提供了一种用于减少Tau病理(诸如本文所述的任何疾病或疾患，例如AD)的症状数量或一种或多种症状的严重程度的抗Tau抗体或包含该抗Tau抗体的药物。在特定实施例中，Tau病理的症状为认知障碍或认知能力衰退，诸如认知能力进行性衰退。在一些实施例中，Tau病理的症状是实践障碍，诸如实践能力进行性衰退。在一些实施例中，Tau病理的症状为学习障碍，诸如学习能力进行性衰退。在一些实施例中，Tau病理的症状为记忆障碍，诸如记忆能力进行性衰退。在一些实施例中，Tau病理的症状为长期记忆丧失。在一个具体实施例中，Tau病理的症状为痴呆。在一些实施例中，Tau病理的症状为意识模糊、易怒、攻击性、情绪波动或语言障碍。在一些实施例中，Tau病理的症状为一种或多种认知功能(诸如推理、情境判断、记忆能力、实践和/或学习)障碍或丧失。在另一方面，本公开提供了通过向有此需要的受试者施用治疗有效量的抗Tau抗体来治疗该受试者的轻度至中度或中度AD和相关Tau蛋白病的方法。在一些实施例中，该方法为治疗轻度至中度AD的方法。在一些实施例中，该方法为治疗中度AD的方法。本文所提供的方法包括向患者(例如，表现出Tau病理的一种或多种症状的患者)施用一定量(例如，治疗有效量，诸如4500mg)的抗Tau抗体。在一个特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗。

在具体方面，本公开提供了用于保持或提高记忆能力、记忆功能或认知功能或减缓与Tau病理相关联的记忆丧失或认知能力丧失的方法。因此，在一些方面，本公开提供了一种抗Tau抗体或包含该抗Tau抗体的药物，其用于保持或提高记忆能力、记忆功能或认知功能或减缓与Tau病理(诸如本文所述的任何疾病或疾患，例如AD、轻度至中度AD或中度AD(其中记忆丧失通常是疾病进展的核心特征))相关联的记忆丧失或认知能力丧失。例如，记忆可例如作为构成ADAS-Cog11评分的三个域中的一者来评定，例如，如本文所述(ADAS-Cog11记忆领域评分)。在特定实施例中，记忆是根据字词识别和/或字词回忆来评定，例如，如使用ADAS-Cog11测试所评定的。本文所提供的方法包括向患者(例如，表现出记忆丧失或记忆能力降低的一种或多种症状的患者)施用一定量(例如，治疗有效量，诸如4500mg)的抗Tau抗体。在一个特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗。

在具体方面，本公开提供了一种用于减缓与Tau病理相关联的字词识别能力衰退的方法。因此，在一些方面，本公开提供了一种抗Tau抗体或包含该抗Tau抗体的药物，其用于减缓与Tau病理(诸如本文所述的任何疾病或疾患，例如轻度至中度AD或中度AD)相关联的字词识别和/或字词回忆丧失。字词识别/回忆可例如作为构成ADAS-Cog11评分的记忆领域的分量来评定，例如，如本文所述(ADAS-Cog11字词识别评分)。本文所提供的方法包括向患者(例如，表现出字词识别能力降低的一种或多种症状的患者)施用一定量(例如，治疗有效量，诸如4500mg)的抗Tau抗体。在一个特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗。

在一些方面，本公开提供了一种用于减缓与Tau病理相关联的语言和/或实践能力衰退的方法。因此，在一些方面，本公开提供了一种抗Tau抗体或包含该抗Tau抗体的药物，其用于减缓与Tau病理(诸如本文所述的任何疾病或疾患，例如轻度至中度AD或中度AD)相关联的语言和/或实践能力丧失。语言和实践能力可例如作为构成ADAS-Cog11评分的域来评定，例如，如本文所述(ADAS-Cog11语言域评分或ADAS-Cog11实践域评分)。本文所提供的方法包括向患者(例如，表现出语言和/或实践能力降低的一种或多种症状的患者)施用一定量(例如，治疗有效量，诸如4500mg)的抗Tau抗体。在一个特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗。

在一些方面，本公开提供了一种用于降低Tau病理的进展率的方法；或提供了一种抗Tau抗体或一种包含该抗Tau抗体的药物，其用于降低Tau病理(诸如本文所述的任何疾病或疾患，例如轻度至中度AD或中度AD)的进展率。本文所提供的方法包括向患者(例如，表现出Tau病理的一种或多种症状的患者)施用一定量(例如，治疗有效量，诸如4500mg)的抗Tau抗体。在一个特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗。

此外，本公开的抗体可用于治疗轻度至中度AD或中度AD而不增加不良事件的发生率。在一些实施例中，患者为Apoε4阳性。在一些实施例中，患者具有16至18的MMSE评分或16至19的MMSE评分。

抗Tau抗体将以符合良好医学实践的方式调配、给药和施用。在这种情况下要考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的特定哺乳动物、个体受试者的临床状况、病症的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用方案，以及医生已知的其他因素。

C.施用途径

本文所述的抗体(和任何另外的治疗剂)可通过任何合适的方式(包括肠胃外)施用。在一些实施例中，抗体经静脉内或皮下施用。在一些实施例中，抗体经静脉内施用。在一些实施例中，抗体经皮下施用。

给药可通过任何合适的途径进行，例如，通过注射，诸如静脉内注射，部分取决于施用是短暂的还是长期的。在一些实施例中，抗体经皮下注射。在一些实施例中，抗体经静脉内注射。在一些实施例中，西瑞奈单抗经皮下施用。在一些实施例中，西瑞奈单抗经静脉内施用。在一些实施例中，抗体是使用注射器(例如，经预填充或不经预填充)或自动注射器来施用。本文考虑了各种投配时间安排，包括但不限于在各个时间点处的单次或多次施用、推注施用，以及脉冲输注。

在特定实施例中，通过输注静脉内施用抗体。在一些实施例中，输注速率为0.1mL/min至5.0mL/min，例如，0.2mL/min、0.3mL/min、0.4mL/min、0.5mL/min、0.6mL/min、0.7mL/min、0.8mL/min、1.0mL/min、1.5mL/min、2.0mL/min、2.5mL/min、2.8mL/min、3.0mL/min、3.2mL/min、3.5mL/min、4.0mL/min或4.5mL/min。在一些实施例中，输注速率为0.5mL/min至3.0mL/min。输注速率可在整个施用过程中保持恒定，或者可以在初始阶段之后或在接受治疗的患者首次输注之后增加。在一些实施例中，输注速率为0.5mL/min至1mL/min(其针对10分钟至120分钟的首次输注)，随后为2mL/分钟至4mL/分钟，之后为2.8mL/分钟至3.2mL/分钟，或之后为3mL/分钟。在一些实施例中，输注速率为0.5mL/min至1mL/min(其针对30分钟至60分钟的首次输注)，随后为2mL/分钟至4mL/分钟，之后为2.8mL/分钟至3.2mL/分钟，或之后为3mL/分钟。在一些实施例中，输注速率对于首次输注的前30分钟为0.5mL/min，对于后续30分钟为1mL/min，之后在输注期间并且任选地在后续输注期间为3mL/分钟。

在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是以0.5mL/分钟至3.0mL/分钟的输注速率施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是每四周(或每月)以0.5mL/分钟至3.0mL/分钟的输注速率施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是以0.5mL/min至1mL/min的输注速率施用，该输注速率任选地针对10分钟至120分钟的首次输注；并且之后以3mL/分钟的输注速率施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是以0.5mL/min至1mL/min的输注速率施用。

在一些实施例中，西瑞奈单抗是以0.5mL/分钟至3.0mL/分钟的输注速率施用。在一些实施例中，本公开的西瑞奈单抗抗Tau抗体是每四周(或每月)以0.5mL/分钟至3.0mL/分钟的输注速率施用。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以0.5mL/min至1mL/min的输注速率施用，该输注速率任选地针对10分钟至120分钟的首次输注；并且之后以3mL/分钟的输注速率施用。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以0.5mL/min至1mL/min的输注速率施用。

在一些实施例中，本公开的方法、使用的抗体和用途进一步包括以Q4W的频率向患者静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗持续96周。

1.给药和频率

对于Tau蛋白病的治疗，本文所述的抗体的适当剂量(当单独使用或与一种或多种其他另外的治疗剂组合使用时)将取决于待治疗的疾病的具体类型、抗体类型、疾病的严重程度和病程、先前的疗法、患者的临床病史和对抗体的应答以及主治医师的判断。

抗体是一次性或在一系列的时间中适当地向患者施用。本文考虑了各种给药计划，包括但不限于在各个时间点处的单次或多次施用、推注施用以及脉冲输注。

根据疾病的类型和严重程度，可使用约10mg/kg至100mg/kg的抗体，例如，在一次或多次单独施用中，或通过连续输注进行。该剂量可以单一剂量或分次剂量施用(例如，两剂25mg/kg，以使总剂量达到50mg/kg)。对于数周或更长时间的重复施用，取决于病状，治疗通常会持续直至发生期望的疾病症状抑制。

抗体的一种示例性剂量在约20mg/kg至约80mg/kg的范围内。因此，可向患者施用一个或多个约0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、70mg/kg或80mg/kg(或其任意组合)的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约0.5mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约1.0mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约1.5mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约2.0mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约3.0mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约4.0mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约5.0mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约10mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约15mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约20mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约25mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约30mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约35mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约40mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约45mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约50mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约55mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约60mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约70mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约80mg/kg的剂量。

在一些实施例中，抗体的剂量在20mg/kg至80mg/kg的范围内。因此，可向患者施用一个或多个0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、70mg/kg或80mg/kg(或其任意组合)的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个0.5mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个1.0mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个1.5mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个2.0mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个3.0mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个4.0mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个5.0mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个10mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个15mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个20mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个25mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个30mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个35mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个40mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个45mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个50mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个55mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个60mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个70mg/kg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个80mg/kg的剂量。

在一些实施例中，施用的总剂量在1000mg至10,000mg的范围内。可向患者施用约1500mg、约2000mg、约2500mg、约3000mg、约3500mg、约4000mg、约4500mg、约5000mg、约5500mg、约6000mg、约6500mg、约7000mg、约7500mg、约8000mg、约8500mg、约9000mg、约9500mg或约10,000mg(或其任意组合)的示例性剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约1500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约2000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约2500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约3000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约3500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约4000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约4500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约5000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约5500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约6000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约6500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约7000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约7500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约8000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约8500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约9000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约9500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约10000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约4000mg至约4500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约4300mg至约4700mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个约4400mg至约4600mg的剂量。在一些实施例中，可向患者施用1500mg、2000mg、2500mg、3000mg、3500mg、4000mg、4500mg、5000mg、5500mg、6000mg、6500mg、7000mg、7500mg、8000mg、8500mg、9000mg、9500mg或10,000mg(或其任意组合)的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个1500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个2000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个2500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个3000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个3500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个4000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个4500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个5000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个5500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个6000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个6500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个7000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个7500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个8000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个8500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个9000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个9500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个10000mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个4000mg至4500mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个4300mg至4700mg的剂量。在一些实施例中，向患者施用一个或多个4400mg至4600mg的剂量。此类剂量可以间歇施用，例如每周、每两周、每三周、每四周、每月、每两个月、每三个月或每六个月施用一次。可通过常规技术和测定法来监测该疗法的进展。在一个特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗。

在一些实施例中，初始剂量与后续剂量相同或基本上相同，并且投予施用5剂至50剂以实现一种或多种治疗效果(例如，如本文所述)。例如，可施用8剂、10剂、12剂、13剂、14剂、15剂、16剂、17剂、18剂、19剂、20剂、25剂、30剂、35剂、36剂、37剂、38剂、40剂、45剂或50剂以实现一种或多种治疗效果(例如，如本文所述)。在特定实施例中，可施用5剂至10剂、7剂至9剂或8剂(例如，截至第25周)以实现一种或多种治疗效果(例如，如本文所述)。在特定实施例中，可施用9剂至13剂、10剂至12剂或11剂(例如，截至第37周)以实现一种或多种治疗效果(例如，如本文所述)。在一个特定实施例中，可施用12剂至16剂、13剂至15剂、或14剂(例如，截至第49周)以实现一种或多种治疗效果(例如，如本文所述)。在特定实施例中，施用5剂至15剂以实现认知衰退的有统计学意义的减小(例如，通过ADAS-Cog11所测量)和/或以实现记忆衰退的有统计学意义的减小(例如，通过ADAS-Cog11记忆领域所测量)。在一些实施例中，施用10剂至15剂、12剂至15剂、13剂至15剂、13剂至14剂、14剂至15剂、或14剂抗体(例如，截至第49周)，以实现认知衰退的有统计学意义的减小和/或以实现记忆衰退的有统计学意义的减小(例如，通过ADAS-Cog11所测量)。在一个特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗。

在某些实施例中，本公开的抗体是以15mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg的剂量或固定剂量(例如，3500mg、4000mg、4500mg、5000mg或5500mg)施用。在一些实施例中，在一段时间内，剂量是每2周或每4周通过静脉内注射或输注来施用。在一些实施例中，在初始时间段内，剂量是每2周经静脉内(例如，通过输注)施用。在某些实施例中，初始时间段持续初始两剂、初始三剂、初始四剂或初始五剂。在一些实施例中，在初始剂量之后的后续时间段内，剂量是每4周经静脉内(例如，通过输注)施用。在某些实施例中，后续时间段(在初始时间段之后)持续4周、8周、12周、24周、36周、48周、49周、50周、52周、55周、60周、61周、62周、65周、70周、72周、73周、74周、75周、80周、90周、100周、104周或更长时间。在某些实施例中，后续时间段(在初始时间段之后)持续一个月、两个月、三个月、6个月、9个月、12个月(或一年)、十八个月(或一年半)、两年、五年、10年、15年、20年或患者终生。在一个特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗。

在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少5次、至少8次或至少10次，或者该剂量经施用5剂至17剂、10剂至17剂、或12剂至17剂。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少5次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少8次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少10次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少5剂至17剂。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少10剂至17剂。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少12剂至17剂。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用13剂至15剂、13剂至14剂、14剂至15剂、或14剂。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少13剂至15剂。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少13剂至14剂。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少14剂至15剂。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用14剂。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少12剂至16剂。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体的剂量经施用至少14剂至17剂。

在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体经施用至少24周，任选地至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体经施用至少36周，任选地至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体经施用至少40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周、104周、108周、112周、116周、120周、124周、128周、132周、136周、140周、144周、148周、152周、156周、160周、164周或168周，任选地至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体经施用至少40周、44周、48周、52周、56周或60周，任选地至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体经施用至少40周、44周或48周，任选地至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体经施用至少52周、56周或60周，任选地至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体经施用至少48周，任选地至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体经施用至少60周，任选地至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体经施用至少144周，任选地至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体经施用至少156周，任选地至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是每两周、每三周或每四周施用一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是每两周(Q2W)施用一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是每三周(Q3W)施用一次。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体每四周(Q4W)施用。在一些实施例中，西瑞奈单抗每两周、每三周或每四周一次施用。在一些实施例中，西瑞奈单抗每两周(Q2W)一次施用。在一些实施例中，西瑞奈单抗每三周(Q3W)一次施用。在一些实施例中，西瑞奈单抗是每四周(Q4W)施用。

在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是每两周施用一次持续一剂至五剂，并且随后每四周一次(或每月一次)施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是每两周施用一次持续一剂至三剂，并且随后每四周一次(或每月一次)施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是每两周施用一次持续一剂至五剂，并且随后每四周一次施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是每两周施用一次持续一剂至三剂，并且随后每四周一次施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是每两周施用一次持续一剂至五剂，并且随后每月一次施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是每两周施用一次持续一剂至三剂，并且随后每月一次施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是以Q2W施用持续一剂至五剂，并且随后以Q4W施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是以Q2W施用持续一剂至三剂，并且随后以Q4W施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是以Q2W施用五剂，并且随后以Q4W施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体是以Q2W施用三剂，并且随后以Q4W施用。

在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q2W的频率施用至少1剂。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q2W的频率施用至少2剂。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q2W的频率施用至少3剂。

在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少10剂。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少13剂。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少16剂。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少34剂。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少37剂。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q2W施用一剂至五剂，并且随后以Q4W施用。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q2W施用一剂至三剂，并且随后以Q4W施用。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q2W施用五剂，并且随后以Q4W施用。在一些实施例中，西瑞奈单抗是以Q2W施用三剂，并且随后以Q4W施用。

在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)在一个或多个周期中以本公开的频率中的任一者施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)在1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个周期中以上述频率中的任一者施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)在一个或多个周期中以Q2W的频率施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)在1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个周期中以Q2W的频率施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是以Q2W的频率施用一个周期。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是以Q2W的频率施用两个周期。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是以Q2W的频率施用三个周期。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)在一个或多个周期中以Q4W的频率施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)在1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个周期中以Q4W的频率施用。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是以Q4W的频率施用十一个周期。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是以Q4W的频率施用十四个周期。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是以Q4W的频率施用三十五个周期。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是以Q4W的频率施用三十八个周期。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是以Q2W的频率施用两个四周周期(即，第1周期至第2周期)，并且之后以Q4W的频率施用(即，第3周期和所有后续的四周周期)。在一些实施例中，人源化单克隆抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是以Q2W的频率施用首个四周周期(即，第1周期)，并且之后以Q4W的频率施用(即，第2周期和所有后续的四周周期)。

2.监测/评定对治疗性治疗的应答

如本公开的方法中所用，抗体为患者提供治疗效果或益处。在一些实施例中，监测或评定正在用本文所公开的抗体治疗的患者以确定患者是否从治疗中获益。在某些实施例中，治疗益处为AD进展的延迟或抑制、或临床、功能或认知衰退的减小。在一些实施例中，治疗效果或益处反映在“患者应答”或“应答”(及其语法变体)中。

可使用表明对患者有益的任何终点来评定患者应答，包括但不限于：(1)在一定程度上抑制疾病进展，包括稳定或减缓和完全停止；(2)减少斑块数量或减少脑淀粉样蛋白积累和/或减少神经原纤维缠结；(3)降低脑Tau水平，和/或减少Tau毒性/病理在患者的脑中的细胞间扩散；(4)一项或多项评定指标得到改善(或恶化率降低)，该指标包括但不限于ADAS-Cog11(包括ADAS-Cog11记忆领域)、ADCS-ADL、CDR-SB、MMSE、NPI和CaGI-Alz量表；(5)患者日常功能得到改善；(6)指示存在AD的一种或多种生物标志物的减少，例如脑脊液中Aβ或Tau的减少；(7)指示AD改善的生物标志物的增加。对患者应答的评定还可包括对可能发生并且可能与治疗相关的任何不良事件的评定。

在一些实施例中，患者的认知能力和日常功能在用本文所述的抗体治疗之前、期间和/或之后进行评定。已经开发出许多认知和功能评定工具，用于对心智功能、认知和神经功能缺损进行评定、诊断和评分。示例性这些工具包括但不限于ADAS-Cog，包括11项ADAS-Cog(ADAS-Cogl1)、12项ADAS-Cog(ADAS-Cogl2)、13项ADAS-Cog(ADAS-Cogl3)和14项ADAS-Cog(ADAS-Cogl4)；ADCS-ADL、CDR-SOB，包括CDR判断和问题解决以及CDR记忆分量；RBANS和MMSE。

ADAS-Cog 评分

在一些实施例中，用本文所述的抗体治疗的患者与较早时间点该患者的早前ADAS-Cog评分相比，表现出ADAS-Cog评分(例如ADAS-Cog11或ADAS-Cog11记忆领域)的改善(即降低)。在一些实施例中，早前评分来自治疗之前的时间点，即，在向患者施用抗Tau抗体之前。在一些实施例中，本文的治疗方法使患者的认知能力维持在该患者的早前ADAS-Cog11评分(例如，在施用抗体之前评定)的范围内。在特定实施例中，本文的治疗方法使患者的记忆能力/记忆力维持在该患者的早前ADAS-Cog11记忆领域评分(例如，在施用抗体之前评定)的范围内。对于患有轻度至中度AD的患者，在大约49周的过程中，在不施用抗Tau抗体的情况下预计平均认知能力衰退6分(即，对于实例1中接受安慰剂治疗的患者，预计平均衰退6分)。另外，对于患有轻度至中度AD的患者，在大约49周的过程中，在不施用抗Tau抗体的情况下预计平均记忆衰退3分至4分(即，对于实例1中接受安慰剂治疗的患者，预计平均衰退3分至4分)。在某些实施例中，待治疗的患者患有轻度至中度AD，其具有16至21的MMSE评分和/或1或2的CDR-GS。在某些实施例中，待治疗的患者具有16至18的MMSE评分和/或2的CDR-GS。在某些实施例中，待治疗的患者具有16至19的MMSE评分和/或2的CDR-GS。在一些实施例中，待治疗的患者具有19至21的MMSE评分和/或1的CDR-GS。在一些实施例中，待治疗的患者处于比轻度AD更晚的疾病分期和/或患有中度AD。

在一些实施例中，受试者在施用抗Tau抗体之前具有包括端值的16至19的简明精神状态检查(MMSE)评分。在一些实施例中，受试者在施用抗Tau抗体之前具有包括端值的16至19的简明精神状态检查(MMSE)评分，任选地在施用抗Tau抗体之前具有包括端值的16至18的MMSE。在一些实施例中，受试者在施用抗Tau抗体之前具有包括端值的16至18的简明精神状态检查(MMSE)评分。

