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CN118165011A - Kras抑制剂及其用途 - Google Patents

Kras抑制剂及其用途 Download PDF

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CN118165011A
CN118165011A CN202311685432.6A CN202311685432A CN118165011A CN 118165011 A CN118165011 A CN 118165011A CN 202311685432 A CN202311685432 A CN 202311685432A CN 118165011 A CN118165011 A CN 118165011A
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CN
China
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compound
cancer
kras
substituted
alkyl
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Application number
CN202311685432.6A
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吕佳声
吉祥
史孟超
张启国
贺小林
吴燕鹏
宗斌
吴刚
杜显超
王林鑫
周天伦
葛建
孔宪起
叶祥胜
陈大为
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Runjia Shanghai Pharmaceutical Engineering Co ltd
Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd
Original Assignee
Runjia Shanghai Pharmaceutical Engineering Co ltd
Risen Suzhou Pharma Tech Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及KRAS抑制剂及其用途。具体地，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体，包括其药物组合物，以及上述化合物或组合物在制备用于治疗、抑制或预防KRAS相关疾病或病症的药物中的用途。

Description

KRAS抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及一种KRAS抑制剂，或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体，以及其在制备用于治疗、抑制或预防KRAS相关疾病的药物中的用途。
背景技术
KRAS(Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)基因属于RAS家族，是人类癌症中常见的基因突变之一，其编码的蛋白是一种小GTP酶(small GTPase)。KRAS基因参与了控制基因转录的激酶信号传导路径，从而调节细胞的生长和分化。在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟嘌呤核苷二磷酸(GDP)结合时，它处于失活状态，当它与鸟嘌呤核苷三磷酸(GTP)结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。大部分细胞中的KRAS处于失活状态，当它被激活后，可以激活的下游信号通路包括MAPK信号通路、PI3K信号通路，和Ral-GEFs信号通路。这些信号通路在促进细胞生存、增殖和细胞因子释放方面具有重要作用，从而影响肿瘤发生和发展。
KRAS基因突变包括KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H等。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近90％的胰腺癌中，约30％至40％的结肠癌中，约17％的子宫内膜癌中，约15％至20％的肺癌中(大多为非小细胞肺癌，Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)。它也会在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中出现。也就是说，在上述多种癌症中，存在高比例的KRAS基因突变。大多数KRAS错义突变发生在12号密码子中，导致甘氨酸变为其他氨基酸。根据存在的特定突变，G12C、G12D和G12R是患者中最常见的KRAS突变，如KRAS G12D和KRAS G12V突变，二者在约90％的胰腺癌中均有发现，而KRAS G12D是结肠癌中最常见的KRAS突变(Liu,Pingyu et al.,Acta pharmaceutica Sinica.B(2019),9(5),871-879)。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种KRAS抑制剂。可以对野生型KRAS(WideType，KRAS WT)以及KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H等KRAS突变中的至少一种起到抑制作用。申请人发现，式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体，具有优异的抗肿瘤活性：
一些实施方式中，本申请提供式(Ⅰ)所示的化合物：
其中，
环A选自取代或未被取代的芳环、芳杂环、碳环或碳杂环；
B选自取代或未取代的烷基、碳环、碳杂环、芳环、芳杂环、稠环、
或它们的组合；
R3、R4独立地选自H、取代或未取代的烷基；其中，所述取代的烷基中的取代基选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；取代或未取代的3-7元的碳杂环，所述碳杂环中，杂原子为N、O、S，杂原子数为1、2、3、4个；
或者，R3、R4与其共同连接的N形成取代或未取代的杂环、杂螺环、杂桥环；或者R3和R4相结合与共同连接的N原子一起形成取代或未取代的5-14元的杂芳基，如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基等；
W选自C、O、N，且当W为O时，R1不存在，R2独立地选自H或取代或未取代的烷基；取代或未取代的环烷基；
当W为C时，R1、R2独立地选自H、羟基、卤素、烷基、烷氧基或烷酰基，或者R1、R2一起形成取代或未取代的5-8元芳基、5-8元碳双环；
当W为N时，R1、R2独立地选自H、取代或未取代的烷基、螺环或烷酰基，或R1、R2与其共同连接的W结合形成取代或未被取代的杂芳基、杂环基、Y选自O、N、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-OCH2-、-CH2CH2O-或不存在，Y上的氢及环上可被取代的位点可以任意地被R5取代；
m选自0-6的整数，具体地，可以是0、1、2、3、4、5、6；
n选自0-8的整数，具体地，可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8。
R5独立地选自H、烷基、羟基、卤素、氨基、-CF3、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、＝O、-CN、-O-(C1-C3烷基)、-(C1-C3烷基)-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)(C1-C3烷基)、-C(＝O)O(C1-C3烷基)、芳基、芳基烷基、环烷基或杂环烷基；或，
任意两个连接在同一个原子上的R5与其连接的环组成螺环，其中R1、R2及相连的N原子组成螺环中的一环，两个连接在同一个原子上的R5组成螺环中的另外一环，任意两个连接在同一个原子上的R5形成的环是烷基环或杂烷基环，且螺环可以被烷基、羟基、卤素、氨基、＝O、-CN取代；或，
任意两个相邻的R5与其连接的环组成一个稠环，其中R1、R2及相连的N原子组成稠环中的一环，两个相邻的R5组成稠环中的另外一环，任意两个相邻的R5形成的环是烷基环或杂烷基环，且所述稠环可以被烷基、羟基、卤素、氨基、＝O、-CN取代；或，
任意两个不相邻的R5与其连接的环组成一个C1-C2桥的桥环，其中R1、R2及相连的N原子组成环，两个不相邻的R5结合在一起形成桥键；
在一些实施方式中，R5独立地选自氢；氨基保护基(如Boc)；C11-C30烷基；C11-C30含至少一个烯键的烯基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-C(＝O)O(C1-C3烷基)；-C(＝O)N(C1-C3烷基)；C6-C30芳基；含N原子的5至30元杂芳基；含O原子的C3-C8杂环烷基；C7-C20芳烷基(苄基、萘基甲基)；双环、三环、螺环或桥环的C6-C30环烷基；含至少一个N原子的双环、三环、螺环或桥环的C6-C10杂环烷。
C11-C30烷基优选为C11-C20的烷基，更优选为C12-C18的烷基。具体例如可为十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基等。
C11-C30含至少一个烯键的烯基优选为C11-C20含至少一个烯键的烯基，更优选为C12-C18含至少一个烯键的烯基。
C6-C30芳基优选C6-C20芳基，更优选C10-C18芳基。具体例如苯基、萘基、蒽基、芴基、芴酮基、芘基等。
含N原子的5至30元杂芳基优选为5至20元的氮杂芳基，更优选为5至14元的氮杂芳基。具体实例如吲哚基、咔唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等。