在一些实施例中，患者在施用抗Tau抗体之前具有1或2的临床痴呆评估量表整体评分(CDR-GS)。在一些实施例中，患者在施用抗Tau抗体之前具有1的临床痴呆评估量表整体评分(CDR-GS)。在一些实施例中，患者在施用抗Tau抗体之前具有2的临床痴呆评估量表整体评分(CDR-GS)。

在某些实施例中，本公开提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD或中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内(即，高出不超过5分)的方法，例如，其中在施用抗体之前和之后(例如，在重复施用特定数量的剂量的所述抗体之后)评定患者的ADAS-Cog11评分。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分比在施用抗体之前的评分高出不超过2分、不超过2.3分、不超过2.5分、不超过2.8分、不超过3分、不超过3.3分、不超过3.5分、不超过3.8分、不超过4分、不超过4.3分、不超过4.5分、不超过4.8分或不超过5分。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分比在施用抗体之前的评分高出2分至3分、2分至4分、2分至5分、3分至4分、3分至4分、或4分至5分。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分比在施用抗体之前的评分高出2分、3分、4分或5分以内。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分比在施用抗体之前的评分高出2分、3分、4分或5分。在某些实施例中，本公开提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD或中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内(即，高出不超过5分)的方法，例如，其中在多次施用抗体之前和之后评定患者的ADAS-Cog11评分。在一些实施例中，患者在多次施用抗体之后的ADAS-Cog11评分比在施用抗体之前的评分高出不超过2分、不超过2.3分、不超过2.5分、不超过2.8分、不超过3分、不超过3.3分、不超过3.5分、不超过3.8分、不超过4分、不超过4.3分、不超过4.5分、不超过4.8分或不超过5分。在一些实施例中，患者在多次施用抗体之后的ADAS-Cog11评分比在施用抗体之前的评分高出2分至3分、2分至4分、2分至5分、3分至4分、3分至4分、或4分至5分。在一些实施例中，患者在多次施用抗体之后的ADAS-Cog11评分比在施用抗体之前的评分高出2分、3分、4分或5分以内。在一些实施例中，患者在多次施用抗体之后的ADAS-Cog11评分比在施用抗体之前的评分高出2分、3分、4分或5分。在一些实施例中，多次施用包括至少13剂。在一些实施例中，多次施用包括至少16剂。在一些实施例中，多次施用包括至少37剂。在一些实施例中，多次施用包括至少40剂。在一些实施例中，抗体为西瑞奈单抗。在特定实施例中，施用抗体至少49周，至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体至少48周，至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过2分、不超过2.3分、不超过2.5分、不超过2.8分、不超过3分、不超过3.3分、不超过3.5分、不超过3.8分、不超过4分、不超过4.3分、不超过4.5分、不超过4.8分或不超过5分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过2分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.3分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.8分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过3分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过3.3分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过3.5分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过3.8分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过4分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过4.3分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过4.5分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过4.8分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出不超过5分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出2分至4分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出3分至4分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出2分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出3分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的受试者的ADAS-Cog11评分高出4分。

在一些实施例中，该认知能力的维持表现在至少20周、至少25周、至少30周、至少35周、至少37周、至少40周、至少45周、至少47周、至少49周、至少51周或至少53周后，任选地截至49周。在一些实施例中，施用抗体后至少45周、至少47周、至少49周、至少51周或至少53周、任选地截至49周时的ADAS-Cog11评分相较于施用抗体之前的患者的早前ADAS-Cog11评分(基线评分)高出不超过2分、3分、4分或5分。在一些实施例中，与基线相比或与不施用抗Tau抗体时的预期评分相比的稳定的ADAS-Cog11评分指示AD进展减缓、延迟或停止，或临床认知衰退减缓、延迟或停止(例如，在轻度至中度AD中)，和/或缺乏新的临床认知症状或障碍，或疾病进展总体稳定。在特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗(例如，4500mg西瑞奈单抗)。

在一些实施例中，本文的治疗方法减小患者的认知能力相比于不施用该抗体时的预期值的衰退(例如，如与安慰剂的比较结果所示，诸如通过与临床试验的对照臂中的患者进行比较)。在某些实施例中，待治疗的患者患有轻度至中度AD，其具有16至21的MMSE评分和/或1或2的CDR-GS。在某些实施例中，待治疗的患者具有16至18的MMSE评分和/或2的CDR-GS。在某些实施例中，待治疗的患者具有16至19的MMSE评分和/或2的CDR-GS。在一些实施例中，待治疗的患者处于比轻度AD更晚的疾病分期。

在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低至少20％、至少23％、至少25％、至少28％、至少30％、至少33％、至少35％、至少38％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少48％、至少50％、至少53％或至少55％或至少60％。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低至少43.2％、43.4％、43.6％、43.8％或44％。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低至少41％、41.5％、41.8％、42％、42.2％、42.4％、42.6％、42.8％或43％。在某些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低至少20％至60％、25％至55％、25％至50％、30％至50％、35％至45％、40％至50％、35％至40％、或40％至45％。在某些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低42％至44％、43％至44％、43.4％至43.8％、43.5％至43.7％、或43.6％。在某些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低40％至45％、41％至43％、42％至42.5％、或42.2％。在某些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低20％、25％、30％、35％、38％、40％、42％、43％或45％。在一些实施例中，抗体为西瑞奈单抗。在特定实施例中，施用12剂至16剂、12剂至15剂、13剂至15剂、13剂至14剂、14剂至15剂、或14剂抗体(例如，截至第49周)以实现所述治疗效果。在特定实施例中，施用抗体至少49周，至少每4周(或每月)一次。在一些实施例中，施用人源化单克隆抗Tau抗体至少48周，至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，该认知能力衰退的减小发生于至少20周、至少25周、至少30周、至少35周、至少37周、至少40周、至少45周、至少47周、至少49周、至少51周或至少53周后，任选地发生于截至49周时。在一些实施例中，施用抗体后至少45周、至少47周、至少49周、至少51周或至少53周、任选地截至49周时的ADAS-Cog11评分相较于施用抗体之前的患者的早前ADAS-Cog11评分(基线评分)高出不超过30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施例中，与基线相比或与不施用抗Tau抗体时的预期评分相比的稳定的ADAS-Cog11评分指示AD进展减缓、延迟或停止，或临床认知衰退减缓、延迟或停止(例如，在轻度至中度AD中)，和/或缺乏新的临床认知症状或障碍，或疾病进展总体稳定。在一个特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗(例如，4500mg西瑞奈单抗)。

在特定实施例中，本公开提供了一种减缓记忆衰退率(例如，减缓记忆能力或记忆力的丧失和/或减小进行性记忆丧失)的方法。在某些实施例中，本公开提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD或患有中度AD的患者的记忆能力维持在ADAS-Cog11记忆领域评分2.5分以内的方法，例如，其中在施用抗体之前和之后评定患者的ADAS-Cog11记忆领域评分。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用抗体之前的评分高出不超过1分、不超过1.4分、不超过1.5分、不超过1.6分、不超过1.7分、不超过1.8分、不超过2分、不超过2.2分、不超过2.3分、不超过2.4分或不超过2.5分。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用抗体之前的评分高出1分至2分、1.5分至2分、1分至2.5分、或1.5分至2.5分。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用抗体之前的评分高出1分、1.5分、2分或2.5分以内。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用抗体之前的评分高出1分、1.5分、2分或2.5分。在一些实施例中，抗体为西瑞奈单抗。在特定实施例中，施用抗体至少49周，至少每4周(或每月)一次。在特定实施例中，施用西瑞奈单抗至少48周，至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1.5分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1.7分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过2分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过2.3分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过2.5分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出1分至2分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出1.5分至2.5分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出1分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出1.5分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出2分。在一些实施例中，在施用人源化单克隆抗Tau抗体之后所评定的受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出2.5分。

在一些实施例中，该记忆的维持表现在至少20周、至少25周、至少30周、至少35周、至少37周、至少40周、至少45周、至少47周、至少49周、至少51周或至少53周后，任选地截至49周。在一些实施例中，施用抗体后至少45周、至少47周、至少49周、至少51周或至少53周、任选地截至49周时的ADAS-Cog11记忆领域评分相较于施用抗体之前的患者的早前ADAS-Cog11记忆领域评分(基线评分)高出不超过1分、1.5分、2分或2.5分。在一些实施例中，与基线相比或与不施用抗Tau抗体时的预期评分相比的稳定的ADAS-Cog11记忆领域评分指示AD进展减缓、延迟或停止，或临床认知衰退减缓、延迟或停止(例如，在轻度至中度AD中(或在中度AD中))，和/或缺乏新的临床认知症状或障碍，或疾病进展总体稳定。在特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗(例如，4500mg西瑞奈单抗)。

在一些实施例中，本文的治疗方法减小患者的记忆相比于不施用该抗体时的预期值的衰退(例如，如与安慰剂的比较结果所示，诸如通过与临床试验的对照臂中的患者进行比较)。在某些实施例中，待治疗的患者患有轻度至中度AD(或中度AD)，其具有16至21的MMSE评分和/或1或2的CDR-GS。在某些实施例中，待治疗的患者具有16至18的MMSE评分和/或2的CDR-GS。在某些实施例中，待治疗的患者具有16至19的MMSE评分和/或2的CDR-GS。在一些实施例中，待治疗的患者处于比轻度AD更晚的疾病分期。

在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11记忆领域评分与不施用该抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低至少20％、至少23％、至少25％、至少28％、至少30％、至少33％、至少35％、至少38％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少48％、至少50％、至少53％或至少55％或至少60％。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11记忆领域评分与不施用该抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低至少43.2％、43.4％、43.6％、43.8％或44％。在一些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11记忆领域评分与不施用该抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低至少41％、41.5％、41.8％、42％、42.2％、42.4％、42.6％、42.8％或43％。在某些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11记忆领域评分与不施用所述抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低至少20％至60％、25％至55％、25％至50％、30％至50％、35％至45％、40％至50％、35％至40％、或40％至45％。在某些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11记忆领域评分与不施用所述抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低42％至44％、43％至44％、43.4％至43.8％、43.5％至43.7％、或43.6％。在某些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11记忆领域评分与不施用所述抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低40％至45％、41％至43％、42％至42.5％、或42.2％。在某些实施例中，患者在施用抗体之后的ADAS-Cog11记忆领域评分与不施用所述抗体的预期值相比(例如，与临床研究的可比较的安慰剂臂相比)，降低20％、25％、30％、35％、38％、40％、42％、43％或45％。在一些实施例中，抗体为西瑞奈单抗。在特定实施例中，施用12剂至16剂、12剂至15剂、13剂至15剂、13剂至14剂、14剂至15剂、或14剂抗体(例如，截至第49周)以实现所述治疗效果。在一个特定实施例中，施用抗体至少49周，至少每4周(或每月)一次。

在一些实施例中，该记忆衰退的减小发生于至少20周、至少25周、至少30周、至少35周、至少37周、至少40周、至少45周、至少47周、至少49周、至少51周或至少53周后，任选地发生于截至49周时。在一些实施例中，施用抗体后至少45周、至少47周、至少49周、至少51周或至少53周、任选地截至49周时的ADAS-Cog11记忆领域评分相较于施用抗体之前的患者的早前ADAS-Cog11记忆领域评分(基线评分)高出不超过30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施例中，与基线相比或与不施用抗Tau抗体时的预期评分相比的稳定的ADAS-Cog11记忆领域评分指示AD进展减缓、延迟或停止，或临床认知衰退减缓、延迟或停止(例如，在轻度至中度AD中(或在中度AD中))，和/或缺乏新的临床认知症状或障碍，或疾病进展总体稳定。在特定实施例中，抗体为西瑞奈单抗(例如，4500mg西瑞奈单抗)。

a)Tau 水平

患者体内的Tau水平或Tau负荷可使用神经影像学检查技术和工具进行评定，例如使用PET(正电子发射断层成像)扫描。在此类方法中，已知与Tau结合的示踪剂分子用PET敏感的放射性同位素进行放射性标记，并且引入患者体内。与患者的脑的扫描结果相结合，可基于示踪剂与Tau分子结合的假设对Tau的位置及数量(即分布)进行成像。随时间推移对患者进行连续PET扫描，例如在施用治疗之前及之后(或在整个治疗方案过程中以一个或多个间隔)扫描，可以检测脑中Tau负荷增加、减少或不变。还可通过测量患者血液、血清或CSF样品中的Tau来评定该患者的Tau水平。这些技术中的一种或多种可用于确定总Tau在治疗过程中的不同时间点是增加还是减少，或给定的Tau同种型(例如，聚集Tau)是增加还是减少。

在一些实施例中，Tau示踪剂为[¹⁸F]基因泰克Tau探针1([¹⁸F]GTP1)，如美国专利号10,076,581中所述。在一些实施例中，可使用其他Tau探针。此类示踪剂的实例包括但不限于：RO-948(F.Hoffmann-La Roche AG)；AV-1451(“氟妥西吡”，Avid,Inc.)；PI-2014和PI-2620(AC Immune)；MK-6240(Merck Sharp&Dohme)；和T-808(Eli Lilly&Co.)。基于放射性标记示踪剂的成像来量化患者的脑中Tau分布的方法包括“标准化摄取值比率”(SUVR)(参见例如，J.Nucl.Med.,S.Sanabria Bohorquez等人,58(1),(2017)，其通过引用并入本文)。

使用放射性配体诸如[¹⁸F]GTP1的Tau影像学检查提供了优于传统CSF生物标志物评估的优势，因为其能够评估Tau病理分布与对抗Tau治疗的应答之间的关系。例如，在本文所公开的临床研究中(实例1)，采集纵向[¹⁸F]GTP1 PET影像学检查数据以评定该生物标志物对西瑞奈单抗的应答，因为它有可能告知Tau病理的空间分布、认知功能与疾病进展之间的关系。

不受理论的约束，在AD的不同分期，Tau病理可能表现为不同的主要构造，其可能在Tau病理的进一步扩散以及Tau病理对临床衰退的相对贡献中发挥不同的作用。虽然早前的临床研究考察了对患有早期(前驱期至轻度)AD的患者的治疗，但本文所提供的结果考察了对轻度至中度AD患者的治疗。因此，早前临床研究和本文所公开的临床研究代表不同的患者群体(在这方面)。

b)淀粉样蛋白水平

脑淀粉样蛋白负荷或负担可使用神经成像技术和工具来确定，例如使用PET(正电子发射断层成像)扫描。随时间推移对患者进行连续PET扫描，例如在施用治疗之前及之后(或在整个治疗方案过程中以一个或多个间隔)扫描，可以检测脑中淀粉样蛋白负担增加、减少或不变。该技术可进一步用于确定淀粉样蛋白积累是增加还是减少。在一些实施例中，通过测量CSF Aβ1-42水平(例如，使用预先指定的截止点及Roche Diagnostics β淀粉样蛋白[1-42]免疫测定法(低于截止值；≤1,000pg/mL))和/或通过淀粉样蛋白PET影像学检查来检测脑中的淀粉样蛋白沉积物。在一些实施例中，使用氟贝他吡、氟比他班和/或氟美他酚对脑中的淀粉样蛋白沉积物进行检测。在一些实施例中，如果基于扫描的集中视觉读片认为氟贝他吡PET扫描结果呈阳性，则确定存在中度至频繁的神经炎斑块。

Aβ沉积的生物标志物证据可通过降低的CSF Aβ1-42水平(例如，使用预先指定的截止点及Roche Diagnostics β淀粉样蛋白[1-42]免疫测定法(低于截止值；≤1,000pg/mL))和/或通过淀粉样蛋白PET影像学检查对脑部的集中视觉评定来评定。这两种方法均已被证明与尸检时Aβ病理的“金标准”相关(Shaw等Ann Neurol.2009:65；403-13；Clark等人JAMA 2011；305:275-83；Le Bastard等人J Alzheimer's Dis 2013；33:117-31)(参见例如实例1)。

c)评定计划

通常，在施用抗Tau抗体之前及之后的不同时间对患者进行评定。在一些实施例中，“在治疗之前”对患者进行评定，意指在开始用抗体治疗之前，诸如在首次施用抗体之前，即在向该患者施用第一/初始剂量的抗体之前进行评定。“基线”评分是指在治疗之前、在第一/初始剂量抗体之前所评定的评分。

“在治疗之前”通常意指从诊断出疾病(诸如AD或轻度至中度AD)到施用本文所提供的治疗的任何时间。在一些实施例中，在治疗之前是在治疗之前12个月、6个月、3个月、2个月、1个月、3周、2周或1周以内。在一些实施例中，基线评定发生在同一天，但在治疗开始前进行。基线期可持续长达15天或更长时间。在一些实施例中，基线是指筛选和基线观察结果的平均值。在一些实施例中，基线是基于开始用抗体治疗之前5分钟至10分钟、15分钟至30分钟、30分钟至60分钟、1小时至2小时、2小时至12小时、12小时至18小时、12小时至24小时、一天、2天、3天、一周、10天、14天或15天进行评定。

在一些实施例中，患者是在开始用抗体治疗后(诸如向患者第一次、第二次、第三次等施用抗体后)进行评定。患者可以在施用剂量的同一天(例如，在同一次临床访视期间)或在不同日期进行评定。

在一些实施例中，基线和评定患者的治疗益处和/或安全性(副作用)的时间点间隔开至少1周、至少3周、至少5周、至少9周、至少13周、至少17周、至少21周、至少25周、至少29周、至少33周、至少37周、至少41周、至少45周、至少49周和/或至少57周。在一些实施例中，患者是在自基线或早前治疗起1周、3周(±3天)、5周(±5天)、9周(±5天)、13周(±5天)、17周(±5天)、21周(±5天)、25周(±5天)、29周(±5天)、33周(±5天)、37周(±5天)、41周(±5天)、45周(±5天)、49周(±5天)和/或57周(±7天)进行评定。参见例如实例1队列1(双盲治疗期)。在一些实施例中，基线和评定患者的治疗益处和/或安全性(副作用)的时间点间隔开至少53周、至少57周、至少61周、至少65周、至少69周、至少73周、至少77周、至少81周、至少85周、至少89周、至少93周、至少97周、至少101周、至少105周、至少109周、至少113周、至少117周、至少121周、至少125周、至少129周、至少133周、至少137周、至少141周、至少145周和/或至少157周。在一些实施例中，患者是在自基线或早前治疗起53周(±5天)、57周(±5天)、61周(±5天)、65周(±5天)、69周(±5天)、73周(±5天)、77周(±5天)、81周(±5天)、85周(±5天)、89周(±5天)、93周(±5天)、97周(±5天)、101周(±5天)、105周(±5天)、109周(±5天)、113周(±5天)、117周(±5天)、121周(±5天)、125周(±5天)、129周(±5天)、133周(±5天)、137周(±5天)、141周(±5天)、145周(±5天)和/或157周(±5天)进行评定。参见例如实例1队列1(开放标签扩展期)。

在一些实施例中，基线和评定患者的治疗益处和/或安全性(副作用)的时间点间隔开至少1周、至少3周、至少5周、至少9周、至少13周、至少17周、至少21周、至少25周、至少29周、至少33周、至少37周、至少41周、至少45周、至少49周、至少53周、至少57周、至少61周和/或至少69周。在一些实施例中，患者是在自基线或早前治疗起1周、3周(±3天)、5周(±5天)、9周(±5天)、13周(±5天)、17周(±5天)、21周(±5天)、25周(±5天)、29周(±5天)、33周(±5天)、37周(±5天)、41周(±5天)、45周(±5天)、49周(±5天)、53周(±5天)、57周(±5天)、61周(±5天)和/或69周(±7天)进行评定。参见例如实例1队列2(双盲治疗期)。

在一些实施例中，患者是在初始施用抗体后(即，开始用该抗体治疗后)至少65周、至少69周、至少73周、至少77周、至少81周、至少85周、至少89周、至少93周、至少97周、至少101周、至少105周、至少109周、至少113周、至少117周、至少121周、至少125周、至少129周、至少133周、至少137周、至少141周、至少145周、至少149周、至少153周、至少157周和/或至少169周进行评定。在一些实施例中，患者是在自基线或早前治疗起53周(±5天)、57周(±5天)、61周(±5天)、65周(±5天)、69周(±5天)、73周(±5天)、77周(±5天)、81周(±5天)、85周(±5天)、89周(±5天)、93周(±5天)、97周(±5天)、101周(±5天)、105周(±5天)、109周(±5天)、113周(±5天)、117周(±5天)、121周(±5天)、125周(±5天)、129周(±5天)、133周(±5天)、137周(±5天)、141周(±5天)、145周(±5天)、149周(±5天)、153周(±5天)、157周(±5天)和/或169周(±5天)进行评定。参见例如实例1队列2(开放标签扩展期)。

在一些实施例中，基线和评定患者的治疗益处和/或安全性(副作用)的时间点间隔开至少1周、至少3周、至少5周、至少9周、至少13周、至少17周、至少21周、至少25周、至少29周、至少33周、至少37周、至少41周、至少45周、至少49周、至少53周、至少57周、至少61周、至少65周、至少69周、至少73周和/或至少81周。在一些实施例中，患者是在自基线或早前治疗起1周、3周(±3天)、5周(±5天)、9周(±5天)、13周(±5天)、17周(±5天)、21周(±5天)、25周(±5天)、29周(±5天)、33周(±5天)、37周(±5天)、41周(±5天)、45周(±5天)、49周(±5天)、53周(±5天)、57周(±5天)、61周(±5天)、65周(±5天)、69周(±5天)、71周(±5天)和/或81周(±7天)进行评定。参见例如实例1队列3(双盲治疗期)。在一些实施例中，基线和评定患者的治疗益处和/或安全性(副作用)的时间点间隔开至少77周、至少81周、至少85周、至少89周、至少93周、至少97周、至少101周、至少105周、至少109周、至少113周、至少117周、至少121周、至少125周、至少129周、至少133周、至少137周、至少141周、至少145周、至少149周、至少153周、至少157周、至少161周、至少165周、至少169周和/或至少181周。在一些实施例中，患者是在自基线或早前治疗起77周(±5天)、81周(±5天)、85周(±5天)、89周(±5天)、93周(±5天)、97周(±5天)、101周(±5天)、105周(±5天)、109周(±5天)、113周(±5天)、117周(±5天)、121周(±5天)、125周(±5天)、129周(±5天)、133周(±5天)、137周(±5天)、141周(±5天)、145周(±5天)、149周(±5天)、153周(±5天)、157周(±5天)、161周(±5天)、165周(±5天)、169周(±5天)和/或181周(±5天)进行评定。参见例如实例1队列3(开放标签扩展期)。

3.共同施用

本公开的抗体可单独使用或与其他药剂或其他疗法组合使用。例如，抗Tau抗体可以与至少一种另外的治疗剂共同施用或一起施用。另外的疗法可包括患者使用的除抗Tau抗体之外的任何药剂(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法、营养补充剂)。实例包括靶向人Tau的任何药剂。在一些情况下，该另外的疗法包括鸦片类或阿片类药物、苯二氮类药物、巴比妥酸盐或安眠药、具有临床上显著的中枢抗组织胺或抗胆碱能活性的药物、抗精神病药物和/或精神安定药物。在特定情况下，另外的疗法为伴随用药，诸如对症药物(用于改善AD的症状)，包括但不限于一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如，加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐)、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(例如，美金刚)和/或食品补充剂(诸如食品补充剂)。在一些实施例中，本公开的一种或多种另外的药剂选自由以下项组成的组：对症药物、神经药物、皮质类固醇、抗生素、抗病毒剂、另外的抗Tau抗体、Tau抑制剂、抗β淀粉样蛋白抗体、β淀粉样蛋白聚集抑制剂、抗BACE1抗体、BACE1抑制剂；胆碱酯酶抑制剂；NMDA受体拮抗剂；单胺耗竭剂；甲磺酸二氢麦角碱；抗胆碱能抗帕金森病药剂；多巴胺能抗帕金森病药剂；丁苯那嗪；抗炎剂；激素；维生素；丹吡芙蓉；高牛磺酸；血清素受体活性调节剂；干扰素和糖皮质激素。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为对症药物。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为神经药物。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为皮质类固醇。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为抗生素。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为抗病毒剂。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为另外的抗Tau抗体。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为Tau抑制剂。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为抗β淀粉样蛋白抗体。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为β淀粉样蛋白聚集抑制剂。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为抗BACE1抗体。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为BACE1抑制剂。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为胆碱酯酶抑制剂。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为NMDA受体拮抗剂。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为单胺耗竭剂。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为甲磺酸二氢麦角碱。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为抗胆碱能抗帕金森病药剂。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为多巴胺能抗帕金森病药剂。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为丁苯那嗪。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为抗炎剂。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为激素。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为维生素。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为丹吡芙蓉。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为高牛磺酸。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为血清素受体活性调节剂。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为干扰素。在一些实施例中，一种或多种另外的药剂为糖皮质激素。

因此，抗Tau抗体可以与另外的治疗剂组合施用，该另外的治疗剂为诸如生物活性物质或化合物，例如用于治疗Tau蛋白病和/或淀粉样变性的已知化合物。

一般而言，其他治疗剂可包括：神经元传递增强剂；精神治疗药物；乙酰胆碱酯酶抑制剂；钙通道阻滞剂；生物胺；苯二氮类镇静剂；乙酰胆碱合成、储存或释放增强剂；乙酰胆碱突触后受体激动剂；单胺氧化酶-A或单胺氧化酶-B抑制剂；N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体拮抗剂；非甾体类抗炎药；抗氧化剂；血清素受体拮抗剂；或其他治疗剂。特别地，另外的治疗剂可包括选自以下的至少一种化合物：抗氧化应激的化合物；抗凋亡化合物；金属螯合剂；DNA修复抑制剂，诸如哌仑西平(pirenzepine)及代谢物；3-氨基-1-丙磺酸(3APS)；1,3-丙二磺酸盐(1,3PDS)；分泌酶活化剂；β-分泌酶抑制剂和γ-分泌酶抑制剂；Tau蛋白；其他抗Tau抗体(包括但不限于WO2012049570、WO2014028777、WO2014165271、WO2014100600、WO2015200806、US8980270和US8980271中公开的抗体)；神经递质；β-折叠破坏剂；抗炎分子；“非典型抗精神病药”，诸如氯氮平(clozapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)或奥氮平(olanzapine)，或胆碱酯酶抑制剂(ChEI)诸如他克林(tacrine)、卡巴拉汀、多奈哌齐和/或加兰他敏；以及其他药物和营养补充剂，诸如维生素B12、半胱胺酸、乙酰胆碱前体、卵磷脂、胆碱、银杏叶、乙酰-L-肉碱、艾地苯醌(idebenone)、丙戊茶碱(propentofylline)和/或黄嘌呤衍生物。

在一些实施例中，抗Tau抗体是与神经药物组合施用。神经药物包括但不限于特异性与选自以下的靶标结合的抗体或其他结合分子(包括但不限于小分子、肽、适体或其他蛋白质结合物)：β分泌酶、早老素、淀粉样前驱蛋白或其部分、β淀粉样蛋白肽或其寡聚体或原纤维、死亡受体6(DR6)、晚期糖基化终产物(RAGE)受体、帕金蛋白和亨廷顿蛋白；NMDA受体拮抗剂(即，美金刚)、单胺耗竭剂(即，丁苯那嗪)；甲磺酸二氢麦角碱；抗胆碱能抗帕金森病药剂(即，丙环定、苯海拉明、苯海索、苯扎托品、比哌立登和苯海索)；多巴胺能抗帕金森病药剂(即，恩他卡朋、司来吉兰、普拉克索、溴隐亭、罗替戈汀、司来吉兰、罗匹尼罗、雷沙吉兰、阿扑吗啡、卡比多巴、左旋多巴、培高利特、托卡朋和金刚烷胺)；丁苯那嗪；抗炎药(包括但不限于非甾体类抗炎药(即，吲哚美辛上面列出的其他化合物))；激素(即，雌激素、孕酮和亮丙瑞林)；维生素(即，叶酸和烟酰胺)；丹吡芙蓉；高牛磺酸(即，3-氨基丙磺酸；3APS)；血清素受体活性调节剂(即，扎利罗登)；干扰素，以及糖皮质激素或皮质类固醇。术语“皮质类固醇”包括但不限于氟替卡松(包括丙酸氟替卡松(FP))、倍氯米松、布地奈德、环索奈德、莫米松、氟尼缩松、倍他米松和曲安奈德。“可吸入皮质类固醇”意指适合通过吸入递送的皮质类固醇。示例性的可吸入皮质类固醇为氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、糠酸莫米松、环索奈德、氟尼缩松和曲安奈德。在一些实施例中，本公开的一种或多种另外的药剂包括特异性与选自由以下项组成的组的靶标结合的治疗剂：β分泌酶；Tau；早老素；淀粉样蛋白前体蛋白或其部分；β淀粉样蛋白肽或其寡聚物或原纤维；死亡受体6(DR6)；针对晚期糖基化终产物的受体(RAGE)；帕金蛋白；和亨廷顿蛋白。在一些实施例中，该一种或多种另外的药剂为特异性与作为靶标的β分泌酶结合的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的药剂为特异性与作为靶标的Tau结合的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的药剂为特异性与作为靶标的早老素结合的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的药剂为特异性与作为靶标的淀粉样蛋白前体蛋白或其部分结合的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的药剂为特异性与作为靶标的β淀粉样蛋白肽或其寡聚物或原纤维结合的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的药剂为特异性与作为靶标的死亡受体6(DR6)结合的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的药剂为特异性与作为靶标的针对晚期糖基化终产物的受体(RAGE)结合的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的药剂为特异性与作为靶标的帕金蛋白结合的治疗剂。在一些实施例中，该一种或多种另外的药剂为特异性与作为靶标的亨廷顿蛋白结合的治疗剂。

在一些实施例中，单胺耗竭剂为丁苯那嗪。在一些实施例中，抗胆碱能抗帕金森病药剂选自由以下项组成的组：丙环定、苯海拉明、苯海索、苯扎托品、比哌立登和苯海索。在一些实施例中，抗胆碱能抗帕金森病药剂为丙环定。在一些实施例中，抗胆碱能抗帕金森病药剂为苯海拉明。在一些实施例中，抗胆碱能抗帕金森病药剂为苯海索。在一些实施例中，抗胆碱能抗帕金森病药剂为苯扎托品。在一些实施例中，抗胆碱能抗帕金森病药剂为比哌立登。在一些实施例中，抗胆碱能抗帕金森病药剂为苯海索(trihexyphenidyl)。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂选自由以下项组成的组：恩他卡朋、司来吉兰、普拉克索、溴隐亭、罗替戈汀、司来吉兰、罗匹尼罗、雷沙吉兰、阿扑吗啡、卡比多巴、左旋多巴、培高利特、托卡朋和金刚烷胺。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为恩他卡朋。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为司来吉兰。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为普拉克索。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为溴隐亭。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为罗替戈汀。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为司来吉兰。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为罗匹尼罗。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为雷沙吉兰。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为阿扑吗啡。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为卡比多巴。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为左旋多巴。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为培高利特。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为托卡朋。在一些实施例中，多巴胺能抗帕金森病药剂为金刚烷胺。在一些实施例中，抗炎剂选自由非甾体类抗炎药和吲哚美辛组成的组。在一些实施例中，抗炎剂为非甾体类抗炎药。在一些实施例中，抗炎剂为吲哚美辛。在一些实施例中，激素选自由雌激素、孕酮和亮丙瑞林组成的组。在一些实施例中，激素为雌激素。在一些实施例中，激素为孕酮。在一些实施例中，激素为亮丙瑞林。在一些实施例中，维生素选自由叶酸和烟酰胺组成的组。在一些实施例中，维生素为叶酸。在一些实施例中，维生素为烟酰胺。在一些实施例中，高牛磺酸为3-氨基丙磺酸或3APS。在一些实施例中，血清素受体活性调节剂为扎利罗登。

在某些特定实施例中，共同施用的药剂为选自以下的一者或多者：皮质类固醇、抗生素、抗病毒剂、不同的抗Tau抗体、Tau抑制剂、抗β淀粉样蛋白抗体、β淀粉样蛋白聚集抑制剂、抗BACE1抗体、BACE1抑制剂；特异性结合靶标的治疗剂；胆碱酯酶抑制剂；NMDA受体拮抗剂；单胺耗竭剂；甲磺酸二氢麦角碱；抗胆碱能抗帕金森病药剂；多巴胺能抗帕金森病药剂；丁苯那嗪；抗炎剂；激素；维生素；丹吡芙蓉；高牛磺酸；血清素受体活性调节剂；干扰素；和糖皮质激素。

在一些实施例中，一种或多种抗β淀粉样蛋白(抗Aβ)抗体可以与本文讨论的抗Tau抗体一起施用。此类抗Aβ抗体的非限制性实例包括克瑞珠单抗、索拉珠单抗、巴比妥珠单抗、阿杜那单抗、更汀芦单抗、多奈单抗(Lilly)和仑卡奈单抗(BAN-2401；Biogen,EisaiCo.,Ltd.)。在一些实施例中，一种或多种β-淀粉样蛋白聚集抑制剂可以与本文讨论的抗Tau抗体一起施用。非限制性示例性β-淀粉样蛋白聚集抑制剂包括ELND-005(也称为AZD-103或鲨肌醇(scyllo-inositol))、高牛磺酸和PTI-80(ProteoTech)。在一些实施例中，一种或多种BACE抑制剂可以与抗Tau抗体一起施用。BACE抑制剂的非限制性实例包括E-2609(Biogen,Eisai Co.,Ltd.)、AZD3293(也称为LY3314814；AstraZeneca,EliLilly&Co.)、MK-8931(维罗司他(verubecestat))和JNJ-54861911(Janssen,ShionogiPharma)。

在一些实施例中，一种或多种Tau抑制剂可以与本文讨论的抗Tau抗体一起施用。Tau抑制剂的非限制性实例包括甲硫鎓(methylthioninium)、LMTX(也称为无色甲硫鎓(leuco-methylthioninium)或Trx-0237；TauRx Therapeutics Ltd.)、Rember^TM(亚甲蓝或甲硫鎓氯化物[MTC]；Trx-0014；TauRx Therapeutics Ltd)、PBT2(Prana Biotechnology)和PTI-51-CH3(TauPro^TM；ProteoTech)。在一些实施例中，共同施用除西瑞奈单抗外的一种或多种抗Tau抗体。在一些实施例中，不同的抗Tau抗体为选自由不同的N末端结合物、中间结构域结合物和纤维状Tau结合物组成的组的一者或多者。在一些实施例中，另外的抗Tau抗体为不同的N末端结合物。在一些实施例中，另外的抗Tau抗体为中间结构域结合物。在一些实施例中，另外的抗Tau抗体为纤维状Tau结合物。在一些实施例中，另外的抗Tau抗体选自由以下项组成的组：戈奈单抗、替拉奈单抗、贝瑞奈单抗和泽格特奈单抗。在一些实施例中，另外的抗Tau抗体为戈奈单抗(也称为BMS-986168)。在一些实施例中，另外的抗Tau抗体为替拉奈单抗(也称为C2N-8E12)。在一些实施例中，另外的抗Tau抗体为贝瑞奈单抗。在一些实施例中，另外的抗Tau抗体为泽格特奈单抗。其他抗Tau抗体的非限制性实例包括BIIB092或BMS-986168(Biogen,Bristol-Myers Squibb)和ABBV-8E12或C2N-8E12(AbbVie,C2N Diagnostics,LLC)。在一些实施例中，一般错误折叠抑制剂诸如NPT088(NeuroPhagePharmaceuticals)是与抗Tau抗体一起施用。

在一些实施例中，共同施用一种或多种抗Aβ抗体。此类抗Aβ抗体的非限制性实例包括克瑞珠单抗(crenezumab)、索拉珠单抗(solanezumab)、巴比妥珠单抗(bapineuzumab)、阿杜那单抗(aducanumab)、多奈单抗(donanemab)、仑卡奈单抗(lecanemab)和更汀芦单抗(gantenerumab)。在一些实施例中，本公开的抗β淀粉样蛋白抗体为阿杜那单抗、仑卡奈单抗或多奈单抗。在一些实施例中，本公开的抗β淀粉样蛋白抗体为克瑞珠单抗或更汀芦单抗。在一些实施例中，本公开的抗β淀粉样蛋白抗体为阿杜那单抗。在一些实施例中，本公开的抗β淀粉样蛋白抗体为仑卡奈单抗。在一些实施例中，本公开的抗β淀粉样蛋白抗体为多奈单抗。在一些实施例中，本公开的抗β淀粉样蛋白抗体为克瑞珠单抗。在一些实施例中，本公开的抗β淀粉样蛋白抗体为更汀芦单抗。

在一些实施例中，共同施用“非典型抗精神病药”，诸如氯氮平、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑或奥氮平，用于治疗阳性和阴性精神病性症状，包括幻觉、妄想、思维障碍(表现为明显的语无伦次、脱轨、言不及义)、怪异或无组织的行为，以及快感缺乏、情感淡漠、冷漠和社交退缩。

在一些实施例中，可共同施用的其他化合物包括例如WO 2004/058258(尤其参见第16页和第17页)中讨论的治疗剂，包括治疗药物靶标(第36页至第39页)、链烷磺酸和链烷醇硫酸(第39页至第51页)、胆碱酯酶抑制剂(第51页至第56页)、NMDA受体拮抗剂(第56页至第58页)、雌激素(第58页至第59页)、非甾体类抗炎药(第60至61页)、抗氧化剂(第61页至第62页)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂(第63页至第67页)、降胆固醇药物(第68页至第75页)；淀粉样蛋白抑制剂(第75页至第77页)、淀粉样蛋白形成抑制剂(第77页至第78页)、金属螯合剂(第78页至第79页)、抗精神病药和抗抑郁药(第80页至第82页)、营养补充剂(第83页至第89页)以及增加脑中生物活性物质的可用性的化合物(参见第89页至第93页)和前药(第93页和第94页)，该文件通过引用并入本文，尤其是上述页中提及的化合物。

上述此类组合疗法涵盖组合施用(其中两种或更多种治疗剂包括在相同或单独的制剂中)和单独施用，在单独施用的情况下，本文所公开的抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)的施用可以在施用另外的治疗剂或药剂之前、同时和/或之后进行。在一些实施例中，抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是在施用一种或多种另外的治疗剂之前施用。在一些实施例中，抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是在施用一种或多种另外的治疗剂的同时施用。在一些实施例中，抗Tau抗体(例如，西瑞奈单抗)是在施用一种或多种另外的治疗剂之后施用。在一些实施例中，抗Tau抗体的施用与另外的治疗剂的施用在彼此相距约一个月内，或在约一周、两周或三周内，或在约一天、二天、三天、四天、五天或六天之内进行。在一些实施例中，抗Tau抗体与另外的治疗剂间隔开几分钟诸如5分钟或间隔开10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时或6小时施用。

因此，本文所公开的抗体可任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所讨论的疾患或其一种或多种症状的药剂一起配制。此类其他药剂的有效量取决于所用制剂中存在的抗体的量、疾患或治疗的类型，以及上面讨论的其他因素。这些通常以与本文该相同的剂量和施用途径使用，或以本文该剂量的约1％至99％使用，或以任何剂量且通过经验/临床上确定为合适的任何途径使用。本领域的普通技术人员应当理解，本文所公开的抗Tau抗体可以与任何前述治疗剂同时共同施用，或者可以在施用任何前述治疗剂之前或之后施用。

应当理解，任何上述制剂或治疗方法都可以使用本公开的免疫缀合物代替或补充抗Tau抗体来进行。

D.制品

在另一方面，本公开提供了含有可用于治疗、预防、监测和/或诊断Tau病理的材料的制品。该制品包括容器和在该容器上或与该容器相关的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、静脉注射(IV)溶液袋等。该容器可以由诸如玻璃或塑料等多种材料形成。该容器容纳组合物，该组合物本身或与另一种组合物组合以有效治疗、预防和/或诊断病症，并且所述容器可具有无菌进入口(例如，该容器可以是静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。

组合物中的至少一种活性剂为本文所述的抗Tau抗体。标签或包装插页指示该组合物用于治疗所选择的病症。此外，制品可包括(a)第一容器，该第一容器中含有组合物，其中该组合物包含抗Tau抗体；以及(b)第二容器，该第二容器中含有组合物，其中该组合物包含另外的治疗剂。本公开的该实施例中的制品可进一步包括包装插页，该包装插页指示组合物可用于治疗特定病状。替代性地或除此之外，制品可进一步包括第二(或第三)容器，该第二(或第三)容器包含药用缓冲剂，诸如抑菌性注射用水(BWFI)或输注用水、磷酸盐缓冲盐水、林格氏液和葡萄糖溶液。它可以进一步包括从商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

E.维持或减缓认知能力衰退的方法

本公开涉及减缓经诊断患有轻度至中度阿尔茨海默病(AD)或中度AD的受试者的认知能力衰退的方法。本公开还涉及使经诊断患有轻度至中度AD或中度AD的患者的认知能力维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分5分以内的方法，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分，从而使该患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内。在一些实施例中，本公开的方法包括向经诊断患有轻度至中度AD或中度AD的受试者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ IDNO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的一个方面提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分5分以内的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分，从而使该患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内，并且其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分5分以内的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分，从而使该患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内，并且其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

本公开的另一方面提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

本公开的另一方面提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分2.5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

本公开的另一方面提供了一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

本公开的另一方面提供了一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分2.5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

除非另有说明，否则用于维持或减缓认知能力衰退的方法、使用的抗体或用途的任何上述方面均可包括任何抗Tau抗体、药物组合物、施用途径、剂量、给药方案或本文所公开的共同施用。

F.维持记忆或减缓记忆衰退的方法

本公开涉及减缓患有轻度至中度阿尔茨海默病(AD)或中度AD的受试者的记忆衰退的方法。本公开还涉及使经诊断患有轻度至中度AD或中度AD的受试者的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内的方法，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该受试者患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的该受试者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分，从而使该受试者的记忆维持在ADAS-Cog11记忆领域评分2.5分以内。在一些实施例中，本公开的方法包括向经诊断患有轻度至中度AD或中度AD的受试者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的一个方面提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括向所述受试者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，该抗Tau抗体以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的受试者的记忆衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的受试者的记忆衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ IDNO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体以减缓该患者的记忆衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分，从而使该患者的记忆维持在ADAS-Cog11记忆领域评分2.5分以内，并且其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种使经诊断患有中度AD的患者的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分，从而使该患者的记忆维持在ADAS-Cog11记忆领域评分2.5分以内，并且其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