含O原子的C3-C8杂环烷基优选为四氢呋喃基、六氢吡喃基等。
C7-C20芳烷基优选为C7-C14芳烷基。具体实例如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
双环、三环、螺环或桥环的C6-C30环烷基优选为C6-C20环烷基，更优选为C7-C15环烷基。其中桥环的环烷基更为优选。具体实例有金刚烷基等。
含至少一个N原子的双环、三环、螺环或桥环的C6-C10杂环烷基优选为桥环。实例有等。
在一些实施方式中，两个R5与其连接的R1、R2所组成的环一起形成双环、三环、螺环或桥环(可选地进一步含有至少一个N原子的)C4-C10的杂环烷基。优选为C4-C10的含氮螺环烷基。具体实例包含
一些实施方式中，本申请提供式(I-a)所示的化合物：
其中，
环A选自取代或未被取代的芳环、芳杂环、碳环或碳杂环；
W选自C、O、N，且当W为O时，R1不存在；
B选自取代或未取代的烷基、烷基氨基、烷基氨酰基、碳环、碳杂环、芳环、芳杂环、稠环或如下所示基团：
B可以被一个或多个R8取代，任意两个连接在同一个原子上的R8与其连接的环形成一个螺环，且任意两个连接在同一个原子上的R8组成的环是碳环或碳杂环，且螺环可以被烷基、羟基、卤素、氨基、＝O、-CN取代；或，
任意两个相邻的R8与其连接的环形成一个稠环，且任意两个连接在同一个原子上的R8形成的环是碳环或碳杂环，且所述稠环可以被烷基、羟基、卤素、氨基、＝O、-CN取代；
当W为C时，R1、R2独立地选自H、羟基、卤素、烷基、烷氧基或烷酰基；当W为N时，R1、R2独立地选自H、烷基或烷酰基，当W为O时，R2独立地选自H或烷基；或者，
R1、R2与其共同连接的W结合形成一个取代或未被取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或如下所示基团：
R3、R4独立地选自H、烷基；或，
R3、R4与其共同连接的N形成取代或未取代的杂环；
R5独立地选自H、烷基、羟基、卤素、氨基、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、＝O、-CN、-O-(C1-C3烷基)、-(C1-C3烷基)-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)(C1-C3烷基)、-C(＝O)O(C1-C3烷基)、芳基、芳基烷基、环烷基或杂环烷基；或，
任意两个连接在同一个原子上的R5与其连接的环组成螺环，其中R1、R2及相连的N原子组成螺环中的一环，两个连接在同一个原子上的R5组成螺环中的另外一环，任意两个连接在同一个原子上的R5形成的环是烷基环或杂烷基环，且螺环可以被烷基、羟基、卤素、氨基、＝O、-CN取代；或，
任意两个相邻的R5与其连接的环组成一个稠环，其中R1、R2及相连的N原子组成稠环中的一环，两个相邻的R5组成稠环中的另外一环，任意两个相邻的R5形成的环是烷基环或杂烷基环，且所述稠环可以被烷基、羟基、卤素、氨基、＝O、-CN取代；或，
任意两个不相邻的R5与其连接的环组成一个C1-C2桥的桥环，其中R1、R2及相连的N原子组成环，两个不相邻的R5结合在一起形成桥键。
在一些实施方式中，R5独立地选自氢；氨基保护基(如Boc)；C11-C30烷基；C11-C30含至少一个烯键的烯基；-C(＝O)(C1-C3烷基)；-C(＝O)O(C1-C3烷基)；-C(＝O)N(C1-C3烷基)；C6-C30芳基；含N原子的C5-C30杂芳基；C7-C20芳烷基(苄基、萘基甲基)；双环、三环、螺环或桥环的C6-C30环烷基；含至少一个N原子的双环、三环、螺环或桥环的C6-C10杂环烷。
C11-C30烷基优选为C11-C20的烷基，更优选为C12-C18的烷基。具体例如可为十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基等。
C11-C30含至少一个烯键的烯基优选为C11-C20含至少一个烯键的烯基，更优选为C12-C18含至少一个烯键的烯基。
C6-C30芳基优选C6-C20芳基，更优选C10-C18芳基。具体例如苯基、萘基、蒽基、芴基、芴酮基、芘基等。
含N原子的C5-C30杂芳基优选为C5-C20的氮杂芳基，更优选为C5-C14的氮杂芳基。具体实例如吲哚基、咔唑基等。
C7-C20芳烷基优选为C7-C14芳烷基。具体实例如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
双环、三环、螺环或桥环的C6-C30环烷基优选为C6-C20环烷基，更优选为C7-C15环烷基。其中桥环的环烷基更为优选。具体实例有金刚烷基等。
含至少一个N原子的双环、三环、螺环或桥环的C6-C10杂环烷基优选为桥环。实例有等。
在一些实施方式中，两个R5与其连接的R1、R2所组成的环一起形成双环、三环、螺环或桥环(可选地进一步含有至少一个N原子的)C4-C10的杂环烷基。优选为C4-C10的含氮螺环烷基，具体实例如
在一些实施方式中，R3和R4相结合与共同连接的N原子一起形成C4-C12的杂芳基。具体实例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基等。
在一些实施方式中，Y选自O、N、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-或不存在；
m选自0-6的整数，具体地，可以是0、1、2、3、4、5、6；
n选自0-8的整数，具体地，可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8。
在一些实施方式中，本申请提供式(I-c)所示的化合物：
其中，X1、X2独立地选自H、羟基、卤素(F、Cl)、CF3、NH2以及取代或未取代的C1-C4烷基或者不存在，具体地，可以是C1、C2、C3、C4的烷基；X3选自C或N；Z选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的多环芳烃；
在一些实施方式中，Z选自
其中，E1、E2、E3、E4、E5独立地选自H、卤素(F、Cl)、CF3、NH2、OH、CN以及取代或未取代的C1-C4烃基或不存在；
其中E2、E3可取代环上任意可被取代的位点；当E2、E3不存在或选自H时，E1优先选自氯或甲基。
进一步地，本申请提供式(II-a)所示的化合物：
其中，X1、X2独立地选自H、F、Cl、CF3、NH2以及取代或未取代的C1-C4烷基，具体地，可以是C1、C2、C3、C4的烷基。X3选自C或N.
其中在一些实施方式中，X3选自N，X1不存在；
一些实施例中，本申请提供式(II-b)所示的化合物：
其中，X1、X2独立地选自H、F、Cl、CF3、NH3以及取代或未取代的C1-C4烷基，具体地，可以是C1、C2、C3、C4。
在一些实施方式中，式(II-a)和式(II-b)中的B选自更进一步的，R3、R4分别选自取代或未取代的C1-C5的烷基(可以是取代或未取代的C1、C2、C3、C4、C5的烷基)，其中包含
一些实施方式中，R3、R4分别选自取代的C1-C5的烷基，其中取代基选自3-7元的碳杂环，杂原子选自N、S、O，杂原子数为1、2、3。一些实施方式中，R3和R4独立地选自D选自H或3-7元碳杂环，可以是三元，四元，五元，六元，七元碳杂环，其中杂原子可以是氧原子，氮原子，硫原子，杂原子数可以是1个，2个，3个；更进一步的，D可以是吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、吡唑、咪唑、吡喃、吡啶、哌啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷。
在一些实施方式中，R3、R4与其共同连接的N形成取代或未取代的六元杂环、五元杂环、四元杂环，尤其是
在一些实施方式中，R3、R4与其共同连接的N形成多元杂环，尤其是
在一些实施方式中，B具体结构包含
一些实施方式中，式(II-a)和式(II-b)的W选自N，R1、R2与其共同连接的W结合形成在一些具体的实施方式中，Y选自O、N、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2O-、或不存在。
在一些更具体的实施方式中，Y不存在，即R1、R2与其连接的W共同形成取代或未取代的5元含氮杂环即，其中R5选自羟基、羟基取代的C1-C2烷基、氨基、酰胺基、C1-C2烷基、卤素、C(＝O)OC1-C2烷基，C1-C2烷氧基，羧基中的一个或多个。例如选自
在一些更具体的实施方式中，Y不存在，其即R1、R2与其连接的W共同形成取代或未取代的5元含氮杂环，并且R5与该5元含氮杂环一起形成桥环、螺环或多元碳环，诸如
在一些更具体的实施方式中，Y为O，即R1、R2与其连接的W共同形成取代或未取代的6元含氮氧杂环，即其中，R5选自羟基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、氨基，或者与该6元含氮氧杂环一起形成桥环，诸如
在一些更具体的实施方式中，Y为N，即R1、R2与其连接的W共同形成取代的6元含氮氧杂环，即其中，R5选自C1-C2烷基、酰基、氨基、C1-C2烷氧基等，诸如
在一些更具体的实施方式中，Y为CH2，即R1、R2与其连接的W共同形成取代或未取代的6元含氮杂环，即其中，R5选自羟基、酰基、羟基取代的C1-C2烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、氨基、苯基、吡啶基；或者与该6元含氮氧杂环一起形成桥环，诸如碳多环，诸如螺环，诸如
在一些具体实施方式中，Y选自-CH2CH2-，即R1、R2与其连接的W共同形成取代的7元含氮杂环，即其中，R5选自H、CN、羟基、C1-C2烷基、酰基、氨基、C1-C2烷氧基等，诸如
在一些具体实施方式中，Y选自-OCH2-，即R1、R2与其连接的W共同形成取代的7元含氧氮杂环，即其中，R5选自H、CN、羟基、C1-C2烷基、酰基、氨基、C1-C2烷氧基等；或者R5与该7元含氧氮杂环一起形成桥环或螺环，诸如
在一些具体实施方式中，Y选自-CH2CH2O-，即R1、R2与其连接的W共同形成取代的8元含氮氧杂环，即其中，R5选自H、CN、羟基、C1-C2烷基、酰基、氨基、C1-C2烷氧基，或者R5与该8元含氧氮杂环一起形成桥环或螺环，诸如