除非另有说明，否则用于维持或减缓记忆衰退的方法、使用的抗体或用途的任何上述方面均可包括任何抗Tau抗体、药物组合物、施用途径、剂量、给药方案或本文所公开的共同施用。

G.减缓语言能力或实践能力衰退的方法

本公开涉及减缓经诊断患有轻度至中度阿尔茨海默病(AD)或中度AD的受试者的语言能力衰退的方法。本公开还涉及减缓经诊断患有轻度至中度AD或中度AD的受试者的实践能力衰退的方法。在一些实施例中，本公开的方法包括向经诊断患有轻度至中度AD或中度AD的受试者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的一个方面提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

本公开的另一方面提供了一种减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

除非另有说明，否则用于减缓语言能力或实践能力衰退的方法、使用的抗体或用途的任何上述方面均可包括任何抗Tau抗体、药物组合物、施用途径、剂量、给药方案或本文所公开的共同施用。

H.治疗而不增加不良事件的风险的方法

本公开涉及治疗经诊断患有轻度至中度阿尔茨海默病(AD)或中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法。在一些实施例中，本公开的方法包括向受试者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，而不增加(或不显著增加)治疗中出现的不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的一个方面提供了治疗经诊断患有轻度至中度AD的受试者而不增加不良事件风险的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，而不增加(或不显著增加)治疗中出现的不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

本公开的另一方面提供了一种治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，而不增加(或不显著增加)治疗中出现的不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在另一方面，本公开提供了人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

在一些实施例中，不良事件为选自由以下项组成的组的至少一者或多者：输注相关反应、神经影像学异常、免疫原性；自杀意念、头痛、认知功能恶化、意识改变、癫痫发作、不稳定性、呕吐、跌倒、尿路感染、焦虑、头痛、激越、抑郁、头晕、腹泻、高血压、鼻咽炎、关节痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、恶心、四肢疼痛、贫血、意识模糊和幻觉。在一些实施例中，不良事件为输注相关反应。在一些实施例中，不良事件为神经影像学异常。在一些实施例中，不良事件为免疫原性。在一些实施例中，不良事件为自杀意念。在一些实施例中，不良事件为头痛。在一些实施例中，不良事件为认知功能恶化。在一些实施例中，不良事件为意识改变。在一些实施例中，不良事件为癫痫发作。在一些实施例中，不良事件为不稳定性。在一些实施例中，不良事件为呕吐。在一些实施例中，不良事件为跌倒。在一些实施例中，不良事件为尿路感染。在一些实施例中，不良事件为焦虑。在一些实施例中，不良事件为头痛。在一些实施例中，不良事件为激越。在一些实施例中，不良事件为抑郁。在一些实施例中，不良事件为头晕。在一些实施例中，不良事件为腹泻。在一些实施例中，不良事件为高血压。在一些实施例中，不良事件为鼻咽炎。在一些实施例中，不良事件为关节痛。在一些实施例中，不良事件为便秘。在一些实施例中，不良事件为COVID-19。在一些实施例中，不良事件为失眠。在一些实施例中，不良事件为上呼吸道感染。在一些实施例中，不良事件为腹痛。在一些实施例中，不良事件为背痛。在一些实施例中，不良事件为咳嗽。在一些实施例中，不良事件为血尿。在一些实施例中，不良事件为恶心。在一些实施例中，不良事件为四肢疼痛。在一些实施例中，不良事件为贫血。在一些实施例中，不良事件为意识模糊。在一些实施例中，不良事件为幻觉。

在一些实施例中，在施用抗Tau抗体之前和/或之后向患者施用的本公开的TauPET示踪剂不增加不良事件的风险。

在一些实施例中，施用本公开的人源化单克隆抗Tau抗体不增加不良事件的风险。

本公开的另一方面提供了一种治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

本公开的另一方面提供了一种治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

在另一方面，本公开提供了西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用。

除非另有说明，否则用于维持或减缓记忆衰退的方法、使用的抗体或用途的任何上述方面均可包括任何抗Tau抗体、药物组合物、施用途径、剂量、给药方案或本文所公开的共同施用。

尽管为了清楚理解的目的已通过举例说明和实例相当详细地描述了前述公开内容，但是这些描述和实例不应解释为限制本公开的范围。本文引用的所有专利申请和出版物的公开内容均出于任何目的通过引用以其全文并入本文。

表3.本公开中提及的氨基酸序列表：

经编号的实施例

在以下经编号的段落中阐述了本公开的特定实施例：

1.一种减缓经诊断患有轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

2.一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分5分以内的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，

其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分，

从而使该患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内，并且

其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

3.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

4.一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分5分以内的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，

其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分，

从而使该患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内，并且

其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

5.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

6.一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，

其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分，

从而使该患者的记忆维持在该ADAS-Cog11记忆领域评分2.5分以内，并且

其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

7.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体以减缓该患者的记忆衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

8.一种使经诊断患有中度AD的患者的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，

其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的该患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分，

从而使该患者的记忆维持在该ADAS-Cog11记忆领域评分2.5分以内，并且

其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

9.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

10.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

11.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

12.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

13.一种治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，而不增加(或不显著增加)治疗中出现的不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

14.一种治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，该方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，而不增加(或不显著增加)治疗中出现的不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

15.一种人源化单克隆抗Tau抗体，该抗Tau抗体以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

16.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

17.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ IDNO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

18.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

19.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

20.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

21.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

22.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ IDNO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

23.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ IDNO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

24.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ IDNO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

25.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ IDNO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

26.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ IDNO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

27.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ IDNO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

28.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险，任选地其中该剂量重复12剂至17剂，其中该抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

29.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

30.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ IDNO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

31.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

32.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

33.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，所述药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

34.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ IDNO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

35.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

36.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

37.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

38.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

39.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

40.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中该抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

41.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

42.人源化单克隆抗Tau抗体用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险，其中该抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

43.根据段落13或14所述的方法、根据段落27或28所述使用的抗Tau抗体、或根据段落41或42所述的用途，其中不良事件为选自由以下项组成的组的至少一者或多者：输注相关反应、神经影像学异常、免疫原性；自杀意念、头痛、认知功能恶化、意识改变、癫痫发作、不稳定性、呕吐、跌倒、尿路感染、焦虑、头痛、激越、抑郁、头晕、腹泻、高血压、鼻咽炎、关节痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、恶心、四肢疼痛、贫血、意识模糊和幻觉。

44.根据段落13至14和43中任一项所述的方法、根据段落27至28和43中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落41至43中任一项所述的用途，其中在施用抗体之前和/或之后向患者施用的Tau PET示踪剂不增加不良事件的风险。

45.根据段落1至14和43至44中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至44中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至44中任一项所述的用途，其中患者在施用抗体之前具有包括端值的16至19的简明精神状态检查(MMSE)评分，任选地在施用该抗体之前具有包括端值的16至18的MMSE。

46.根据段落1至14和43至45中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至45中任一项所述使用的抗Tau抗体、或者根据段落29至45中任一项所述的用途，其中患者在施用抗体之前具有1或2的临床痴呆评估量表整体评分(CDR-GS)。

47.根据段落1至14和43至46中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至46中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至46中任一项所述的用途，其中剂量重复至少5次、至少8次或至少10次，或者该剂量重复5剂至17剂、10剂至17剂或12剂至17剂。

48.根据段落47所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中剂量重复13剂至15剂、13剂至14剂、14剂至15剂、或14剂。

49.根据段落47所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中剂量重复12剂至16剂。

50.根据段落47所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中剂量重复14剂至17剂。

51.根据段落1至14和43至50中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至50中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至50中任一项所述的用途，其中施用抗体至少24周，任选地至少每4周(或每月)一次。

52.根据段落1至14和43至50中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至50中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至50中任一项所述的用途，其中施用抗体至少36周，任选地至少每4周(或每月)一次。

53.根据段落1至14和43至52中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至52中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根段落29至52中任一项所述的用途，其中施用抗体至少40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周、104周、108周、112周、116周、120周、124周、128周、132周、136周、140周、144周、148周、152周、156周、160周、164周或168周，任选地至少每4周(或每月)一次。

54.根据段落1至14和43至52中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至53中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至53中任一项所述的用途，其中施用抗体至少40周、44周、48周、52周、56周或60周，任选地至少每4周(或每月)一次。

55.根据段落54所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中施用抗体至少48周，至少每4周(或每月)一次。

56.根据段落1至5、7、9至14和43至55中任一项所述的方法、根据段落15至19、21、23至27和43至55中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至33、35和37至55中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分。

57.根据段落1至5、7、9至14和43至56中任一项所述的方法、根据段落15至19、21、23至27和43至55中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至33、35和37至55中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11评分高出不超过4分。

58.根据段落1至5、7、9至14和43至56中任一项所述的方法、根据段落15至19、21、23至27和43至56中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至33、35和37至56中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11评分高出2分至4分。

59.根据段落1至5、7、9至14和43至58中任一项所述的方法、根据段落15至19、21、23至27和43至58中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至33、35和37至58中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的患者的ADAS-Cog11评分高出3分至4分。

60.根据段落1至14和43至55中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至55中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至55中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分、或不超过2.5分。

61.根据段落1至14、43至55和60中任一项所述的方法、根据段落15至28、43至55和60中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至55和60中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过2分。

62.根据段落1至14、43至55和60至61中任一项所述的方法、根据段落15至28、43至55和60至61中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至55和60至61中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出1分至2分。

63.根据段落1至14、43至55和60中任一项所述的方法、根据段落15至28、43至55和60中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至55和60中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出1.5分至2.5分。

64.根据段落59或63所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中施用抗体至少48周，至少每4周(或每月)一次。

65.根据段落1至14和43至64中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至64中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至64中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用该抗体的预期值相比，降低至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。

66.根据段落1至14和43至65中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至65中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至65中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比，降低至少40％。

67.根据段落1至14和43至66中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至66中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至66中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比，降低25％至50％。

68.根据段落1至14和43至67中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至67中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至67中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的患者的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比，降低40％至50％。

69.根据段落68所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中施用抗体至少48周，至少每4周(或每月)一次。

70.根据段落1至14和43至69中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至69中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至69中任一项所述的用途，其中方法、使用的抗Tau抗体或用途包括每两周、每三周或每四周一次施用抗体。

71.根据段落1至14和43至70中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至70中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至70中任一项所述的用途，其中方法、使用的抗Tau抗体或用途包括每两周一次持续一剂至五剂并且随后每四周一次(或每月一次)施用抗体。

72.根据段落1至14和43至71中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至71中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至71中任一项所述的用途，其中方法、使用的抗Tau抗体或用途包括每两周一次持续三剂并且随后每四周一次(或每月一次)施用抗体。

73.根据段落1至14和43至72中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至72中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至72中任一项所述的用途，其中方法、使用的抗Tau抗体或用途包括静脉内施用抗体。

74.根据段落73所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中施用以0.5mL/分钟至3.0mL/分钟的输注速率进行。

75.根据段落74所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中施用速率每四周(或每月)以0.5mL/分钟至3.0mL/分钟的输注速率进行。

76.根据段落75所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中输注速率为0.5mL/min至1mL/min，该输注速率任选地针对10分钟至120分钟的首次输注；并且之后为3mL/分钟。

77.根据段落1至14和43至76中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至76中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至76中任一项所述的用途，其中抗体为IgG4抗体。

78.根据段落77所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中抗体包含根据EU编号的M252Y、S254T和T256E突变。

79.根据段落75所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中抗体包含根据EU编号的S228P突变。

80.根据段落1至14和43至79中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至79中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至79中任一项所述的用途，其中抗体包含：重链可变区，其包含与SEQ ID NO:5的序列至少95％相同的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:9的序列至少95％相同的氨基酸序列。

81.根据段落1至14和43至80中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至80中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至80中任一项所述的用途，其中抗体包含：重链可变区，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。

82.根据段落1至14和43至81中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至81中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至81中任一项所述的用途，其中抗体为西瑞奈单抗。

83.根据段落1至14和43至82中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至82中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至82中任一项所述的用途，其中患者为Apoε4阳性。

84.根据段落1至14和43至82中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至82中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至82中任一项所述的用途，其中患者为Apoε4阴性。

85.根据段落1至14和43至84中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至84中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至84中任一项所述的用途，其中患者在施用抗体之前具有19至21的MMSE评分。

86.根据段落1至14和43至84中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至84中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至84中的一项所述的用途，其中患者在施用抗体之前具有包括端值的16至19的MMSE评分，任选地在施用抗体之前具有包括端值的16至18的MMSE评分。

87.根据段落1至14和43至86中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至86中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至86中任一项所述的用途，其中患者为Tau阳性和/或β淀粉样蛋白(Aβ)阳性，任选地其中通过向患者施用与Tau结合的正电子发射断层成像(PET)示踪剂以确定该患者为Tau阳性，并且任选地其中通过向患者施用与Aβ结合的PET示踪剂以确定该患者为Aβ阳性。

88.根据段落87所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中通过显示PET示踪剂在患者的脑中的分布的扫描的标准化摄取值比率(SUVR)测量值来测量Tau的水平。

89.根据段落88所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中患者具有高水平的Tau，其中高水平的Tau对应于以下中的一者或多者：

(i)高于或等于中位数基因泰克Tau探针1(GTP1)全皮质灰(WCG)(上中位分割)的脑内Tau水平；

(ii)等于或大于1.325的来自颞区的SUVR测量值；以及

(iii)等于或大于1.245的来自全皮质灰(WCG)区的SUVR测量值。

90.根据段落88所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中患者具有低水平的Tau，其中低水平的Tau对应于以下中的一者或多者：

(i)低于中位数GTP1 WCG(下中位分割)的脑内Tau水平；

(ii)小于1.325的来自颞区的SUVR测量值；以及

(iii)小于1.245的来自WCG的SUVR测量值。

91.根据段落87至90中任一项所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中PET示踪剂为选自由[¹⁸F]基因泰克Tau探针1([¹⁸F]GTP1)、RO-948、AV-1451(氟妥西吡)、PI-2014、PI-2620、MK-6240和T-808组成的组的至少一者，并且与Aβ结合的PET示踪剂为选自由氟贝他吡、氟比他班和氟美他酚组成的组的至少一者。

92.根据段落87至91中任一项所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中Tau是在取自患者的CSF样品或血浆样品中测量。

93.根据段落1至14和43至92中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至92中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至92中任一项所述的用途，其中患者经共同施用一种或多种另外的药剂。

94.根据段落93所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中一种或多种另外的药剂选自由以下项组成的组：对症药物、神经药物、皮质类固醇、抗生素、抗病毒剂、另外的抗Tau抗体、Tau抑制剂、抗β淀粉样蛋白抗体、β淀粉样蛋白聚集抑制剂、抗BACE1抗体、BACE1抑制剂；胆碱酯酶抑制剂；NMDA受体拮抗剂；单胺耗竭剂；甲磺酸二氢麦角碱；抗胆碱能抗帕金森病药剂；多巴胺能抗帕金森病药剂；丁苯那嗪；抗炎剂；激素；维生素；丹吡芙蓉；高牛磺酸；血清素受体活性调节剂；干扰素和糖皮质激素。

95.根据段落94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中对症药物选自由以下项组成的组：胆碱酯酶抑制剂、加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、美金刚和食品补充剂(任选地其中食品补充剂为)。

96.根据段落94或95所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中抗β淀粉样蛋白抗体为阿杜那单抗、仑卡奈单抗或多奈单抗。

97.根据段落94至96中任一项所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中抗β淀粉样蛋白抗体为克瑞珠单抗或更汀芦单抗。

98.根据段落94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中另外的抗Tau抗体选自由不同的N末端结合物、中间结构域结合物和纤维状Tau结合物组成的组。

99.根据段落94或98所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中另外的抗Tau抗体选自由以下项组成的组：戈奈单抗、替拉奈单抗、贝瑞奈单抗和泽格特奈单抗。

100.根据段落93所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中一种或多种另外的药剂包括特异性与选自由以下项组成的组的靶标结合的治疗剂：β分泌酶；Tau；早老素；淀粉样蛋白前体蛋白或其部分；β淀粉样蛋白肽或其寡聚物或原纤维；死亡受体6(DR6)；针对晚期糖基化终产物的受体(RAGE)；帕金蛋白；和亨廷顿蛋白。

101.根据段落94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中单胺耗竭剂为丁苯那嗪。

102.根据段落94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中抗胆碱能抗帕金森病药剂选自由以下项组成的组：丙环定、苯海拉明、苯海索、苯扎托品、比哌立登和苯海索。

103.根据段落94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中多巴胺能抗帕金森病药剂选自由以下项组成的组：恩他卡朋、司来吉兰、普拉克索、溴隐亭、罗替戈汀、司来吉兰、罗匹尼罗、雷沙吉兰、阿扑吗啡、卡比多巴、左旋多巴、培高利特、托卡朋和金刚烷胺。

104.根据段落94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中抗炎剂选自由非甾体类抗炎药和吲哚美辛组成的组。

105.根据段落94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中激素选自由雌激素、孕酮和亮丙瑞林组成的组。

106.根据段落94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中维生素选自由叶酸和烟酰胺组成的组。

107.根据段落94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中高牛磺酸为3-氨基丙磺酸或3APS。

108.根据段落94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中血清素受体活性调节剂为扎利罗登。

109.根据段落1至12和45至108中任一项所述的方法、根据段落15至26和45至108中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至40和45至108中任一项所述的用途，其中所述抗体的施用不增加不良事件的风险。

110.根据段落109所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中不良事件为选自由以下项组成的组的至少一者：输注相关反应、神经影像学异常、免疫原性；自杀意念、头痛、认知功能恶化、意识改变、癫痫发作、不稳定性、呕吐、跌倒、尿路感染、焦虑、头痛、激越、抑郁、头晕、腹泻、高血压、鼻咽炎、关节痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、恶心、四肢疼痛、贫血、意识模糊和幻觉。

111.根据段落1至14和43至110中任一项所述的方法、根据段落15至28和43至110中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据段落29至110中任一项所述的用途，其中患者为黑人或西班牙裔或具有非欧洲族源。

112.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

113.一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

114.一种治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

115.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

116.一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分2.5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

117.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

118.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

119.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

120.一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

121.一种治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

122.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

123.一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分2.5分以内的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

124.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

125.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退的方法，该方法包括向患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

126.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

127.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

128.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

129.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

130.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

131.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

132.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

133.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

134.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

135.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

136.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

137.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

138.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

139.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中该西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

140.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用的。

141.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

142.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

143.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

144.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

145.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

146.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

147.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用的。

148.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

149.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

150.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

151.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

152.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

153.西瑞奈单抗用于制造药物的用途，该药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中该西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中该药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

154.根据段落112至125中任一项所述的方法、根据段落126至139中任一项所述使用的西瑞奈单抗、或根据段落140至153中任一项所述的用途，其中西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少10剂。

155.根据段落154所述的方法、使用的西瑞奈单抗或用途，其中西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少13剂。

156.根据段落154所述的方法、使用的西瑞奈单抗或用途，其中西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少16剂。

157.根据段落112至125和154至156中任一项所述的方法、根据段落126至139和154至156中任一项所述使用的西瑞奈单抗、或根据段落140至156中任一项所述的用途，其中西瑞奈单抗是以0.5mL/min至3.0mL/min的输注速率施用的。

158.根据段落157所述的方法、使用的西瑞奈单抗或用途，其中输注速率为0.5mL/min至1mL/min，该输注速率任选地针对10分钟至120分钟的首次输注；并且之后为3mL/分钟。

159.根据段落112至125和154至158中任一项所述的方法、根据段落126至139和154至158中任一项所述使用的西瑞奈单抗、或根据段落140至158中任一项所述的用途，其中方法、使用的西瑞奈单抗或用途进一步包括以Q4W的频率向患者静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗持续96周。

实例

以下说明性实例代表本文所述的组合物和方法的实施例，并且无意于以任何方式进行限制。

实例1:

研究GN40040是一项概念验证研究，其使用临床结果评定(COA)、一种新型Tau PET影像学检查技术和其他生物标志物来测试向患有轻度至中度AD的患者施用西瑞奈单抗是否会停止或减缓Tau病理在大脑中的细胞间扩散和传播并且改善临床结果。

药物和安慰剂

根据药房手册制备西瑞奈单抗和安慰剂并且将其稀释到100mL IV袋中，并且按照表4和药房手册中概述的说明进行输注。

表4

OLE＝开放标签扩展。

^a首次输注说明适用于在双盲治疗期间首次输注西瑞奈单抗或安慰剂以及在OLE期期间首次输注西瑞奈单抗。

试验用药品

西瑞奈单抗和安慰剂为本研究中的试验用药品(IMP)。研究药物(西瑞奈单抗或安慰剂)在双盲治疗期内经静脉内施用，并且西瑞奈单抗在任选的OLE期内经静脉内施用。研究药物施用在双盲治疗期的前三个剂量将以Q2W发生，并且在之后的双盲治疗期期间以Q4W进行。西瑞奈单抗在OLE期是以Q4W施用。

非试验用药品

根据当地分类，[¹⁸F]GTP1 Tau PET放射性配体和/或淀粉样蛋白PET放射性配体可以被视为非试验用药品或IMP。

目标和终点

该研究评估西瑞奈单抗在50岁至85岁的轻度至中度AD患者中的临床疗效、安全性、药代动力学和药效学，通过脑脊液(CSF)或淀粉样蛋白正电子发射断层成像(PET)确定这些患者呈淀粉样蛋白阳性。下位概述了研究的具体目标和相应终点。

主要功效目标

本研究的主要有效性目标是根据以下终点评估西瑞奈单抗相比于安慰剂对认知及功能的影响：

·如通过阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS Cog11)所测量的认知功能从基线到双盲治疗期末次访视(对于队列1为第49周，对于队列2为第61周，并且对于队列3为第73周)的变化

·如通过阿尔茨海默病合作研究日常生活活动清单(ADCS-ADL)所测量的功能能力从基线到双盲治疗期末次访视(对于队列1为第49周，对于队列2为第61周，并且对于队列3为第73周)的变化

安慰剂对照组帮助建立基线安全性特征，以鉴别可能与研究药物无关的任何不良事件，并且在研究的双盲治疗期间用作有效性测量的对照组。

次要功效目标

本研究的次要有效性目标以及对应的终点如下：

·基于以下终点评估西瑞奈单抗相比于安慰剂对整体认知和功能的影响：

-临床痴呆评估量表-箱式总和(CDR SB)从基线到双盲治疗期末次访视(对于队列1为第49周，对于队列2为第61周，并且对于队列3为第73周)的变化

·基于以下终点评估西瑞奈单抗相比于安慰剂对认知的影响：

-简明精神状态检查(MMSE)从基线到双盲治疗期末次访视(对于队列1为第49周，对于队列2为第61周，并且对于队列3为第73周)的变化

探索性功效目标

本研究的探索性有效性目标如下：

·基于以下终点评估西瑞奈单抗相比于安慰剂对行为症状的影响：

-神经精神症状问卷(NPI)从基线到双盲治疗期末次访视(对于队列1为第49周，对于队列2为第61周，并且对于队列3为第73周)的变化

·基于以下终点评估西瑞奈单抗相比于安慰剂对护理人员对患者认知和功能能力变化的印象的影响：

-双盲治疗期末次访视(对于队列1为第49周，对于队列2为第61周，并且对于队列3为第73周)时阿尔茨海默病护理人员整体印象量表(CaGI-Alz)评级

另一个探索性终点涉及：

·WCG[¹⁸F]GTP1 tau PET SUVR

安全性目标

本研究的安全性目标为基于以下终点来评估西瑞奈单抗相比于安慰剂的安全性和耐受性：

·不良事件和严重不良事件的性质、频率、严重程度和时间，其中严重程度是根据WHO毒性分级量表来确定

·西瑞奈单抗施用期间及之后的生命征象、体格检查结果、神经系统检查结果、ECG和临床实验室结果较基线的变化

·如通过哥伦比亚自杀严重度评估量表(C SSRS)所评定的西瑞奈单抗施用期间及之后的自杀意念和行为较基线的变化

·可能代表西瑞奈单抗施用期间脑血管源性水肿和/或微出血的神经影像异常的性质、频率、严重程度和时间

药代动力学目标

本研究的药代动力学(PK)目标是基于以下终点来表征西瑞奈单抗PK特征：

·西瑞奈单抗在指定时间点的血清浓度

本研究的探索性PK目标如下：

·基于以下终点表征CSF中的西瑞奈单抗PK特征：西瑞奈单抗在指定时间点的CSF浓度

·基于以下终点来评估药物暴露与西瑞奈单抗的有效性和安全性之间的潜在关系：

-西瑞奈单抗的血清(和CSF，如果有)浓度或PK参数与安全性终点之间的关系

-西瑞奈单抗的血清(和CSF，如果有)浓度或PK参数与有效性终点之间的关系

·基于以下终点来评估所选协变量与西瑞奈单抗暴露之间的潜在关系：

-所选协变量(包括但不限于年龄和性别)与西瑞奈单抗的血清浓度或PK参数之间的关系

免疫原性目标

本研究的安全性目标如下：

·基于以下终点来评估对西瑞奈单抗的免疫应答：

-相对于基线时抗药物抗抗体(ADA)的盛行率，研究期间ADA的发生率

·基于以下终点来评估ADA的潜在影响：

-ADA状态与有效性、安全性或PK终点之间的关系

生物标志物目标

本研究的探索性生物标志物目标为基于以下终点评估西瑞奈单抗对生物标志物的影响，以提供活性证据，帮助确定作用机制，评估生物标志物变化与有效性之间的关系，并且评估基线时的生物标志物能否鉴别疾病进展更快和/或对西瑞奈单抗的临床获益增加的患者子集：

·血液和CSF(如有)中生物标志物与有效性、安全性、PK、免疫原性或其他生物标志物终点之间的关系

·如通过磁共振成像(MRI)所测量的脑容量及皮质厚度较基线的变化与有效性、安全性、PK、免疫原性或其他生物标志物终点之间的关系

·如通过[¹⁸F]基因泰克Tau探针1(GTP1)PET所测量的基线脑内Tau病理负担较基线的变化与有效性、安全性、PK、免疫原性或其他生物标志物终点之间的关系

探索性生物标志物研究可能包括但不限于分析可溶性Tau、神经丝轻链以及与AD、神经变性和神经炎症相关的遗传标志物。研究可能涉及DNA提取，以实现全基因组测序(WGS)和单核苷酸多态性(SNP)分析。

研究设计

这项II期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究评估西瑞奈单抗在患有轻度至中度AD的患者中的临床有效性、安全性、药代动力学和药效学。

简而言之，使年龄在50至85岁、符合美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会关于可能的AD痴呆的标准并且具有包括端值的16至21的简明精神状态检查(MMSE)评分、1或2的整体临床痴呆评估(CDR)评分的参与者在48周内(即，第1周至第49周)随机接受每月经IV施用的安慰剂或西瑞奈单抗(4500mg)。在研究过程中，对方案进行修改，将大流行病期间漏服至少一剂研究药物的参与者的研究盲期延长至60周(即，第1周至第61周)，以减轻潜在的COVID-19相关干扰。随机化是按MMSE(16至18vs.19至21)和APOε状态(ε4+vs.ε4-)进行分层。在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表(ADAS-Cog11)的11项版本和阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动清单(ADCS-ADL)的共同主要有效性终点为从基线到第49周的变化。次要和探索性有效性终点包括MMSE、CDR总和(CDR-SB)和全皮质灰[18F]GTP1 tau PET SUVR较基线的变化。分析使用非结构化协方差矩阵结合重复测量混合效应模型(MMRM)。关键的安全性评定包括体格和神经系统检查、临床实验室评定、脑磁共振成像(MRI)和不良事件监测。

该研究由筛选期、双盲治疗期、任选的开放标签扩展(OLE)期以及安全性随访期组成(参见图1A和图1B)。在随机化之后和开始研究药物之前，双盲治疗期包括延长的基线访视(最长15天)。研究药物(西瑞奈单抗或安慰剂)在双盲治疗期内经静脉内施用，并且西瑞奈单抗在任选的OLE期内经静脉内施用。在双盲治疗期的前三剂中每2周(Q2W)进行一次研究药物施用，之后在双盲治疗期期间每4周(Q4W)施用一次。即，当在第3周也向患者施用一剂西瑞奈单抗以使血清浓度快速增加至稳态浓度时，除第一个月外，给药频率为Q4W。由于预期与全球COVID-19中断相关联的研究药物施用中断，预计最多纳入三个研究队列，如下所述：

·队列1：在实施该方案(方案版本3)之前已完成或中止双盲治疗期(即，完成第49周评定)的患者。对于队列1，第49周访视代表双盲治疗期结束，并且患者按照原时间表继续进入OLE或安全性随访期。此外，对于其他队列中活跃于双盲治疗期并且在第45周内完成盲法研究药物治疗并且未漏服任何剂量的患者，符合在第49周访视时恢复为队列1活动时间表并且在完成第49周访视评定后继续进入OLE的条件。参见图2。

如果决定扩大研究规模，则招募到研究中的任何其他患者都将被分配至队列1。如果队列1患者错过任何盲法研究药物输注，则将该患者转移至队列2。

·队列2：将实施方案第3版后活跃于双盲治疗期的患者分配至队列2。除非满足上述恢复至队列1活动时间表的标准，否则在队列2中将双盲治疗期延长至第61周。

·队列3：如果到2020年下半年，COVID-19中断导致很大比例的患者在双盲治疗期间错过超过三次研究药物输注，则申办方可以选择建立队列3，该队列由仍然活跃于双盲治疗期并且在做出决定时错过超过三剂盲法研究药物的患者组成。对于该队列，将双盲治疗期延长至第73周。但是，队列3从未启用。

对于队列2和队列3中的患者，如果在双盲治疗期间错过两次或两次以上连续研究药物输注，则重新开始研究药物施用，其中对于接下来的三个剂量按Q2W给药，随后按Q4W给药。与双盲治疗期开始时的给药相同的高频给药的这一简短过程预计将迅速使研究药物暴露恢复至先前的稳态水平。

对于所有队列中符合条件的患者，在OLE期期间以Q4W施用西瑞奈单抗持续96周。研究治疗被定义为研究药物加上PET影像学检查过程中使用的[^18F]GTP1放射性配体。[¹⁸F]GTP1放射性配体作为无菌无热原溶液提供于无菌硼硅酸盐玻璃小瓶中，这些小瓶带有灰色丁基隔垫和铝环密封件。最终产品带有以下项目的标签：总活性(mCi)、体积(mL)、强度(mCi/mL)、校准日期和时间、批号、研究标识和有效期。

将患者按1:1的比例随机分配接受通过IV输注施用的西瑞奈单抗(4500mg)或安慰剂。患者的随机化将由中央交互式语音或基于网络的响应系统(IxRS)供应商使用分层置换区组随机化进行管理。

参与OLE的所有患者均接受西瑞奈单抗4500mg IV输注。西瑞奈单抗和安慰剂作为无菌液体提供于玻璃小瓶中。由于APOε基因型(de Oliviera等人J.of Neurol.Sci.2015；359(1-2):127-132)和基线认知表现(Kennedy等人Alzheimers Dement(NY)2015；1:46-52)两者均可能与随后的临床进展率相关联，因此随机化同时按APOε状态(Apoε4+vs.Apoε4-)和筛选MMSE评分(16至18vs.19至21)进行分层。

根据美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会[NIA-AA]的AD诊断标准和指南，基于可能的AD痴呆的临床诊断选择患者。每例患者的临床诊断均得到申办方或申办方代表审查并且批准的诊断验证表(DVF)上提供的信息的支持。

符合条件的患者在筛选开始时的年龄为50至85岁，符合可能的AD痴呆的诊断标准(McKhann等人Alzheimers Dement 2011；7:263-9)，并且通过CSF分析(即，CSF入组患者)或定性读取的阳性淀粉样蛋白PET扫描(即，PET入组患者)表明有脑淀粉样变性的证据。基于单个研究中心的能力和/或个体患者的偏好，选择CSF或PET来确定脑淀粉样变性。如果患者基于两种方式(CSF评定或淀粉样蛋白PET)中的一者呈淀粉样蛋白阴性，则该患者可以在筛选期间接受另一种方式的评定；通过任何一种方式的淀粉样蛋白阳性均足以符合条件。筛选时，符合条件的患者具有在包括端值的16与21之间的MMSE评分以及1或2的临床痴呆评估-整体评分(CDR-GS)。

在筛选时向患者施用MMSE以确定试验资格，并且在基线时和其他基线后时间点向患者施用。

对患有AD的患者以及他或她的护理人员均进行CDR访谈。针对六个功能类别(六个“方框”)中的每一者所获得的障碍的程度评级被综合成一个整体痴呆评估(范围，0至3)。通过使用CDR SB可获得更精细的障碍测量，该CDR SB是六个域的总和，范围为0至18。已经确定了信度和效度，因为它具有高的评分者间信度。将CDR用作对痴呆症严重程度的整体评定。

使用ADAS Cog11(11项版本)。向患者施用ADAS Cog11。在连续测验施用中使用字词回忆和字词识别子测验的等效替代形式。

向护理人员施用ADCS-ADL，并且涵盖基本日常生活活动(ADL)(例如，进食和如厕)和更复杂的ADL或工具性ADL(例如，使用电话、管理财务、准备饭菜)。

向护理人员施用NPI，并且集中于AD中最常报告的12种常见行为症状。

对于CaGI Alz评定，要求护理人员对患者自研究治疗开始以及自先前的CaGI Alz评定(例如，前6个月)以来的记忆和ADL变化进行评级。这些项目用作确定其他COA的有意义的变化的锚点。

患者通过[¹⁸F]GTP1 PET成像进行基线和纵向Tau相关生物标志物评估，但扩大研究规模时入组的任何另外的患者除外。对于这些患者，[¹⁸F]GTP1 PET影像学检查将是任选的。对于接受[¹⁸F]GTP1 PET影像学检查的患者，在双盲治疗期间的基线和第49周访视时进行PET扫描，对于继续进入任选的OLE期的这些患者的子集，[¹⁸F]GTP1 PET影像学检查是在OLE期结束时执行。

患者还可以选择在筛选和/或基线访视和双盲治疗期期间末次研究访视时(即，对于队列1为第49周，对于队列2为第61周，并且对于队列3为第73周)经由腰椎穿刺(LP)采集CSF。鼓励继续进入任选的OLE期的患者在第97周(队列1)、第109周(队列2)或第121周(队列3)和OLE期结束时进行LP。

[¹⁸F]GTP1 PET和MRI评估使用标准方案。筛选淀粉样蛋白PET扫描和MRI是由中心阅片者阅读以确定资格。

患者

本研究包括272例患者，在北美和欧洲的大约43个地点进行。如果决定扩大研究规模，则可以额外入组最多100例患者，以进一步减轻与COVID-19相关的研究中断的影响。患者为患有轻度至中度AD的男性和女性患者，年龄在50岁与85岁之间。

由于本研究是在多个地理区域进行，因此具有不同族源的患者(包括非欧洲血统的患者)可能入组该研究。收集这些信息(在当地法规允许的情况下)以评估不同族源的患者的结果(例如，PK暴露[血药浓度]或治疗效果的可能的差异)。

目标群体

纳入标准：患者必须满足以下条件才能进入研究：

·患者签署知情同意书(如果研究者认为适当和/或当地法规、指南和机构审查委员会或伦理委员会要求，则由患者的法定授权代表共同签署)

·根据研究者的判断，能够遵守研究方案。

·签署知情同意书时年龄在包括端值的50岁与85岁之间

·美国国家老龄化研究所/阿尔茨海默病协会关于可能的AD痴呆症的核心临床标准(为确保所选患者可能符合轻度至中度AD痴呆症的临床诊断标准，由临床医师或护理人员通过观察证实与AD一致的先前衰退的证据记录并且记录在DVF中，但须经申办方或申办方代表做出诊断裁决，以确保患者在客观确定和有据可查的AD诊断的基础上入组(McKhann等人Alzheimers Dement 2011；7:263-9)。

·AD病理过程的证据，通过在Elecsysβ淀粉样蛋白(1-42)测试系统上所测量的CSF Aβ1-42的阳性淀粉样蛋白评定或通过核心/中央PET供应商目视读片的淀粉样蛋白PET扫描确定。

如果患者基于CSF评定呈淀粉样蛋白阴性，则他们可以在筛选期间接受淀粉样蛋白PET扫描以可能入组。在筛选期间，患者可以每次仅接受一次LP以接受CSF评定或淀粉样蛋白PET扫描。

如果患者基于淀粉样蛋白PET扫描呈淀粉样蛋白阴性，则他们可以在筛选潜在资格期间经过LP以接受CSF评定。在筛选期间，患者可以每次仅接受一次LP以接受CSF评定或淀粉样蛋白PET扫描。

在某些情况下，先前获得的淀粉样蛋白PET扫描可用于研究纳入。在某些情况下，先前获得的淀粉样蛋白PET扫描可用于研究入选。如果先前获得的淀粉样蛋白PET扫描被视为有效并且被核心/中央PET供应商读取为阴性，则患者可以接受CSF评定以确定潜在的资格，但不进行额外的淀粉样蛋白PET扫描以入组。

·严重程度为轻度至中度的AD痴呆症，定义为筛选MMSE评分为包括端值的16分至21分并且CDR GS为1或2

可使用在研究GN39763的筛选期期间获得的MMSE，前提是它在研究GN40040的随机化日期的8周内获得，并且筛选失败并非由于存在淀粉样蛋白阴性的证据。

·目前未接受非试验用AD药物治疗，但如下所定义的情况除外：

如果患者正在接受非试验用AD药物，则给药方案必须在筛选开始前2个月内保持稳定。在研究期间，不应有开始、中止或改变任何AD治疗剂量的事前意图。在开始使用研究药物后，可以根据临床情况开始、调整剂量或中止针对AD的标准护理对症药物。对症药物包括胆碱酯酶抑制剂、美金刚和/或医疗食品补充剂

·在筛选时纳入申办方对临床标准的审查(经由DVF)

·根据研究者的判断，人员(在整个本方案中称为“护理人员”)的可用性：

-与患者进行频繁且充分的接触(即，每周至少10小时)，以便能够提供有关患者的认知、行为及功能能力的准确信息；同意在临床访视时提供信息(对于需要护理人员输入以完成量表的项目)；签署必要的知情同意书；并且具有足够的认知能力以准确报告患者的行为以及认知和功能能力

-总体健康状况良好，极有可能在整个研究期间与患者维持相同水平的互动并且参与研究程序

已尽一切努力使相同的护理人员在整个研究期间参与以完成指定的护理人员临床结果评定(COA)。

·对研究中心施用的测试的语言流利

·在5岁后完成至少6年的正规教育

·愿意并且能够完成研究所有要求的缓解(包括MRI、临床基因分型以及(如果适用的话)PET影像学检查)(患者应该能够单独或在一名或多名护理人员的帮助下完成研究程序)。

·根据研究者的判断，有足够的视觉和听觉敏锐度进行神经心理测验(允许佩戴眼镜和助听器)

·对于有生育能力的女性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕措施，并且同意不捐献卵子。

·对于男性：同意保持禁欲(避免异性性交)或使用安全套，并且同意不捐献精子。

排除标准

符合以下任何条件的患者将被排除在研究之外：

·或打算在研究期间或最后一剂研究药物后9周内或最后一剂[¹⁸F]GTP1放射性配体或淀粉样蛋白放射性配体后4天内(以较长者为准)妊娠

·无法承受MRI程序或有MRI禁忌症

·有PET影像学检查禁忌症

·对于接受LP以确认淀粉样蛋白阳性的患者：腰椎硬膜穿刺禁忌症，包括凝血病、伴随抗凝治疗(血小板抑制剂诸如阿斯匹林或氯吡格雷除外)、血小板减少症(血小板计数低于50,000)、先前腰椎手术史、腰骶部严重畸形或研究者认为妨碍安全LP的其他因素

·体重指数大于40

·筛选之前4周内住院

·研究期间计划的程序或手术，研究者认为其影响认知评定或以其他方式干扰对方案的依从性

·居住在专业护理机构(例如疗养院或长期护理机构)

·筛选之前8周内输血/计划在研究期间输血

·外周静脉通路不良

·任何严重医学病状或临床实验室检查中的异常在重新检查时仍然异常，并且根据研究者的判断，妨碍患者的安全参与并且完成研究，或使参与者的临床或精神状态的评定产生显著偏差。包括但不仅限于：

-重度慢性肾病(4期或5期，根据美国国家肾脏基金会指南)

-通过当前药物无法稳定控制的高血压(例如，持续收缩压>160mmHg或舒张压>95mmHg)

-当前药物无法稳定控制的糖尿病(例如，血红素A1c□8％，或筛选之前2年内有任何有临床意义的低血糖、高渗综合征、酮酸中毒或其他显著的糖尿病并发症病史)

-心力衰竭(例如，纽约心脏协会II级或更高级别)

-筛选时有临床意义的异常ECG(例如，有明显传导阻滞的证据，或有先前心肌梗死的证据，除非与筛选之前2年以上已知的心肌梗死相关联)

-癌症史，除非被认为已治愈；存在经适当治疗的子宫颈原位癌或I期子宫癌；在过去5年中未发生有临床意义的进展，未接受活性抗癌疗法或放射疗法，并且研究者认为在接下来5年内不太可能发生进展或需要治疗；或者癌症为前列腺癌或基底细胞癌，其在之前2年内无显著进展

·使用Fridericia公式(QTcF)校正的QT间期对于女性为>470ms，并且对于男性为>450ms，如间隔开>30分钟的至少两幅ECG所证明

·异常筛选甲状腺功能检查或在重新检查时仍然异常或者需要新治疗或调整当前治疗

·筛选时叶酸或维生素B12水平足够低或在重新检查时仍然低，使得缺乏症需要开始或改变治疗和/或可能导致认知障碍

脑血管/神经/精精神病学排除

将符合以下脑血管/神经/精神病学标准中的任一者的患者排除在研究之外：

·癫痫发作史(儿童热性癫痫发作或其他远期非复发性癫痫发作除外)