在另一些实施方式中，R5与其连接的环共同形成如下结构
进一步地，本申请提供式(III-a)、式(III-b)所示的化合物：
其中，任意R9独立地选自H、F、Cl、CF3、NH3、羧基以及取代或未取代的C1-C4烷基，具体地，可以是C1、C2、C3、C4烷基；或者，
任意两个连接在同一个原子上的R9与其相连接的杂环一起组合成螺环，例如 或者，
任意两个相邻的R9与其相连接的杂环一起组合成稠环；或者，
任意两个不相邻的R9与其相连接的杂环一起组合成桥环，诸如或者上述的组合，诸如
任意R9可以取代所连接环上任意可被取代的位点；
X4选自C、N、O；
q选自0-4的整数，具体地，可以是0、1、2、3、4。
在一些具体实施方式中，Y选自-CH2-，即本申请提供式(IV-a)所示的化合物：
其中，任意两个连接在同一个原子上的R5与其相连接的环组成一个螺环，连接在同一个原子上的两个R5形成螺环中的一环，R1、R2及N原子形成螺环中的另一环，且两个R5形成的螺环中的一环是氧杂烷基环，且所述螺环可以被烷基、羟基、卤素、氨基、＝O、-CN取代。具体地，两个连接在同一个原子上的R5组成的螺环上的一环是三元氧杂环、四元氧杂环、五元氧杂环、六元氧杂环及其异构体。
在一些具体实施方式中，R5与其连接的六元环共同形成如下结构
在一些具体实施方式中，R5与其连接的环共同形成如下结构
在一些实施方式中，本申请提供式(IV-b)所示的化合物，
其中，o选自0-3的整数，具体地，可以是0，1，2，3；
t选自2-6的整数，具体地，可以是2，3，4，5，6；
在一些实施方式中，本申请提供式(IV-c)所示的化合物，
其中R3和R4如本文中所限定。
进一步地，本申请提供式(V)所示的化合物：
其中，W2选自-CH2-或-NH-；
R7选自H、F、Cl、CF3、NH2以及取代或未取代的芳基、环烷基或杂环烷基；或，
任意两个连接在同一个原子上的R7与它们所连接的环一起形成取代或未取代的螺环，即任意两个连接在同一个原子上的R7组合成一个取代或未被取代的环烷基或杂环烷基；
q选自0-4的整数，具体地，可以是0、1、2、3、4。
进一步地，本申请提供式(VI)所示的化合物：
在一些实施方式中，化合物为如下表1、表2所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体：
在一些更具体的实施方式中，W选自O，R1选自
在一些更具体的实施方式中，W选自C，且W与R1、R2一起形成取代或未取代的芳基(尤其是苯基)，取代或未取代的碳多环(例如)，其中取代中所涉及的取代基涉及C1-C4烷基、羟基、氨基，尤其是羟基。在更具体的实施方式中，W与R1、R2一起形成例如
表1
表2
上述化合物，具有较好的生物活性，可用于治疗涉及KRAS相关的疾病或病症。在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以治疗与野生型KRAS有相关的疾病或病症。在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以治疗与KRAS G12A相关的疾病或病症。在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以治疗与KRAS G12C相关的疾病或病症。在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以治疗与KRAS G12D相关的疾病或病症。在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以治疗与KRAS G12R相关的疾病或病症用。在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以治疗与KRAS G12S相关的疾病或病症。在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以治疗与KRAS G12V相关的疾病或病症。在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以治疗与KRAS G13D相关的疾病或病症。在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以治疗与KRAS Q61H相关的疾病或病症。
在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以同时对KRAS WT、KRAS G12A、KRASG12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H中的两种及以上的野生或突变蛋白有抑制作用。
在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以同时对KRAS WT、KRAS G12A、KRASG12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H中的三种及以上的突变蛋白有抑制作用。在一些实施方式中，本申请提供的化合物可以同时对KRAS WT、KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13D或KRASQ61H中的四种及以上的突变蛋白有抑制作用。
在一些实施方式中，本申请提供的化合物，可以是天然丰度或同位素替代的化合物，同位素可以是1H、D、T、18O、17O、15N和13C等。
本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包括上述任意所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体。
进一步地，还包括至少一种药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂。
进一步地，药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂和助流剂中的一种或多种。
进一步地，药学上可接受的载体包括乳膏、乳剂、凝胶、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种。
进一步地，组合物适用于肠胃外、腹膜内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、滑膜内、鞘内给药、肌内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、口腔内、舌下、透皮、气管内、直肠内、皮下和局部给药。
本申请还提供一种上述任意所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或异构体或水合物或组合物在制备用于治疗、抑制或预防过度增生病症药物中的用途。并且，本发明还提供了一种用于治疗、抑制或预防过度增生病症的方法，包括将有效量的上文所述的化合物和/或药物组合物施用至受试者，从而起到治疗相关疾病的效果。
在一些实施方式中，过度增生病症为与至少一种KRAS突变相关的恶性肿瘤或癌症。
进一步地，上述恶性肿瘤或癌症选自：
肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸形瘤；
肺部肿瘤或癌症：支气管癌(鳞状细胞癌，未分化小细胞癌，未分化大细胞癌，腺癌)，肺泡(支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨瘤，间皮瘤；
胃肠部肿瘤或癌症：食道(鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌瘤)，胰腺(导管腺癌，胰岛素瘤，葡糖单胞菌，胃泌素瘤，类癌肿瘤，舒血管肠肽瘤)，小肠(腺癌，淋巴瘤，类癌肿瘤，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤，绒毛腺瘤，血肿，平滑肌瘤)；
泌尿生殖道肿瘤或癌症：肾(腺癌，Wilms肿瘤(肾母细胞瘤)，淋巴瘤)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌，过渡细胞癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸形瘤，胚胎癌，畸形癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺样瘤，脂肪瘤)；
肝脏：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤；
胆道肿瘤或癌症：胆囊癌，安瓿癌，胆管癌；
骨肿瘤或癌症：成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，Ewing肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤弦状瘤，骨软骨瘤(骨软骨瘤)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和巨细胞瘤；
神经系统肿瘤或癌症：颅骨(骨瘤，血管瘤，肉芽肿，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤，成髓细胞瘤，神经胶质瘤，附睾瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤)，成胶质细胞瘤，少突胶质瘤，神经胶质瘤，视网膜母细胞瘤，先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；
妇科肿瘤或癌症：子宫(子宫内膜癌(浆液性膀胱癌，粘液性膀胱癌，未分类癌)，颗粒鞘细胞瘤，血清间质细胞瘤，发育不良，恶性畸形瘤)，外阴(鳞状细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑色素瘤)，阴道(透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄膜肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)；