·先前有被分级为轻度至中度或重度的创伤性脑损伤史，定义为导致意识丧失持续30分钟或更长时间的头部损伤，表现的初始格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale)为12分或更差，持续24小时或更长时间的创伤后健忘症或意识模糊，或就诊时发现任何相关的异常脑成像结果

·任何可能影响认知的AD以外的病状的证据，包括但不限于路易体痴呆、血管性痴呆、帕金森病、皮质基底节变性、克雅氏病、进行性核上性麻痹、额颞叶变性、亨廷顿病、正常压力脑积水、缺氧、重度睡眠呼吸暂停或其他慢性睡眠障碍、或基线智力障碍

·精神分裂症、分裂情感障碍、重度抑郁症或双相障碍病史(如果患者在过去一年内没有发作，认为处于缓解期或抑郁症通过治疗得到控制，则重度忧郁病史可以接受)

·研究者认为有自杀风险

·药物滥用，在过去2年内符合任何严重程度的酒精、大麻、苯环己哌啶、其他致幻剂、吸入剂、阿片类药物、镇静剂、催眠剂、抗焦虑剂或兴奋剂使用障碍的标准(按照Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第5版)

·有可能影响大脑的临床上明显的血管疾病的病史或存在此类疾病(例如，有临床意义的颈动脉、椎管狭窄或斑块；主动脉瘤；颅内动脉瘤；脑或其他颅内出血；动静脉畸形)，其在研究者看来有可能影响认知功能

·在过去2年内有任何具有临床症状的卒中病史或存在此类疾病，或在最近6个月内有记录的急性事件病史，其在研究者看来与短暂性脑缺血发作一致

·脑淀粉样血管病史或MRI证据显示>6处微出血、任何大出血或浅表性铁质沉着(包括多个区域或单个区域>1cm)

·研究者认为有临床相关的颅内肿瘤(例如，神经胶质瘤、脑转移)的病史或存在此类疾病

·存在影响脑功能的感染或导致神经系统后遗症的感染史(例如，HIV、梅毒、神经莱姆病、病毒性或细菌性脑膜炎/脑炎)

·有可能导致伴有认知缺陷的进行性神经系统疾病的CNS或全身性自身免疫疾患的病史或存在此类疾病(例如，多发性硬化症、红斑性狼疮、抗磷脂抗体综合征、白塞病)

·MRI证据表明有两处以上的腔隙性梗塞、任何>1cm³的区域性梗塞，或大脑深部白质中明显的液体衰减反转恢复高信号病变，对应于Fazekas深部白质评分为3，或研究者认为导致认知功能障碍的其他情况

感染和免疫紊乱排除

将符合以下感染和免疫紊乱标准中的任一者的患者排除在研究之外：

·由于免疫抑制药剂的持续作用，全身性、有临床意义的免疫功能低下的患者

·筛选时丙型肝炎病毒抗体呈阳性

·筛选时乙型肝炎表面抗原呈阳性

·筛选时HIV抗体呈阳性

·筛选之前30天内发生需要口服或IV抗生素的严重感染

·已知对嵌合抗体、人抗体或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏性、变应性或其他超敏反应史

筛选

签署知情同意书后，患者进入最长8周的筛选期以确定资格。医学监查员根据具体情况批准延长至该8周期限(例如，以完成对脑淀粉样变性的评定)。

基于任何初始筛选程序，只要患者仍然符合条件，即完成DVF。DVF包含来自MMSE和CDR的结果以及支持AD诊断的信息。在进行MRI、[¹⁸F]GTP1或淀粉样蛋白PET扫描或LP之前，DVF经过审查和批准。

在与COVID-19相关的中断期间，医学监查员根据具体情况授权受COVID-19和/或任何相关限制影响的患者和临床中心延长筛选期。对于中断后又恢复的筛选活动，医学监查员根据具体情况建议是否需要重复具体的筛选程序。

研究期

双盲治疗期

研究的双盲治疗期包括基线期和双盲治疗期。研究的双盲治疗期包括基线期及双盲治疗期。基线期持续最长15天；但是，延长至15天的基线期(例如)以完成[¹⁸F]GTP1 PET影像学检查根据具体情况得到授权。如果由于与COVID 19相关的中断而将基线期延长至2个月或更长，并且基线活动被中断后又恢复，则医学监查员根据具体情况建议是否需要在第1周之前重复具体的基线程序。

双盲治疗期对于队列1为第1周至第49周，对于队列2为第1周至第61周，并且对于队列3为第1周至第73周。前三个剂量(亦即，第1周、第3周和5周的剂量)的研究药物治疗为Q2W，之后为Q4W，直到并且包括最后一次双盲剂量(对于队列1总计最多13剂，对于队列2总计最多16剂，并且对于队列3总计最多19剂)。在双盲治疗期的末次访视时不施用研究药物。在双盲治疗期的末次访视时不施用研究药物。对于队列2和队列3，如果在双盲治疗期间错过两次或更多次连续研究药物输注，则重新开始研究药物施用，在接下来的三剂中以Q2W给药，之后以Q4W给药。在首次施用研究药物之前以及若干次基线后访视(包括双盲治疗期的末次访视)时进行安全性、有效性、PK和生物标志物评定。在双盲治疗期期间因与COVID-19相关的中断相关的原因而错过研究药物输注的患者可以在首次错过输注时以及在恢复诊所内输注时接受另外的远程COA(通过电话或视频通话)。

开放标签扩展期

任选的96周OLE期可用于完成双盲治疗期并且根据研究者的判断可能获益于开放标签西瑞奈单抗治疗的受试者。在OLE期间，所有受试者从第53周(队列1)、第65周(队列2)或第77周(队列3)开始接受西瑞奈单抗4500mg IV。

将199例受试者随机分入安慰剂(N＝95)或西瑞奈单抗(N＝104)治疗组(非盲态)中。149例受试者(安慰剂组N＝72，西瑞奈单抗组N＝77)仍在继续参与OLE研究。基于表5中的原因，两组中的50例受试者未继续参与。

表5.

安全性随访期

在施用最后一剂研究药物后，对所有患者进行安全性随访。未进入OLE期的患者在施用最后一剂研究药物后12周接受安全性随访(即，对于队列1，在第57周进行安全性随访；对于队列2，在第69周进行安全性随访；或者对于队列3，在第81周进行安全性随访)。进入OLE期的患者在施用最后一剂开放标签治疗后12周接受安全性随访(即，对于队列1，在第157周进行安全性随访；对于队列2，在第169周进行安全性随访；或者对于队列3，在第181周进行安全性随访)。在双盲治疗期或OLE期提前中止治疗的患者，在其最终治疗剂量后12周接受治疗中止随访。

评定

临床结果评定(COA)

COA提供有关治疗对患者的效果的理解。收集各种观察者(护理人员)和临床医师报告的结果，以描述研究治疗的有效性和临床特征。主要结果指标ADAS Cog11和ADCS-ADL是已被广泛用于评定AD的经过验证的工具。其他观察者(护理人员)和临床医师报告的结果用于评估患者的认知、功能和行为。为研究中心工作人员提供标准化评分者培训计划，以证明他们能够管理本方案中确定的COA。

为了使潜在的混杂因素对这些认知评定的影响最小化，从研究中排除具有当前未经治疗的抑郁发作(即，存在有临床意义的抑郁症状)的任何患者。

向入组本研究的所有患者和/或护理人员施用表6中列出的COA。C-SSRS用于监测安全性；所有其他COA均用作评定治疗效果。

表6

不良事件严重程度的评定

使用WHO毒性分级量表评定不良事件严重程度。表7用于评定WHO毒性分级量表中未明确列出的不良事件的严重程度。

表7

输注相关反应或超敏

单克隆抗体诸如西瑞奈单抗可能与临床试验中的潜在免疫反应相关联，诸如超敏或超敏样反应，包括重度过敏反应。在输注期间及之后立即监测所有参与者的输注相关反应、超敏或超敏样反应。

神经影像异常

执行以下操作以监测潜在的神经影像异常：

·所有患者在筛选时和若干基线后时间点接受MRI检查。MRI在对应的研究访视时的任何给药之前进行，并且在本地实时读片，以在给予剂量之前评估任何新的、有临床意义的异常。然而，如果在本地MRI解释中未发现此类异常，则可以在收到中心MRI报告之前给予剂量。如果中心MRI读片发现异常，研究者评定其临床意义并且进行如下处理：

·在与COVID-19相关的中断期间，如果无法获得与研究相关的MRI，则监测患者是否有任何提示新的、有临床意义的神经系统异常的体征或症状。如果未观察到新的、有临床意义的异常，则可以在不进行MRI的情况下施用研究药物，但在当地条件允许的情况下获得后续计划外研究相关的MRI。如果观察到新的、有临床意义的神经系统异常，则暂停研究药物，并且将患者转诊接受适当的随访和医疗，包括(如果适用)MRI。对来自研究GN39763和GN40040的盲法安全性数据的初步分析表明，这些研究中的MRI异常发生率与该患者群体中报告的背景发生率一致(Carlson等人Alzheimers Dement 2011；7:396-401；Caunca等人JAm Heart Assoc[互联网上的连续出版物].2016年9月[引用日期2020年4月14日].可得自：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5079015/)。

·所有患者均定期接受神经系统检查以评估任何神经系统体征或症状。如有发现提示新的、有临床意义的CNS紊乱或病变，患者应尽快接受MRI检查。

·所有MRI均在本地实时读片，以评估任何有临床意义的新发异常或恶化的异常。如果根据研究者的判断，出现任何有临床意义的新发或恶化的MRI异常(例如，有症状或无症状的颅内肿瘤、脑梗死[腔隙性或区域性]、脑出血[大出血、微出血、浅表性铁质沉着]、血管性水肿、脑沟积液)，则在对应的研究访视时暂停使用研究药物。只能在与医学监查员讨论后才能重新开始研究药物治疗。

·无论严重程度如何，在接受研究药物后的任何时间发生的有临床意义的新发或恶化的MRI异常的所有事件均被视为特别关注的不良事件，需要尽快报告。

免疫原性

西瑞奈单抗是一种泛Tau IgG4单克隆抗体，经工程化改造以包含增强结合至FcRn的Fc突变(YTE)，并且已被证明可减缓人体内外周抗体的清除。人体对西瑞奈单抗的ADA可能与西瑞奈单抗暴露量的变化、治疗效果的降低或安全性发现(诸如超敏反应)相关联。在I期研究(GN39058)中，无证据表明治疗中出现的ADA。这项II期研究(GN40040)中的免疫原性是使用经验证的免疫测定法进行评估的，并且通过评定治疗之后ADA的发生率相对于其在基线时的发生率来进行。

哥伦比亚自杀严重度评估量表

C-SSRS是一种基于访谈的工具，用于评定自杀意念和行为的基线发生率，并且在基线后访视时前瞻性地评定自杀意念和行为。基线后评定是评定自上次访视以来的自杀意念和行为。C-SSRS用于监测安全性。其向患者施用并且测量FDA认为的五种自杀意念和行为亚型，这些亚型对于获得对自杀的前瞻性评定很重要(FDA 2012)。如果任何C-SSRS回复提示发生不良事件，则研究者确定是否已满足不良事件标准，如果满足，则在不良事件eCRF上报告该事件。

生物标志物评定

血液和CSF生物标志物评定用于验证淀粉样蛋白阳性，评估[¹⁸F]GTP1 PET与CSFTau指标之间的关系，证明西瑞奈单抗在患者中的生物活性证据，鉴别可能预测对西瑞奈单抗的应答的生物标志物，定义PK与PD的关系，促进对西瑞奈单抗在患者中作用机制的理解，并且增加对疾病生物学的认识和了解。

研究终点

本研究的终点定义为最后一例患者接受末次访视的日期或最后一例患者接受安全性随访的日期(以后发生者为准)。预计研究终点在最后一例患者入组后长达45个月发生。

研究时长

预计整个研究(从筛选首例患者到研究终点)将持续长达60个月。如果决定扩大研究规模并且额外入组多达100例患者，则预计整个研究将持续长达72个月。

统计特征

样品体量的确定

本研究入组来自全球不同国家/地区的约272例受试者(表8)，以1:1的比例随机分配至IV活性剂量臂或IV安慰剂剂量臂。假设接受安慰剂治疗的患者平均衰退6分，并且患者的标准偏差为7.5，脱落率为10％并且双侧显著性水平α＝0.2，当西瑞奈单抗与安慰剂进行比较时，该样本量提供了大约80％的功效来检测平均ADAS Cog11较基线的35％的相对减少。在2020年下半年，对设盲数据进行审查，以决定是否可能扩大研究规模。如果尽管延长了方案中实施的双盲期，但与COVID-19中断相关联的条件导致研究药物治疗中断的程度可能严重损害研究完整性和/或可评估患者群体的规模，并且如果初步数据继续表明西瑞奈单抗在该患者群体中表现出可接受并且可耐受的安全性，则将考虑扩展研究，额外入组最多100例患者。额外患者的数量将接近当前因COVID-19相关中断而错过研究药物输注的随机化患者的数量。

表8.

国家	入组受试者例数
		法国	22
波兰	43
		西班牙	36
美国	171
		全球总计	272

统计考虑和分析计划

有效性分析是基于改良意向治疗群体，该群体定义为接受至少一剂研究药物并且具有至少一次基线后ADAS-Cog11和/或ADCS-ADL测量结果的所有随机化患者。对于有效性分析，根据随机化时分配的治疗对患者进行分组。

安全性分析是基于接受至少一剂西瑞奈单抗或安慰剂的所有随机化患者。根据实际接受的西瑞奈单抗治疗对患者进行分组。

·在最后一例患者完成双盲治疗期的末次访视评定(对于队列1为第49周，对于队列2为第61周，或者对于队列3为第73周)后进行初步分析。

·在最后一例患者完成OLE并且完成OLE期末次访视评定(对于队列1为第145周，对于队列2为第157周，或者对于队列3为第169周)后进行最终分析。

研究的执行的汇总

按治疗组列出入组、中止(提前中止治疗或提前终止研究)、完成双盲治疗期(对于队列1，截至第49周；对于队列2，截至第61周；并且对于队列3，截至第73周)和继续进入OLE的患者数量。按治疗组列出并且汇总提前中止治疗或提前终止研究的原因。任何资格标准例外情况和其他重大方案偏差也按治疗组进行汇总。

治疗组可比性总结

人口统计和基线特征，诸如年龄、性别、人种、Apoε4状态和基线MMSE评分，用连续变量的平均值、标准偏差、中位数和范围以及分类变量的频率和比例(在适当情况下)进行汇总。按治疗组和总体呈现总结。

功效分析

主要有效性终点

共同主要有效性终点为ADAS-Cog11和ADCS-ADL评分从基线到双盲治疗期末次访视(对于队列1为第49周，对于队列2为第61周，并且对于队列3为第73周)的变化。使用针对Apoε4状态(Apoε4+vs.Apoε4-)、筛选MMSE(16至18vs.19至21)、基线[¹⁸F]GTP1 PET标准摄取值比率、年龄、基线ADAS Cog11或ADCS-ADL评分以及在适当情况下在双盲治疗期间因COVID-19相关中断而错过研究药物输注的次数的协方差模型分析，估计接受西瑞奈单抗与接受安慰剂治疗的患者从基线到双盲治疗期末次访视的平均变化差异。利用信赖区间以及最小二乘估计值来协助解释研究结果。

次要功效终点

次要终点为CDR SB和MMSE评分从基线到双盲治疗期的末次访视(对于队列1为第49周，对于队列2为第61周，并且对于队列3为第73周)的变化。次要有效性终点按照与主要终点相同的方式进行分析。

安全性分析

安全性分析群体包括接受至少一剂西瑞奈单抗或安慰剂或GTP1的所有随机化患者，其中患者根据治疗组进行分组。根据实际接受的西瑞奈单抗治疗对患者进行分析。

在知情同意后发生的所有不良事件均按映射术语、适当的同义词库级别和毒性等级进行汇总。另外，单独列出并且汇总所有严重不良事件(包括死亡以及导致中止的事件)。

实验室数据按治疗组的描述性统计数据进行汇总。另外，所有实验室异常均使用WHO分级量表按等级进行汇总。

按治疗组列出并且汇总特别关注的不良事件和神经影像异常。

生命体征(脉搏率、血压、体温和呼吸频率)、体重和其他疾病特异性数据按治疗组的描述性统计数据进行汇总。按治疗组汇总较基线的变化。

药代动力学分析

将单个及平均血清西瑞奈单抗浓度-时间数据制表，并且按治疗组和/或队列作图(在适当情况下)，并且报告C_max和最低浓度。针对完成研究而未漏服剂量的患者(在适当情况下)，将PK参数的估计值按描述性统计数据(例如，平均值、标准偏差、最小值和最大值)制表并且汇总。将单个及平均西瑞奈单抗CSF浓度-时间数据按治疗组制表。在适当情况下进行另外的PK分析。

免疫原性分析

汇总与西瑞奈单抗的ADA的基线发生率和基线后发生率。对可评估患者的ADA应答以及ADA应答对相关临床安全性和活动终点的潜在影响进行评定。

免疫原性分析包括至少接受一次给药前和一次给药后ADA评定的患者，其中患者根据治疗臂进行分组。

按治疗组汇总治疗和随访期期间ADA阳性患者和ADA阴性患者的数量和比例。如果患者在基线时呈ADA阴性但在研究药物施用之后发生ADA应答，或者如果他们在基线时呈ADA阳性并且一个或多个基线后样品的效价为基线样品的效价的至少4倍(即，等于0.60效价单位以上)，则认为患者具有治疗中出现的ADA。如果患者在基线时呈ADA阴性，并且所有基线后样品均为阴性，则认为患者呈ADA阴性，或者如果他们在基线时呈ADA阳性但没有任何基线后样品的效价为基线样品的效价的至少4倍，则认为其不受治疗影响。

ADA状态与安全性、有效性、PK和生物标志物终点之间的关系描述性统计进行分析和报告。

生物标志物分析

进行探索性分析以评估西瑞奈单抗对探索性生物标志物的影响。可以在使用西瑞奈单抗之前和之后分析探索性生物标志物，以确定PK暴露量与探索性生物标志物水平之间的关系。此外，可以评定生物标志物之间的关系。

在本研究的背景下对WGS和SNP数据进行分析，并且与来自其他研究的数据一起进行探索，以增加研究者对疾病病理生物学的认识并且指导新型治疗方法的开发。

结果：

概述

简而言之，将总计272例参与者以1:1的比例随机分配至西瑞奈单抗和安慰剂治疗臂。改良意向治疗群体(mITT；n＝238)包括接受≥1剂研究药物并且经过基线和至少1次基线后评定的群体。在mITT群体内，年龄(平均值＝72.0，SD＝8.2)、性别(64.3％女性)、教育程度(80.5％高中毕业或更高)和APOε状态(63.1％ε4+)的总体分布在治疗臂之间无差别。在第49周，与安慰剂臂相比，西瑞奈单抗臂的ADAS-Cog11衰退幅度降低42.2％(-2.89分，SE＝0.85，p＝0.0008)。在治疗臂之间观察到ADCS-ADL、MMSE和CDR-SB的临床衰退率相似，并且按照全皮质灰[¹⁸F]GTP1 tau PET SUVR的Tau积累率相似。当检查其他分析群体时，结果保持一致，包括预先指定的分析群体(mITT*：漏服≤1次盲态研究药物剂量的mITT参与者)，其中西瑞奈单抗臂相对于安慰剂组在ADAS-Cog11方面减小43.6％(-2.96分，SE＝0.97，p＝0.0025)。对安全性数据的初步分析表明，治疗臂之间的不良事件、严重不良事件、死亡以及因不良事件退出的发生率相当平衡。西瑞奈单抗的血清和CSF药代动力学与先前的研究一致。在mITT和mITT*群体之间观察到相似的血清西瑞奈单抗暴露。

所分析的群体

所有受试者(N＝272)；安全性可评估受试者(N＝267)(入组并且接受至少一剂西瑞奈单抗(N＝135)或安慰剂(N＝132)的受试者)；以及完成研究的受试者(N＝200；西瑞奈单抗(N)＝104和安慰剂(N)＝96)。安全性可评估受试者的族裔列于表9中。

表9.安全可评估群体的人口统计数据

总计272例受试者接受随机化。如下表10所示(N＝267)，安慰剂臂与西瑞奈单抗臂之间的研究终止情况非常平衡。

表10

	安慰剂(N(％))	西瑞奈单抗(N(％))
			在双盲期期间中止	36(27.3％)	31(22.9％)
不良事件	6(4.5％)	6(4.4％)
			死亡	2(1.5％)	1(0.74％)
失访	1(0.76％)	0
			受试者退出	21(15.9％)	19(14.1％)
医师决定	3(2.3％)	0
			其他	3(2.3％)	5(3.7％)

本临床试验的272例患者的均衡的基线特征和亚组分析支持该试验的一线结果(满足其两个共同主要终点之一，通过证明西瑞奈单抗组与安慰剂组相比，认知衰退率发生有统计学意义的43.6％的改善(p＝0.0025)，如在预先指定的改良意向治疗(mITT)群体在第49周时的ADAS-Cog11所测量)。