血液科肿瘤或癌症：白血病(急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征)，霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤；
皮肤科肿瘤或癌症：恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤，摩尔斯发育异常性痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，银屑病；
肾上腺肿瘤或癌症：成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，恶性肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌或乳腺癌中的一种或多种。
本申请还提供一种试剂盒，该试剂盒包括上述任意所述的化合物或药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体、或任意所述的组合物，可用于制备用于治疗、抑制或预防一种或多种KRAS突变相关的疾病或病症的药物。
本申请提供的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或异构体或水合物，具有很好的KRAS抑制效果，可以应用于治疗、抑制或预防与至少一种KRAS野生型或突变相关的疾病或病症的药物的制备。
具体实施方式
为了对本发明的说明书中所使用的术语提供清楚且一致的理解，在下文中提供一些定义。此外，除了特殊说明，本发明所用的全部技术和科学术语具有同本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。
当在权利要求和/或说明书中与术语“包括”结合使用时，词语“一”的使用可以表示“一个”，但它也与“一个或多个”，“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。类似地，词语“另一个”可以表示至少第二个或者很多个。
如在本说明书和权利要求中所使用的词语“包括”(以及包括的任何形式，诸如“包括”和“包含”)，“具有”(以及任何形式的具有，“具有”、“包含”和“含有”)是包括性的和开放式的，并且不排除另外的未列出的要素或处理步骤。术语“约”或“大约”用于表示该值包括在确定该值中所用的仪器和方法带来的误差。
本发明所用术语“药学上可接受的”是指该术语描述的药物、药品、惰性成分等，适合用于与人和低等动物的组织相接触，而没有异常毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称。
化合物的“药学上可接受的立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。进一步讲，分子中原子或原子团互相连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体称为立体异构体，主要分为两大类：因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)。一般来讲，构型异构体之间不能或很难互相转换。仅由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。当旋转异构体中的旋转受阻而无法旋转时，则成为“立体异构体”，例如在联苯结构中，当α-和α’-位上存在较大且不同的取代基时，两个苯环之间的单键旋转由于取代基间的阻碍而无法自由旋转，因此产生两个立体异构体。
人KRAS的氨基酸密码子和残基位置的分配基于UniProtKB/Swiss-Prot P01116中氨基酸序列进行确认。
本发明所用术语“野生型KRAS”是指哺乳动物KRAS蛋白的非突变形式。本发明所用术语“野生型KRAS抑制剂”是指本发明的化合物，如本文式(I)所示，这些化合物能够负调节或抑制野生型KRAS的全部或部分酶活性。如本文所用，“野生型KRAS相关的疾病或病症”是指与野生型KRAS相关或由野生型KRAS介导或具有野生型KRAS的疾病或病症。野生型KRAS相关疾病或病症的非限制性实例是野生型KRAS相关癌症。
本发明所用术语“KRAS G12A”是指哺乳动物KRAS蛋白的突变形式,其在氨基酸位置12处包含丙氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。本发明所用术语“KRAS G12A抑制剂”是指如本文所述的本发明化合物，能够负调节或抑制KRAS G12A的全部或部分酶活性。如本文所用,“KRAS G12A相关疾病或病症”是指与KRAS G12A突变相关或介导或具有KRAS G12A突变的疾病或病症。KRAS G12A相关疾病或病症的非限制性实例是KRAS G12A相关癌症。
本发明所用术语“KRAS G12C”是指哺乳动物KRAS蛋白的突变形式,其在氨基酸位置12处包含半胱氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。本发明所用术语“KRAS G12C抑制剂”是指如本文所述的本发明化合物，这些化合物能够负调节或抑制KRAS G12C的全部或部分酶活性。本发明所用术语“KRAS G12C相关疾病或病症”是指与KRAS G12C突变相关或介导或具有KRAS G12C突变的疾病或病症。KRAS G12C相关疾病或病症的非限制性实例是KRAS G12C相关癌症。
本发明所用术语“KRAS G12D”是指哺乳动物KRAS蛋白的突变形式,其在氨基酸位置12处包含天冬氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。如本文所用,“KRAS G12D抑制剂”是指本发明的化合物，这些化合物能够负调节或抑制KRAS G12D的全部或部分酶活性。本发明所用术语“KRAS G12D相关疾病或病症”是指与KRAS G12D突变相关或介导或具有KRAS G12D突变的疾病或病症。KRAS G12D相关疾病或病症的非限制性实例是KRAS G12D相关癌症。
本发明所用术语“KRAS G12R”是指哺乳动物KRAS蛋白的突变形式，其在氨基酸位置12处包含精氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。本发明所用术语，“KRAS G12R抑制剂”是指如本文所述的本发明化合物，这些化合物能够负调节或抑制KRAS G12R的全部或部分酶活性。本发明所用术语“KRAS G12R相关疾病或病症”是指与KRAS G12R突变相关或介导或具有KRASG12R突变的疾病或病症。KRAS G12R相关疾病或病症的非限制性实例是KRAS G12R相关癌症。
本发明所用术语“KRAS G12S”是指哺乳动物KRAS蛋白的突变体形式,其在氨基酸位置12处包含丝氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。本发明所用术语“KRAS G12S抑制剂”是指如本文所述的本发明化合物，这些化合物能够负调节或抑制KRAS G12S的全部或部分酶活性。本发明所用术语“KRAS G12S相关疾病或病症”是指与KRAS G12S突变相关或介导或具有KRAS G12S突变的疾病或病症。KRAS G12S相关疾病或病症的非限制性实例是KRAS G12S相关癌症。
本发明所用术语“KRAS G12V”是指哺乳动物KRAS蛋白的突变形式,其在氨基酸位置12处包含缬氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。本发明所用术语“KRAS G12V抑制剂”是指由如本发明化合物，这些化合物能够负调节或抑制KRAS G12V的全部或部分酶活性。本发明所用术语“KRAS G12相关疾病或病症”是指与KRAS G12V突变相关或介导或具有KRAS G12V突变的疾病或病症。KRAS G12V相关疾病或病症的非限制性实例是KRAS G12V相关癌症。
本发明所用术语“KRAS G13D”是指哺乳动物KRAS蛋白的突变形式，其在氨基酸位置13处包含天冬氨酸对甘氨酸的氨基酸取代。本发明所用术语“KRAS G13D抑制剂”是指如本文所述的本发明化合物，这些化合物能够负调节或抑制KRAS G13D的全部或部分酶活性,本发明所用术语“KRAS G13D相关疾病或病症”是指与KRAS G13D相关或介导或具有KRASG13D的疾病或病症突变。KRAS G13D相关疾病或病症的非限制性实例是KRAS G13D相关癌症。
本发明所用术语“KRAS Q61H”是指哺乳动物KRAS蛋白的突变形式,其在氨基酸位置61处包含组氨酸对谷氨酰胺的氨基酸取代。本发明所用术语“KRAS Q61H抑制剂”是指如本文所述的本发明化合物，这些化合物能够负调节或抑制KRAS Q61H的全部或部分酶活性。本发明所用术语“KRAS Q61H相关疾病或病症”是指与KRAS Q61H突变相关或介导或具有KRAS Q61H突变的疾病或病症。KRAS Q61H相关疾病或病症的非限制性实例是KRAS Q61H相关癌症。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的化合物的盐。理想的化合物的盐(碱性、酸性或带电官能团)可以保留或改善如本发明所定义的母体化合物的生物活性和性质，并且不是生物学上不需要的。药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性片段的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这种盐通过化合物(游离酸或碱)与等化学计量的碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。盐可以在药剂的最终分离或纯化过程中原位制备，或者将游离酸或碱形式的已纯化的本发明化合物单独的与所期望的相应碱或酸反应并分离由此形成的盐而制备。术语“药学上可接受的盐”还包括含有共价键合至阴离子基团的阳离子基团的两性离子化合物，它们被称作“内盐”。本发明的化合物包括的所有酸，盐，碱和其它离子和非离子形式。例如，如果本发明中化合物为酸，该化合物盐的形式也包含在内。同样，如果本发明中化合物为盐，该化合物酸和/或碱的形式也包含在内。
本发明所用术语“酯”是指可以由通式RCOOR(羧酸酯)所表示的化合物。通常这些化合物可以通过羧酸与醇反应(消去一份子水)得到。
术语“取代”或“具有取代基”是指母体化合物或部分具有至少一个取代基团。术语“未取代的”或“不具有取代基”是指母体化合物或部分除了未确定的化合价被氢原子化学饱和外，不具有其他取代基。
在一些实施例中，如本发明提及烷基、酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、芳基、杂芳基基团、氨基酸残基、寡肽(二肽、三肽、四肽)残基、磷酰基、膦酰基、胺基膦酰基、磺酰基、硫代酰基、苄基、烷氧羰基、胺基羰基、巯基硫代羰基、烷硫基、硫代羰基、苄氧基羰基、糖苷基、糖酸苷基时，其是可任选取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基，“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基基团)。
除非另外指出，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有一个或多个取代基，并且当取代发生在任何给定结构中的多于一个位置时，该取代基在每个位置上是相同或不同的。
如本文所述，“取代基”或“取代基团”是指选自卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、巯基、氨基、硝基、羰基、羧基、烷基、烷氧基、烷基氨基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、酰基、亚硫酰基、磺酰基、膦酰基或在有机化学中常规使用和接受的其它有机部分。
术语“环烷基”，“脂环族”，“碳环”和等同表述是指在单环、螺环(共享一个原子)或稠合(共享至少一个键)碳环体系中包含饱和或部分不饱和碳环的基团，其中碳环体系具有3至15个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯-1-基、环戊烯-2-基、环戊烯-3-基、环己基、环己烯-1-基、环己烯-2-基、环己烯-3环庚基、双环[4,3,0]壬基、降冰片基等。术语环烷基包括未取代的环烷基和取代的环烷基
本发明所用术语“芳基”和“芳香族”是指在共轭单环或多环体系(稠和或非稠和的)中具有“4n+2”个(π)电子，并具有6至14个环原子的芳族基团，其中n是1至3的整数。多环系统包括至少一个芳环。芳基可以直接连接或通过C1-C3烷基(也称为芳基烷基或芳烷基)连接。芳基的实例包括但不限于苯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、甲苯基、萘基、联苯基、三联苯基、茚基、苯并环辛烯基、苯并环庚烯基、薁基、苊基、芴基、菲基、蒽基等。术语芳基包括未取代的芳基和取代的芳基。
本发明所用术语“芳杂环”包括取代或未取代的六元芳杂环、取代或未取代的五元芳杂环，其中取代基选自C1-4直链或支链烃基、卤素取代的C1-4直链或支链烃基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、环丙基、环丙亚甲基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基；所述的苯环、含氮六元芳杂环、五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O、N、S；杂原子数可以是1、2、3；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
本发明所用术语“芳杂环”包括取代或非取代的六元芳杂环，取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自(a)C1-8直链或支链烃基、卤素取代的C1-8直链或支链烃基、F、Cl、Br、NO2、CN，亚甲二氧基、OR1、SR2、NR3R1、NR4COR2、COOR5、CONR6R3、NR7COOR4、SO2NR8R5、(CH2)1,2,3NR9R6；、(CH2)1,2,3OR10；其中所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10独立地选自H、取代或非取代的C1-8直链或支链烷基、取代或非取代的C2-8直链或支链烯基、取代或非取代的C2-8直链或支链炔基、取代或未取代的3-7元环烃基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烃基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烃基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环、其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烃基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烃基或氮杂环烃基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；(b)取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的3-8元环的氧杂环烃基、取代或非取代的3-8元环的氮杂环烃基，其中所述的取代基选自C1-5直链或支链烃基、F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烃基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烃基或氮杂环烃基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；(c)取代或非取代的苯基、取代或非取代的六元芳杂环、取代或非取代的五元芳杂环，其中所述的取代基选自F、Cl、Br、CN、ORa1、SRa2、NRa3Rb1、COORa4、CONRa5Rb2、NRa6COORb3、SO2NRa7Rb4、NRa8CORb5，其中所述的Ra1、Ra2、Ra3、Rb1、Ra4、Ra5、Rb2、Ra6、Rb3、Ra7、Rb4、Ra8、Rb5独立地选自H、C1-4直链或支链烃基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、环戊基、环己基；3-8元环的氧杂环烃基或氮杂环烃基中可以含有1个杂原子，也可以同时含有多个杂原子；六元芳杂环或五元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；五元芳杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O、N、S；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
本发明所用术语“芳环、芳杂环、碳环、碳杂环”包括取代或非取代的芳香性的稠环或稠杂环、取代或非取代的非芳香性的稠环或稠杂环，包括取代或非取代的萘环、取代或非取代的苯并六元杂环、取代或非取代的苯并五元杂环，其中所述的取代基选自C1-4直链或支链烃基、卤素取代的C1-4直链或支链烃基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORs1、SRs2、NRs3Rt1、NRs4CORt2、COORs5、CONRs6Rt3、NRs7COORt4、SO2NRs8Rt5、(CH2)1,2,3NRs9Rt6、(CH2)1,2,3ORs10，其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rs4、Rt2、Rs5、Rs6、Rt3、Rs7、Rt4、Rs8、Rt5、Rs9、Rt6、Rs10独立地选自H、C1-4直链或支链烃基、环丙基，环丙亚甲基、环丁基、环戊基；其中所述的萘环、苯并六元杂环或苯并五元杂环上可以是单取代，也可以是多取代；苯并六元杂环或苯并五元杂环可以含有一个杂原子，也可以含有多个杂原子，杂原子选自O、N、S；其中所述的卤素包括F、Cl、Br。
术语“烃基”包括但不限于饱和烃基、不饱和烃基、芳香族烃基、氧杂烃基、氮杂烃基、硫杂烃基、磷杂烃基以及不同杂原子的混合杂烃基，且烃基或杂烃基的链长为1到20个原子，并且当其为杂烃基时、杂烃基含有1到5个杂原子、且其中杂原子化学价根据需要由氢、氧、氮等以相应的键合方式进行满足。
术语“环基”，“脂环族”，“环烃基”和等同表述是指在单环、螺环(共享一个原子)或稠合(共享至少一个键)碳环体系中包含饱和或部分不饱和碳环的基团，其中碳环体系具有3至15个碳原子。术语“环烃基”包括环基与烃基的组合基团。
本发明所用术语“碳杂环”，“杂环烷基”和等同表述是指在单环、螺环(共享一个原子)或稠合(共享至少一个键)碳环体系中包含饱和或部分不饱和碳环的基团，其具有3个至15个碳原子的基团，包括1至6个杂原子(例如N、O、S、P)或者含杂原子(例如NH、NRx(Rx是烷基、酰基、芳基、杂芳基或环烷基)，PO2、SO、SO2等)的基团。杂环烃基可以与C连接或与杂原子连接的(例如通过氮原子)。“碳杂环”或“碳杂环的”包括杂环烷基和杂芳基。杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、4αH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、3H-吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并恶唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、3,4-三唑基、呫吨基等。术语碳杂环包括未取代的碳杂环基和取代的碳杂环基。