分析群体：

·mITT：接受≥1剂研究药物并且经过基线和至少一次基线后ADAS-Cog11评定的238例参与者

·预先指定的分析群体，mITT*：mITT群体中漏服≤1次盲法研究药物剂量的204例参与者

血清PK在mITT和mITT*群体中显示出相似的暴露量，并且mITT与mITT*群体之间的一线结果一致。

mITT群体的基线人口统计数据和疾病特征总结见下表11。如表11所示，基线人口统计数据和疾病特征在两个治疗臂之间非常平衡(mITT,N＝238)

表11

对症AD疗法包括：多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚、智敏捷

主要有效性群体：

1)漏服最多1剂的MITT(在本文中也称为“mITT*”)(对于基线时ADAS-Cog11，N＝204)(访视级别选择，其中最大漏服次数为1次或2次，采用补充剂量直至所讨论之访视；仍然高于目标暴露量的患者(90％)，第61周的样品量有限)。“mITT*”为由于COVID-19中断而预先指定的群体。

2)漏服最多1剂的MITT(或mITT*)，第49周完成者(对于基线时ADAS-Cog11，N＝165)(访视级别选择，其中最大漏服次数为1或2，采用补充剂量并且第49周完成ADAS-Cog测试；最可靠的治疗趋势估计持续至最多第49周，但第61周的样品量有限)。

3)MITT(对于基线时ADAS-Cog11，N＝238)(来自队列1和2的所有患者，无论其漏服剂量状态如何；最大样本量；如果结果与上述2分析一致，则推荐使用)。

4)队列1(对于基线时ADAS-Cog11，N＝148)(按照方案计划分配至队列1的MITT患者(即49周盲期))。

5)队列2(对于基线时ADAS-Cog11，N＝93)(按照方案计划分配至队列2的MITT患者(即61周盲期))。

功效和检验

本临床试验设计为α＝0.2时的功效为80％，以检测入组的260例受试者(第49周的预期脱落率为10％)的ADAS-Cog11衰退的35％的相对降低(RR)。

截至第49周，预期安慰剂组较基线的平均变化为6分，SD＝7.5。

基于包含两个端点的有限的可用数据集，假设ADCS-ADL的信噪比类似于ADAS-Cog11；未进行单独的功效计算。

在进行该分析时，在α＝0.2的水平具有83％的功效来检测ADAS-Cog11的35％ RR。

159例受试者(“MITT Max 1漏服”或“mITT*”)经过第49周ADAS-Cog11评定。

安慰剂组较基线的平均(未调整的)变化与先前的预期一致，6.29分，SD＝6.21。

具有相同参数的ADCS-ADL的功效较低，为63％(较基线的变化为6.95，SD＝9.78)。

所用的分析方法：

用于主要和次要分析的数据包括在COVID-19中断开始之前及之后收集的COA；在COVID-19中断发生后远程收集了一些CDR-SB和ADCS-ADL评定结果(但不包括ADAS-Cog11)。

基线定义为筛选和基线观察结果(所有认知和功能终点)的平均值。还在第61周收集了队列2的患者的ADAS-Cog11和ADCS-ADL，并且将其纳入主要分析中。由于样本量有限，在考察漏服最多1剂的分析群体时，未单独解释第61周的结果。

关于终点较基线变化的混合效应重复测量(MMRM)模型：模型针对基线年龄和分层因子以及AD伴随用药进行了调整；该模型将访视视为分类(不假设纵向轨迹的形状)并且使用随机缺失(MAR)假设来处理缺失数据。

执行摘要：

在这项临床研究中，接受西瑞奈单抗治疗的轻度至中度AD参与者在共同主要认知终点(ADAS-Cog11)衰退方面表现出有统计学意义和临床意义的减小。安全性数据与先前的数据一致：西瑞奈单抗耐受良好，具有可接受的安全性，并且无意外安全性信号。

有效性总结：

ADAS-Cog11：本临床试验显示，与安慰剂相比，西瑞奈单抗臂在第49周时的认知能力衰退发生有统计学意义的相对减小(43.6％；p＝0.0025)。在第25周和第37周还观察到西瑞奈单抗治疗的益处。总体而言，研究结果在分析群体之间一致。

ADCS-ADL：没有证据表明西瑞奈单抗对ADL有治疗益处。在不同分析群体中，观察到的治疗效果表示为在第25周、第37周和第49周时相对减小范围在[-2％至-29％]之间。

在受试者层面的共同主要终点(ADAS-Cog11和ADCS-ADL)之间观察到中度相关性。结果汇总于下表12A和12B中。

表12A

表12B

COVID-19影响：45％漏服1剂或更多剂，漏服剂量的分布在各臂之间是平衡的。

在基线特征或中止方面无重大失衡。

在MITT和“漏服最多1剂”群体中具有相似的西瑞奈单抗暴露量(基于血清和CSFPK)。

在更高的西瑞奈单抗暴露量下存在朝向更慢ADAS-Cog11进展的方向性趋势(基于血清和CSF PK)。

安全性总结：

总体而言，在各臂之间存在平衡的AE、SAE、死亡以及因AE引起的退出(其中一些小的数值差异有利于一个治疗臂或另一个治疗臂)。预计研究群体的AE和SAE发生率一致；各臂之间总体上平衡。由于报告跌倒和蛛网膜下腔出血，西瑞奈单抗组的3级AE略高；但是，报告的事件数量仍然很少。

漏服的剂量(由于COVID-19限制或其他因素)不影响对有效性终点的治疗效果的整体解释。基线特征无重大失衡，中止可能对有效性终点的治疗效果的解释产生影响。计划的敏感性分析表明，漏服的剂量对研究盲态部分的数据的一线分析无显著影响。

输注相关反应、鼻咽炎加上呼吸道感染、关节痛、失眠、背痛和意识模糊状态AE在西瑞奈单抗臂中的数值略高；除1起事件外，所有这些事件均为非严重AE。

安慰剂臂中的神经影像异常率略高，在预期报告率范围以内。

NPI评分与自杀意念/行为之间不存在失衡。

用西瑞奈单抗治疗时未观察到治疗中出现的ADA。

按治疗组列出的结果

ADAS-Cog11治疗益处(MITT，漏服最多1剂)

下表13显示了针对双盲期漏服最多1剂的改良意向治疗患者的ADAS-Cog11较基线变化的混合效应模型重复测量(MMRM)分析。另外参见图6。

从图中可见，在第49周观察到有统计学意义的治疗效果(RR＝43.6％，p值＝0.003)(ADAS-Cog11评分的增加对应于疾病恶化)。尽管在统计学上不显著，但评分估计值在第25周(RR＝31.9％)和第37周(RR＝24.7％)有利于西瑞奈单抗臂。

表13

ADAS-Cog11治疗益处(mITT)

对更广泛的mITT群体的分析符合成功满足两个共同主要终点(ADAS-Cog11)之一。在第49周，ADAS-Cog11显示与安慰剂相比，认知衰退率改善了42.2％(治疗差异-2.89；p＝0.0008)。西瑞奈单抗对ADAS-Cog11的治疗效果在这一更大的(n＝238)mITT群体中得到证实，该群体包括所有接受>1剂研究药物并且接受至少一次基线后ADAS-Cog11评定的试验参与者。来自该群体的数据显示，与安慰剂相比，用西瑞奈单抗治疗使认知衰退率改善了42.2％(p＝0.0008)，如通过ADAS-Cog11所测量。基于疾病严重程度、基线Tau负荷及Apoε携带者状态，在预先指定的亚组中始终观察到这一治疗效果，如下文所更详细报告的。

对认知的益处主要由ADAS-Cog11(AD的核心特征)的记忆领域子分量驱动，同样如下文所更详细报告的。

群体/亚组中的ADAS-Cog11治疗益处

在第25周、第37周和第49周，ADAS-Cog11治疗益处在其他预先指定的分析群体中一致。参见例如图7A至图7B。如图7A所示，MITT与漏服最多1剂的群体的结果相似，并且西瑞奈单抗臂在第25周、第37周及第49周时更有利。如图7B所示，第25周、第37周及第49周的结果在MITT与漏服最多1剂的群体中相似；由于样本量的限制，第61周的结果在分析群体中不一致。

ADAS-Cog11治疗益处在队列1与队列2亚组中也是一致的。参见例如图8A至图8B。如图8A所示，在所有时间点均观察到队列1患者的稳定的治疗益处。如图8B所示，可在整个队列2患者中观察到一致的治疗效果(在数值上略小于队列1)。

ADAS-Cog11治疗益处在广泛的疾病进展率范围内也是稳定的。参见例如图9。如图9所示，概率曲线平行并且发生偏移，表明以应答者百分比表示的治疗益处在截止值范围(约-5至约15)内是稳定的。

对mITT群体的分析表明，西瑞奈单抗减小了认知衰退率，并且对轻度至中度AD的功能衰退率无显著影响。参见图11A和图11B。图11A和图11B描绘了mITT群体的主要终点结果。图11A描绘了安慰剂(灰色圆圈)和西瑞奈单抗(绿色圆圈)臂中的ADAS-Cog11随时间推移较基线的调整后的变化。图11B描绘了安慰剂(灰色圆圈)和西瑞奈单抗(绿色圆圈)臂中的ADCS-ADL随时间推移较基线的调整后的变化。在第61周，其他分析群体中的结果是一致的，这些分析群体包括预先指定的分析群体(mITT*)，其中西瑞奈单抗臂的ADAS-Cog11衰退相对于安慰剂臂减小43.6％(-2.96分，SE＝0.97，p＝0.0025)。

其他亚组的结果分析

基于基线Tau负荷、疾病严重程度和APOε4携带者状态的亚组：

对于基于Tau负荷、疾病严重程度和APOε4携带者状态的亚群，预先指定的亚组分析与总体队列结果一致。

ADAS-Cog11治疗益处在预先指定的亚组中也是一致的，这些亚组包括高或低GTP1(其中高GTP1定义为高于或等于中位数GTP1 WCG，并且低GTP1定义为低于中位数GTP1WCG)；MMSE 16至18或MMSE 19至21；以及Apoε4阳性或Apoε4阴性。参见例如图10A。如图10A所示，使用对双盲期不同预先指定的亚组(MITT，漏服最多1剂)在第49周时的ADAS-Cog11较基线的变化的混合效应重复测量模型分析的森林图，与安慰剂相比，调整后的平均值存在一致的差异。图10A描绘了森林图，显示了来自混合效应重复测量模型的调整后的平均值的差异，该模型分析漏服最多一剂的MIIT受试者的ADAS-Cog11从基线到第49周的变化。预先指定的亚组包括高或低GTP1(其中高GTP1定义为高于或等于中位数GTP1 WCG，并且低GTP1定义为低于中位数GTP1 WCG)；MMSE 16至18或MMSE 19至21；以及Apoε4阳性或Apoε4阴性。图10A描绘了森林图，显示了来自混合效应重复测量模型的调整后的平均值的差异，该模型分析漏服最多一剂的MIIT受试者的ADAS-Cog11从基线到第49周的变化。预先指定的亚组包括高或低GTP1(其中高GTP1定义为高于或等于中位数GTP1 WCG，并且低GTP1定义为低于中位数GTP1WCG)；MMSE 16至18或MMSE 19至21；以及Apoε4阳性或Apoε4阴性。

图10B进一步比较了ADAS-Cog11结果与ADCS-ADL结果，进一步描绘了使用对双盲期不同预先指定的亚组(MITT，漏服最多1剂)在第49周时的ADAS-Cog11或ADCS-ADL较基线的变化的混合效应重复测量模型分析的森林图，与安慰剂相比，调整后的平均值存在一致的差异。图10B对ADAS-Cog11结果与ADCS-ADL结果进行比较，进一步描绘了森林图，示出漏服最多一剂的MIIT受试者中不同的预先指定的亚组的来自混合效应重复测量模型的调整后的平均值的差异，该模型分析ADAS-Cog11或ADCS-ADL从基线到第49周的变化。

ADAS-Cog11域分析：

记忆领域：

ADAS-Cog11域分析显示西瑞奈单抗的治疗效果主要由记忆领域驱动，这是AD的核心特征。下表提供了ADAS-Cog11评分的“细分”，基于三个认知域：记忆领域、语言域和实践域。ADAS-Cog11认知域在本文中根据Verma等人Alzheimer's Research&Therapy 2015进行定义。结果如下表14所示。ADAS-Cog11评分的记忆领域值在本文中可以称为“ADAS-Cog11记忆领域评分”或简称为“记忆领域”。

表14

图12A至12C描绘了mITT群体的ADAS-Cog11(如Verma等人,Alzheimer's Researchand Therapy,2015所定义)内不同认知域(即，记忆、语言、实践)中随时间推移(基线后周数)的治疗效果。图12A描绘了ADAS-Cog11记忆领域评分随时间推移较基线的未经调整的变化；图12B描绘了ADAS-Cog11语言域评分随时间推移较基线的未经调整的变化；图12C描绘了ADAS-Cog11实践域评分随时间推移较基线的未经调整的变化。

次要终点的结果：

西瑞奈单抗对轻度至中度AD进展未表现出显著影响，如通过次要终点(即，MMSE和CDR-SB)所测量。参见图13A至图13D。对于图13A至13B，第49周的MMSE提供了RR 10.0％(治疗Δ＝0.33，p＝0.4530)。图13A描绘了安慰剂(灰色圆圈)和西瑞奈单抗(绿色圆圈)臂中的MMSE随时间推移(基线后周数)较基线的调整后的变化。图13B描绘了来自混合效应重复测量模型的森林图，该模型分析不同预先指定的亚组(高或低GTP1(其中高GTP1定义为高于或等于中位数GTP1 WCG，低GTP1定义为低于中位数GTP1 WCG)；MMSE 16至18或MMSE 19至21；及Apoε4阳性或Apoε4阴性))的MMSE较基线的变化。图13C描绘了安慰剂(灰色圆圈)和西瑞奈单抗(绿色圆圈)臂中的CDR-SB(倒数)随时间推移(基线后周数)较基线的调整后的变化。图13D描绘了来自混合效应重复测量模型的森林图，该模型分析不同预先指定的亚组(高或低GTP1(其中高GTP1定义为高于或等于中位数GTP1 WCG，低GTP1定义为低于中位数GTP1WCG)；MMSE 16至18或MMSE 19至21；及Apoε4阳性或Apoε4阴性))的CDR-SB较基线的变化。

有关Tau积累的结果：

生物标志物分析包括Tau正电子发射断层成像(PET)扫描和血浆Tau水平。如通过PET分析所评定，对整体和区域Tau分布无可识别的治疗效果。

西瑞奈单抗对轻度至中度AD中的Tau积累无显著影响。参见图14A至图14G。如图所示，在两个治疗臂之间观察到[¹⁸F]GTP1 tau PET信号的相似变化。图14A描绘了第49周和第61周时安慰剂(灰色)或西瑞奈单抗(绿色)臂的全皮质灰区的[¹⁸F]GTP1 tau PET信号较基线的未经调整的年化变化。图14B以红色显示了全皮质灰区，示出全皮质灰区的位置。图14C描绘了第49周和第61周时安慰剂(灰色)或西瑞奈单抗(绿色)臂的额叶区的[¹⁸F]GTP1 tauPET信号较基线的未经调整的年化变化。图14D描绘了第49周和第61周时安慰剂(灰色)或西瑞奈单抗(绿色)臂的颞区的[¹⁸F]GTP1 tau PET信号较基线的未经调整的年化变化。图14E描绘了第49周和第61周时安慰剂(灰色)或西瑞奈单抗(绿色)臂的顶骨区的[¹⁸F]GTP1 tauPET信号较基线的未经调整的年化变化。图14F描绘了第49周和第61周时安慰剂(灰色)或西瑞奈单抗(绿色)臂的枕骨区的[¹⁸F]GTP1 tau PET信号较基线的未经调整的年化变化。图14G示出基于解剖图谱Hammers模板的ROI。

但是，在颞区及枕骨区，观察到减少Tau积累的数值趋势。

PK和PD结果：

血浆Tau分析显示用西瑞奈单抗治疗后血浆Tau水平显著增加，提示发生外周Tau结合。血浆中的西瑞奈单抗水平在预期范围内，CSF中的西瑞奈单抗水平与血浆中的水平的比率也是如此(平均值为0.29％)。

血清药物动力学特征与先前的研究相似，并且血浆药效学支持外周Tau结合(即，西瑞奈单抗似乎与血浆中的Tau结合)。参见图15A至图14B。图15A描绘了血清中西瑞奈单抗浓度(μg/mL)随时间(天)的变化，给出与其他单克隆抗体观察到的一致的CSF/血清比率(CSF/血清比率[％；平均值(SD)]：0.29(SD 0.13)(与观察到的其他mAb的比率一致)。图15B描绘了安慰剂(灰色圆圈)及西瑞奈单抗(绿色圆圈)组中血浆Tau浓度(pg/mL)随时间推移(天)的变化，显示了对西瑞奈单抗与外周tau结合的支持。

安全性结果：

来自该试验的安全性数据证实，西瑞奈单抗耐受良好，具有可接受的安全性特征，与先前的数据一致。两个治疗臂之间的不良事件和严重不良事件平衡良好，并且无意外安全性信号。参见例如下表15。

在表中和本文中：AE，不良事件；IRR，输注相关反应；SAE，严重不良事件。

双盲期不良事件

表15提供了安全性可评估组(N＝267)的不良事件报告。表16中列出的每组(安慰剂或西瑞奈单抗)不良事件和受影响的受试者例数为仅发生于双盲期的结果。其他不良事件列于表17中。

表15.安全可评估组的不良事件报告

不良事件报告组	安慰剂(N)	西瑞奈单抗(N)
			暴露的受试者总数	132	135
发生任何不良事件的受试者总数	105	113
			受严重不良事件影响的受试者总数	22	22
受非严重不良事件影响的受试者总数	71	77
			死亡总数(所有原因)	2	1
由不良事件所导致的死亡总数	0	0
			发生≥3级不良事件的受试者	21	30
发生IRR的受试者	5	14
			发生≥3级IRR的受试者	0	0

表16

表17.其他不良事件或非严重不良事件

结论：

这项临床试验显示，如通过ADAS-Cog11所测量，与安慰剂相比，西瑞奈单抗臂在第49周时认知衰退相对减小(RR＝43.6％，CHG＝2.96分，p值＝0.003)，并且在第25周和第37周时也观察到治疗益处。总体而言，研究结果在预先指定的分析群体之间是一致的。

在预期患者在不经抗Tau抗体治疗时表现出6分ADAS-Cog11评分增加(即，衰退6分)的时间段内，这些结果在认知衰退的减小程度和认知能力的维持程度方面(如通过ADAS-Cog11评分所测量)具有统计学意义。考虑到入组研究的患者(包括安慰剂臂中的患者)也正在接受对症药物治疗，这些结果出人意料地稳定，尤其令人惊讶。这些结果提供了抗Tau单克隆抗体方法治疗后期(中度、轻度至中度)AD患者群体的证据，出人意料地在治疗过程中将认知能力衰退减小至此类程度。

初步结果还支持外周的稳定的Tau结合(血浆总Tau)，并且在一个具有CSF的小的患者亚组中，表明用西瑞奈单抗治疗时CSF中域Tau减少(p-Tau 181，总Tau，Tau 93至105)。

临床试验总结：

这项临床试验为阿尔茨海默病中靶向Tau的单克隆抗体提供了第一批积极的认知结果。来自西瑞奈单抗在轻度至中度AD中的此项II期试验的一线数据显示，两个共同主要终点ADAS-Cog11中的一者发生有统计学意义的减小，并且提供了靶向Tau的单克隆抗体在MMSE 16至21(轻度至中度)AD群体中的临床活性的第一个证据。这项临床试验是一项安慰剂对照的II期研究，旨在评估抗Tau单克隆抗体西瑞奈单抗在轻度至中度AD中的安全性和有效性，达到其共同主要终点之一，即ADAS-Cog11。未达到第二个主要终点ADCS-ADL。安全性数据显示，西瑞奈单抗耐受良好，具有可接受的安全性，并且无意外的安全性信号。

如通过阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)在第49周对轻度至中度AD患者(即，简明精神状态检查(MMSE)16至21)所测量，西瑞奈单抗与安慰剂相比，认知衰退较基线发生有统计学意义的减小(43.6％,p＝0.0025)。对减小较基线的功能衰退率的其他共同主要终点(如通过阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动清单(ADCS-ADL)所测量)或通过简明精神状态检查(MMSE)或临床痴呆评估-箱式总和(CDR-SB)所测量的次要有效性终点无影响。安全性与先前报道的临床数据一致。

这是首次观察到单克隆抗Tau抗体疗法的治疗效果，也是单克隆抗体首次对轻度至中度AD患者群体的认知产生治疗效果。

这项临床试验显示，如通过ADAS-Cog11所测量，与安慰剂相比，西瑞奈单抗臂在第49周时认知衰退相对减小(RR＝43.6％，CHG＝2.96分，p值＝0.003)，并且在第25周和第37周时也观察到治疗益处。总体而言，研究结果在预先指定的分析群体之间是一致的。

在治疗12个月后，接受西瑞奈单抗4500mg Q4W的轻度至中度AD参与者显示出减缓认知衰退(在ADAS-Cog上，主要在记忆领域上)的证据。

在第49周时，在ADCS-ADL中未观察到西瑞奈单抗的显著治疗益处(RR＝-12.6％，CHG＝-0.99分，p值＝0.492)。在第25周、第37周也没有观察到显著的治疗效果，并且总体结果在预先指定的分析群体之间一致。