本发明所用术语“酰”是指一分子碳酸脱羟基后留下的-C(＝O)Ra的片段，术语“酰基”指化合物或片段中至少一个碳或杂原子与-C＝O上的碳原子共价键合。本发明所用术语“胺基”或“氨基”是指未取代或取代的通式-NRbRc的片段。Ra、Rb和Rc各自独立地为取代或未取代的氢、烃基、芳基、环基或杂环基等，或Rb和Rc一起与它们所连接的氮原子形成杂环。术语“酰胺”是指氨基直接与酰基连接的结构-C(＝O)NRbRc。术语“酰胺基”指化合物或片段中至少一个碳或杂原子与酰胺基上的碳原子共价键合。
本发明所用术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指烷基与氧原子相连的结构。代表性的烷氧基包括具有1至约6个碳原子的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。术语“烷氧基”包括未取代或取代的烷氧基，以及全卤代烷氧基等。
本发明所用术语“成酯基团”或“酯”是指片段中含有酯官能团-RCOOR’(R’一般为烷基等其他非H基团)的结构。其中，R诸如为低级烷基或芳基，例如亚甲基、亚乙基、异亚丙基、亚苯基等，但不限于此；R’诸如为低级烷基或芳基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基等，但不限于此。例如，术语“C1-C4酯基”是指-COOC1-3烃基或C1-3烃基-COO-结构的基团，诸如-COOC1-3烷基或C1-3烷基-COO-结构。本发明所用术语“成盐部分”是指能够与酸性基团，如羧基形成盐的部分，例如但不限于钠、钾、四乙胺、四丁胺等。
化合物的药学上可接受的盐可以是Berge等人在"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)所提到的。包括但不限于：
(1)在碱性或带正电荷的官能团上加入酸形成的盐，无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸、碳酸等。有机酸包括乙酸、丙酸、乳酸、草酸、乙醇酸、新戊酸、叔丁基乙酸、β-羟基丁酸、戊酸、己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、环己基氨基磺酸、苯磺酸、磺胺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、3-苯基丙酸、月桂基磺酸、月桂基硫酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、扑酸、泛酸、乳糖酸、藻酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、谷氨酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、水杨酸、抗坏血酸、粘康酸等。
(2)当母体化合物中存在酸性质子或者其被金属离子取代时，可以加入碱得到盐。所述金属离子包括碱性金属离子(例如锂、钠、钾)，碱土金属离子(镁、钙、钡)或其它金属离子如铝、锌、铁等。有机碱包括但不限于N,N'-二苄基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、哌嗪、氯普鲁卡因、普鲁卡因、胆碱、赖氨酸等。
术语“螺环”或“螺合的”是指呈现两个或更多个环(环体系)的扭曲结构的有机化合物，其中2或3个环通过一个共同原子连接在一起。螺环化合物可以是完全碳环(全碳)，例如螺[5.5]十一烷或杂环(具有一个或多个非碳原子)，包括但不限于碳环螺化合物，杂环螺化合物和多螺环化合物。
术语“桥环”或“桥合的”是指其中在两个或更多个环结构中共用两个或更多个原子的碳环或杂环部分，其中所共用的原子是C、N、S或化学上合理替代模式排列的其它杂原子。在主环任何位置上的一个原子通过化学键或除键以外的原子与主环上的第二个原子键合，其确实不包含主环结构的一部分。第一和第二原子可以在主环中彼此相邻或不相邻。
术语“稠环”或“稠合环”是指含有稠合环的多环体系。通常，稠环体系包含2或3个环和/或多达18个环原子。如上所述，环烷基，芳基和杂环基可以形成稠环体系。因此，稠环体系可以是芳族的，部分芳族的或非芳族的并且可以含有杂原子。根据该定义，螺环系统不是稠合多环的，但是本发明的稠合多环系统本身可以具有通过该体系的单个环原子连接到其上的螺环。稠环体系的实例包括但不限于萘基(例如2-萘基)、茚基、菲基、蒽基、芘基、苯并咪唑、苯并噻唑等。
药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性片段的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这种盐通过化合物(游离酸或碱)与等化学计量的碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。盐可以在药剂的最终分离或纯化过程中原位制备，或者将游离酸或碱形式的已纯化的本发明化合物单独的与所期望的相应碱或酸反应并分离由此形成的盐而制备。术语“药学上可接受的盐”还包括含有共价键合至阴离子基团的阳离子基团的两性离子化合物，它们被称作“内盐”。本发明的化合物包括的所有酸，盐，碱和其它离子和非离子形式。例如，如果本发明中化合物为酸，该化合物盐的形式也包含在内。同样，如果本发明中化合物为盐，该化合物酸和/或碱的形式也包含在内。
如本文所使用的，术语“有效量”是指以单剂量或多剂量施用至受试者后，在受试者中提供所需的治疗、诊断或预后效应的治疗剂(例如化合物)的量或剂量。主治医生或诊断医生通过已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果可容易地确定有效量。在确定施用的化合物的有效量或剂量时，考虑许多因素，包括但不限于：受试者的体重、年龄和一般健康状况；涉及的具体疾病；待治疗的疾病或病症的涉及程度或严重程度；受试者个体的回应；施用的特定化合物；施用模式；所施用制剂的生物利用度特征；所选的剂量方案；使用伴随药物；和其他相关考虑。
本发明还提供了药物组合物，在一些实施方式中，该药物组合物包括：本发明所披露的化合物或其药学上可接受的盐或酯或异构体或水合物，以及药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂。
具体的，药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂和助流剂中的一种或多种。药学上可接受的载体或稀释剂包括乳膏、乳剂、凝胶、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种。
“药物组合物”是指包括如本文所述的化合物，以及取决于给药方式和剂型的要求的至少一种组分，该至少一种组分包括药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂，诸如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂等。“预防”或“防治”用于表示至少降低获得疾病或病症(或易感性)获得疾病或障碍的可能性(即，使至少一种疾病的临床症状不发展为可能暴露于或易患疾病但尚未经历或显示疾病症状的患者)。
术语“受试者”是指包括哺乳动物和人的动物，尤其是指人。
术语“前药”或其等同表述是指在体外或体内直接或间接转化成活性形式的试剂(例如参见R.B.Silverman,1992,"The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction,"Academic Press,Chap.8；Bundgaard,Hans；Editor.Neth.(1985),"Design ofProdrugs".360pp.Elsevier,Amsterdam；Stella,V.；Borchardt,R.；Hageman,M.；Oliyai,R.；Maag,H.；Tilley,J.(Eds.)(2007),"Prodrugs:Challenges and Rewards,XVIII,1470p.Springer)。前药可用于改变具体药物的生物分布(例如，使药剂通常不会进入蛋白酶反应位点)或药代动力学。已经使用多种基团来修饰化合物以形成前药，例如酯、醚、磷酸酯/盐等。当将前药施用至受试者时，该基团通过酶促或非酶促、还原、氧化或水解地裂解掉，或者以其它方式释放出活性化合物。如本文中所使用的，“前药”包括药学上可接受的盐或酯，或药学上可接受的溶剂化物或螯合物，以及上文的任何结晶形式。
通过抑制KRAS活性可全部或部分治疗或预防的其它疾病、失调和病症，也是本发明提供的KRAS抑制剂化合物和组合物的候选适应症。
术语“治疗”是指在已经诊断、观察到了疾病、失调或病症或者其症状之后，开始进行行动(例如施用KRAS抑制剂或包含其的药物组合物)，以便暂时或永久地消除、减轻、抑制、减缓或改善折磨受试者的疾病、失调或病症的至少一种潜在原因，或者折磨受试者的疾病、失调、病症有关的症状。因此，治疗包括抑制(例如阻止或缓解疾病、失调或病症或与其相关的临床症状的发展或进一步发展)活动性疾病。具体地，如本申请中所使用的术语“治疗”用于具体表示将包括根据本发明的化合物或组合物的治疗物给药至已患有感染的患者。术语“治疗”还涉及将根据本发明的化合物或组合物，可选地与一种或多种抗菌剂一起施用以减轻或缓解野生KRAS或KRAS突变相关的一种或多种症状；或者减缓野生KRAS或KRAS突变相关的一种或多种症状的发展；或者减轻KRAS突变的严重性或与KRAS突变相关的一种或多种症状的严重性；或者抑制KRAS突变的临床表现；或者抑制KRAS突变的不良症状的表现。
术语“预防”是指以某种方式(例如在疾病、失调、病症或其症状发作之前)开始进行行动(例如施用KRAS抑制剂或包含其的药物组合物)，从而暂时或永久地预防、抑制、压制或降低受试者患有疾病、失调或病症等的风险(如通过例如缺乏临床症状来确定)或在易患特定疾病、病症或病症的受试者的情况下延迟其发作。在某些情况下，该术语还指减缓疾病、失调或病症的进展或抑制其发展成有害的或其他不希望的状态。具体地，本申请中所使用的术语“预防”用于表示施用根据本发明的化合物或组合物以预防KRAS突变所致相关疾病的发生。术语“预防”还涵盖通过对易发生KRAS突变的患者或有KRAS突变风险的患者给药，根据本发明的化合物或组合物的施用来预防至少一种KRAS突变。
如本文所使用的，术语“KRAS相关疾病”或其他同义表述意指野生型KRAS或已知突变的KRAS在其中发挥一定作用的任何疾病、病症或其他病理病状。因此，在一些实施例中，本申请涉及治疗或减轻已知KRAS在其中发挥一定作用的一种或多种疾病的严重性。具体地，KRAS突变相关疾病为过度增殖性疾病，诸如恶性肿瘤，优选为肺癌诸如非小细胞肺癌、胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌或乳腺癌等。
在一些实施方式中，本发明进一步提供了本申请所述的KRAS抑制剂化合物和组合物与一种或多种另外的药剂的组合的用途。该一种或多种另外的药剂可具有KRAS调节活性和/或它们可通过不同的作用机制起作用。在一些实施方式中，这样的试剂包含辐射(例如局部放射疗法或全身放射疗法)和/或非药理学性质的其他治疗形式。当使用组合疗法时，KRAS抑制剂和一种另外的药剂可以是单一组合物或多种组合物的形式，并且治疗方式可以同时、依次或通过一些其他方案来施用。举例来说，在一些实施方式中，提供了在辐射阶段之后进行化学治疗阶段的实施方式。联合疗法可以具有叠加效应或协同效应。
含有活性成分(例如KRAS抑制剂)的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂、胶囊、锭剂、糖锭、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬质或软质胶囊，或糖浆、溶液、微珠或酏剂。用于口服使用的药物组合物可以根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种试剂，例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以提供药学上可接受的制剂。片剂、胶囊等通常含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的载体或赋形剂混合的活性成分。这些载体或赋形剂可以是例如稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。
在一些实施方式中，组合物是可注射的制剂。在其它实施方式中，组合物被配制为用于口服施用至受试者。
在一些实施方式中，药物组合物容纳在一次性使用的容器(例如，一次性使用的小瓶、安瓿、注射器或自动注射器)，而在其它实施方式中，容纳在多次使用容器(例如，多次使用的小瓶)中。
制剂还可包括载体以保护组合物免于从身体快速降解或消失，诸如控释制剂，包括脂质体、水凝胶和微囊化递送系统。例如，可以使用延时材料，例如单独的甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯，或与蜡组合使用。任何药物递送装置都可用于递送KRAS抑制剂，包括植入物(例如可植入泵)和导管系统，缓慢注射泵和装置。所有这些都是本领域技术人员所熟知的。
药物组合物也可以是无菌注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用本申请提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇多、元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。而且，脂肪酸(如油酸)可用于制备注射剂。可以通过包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)来实现特定的可注射制剂的延长吸收。
本发明提供的KRAS抑制剂化合物和组合物可以以本领域已知的任何适当方式施用于受试者。合适的给药途径包括但不限于口服；肠胃外，例如肌内、静脉内、皮下(例如注射或植入)、腹腔内、脑池内、关节内、脑内(脑实质内和脑室内；鼻腔；阴道；舌下；眼内；直肠；局部(例如透皮)；口腔和吸入。一般通过皮下或肌肉内给药的积存注射法也可用于在限定的时间段内释放本申请公开的KRAS抑制剂。
本发明还提供了包含KRAS抑制剂化合物或组合物的试剂盒。试剂盒通常为容纳各种组分的物理结构的形式，并且可用于例如实施本申请提供的方法。例如，试剂盒可以包括本发明公开的一种或多种KRAS抑制剂(例如提供在无菌容器中)，其可为适合施用至受试者的药物组合物的形式。KRAS抑制剂可以以即用型(例如片剂或胶囊)形式或以需要例如在施用前重构或稀释(例如粉末)的形式提供。当KRAS抑制剂为需要使用者被重构或稀释的形式时，该试剂盒还可包括与KRAS抑制剂一起包装或者分别包装的稀释剂(例如无菌水)、缓冲液、药学上可接受的赋形剂等。当采用组合疗法时，试剂盒可独立地含有几种治疗剂，或者它们可已经在试剂盒中组合。试剂盒的每个组分可以被封装在单独的容器内，并且所有的各种容器可以在单个包装内。本发明的试剂盒可被设计用于适当地保持容纳在其中的组分所需的条件(例如，冷藏或冷冻)。
为了更好地理解本发明并更清楚地展示出如何实现本发明，现通过示例的方式阐述了根据本发明的实施方式的特征。
实施例
通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例用于说明本发明，而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
除非另有定义或上下文另有明确规定，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。应当理解，与本申请所述类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试。除非另有说明，否则本申请中所使用的材料和仪器均常规商购所得。
制备例：
化合物1的合成
化合物1-1(500mg,5.74mmol,1eq)分散到二氯甲烷(10mL)中，加入咪唑(585.40mg,8.61mmol,1.5eq)和TBSCl(708.93mg,8.61mmol,1.5eq)。反应液在室温下搅拌过夜后，浓缩。残余物加入乙酸乙酯和水，震荡分层。分出的有机相再用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝30/1)得到化合物1-2(230mg,收率19.90％)。
化合物1-3(200mg,792.20μmol,1eq)分散到二氯甲烷(2mL)中，氮气保护下冷却至零下40度，依次加入化合物1-2(223.35mg,1.11mmol,1.4eq)和DIPEA(307.15mg,2.38mmol,413.95μL,3eq)。反应液在零下四十度搅拌1小时后升至室温，然后浓缩。残余物通过柱层析纯化(PE/EtOAc＝10/1)得到化合物1-4(280mg,收率84.68％)。
化合物1-4(280mg,670.85μmol,1eq)分散到二氧六环(5mL)中，加入化合物1-5(160.20mg,1.01mmol,1.5eq)和DIPEA(173.40mg,1.34mmol,233.70μL,2eq)。反应液加热至90度，并在此温度下搅拌过夜。反应液冷却至室温后浓缩，残余物通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝20/1)得到化合物1-6(180mg,收率49.68％)。
化合物1-6(180mg,333.26μmol,1eq)分散到二氧六环(5mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入化合物1-7(247.22mg,499.89μmol,1.5eq)，磷酸钾(212.21mg,999.78μmol,3eq)和甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(48.54mg,66.65μmol,0.2eq)。反应液用氮气置换三次，然后在氮气保护下升温至100度并搅拌3小时。反应液冷却至室温，然后浓缩。残余物加入乙酸乙酯和水，震荡分层。分出的有机相再用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝30/1)得到化合物1-8(230mg,收率77.53％)。
化合物1-8(230mg,258.36μmol,1eq)分散到四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵(270.20mg,1.03mmol,4eq)。反应液在室温下搅拌1小时后浓缩干，残余物通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝30/1)得到化合物1-9(140mg,收率87.45％)。
化合物1-9(140mg,225.94μmol,1eq)分散到四氢呋喃(5mL)中，加入14mg的10％钯碳。反应液用氢气置换三次后，在氢气氛围中室温搅拌24小时。反应液过滤，滤液旋干得到化合物1-10(130mg,收率92.3％)。
化合物1-10(60mg,96.21μmol,1eq)分散到二氯甲烷(2mL)中，加入4M的盐酸二氧六环溶液(96.2μL,384.82μmol,4eq)。反应液在室温下搅拌10分钟后浓缩干，残余物通过制备色谱(0.05％NH3水溶液/乙腈)纯化得到化合物1(30mg,收率52.92％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.88(dd,J＝18.0,7.3Hz,3H),1.83-2.55(m,11H),3.01(dd,J＝14.5,9.3Hz,1H),3.15-3.28(m,3H),3.96-4.16(m,3H),4.35(d,J＝10.0Hz,1H),4.25(d,J＝10.4Hz,1H),4.62(s,1H),5.32(s,0.5H),5.36(s,0.5H),7.06(d,J＝10.7Hz,1H),7.25(t,J＝9.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),9.26(s,1H).m/z(ESI+):580.4.