对于次要终点CDR-SB和MMSE，未观察到显著的治疗效果。

无证据表明西瑞奈单抗在Tau积累中的治疗效果。观察到通过GTP1PET所测量的整体Tau积累，并且与该患者群体中先前GTP1自然史研究的预测一致。

初步结果支持外周稳定的Tau结合(血浆总体Tau)，并且在一个具有CSF的小的患者亚群中，表明用西瑞奈单抗治疗时CSF中域Tau减少(p-Tau 181，总Tau，Tau 93至105)

安全性数据显示，西瑞奈单抗耐受良好，具有可接受的安全性，并且无意外信号。

漏服的剂量(由于COVID-19限制或其他因素)不影响对有效性终点的治疗效果的整体解释。

基线特征无重大失衡，中止可能对有效性终点的治疗效果的解释产生影响

血清和CSF PK与在具有早期(前驱期至轻度)AD和Ph1结果的患者中的早前的临床试验的4500mg臂一致。

观察到在较高的西瑞奈单抗暴露量下ADAS-Cog11进展减慢的方向性趋势。

用西瑞奈单抗治疗时，未观察到治疗中出现的ADA。

Claims (159)

1.一种减缓经诊断患有轻度至中度阿尔茨海默病(AD)的患者的认知能力衰退的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

2.一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分5分以内的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分，

从而使所述患者的认知能力维持在所述ADAS-Cog11评分5分以内，并且

其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

3.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

4.一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分5分以内的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，

其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分，

从而使所述患者的认知能力维持在所述ADAS-Cog11评分5分以内，并且

其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

5.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

6.一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分，

从而使所述患者的记忆维持在所述ADAS-Cog11记忆领域评分2.5分以内，并且

其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

7.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体以减缓所述患者的记忆衰退，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

8.一种使经诊断患有中度AD的患者的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中在施用12剂至17剂所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分，

从而使所述患者的记忆维持在所述ADAS-Cog11记忆领域评分2.5分以内，并且

其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

9.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

10.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

11.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

12.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退的方法，所述方法包括

向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

13.一种治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，而不增加(或不显著增加)治疗中出现的不良事件的风险，任选地其中所述剂量重复12剂至17剂，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

14.一种治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述患者施用4500mg剂量的人源化单克隆抗Tau抗体，而不增加(或不显著增加)治疗中出现的不良事件的风险，任选地其中所述剂量重复12剂至17剂，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQID NO:8所示的氨基酸序列。

15.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ IDNO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

16.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

17.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ IDNO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

18.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ IDNO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

19.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ IDNO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

20.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

21.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

22.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ IDNO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

23.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ IDNO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

24.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ IDNO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

25.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ IDNO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

26.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ IDNO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

27.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险，任选地其中所述剂量重复12剂至17剂，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ IDNO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

28.一种人源化单克隆抗Tau抗体，其以4500mg的剂量提供，用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险，任选地其中所述剂量重复12剂至17剂，其中所述抗Tau抗体包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及

HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

29.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退的药物中的用途，其中所述抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

30.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分的药物中的用途，其中所述抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

31.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退药物中的用途，其中所述抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

32.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的认知能力维持在比阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)评分高出不超过5分的药物中的用途，其中所述抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

33.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退的药物中的用途，其中所述抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

34.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内的药物中的用途，其中所述抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

35.人源化单克隆抗Tau抗体在制备药物用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退的药物中的用途，其中所述抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

36.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于使经诊断患有中度AD的患者在施用12剂至17剂之后的记忆维持在阿尔茨海默病评定量表-认知分量表11项版本(ADAS-Cog11)记忆领域评分2.5分以内的药物中的用途，其中所述抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQID NO:8所示的氨基酸序列。

37.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退的药物中的用途，其中所述抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

38.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退的药物中的用途，其中所述抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

39.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退的药物中的用途，所述药物，其中所述抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQID NO:8所示的氨基酸序列。

40.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退的药物中的用途，其中所述抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

41.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险的药物中的用途，其中所述抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

42.人源化单克隆抗Tau抗体在制备用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险的药物中的用途，其中所述抗Tau抗体经配制为以4500mg的剂量提供并且包含：HVR-H1，其包含SEQID NO:2所示的氨基酸序列；HVR-H2，其包含SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列；HVR-H3，其包含SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列；HVR-L1，其包含SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列；HVR-L2，其包含SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；以及HVR-L3，其包含SEQ IDNO:8所示的氨基酸序列。

43.根据权利要求13或14所述的方法、根据权利要求27或28所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求41或42所述的用途，其中所述不良事件为选自由以下项组成的组的至少一者或多者：输注相关反应、神经影像学异常、免疫原性；自杀意念、头痛、认知功能恶化、意识改变、癫痫发作、不稳定性、呕吐、跌倒、尿路感染、焦虑、头痛、激越、抑郁、头晕、腹泻、高血压、鼻咽炎、关节痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、恶心、四肢疼痛、贫血、意识模糊和幻觉。

44.根据权利要求13至14和43中任一项所述的方法、根据权利要求27至28和43中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求41至43中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之前和/或之后向所述患者施用的Tau PET示踪剂不增加不良事件的风险。

45.根据权利要求1至14和43至44中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至44中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至44中任一项所述的用途，其中所述患者在施用所述抗体之前具有包括端值的16至19的简易精神状态检查(MMSE)评分，任选地在施用所述抗体之前具有包括端值的16至18的MMSE。

46.根据权利要求1至14和43至45中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至45中任一项所述使用的抗Tau抗体、或者根据权利要求29至45中任一项所述的用途，其中所述患者在施用所述抗体之前具有1或2的临床痴呆评估量表整体评分(CDR-GS)。

47.根据权利要求1至14和43至46中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至46中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至46中任一项所述的用途，其中所述剂量重复至少5次、至少8次或至少10次，或者所述剂量重复5剂至17剂、10剂至17剂或12剂至17剂。

48.根据权利要求47所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述剂量重复13剂至15剂、13剂至14剂、14剂至15剂、或14剂。

49.根据权利要求47所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述剂量重复12剂至16剂。

50.根据权利要求47所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述剂量重复14剂至17剂。

51.根据权利要求1至14和43至50中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至50中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至50中任一项所述的用途，其中施用所述抗体至少24周，任选地至少每4周(或每月)一次。

52.根据权利要求1至14和43至50中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至50中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至50中任一项所述的用途，其中施用所述抗体至少36周，任选地至少每4周(或每月)一次。

53.根据权利要求1至14和43至52中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至52中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至52中任一项所述的用途，其中施用所述抗体至少40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周、104周、108周、112周、116周、120周、124周、128周、132周、136周、140周、144周、148周、152周、156周、160周、164周或168周，任选地至少每4周(或每月)一次。

54.根据权利要求1至14和43至52中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至53中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至53中任一项所述的用途，其中施用所述抗体至少40周、44周、48周、52周、56周或60周，任选地至少每4周(或每月)一次。

55.根据权利要求54所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中施用所述抗体至少48周，至少每4周(或每月)一次。

56.根据权利要求1至5、7、9至14和43至55中任一项所述的方法、根据权利要求15至19、21、23至27和43至55中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至33、35和37至55中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分、不超过3分、不超过3.5分、不超过4分、不超过4.5分或不超过5分。

57.根据权利要求1至5、7、9至14和43至56中任一项所述的方法、根据权利要求15至19、21、23至27和43至55中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至33、35和37至55中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分高出不超过4分。

58.根据权利要求1至5、7、9至14和43至56中任一项所述的方法、根据权利要求15至19、21、23至27和43至56中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至33、35和37至56中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分高出2分至4分。

59.根据权利要求1至5、7、9至14和43至58中任一项所述的方法、根据权利要求15至19、21、23至27和43至58中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至33、35和37至58中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分高出3分至4分。

60.根据权利要求1至14和43至55中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至55中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至55中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过1分、不超过1.5分、不超过1.7分、不超过2分、不超过2.3分或不超过2.5分。

61.根据权利要求1至14、43至55和60中任一项所述的方法、根据权利要求15至28、43至55和60中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至55和60中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出不超过2分。

62.根据权利要求1至14、43至55和60至61中任一项所述的方法、根据权利要求15至28、43至55和60至61中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至55和60至61中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出1分至2分。

63.根据权利要求1至14、43至55和60中任一项所述的方法、根据权利要求15至28、43至55和60中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至55和60中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分比在施用所述抗体之前所评定的所述患者的ADAS-Cog11记忆领域评分高出1.5分至2.5分。

64.根据权利要求59或63所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中施用所述抗体至少48周，至少每4周(或每月)一次。

65.根据权利要求1至14和43至64中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至64中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至64中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比，降低至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。

66.根据权利要求1至14和43至65中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至65中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至65中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比，降低至少40％。

67.根据权利要求1至14和43至66中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至66中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至66中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比，降低25％至50％。

68.根据权利要求1至14和43至67中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至67中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至67中任一项所述的用途，其中在施用所述抗体之后所评定的所述患者的ADAS-Cog11评分与不施用所述抗体的预期值相比，降低40％至50％。

69.根据权利要求68所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中施用所述抗体至少48周，至少每4周(或每月)一次。

70.根据权利要求1至14和43至69中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至69中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至69中任一项所述的用途，其中所述方法、使用的抗Tau抗体或所述用途包括每两周、每三周或每四周一次施用所述抗体。

71.根据权利要求1至14和43至70中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至70中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至70中任一项所述的用途，其中所述方法、使用的抗Tau抗体或所述用途包括每两周一次持续一剂至五剂并且随后每四周一次(或每月一次)施用所述抗体。

72.根据权利要求1至14和43至71中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至71中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至71中任一项所述的用途，其中所述方法、使用的抗Tau抗体或所述用途包括每两周一次持续三剂并且随后每四周一次(或每月一次)施用所述抗体。

73.根据权利要求1至14和43至72中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至72中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至72中任一项所述的用途，其中所述方法、使用的抗Tau抗体或所述用途包括静脉内施用所述抗体。

74.根据权利要求73所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述施用以0.5mL/分钟至3.0mL/分钟的输注速率进行。

75.根据权利要求74所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述施用速率每四周(或每月)以0.5mL/分钟至3.0mL/分钟的输注速率进行。

76.根据权利要求75所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述输注速率为0.5mL/min至1mL/min，任选地第一输注持续10分钟至120分钟；并且之后为3mL/分钟。

77.根据权利要求1至14和43至76中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至76中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至76中任一项所述的用途，其中所述抗体为IgG4抗体。

78.根据权利要求77所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述抗体包含根据EU编号的M252Y、S254T和T256E突变。

79.根据权利要求75所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述抗体包含根据EU编号的S228P突变。

80.根据权利要求1至14和43至79中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至79中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至79中任一项所述的用途，其中所述抗体包含：重链可变区，其包含与SEQ ID NO:5的序列至少95％相同的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:9的序列至少95％相同的氨基酸序列。

81.根据权利要求1至14和43至80中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至80中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至80中任一项所述的用途，其中所述抗体包含：重链可变区，其具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列；和/或轻链可变区，其具有SEQ IDNO:9的氨基酸序列。

82.根据权利要求1至14和43至81中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至81中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至81中任一项所述的用途，其中所述抗体为西瑞奈单抗。

83.根据权利要求1至14和43至82中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至82中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至82中任一项所述的用途，其中所述患者为Apoε4阳性。

84.根据权利要求1至14和43至82中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至82中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至82中任一项所述的用途，其中所述患者为Apoε4阴性。

85.根据权利要求1至14和43至84中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至84中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至84中任一项所述的用途，其中所述患者在施用所述抗体之前具有19至21的MMSE评分。

86.根据权利要求1至14和43至84中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至84中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至84中的一项所述的用途，其中所述患者在施用所述抗体之前具有包括端值的16至19的MMSE评分，任选地在施用所述抗体之前具有包括端值的16至18的MMSE评分。

87.根据权利要求1至14和43至86中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至86中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至86中任一项所述的用途，其中所述患者为Tau阳性和/或β淀粉样蛋白(Aβ)阳性，任选地其中通过向所述患者施用与Tau结合的正电子发射断层扫描(PET)示踪剂来确定所述患者为Tau阳性，并且任选地其中通过向所述患者施用与Aβ结合的PET示踪剂来确定所述患者为Aβ阳性。

88.根据权利要求87所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中通过显示所述PET示踪剂在所述患者的脑中的分布的扫描的标准化摄取值比率(SUVR)测量值来测量Tau的水平。

89.根据权利要求88所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述患者具有高水平的Tau，其中所述高水平的Tau对应于以下中的一者或多者：

(iv)高于或等于中位数基因泰克Tau探针1(GTP1)全皮质灰(WCG)(上中位分割)的脑内Tau水平；

(v)等于或大于1.325的来自颞区的SUVR测量值；以及

(vi)等于或大于1.245的来自所述全皮质灰(WCG)区的SUVR测量值。

90.根据权利要求88所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述患者具有低水平的Tau，其中所述低水平的Tau对应于以下中的一者或多者：

(iv)低于中位数GTP1 WCG(下中位分割)的脑内Tau水平；

(v)小于1.325的来自颞区的SUVR测量值；以及

(vi)小于1.245的来自WCG的SUVR测量值。

91.根据权利要求87至90中任一项所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中与Tau结合的所述PET示踪剂为选自由[¹⁸F]基因泰克Tau探针1([¹⁸F]GTP1)、RO-948、AV-1451(氟妥西吡)、PI-2014、PI-2620、MK-6240和T-808组成的组的至少一者，并且与Aβ结合的所述PET示踪剂为选自由氟贝他吡、氟比他班和氟美他酚组成的组的至少一者。

92.根据权利要求87至91中任一项所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述Tau是在取自所述患者的CSF样品或血浆样品中测量的。

93.根据权利要求1至14和43至92中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至92中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至92中任一项所述的用途，其中所述患者经共同施用一种或多种另外的药剂。

94.根据权利要求93所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述一种或多种另外的药剂选自由以下项组成的组：对症药物、神经药物、皮质类固醇、抗生素、抗病毒剂、另外的抗Tau抗体、Tau抑制剂、抗β淀粉样蛋白抗体、β-淀粉样蛋白聚集抑制剂、抗BACE1抗体、BACE1抑制剂；胆碱酯酶抑制剂；NMDA受体拮抗剂；单胺耗竭剂；甲磺酸二氢麦角碱；抗胆碱能抗帕金森病药剂；多巴胺能抗帕金森病药剂；丁苯那嗪；抗炎剂；激素；维生素；丹吡芙蓉；高牛磺酸；血清素受体活性调节剂；干扰素和糖皮质激素。

95.根据权利要求94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述对症药物选自由以下项组成的组：胆碱酯酶抑制剂、加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、美金刚和食品补充剂(任选地其中所述食品补充剂为)。

96.根据权利要求94或95所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述抗β淀粉样蛋白抗体为阿杜那单抗、仑卡奈单抗或多奈单抗。

97.根据权利要求94至96中任一项所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述抗β淀粉样蛋白抗体为克瑞珠单抗或更汀芦单抗。

98.根据权利要求94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述另外的抗Tau抗体选自由不同的N末端结合物、中间结构域结合物和纤维状Tau结合物组成的组。

99.根据权利要求94或98所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述另外的抗Tau抗体选自由以下项组成的组：戈奈单抗、替拉奈单抗、贝瑞奈单抗和泽格特奈单抗。

100.根据权利要求93所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述一种或多种另外的药剂包括与选自由以下项组成的组的靶标特异性结合的治疗剂：β分泌酶；Tau；早老素；淀粉样蛋白前体蛋白或其部分；β淀粉样蛋白肽或其寡聚物或原纤维；死亡受体6(DR6)；针对晚期糖基化终产物的受体(RAGE)；帕金蛋白；和亨廷顿蛋白。

101.根据权利要求94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述单胺耗竭剂为丁苯那嗪。

102.根据权利要求94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述抗胆碱能抗帕金森病药剂选自由以下项组成的组：丙环定、苯海拉明、苯海索、苯扎托品、比哌立登和苯海索。

103.根据权利要求94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述多巴胺能抗帕金森病药剂选自由以下项组成的组：恩他卡朋、司来吉兰、普拉克索、溴隐亭、罗替戈汀、司来吉兰、罗匹尼罗、雷沙吉兰、阿扑吗啡、卡比多巴、左旋多巴、培高利特、托卡朋和金刚烷胺。

104.根据权利要求94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述抗炎剂选自由非甾体类抗炎药和吲哚美辛组成的组。

105.根据权利要求94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述激素选自由雌激素、孕酮和亮丙瑞林组成的组。

106.根据权利要求94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述维生素选自由叶酸和烟酰胺组成的组。

107.根据权利要求94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述高牛磺酸为3-氨基丙磺酸或3APS。

108.根据权利要求94所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述血清素受体活性调节剂为扎利罗登。

109.根据权利要求1至12和45至108中任一项所述的方法、根据权利要求15至26和45至108中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至40和45至108中任一项所述的用途，其中所述抗体的施用不增加不良事件的风险。

110.根据权利要求109所述的方法、使用的抗Tau抗体或用途，其中所述不良事件为选自由以下项组成的组的至少一者：输注相关反应、神经影像学异常、免疫原性；自杀意念、头痛、认知功能恶化、意识改变、癫痫发作、不稳定性、呕吐、跌倒、尿路感染、焦虑、头痛、激越、抑郁、头晕、腹泻、高血压、鼻咽炎、关节痛、便秘、COVID-19、失眠、上呼吸道感染、腹痛、背痛、咳嗽、血尿、恶心、四肢疼痛、贫血、意识模糊和幻觉。

111.根据权利要求1至14和43至110中任一项所述的方法、根据权利要求15至28和43至110中任一项所述使用的抗Tau抗体、或根据权利要求29至110中任一项所述的用途，其中所述患者为黑人或西班牙裔或具有非欧洲族源。

112.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

113.一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

114.一种治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

115.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

116.一种使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分2.5分以内的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

117.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

118.一种减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

119.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

120.一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分5分以内的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

121.一种治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加不良事件的风险的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

122.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

123.一种使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在ADAS-Cog11评分2.5分以内的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

124.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

125.一种减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退的方法，所述方法包括向所述患者以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗。

126.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

127.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

128.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

129.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

130.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

131.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

132.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

133.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

134.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

135.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

136.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

137.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

138.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

139.西瑞奈单抗，其以4500mg的剂量，用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退，其中所述西瑞奈单抗是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率静脉内施用的。

140.西瑞奈单抗在制备用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力衰退的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用的。

141.西瑞奈单抗在制备用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

142.西瑞奈单抗在制备用于治疗经诊断患有轻度至中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

143.西瑞奈单抗在制备用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的记忆衰退的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

144.西瑞奈单抗在制备用于使经诊断患有轻度至中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

145.西瑞奈单抗在制备用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的语言能力衰退的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

146.西瑞奈单抗在制备用于减缓经诊断患有轻度至中度AD的患者的实践能力衰退的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

147.西瑞奈单抗在制备用于减缓经诊断患有中度AD的患者的认知能力衰退的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物是以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用的。

148.西瑞奈单抗在制备用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过5分的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

149.西瑞奈单抗在制备用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险的药物中的用途，所述药物用于治疗经诊断患有中度AD的患者而不增加(或不显著增加)不良事件的风险，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

150.西瑞奈单抗在制备用于减缓经诊断患有中度AD的患者的记忆衰退的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

151.西瑞奈单抗在制备用于使经诊断患有中度AD的患者的认知能力维持在比ADAS-Cog11评分高出不超过2.5分的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

152.西瑞奈单抗在制备用于减缓经诊断患有中度AD的患者的语言能力衰退的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

153.西瑞奈单抗在制备用于减缓经诊断患有中度AD的患者的实践能力衰退的药物中的用途，其中所述西瑞奈单抗经配制用于以4500mg的剂量静脉内施用，其中所述药物经配制为以Q2W的频率持续3剂并且随后以Q4W的频率施用。

154.根据权利要求112至125中任一项所述的方法、根据权利要求126至139中任一项所述使用的西瑞奈单抗、或根据权利要求140至153中任一项所述的用途，其中所述西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少10剂。

155.根据权利要求154所述的方法、使用的西瑞奈单抗或用途，其中所述西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少13剂。

156.根据权利要求154所述的方法、使用的西瑞奈单抗或用途，其中所述西瑞奈单抗是以Q4W的频率施用至少16剂。

157.根据权利要求112至125和154至156中任一项所述的方法、根据权利要求126至139和154至156中任一项所述使用的西瑞奈单抗、或根据权利要求140至156中任一项所述的用途，其中所述西瑞奈单抗是以0.5mL/min至3.0mL/min的输注速率施用的。

158.根据权利要求157所述的方法、使用的西瑞奈单抗或用途，其中所述输注速率为0.5mL/min至1mL/min，任选地第一输注持续10分钟至120分钟；并且之后为3mL/分钟。

159.根据权利要求112至125和154至158中任一项所述的方法、根据权利要求126至139和154至158中任一项所述使用的西瑞奈单抗、或根据权利要求140至158中任一项所述的用途，其中所述方法、使用的西瑞奈单抗和所述用途进一步包括以Q4W的频率向所述患者静脉内施用4500mg剂量的西瑞奈单抗持续96周。