化合物2的合成
化合物2的合成步骤参考化合物1的合成步骤，使用(3R,5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.80(dt,J＝21.2,7.2Hz,3H),1.85-2.05(m,3H),2.11-2.56(m,7H),3.03(dd,J＝15.5,9.5Hz,1H),3.19-3.27(m,2H),3.83(d,J＝10.9Hz,1H),4.02(d,J＝11.2Hz,1H),4.15-4.25(m,2H),4.29(s,1H),4.38(d,J＝10.3Hz,1H),4.62(d,J＝12.0Hz,3H),5.26(s,0.5H),5.37(s,0.5H),7.06(d,J＝16.2Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.65-7.71(m,1H),9.13(d,J＝10.6Hz,1H).m/z(ESI+):610.5.
化合物3的合成
化合物3-1(500mg,4.94mmol,1eq)分散到二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(700.30mg,6.92mmol,1.4eq)和TBSCl(1.04g,6.92mmol,1.4eq)。反应液在室温下搅拌5小时后，加入盐水震荡分层。分出的有机相再用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后得到化合物3-2(700mg,收率65.74％)。
化合物1-3(255.97mg,1.19mmol,1.5eq)分散到二氯甲烷(5mL)中，氮气保护下冷却至零下40度，依次加入化合物3-2(200mg,792.20μmol,1eq)和DIPEA(409.54mg,3.17mmol,551.94μL,4eq)。反应液在零下四十度搅拌0.5小时后升至室温，然后浓缩。残余物通过柱层析纯化(PE/EA＝100/0-94/6)得到化合物3-3(285mg,收率83.39％)。
化合物3-3(285mg,660.63μmol,1eq)分散到二氧六环(5mL)中，加入化合物1-5(157.76mg,990.95μmol,1.5eq)，DIPEA(256.14mg,1.98mmol,345.20μL,3eq)和分子筛(100mg)。反应液加热至90度，并在此温度下搅拌过夜。反应液冷却至室温后浓缩，残余物通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝95/5)得到化合物3-4(120mg,收率32.78％)。
化合物1-7(1g,1.95mmol,1eq)分散到DMF(10mL)中，加入氟化铯(2.96g,19.51mmol,10eq)。反应液在室温下搅拌2小时后，再加入乙酸乙酯和水，震荡分层。分出的有机相再用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后得到化合物3-5(694mg,收率99.8％)。
化合物3-5(600mg,1.68mmol,1eq)分散到四氢呋喃(10mL)中，加入100mg的10％钯碳。反应液用氢气置换三次后，在氢气氛围中室温搅拌4小时。反应液过滤，滤液旋干，残余物通过柱层析纯化(PE/EA＝100/0-94/6)得到化合物3-6(600mg,收率98.8％)。
化合物3-4(120mg,216.55μmol,1eq)分散到二氧六环(5mL)和水(1.5mL)的混合溶液中，加入化合物3-6(117.01mg,324.82μmol,1.5eq)，磷酸钾(137.89mg,649.65μmol,3eq)和甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(31.54mg,43.31μmol,0.2eq)。反应液用氮气置换三次，然后在氮气保护下升温至100度并搅拌4小时。反应液冷却至室温，然后浓缩。残余物通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/1-95/5)得到化合物3-7(100mg,收率61.41％)。
化合物3-7(100mg,132.99μmol,1eq)分散到四氢呋喃(5mL)中，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,1mL,5eq)。反应液在室温下搅拌1小时后浓缩干，残余物通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/0-96/4)得到化合物3-8(70mg,收率82.54％)。
化合物3-8(70mg,109.77μmol,1eq)分散到二氯甲烷(10mL)中，加入4M的盐酸二氧六环溶液(4M,1mL)。反应液在室温下搅拌10分钟后浓缩干，残余物通过制备色谱(0.05％NH3水溶液/乙腈)纯化得到化合物3(22.6mg,收率34.31％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm9.30-9.23(m,1H),7.72-7.64(m,1H),7.30(s,1H),7.25(t,J＝9.3Hz,1H),7.05(d,J＝9.1Hz,1H),5.37(s,0.5H),5.26(s,0.5H),4.59(s,2H),4.39-4.32(m,1H),4.26-4.07(m,3H),3.98-3.88(m,2H),3.29-3.14(m,3H),3.08-2.97(m,1H),2.56-2.44(m,1H),2.36-1.86(m,11H),0.85-0.74(m,3H).m/z(ESI+):594.5.
化合物4的合成
化合物4的合成步骤参考化合物1的合成步骤，使用反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.25(d,J＝5.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.06(d,J＝22.1Hz,1H),5.38(s,0.5H),5.27(s,0.5H),5.12-5.01(m,1H),4.71(s,1H),4.66-4.55(m,1H),4.55-4.44(m,1H),4.37(d,J＝10.7Hz,1H),4.10(d,J＝10.7Hz,2H),3.79(d,J＝9.9Hz,3H),3.46-3.19(m,2H),3.09-3.00(m,1H),2.58-2.39(m,2H),2.38-2.07(m,5H),2.06-1.99(m,2H),1.96-1.86(m,1H),0.78(q,J＝7.1Hz,3H).m/z,(ESI+):638.5.
化合物5的盐的合成
化合物4(40mg,62.73μmol,1eq)分散到水(3mL)中，加入氢氧化钠(25.09mg,627.31μmol,10eq)。反应液在室温下搅拌0.5小时，然后真空旋干水。残余物通过制备色谱(0.05％三氟乙酸水溶液/乙腈)纯化得到浅黄色固体化合物5的盐(17.1mg,收率31.77％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.32(d,J＝6.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.26(t,J＝9.4Hz,1H),7.06(d,J＝19.3Hz,1H),5.63(s,0.5H),5.53(s,0.5H),5.01(t,J＝8.6Hz,1H),4.78-4.70(m,2H),4.61-4.46(m,2H),4.14(d,J＝10.9Hz,1H),4.09-3.83(m,3H),3.52-3.42(m,1H),2.76-2.41(m,4H),2.39-2.24(m,4H),2.23-2.06(m,2H),0.79(dt,J＝17.6,7.5Hz,3H).m/z,(ESI+):624.5.
化合物6的合成
化合物6的合成步骤参考化合物1的合成步骤，使用L-脯氨酰胺作为起始物料。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.33(s,1H),7.68(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),7.31(d,J＝1.7Hz,1H),7.25(t,J＝9.3Hz,1H),7.05(d,J＝12.1Hz,1H),5.37(s,0.5H),5.26(s,0.5H),4.95-4.90(m,1H),4.39-4.19(m,4H),3.29-3.13(m,3H),3.09-2.97(m,1H),2.58-2.40(m,2H),2.39-2.07(m,7H),2.04-1.88(m,3H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H).m/z,(ESI+):607.4.
化合物7的合成
化合物7的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用L-脯氨酸甲酯作为起始物料。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.33(s,1H),7.74-7.63(m,1H),7.34-7.21(m,2H),7.06(d,J＝15.6Hz,1H),5.37(s,0.5H),5.27(s,0.5H),4.97(s,1H),4.37-4.23(m,3H),4.14-4.02(m,1H),3.83-3.75(m,3H),3.27-3.12(m,3H),3.10-2.98(m,1H),2.55-2.41(m,1H),2.40-2.12(m,5H),2.12-1.76(m,4H),1.39-1.26(m,2H),0.85-0.75(m,3H).m/z(ESI+):622.5.
化合物8的盐合成
化合物8的盐的合成步骤参考化合物5的合成步骤，使用化合物7作为起始物料。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.40(s,1H),7.74-7.65(m,1H),7.35-7.23(m,2H),7.10-7.02(m,1H),5.64(s,0.5H),5.53(s,0.5H),4.74-4.68(m,1H),4.60-4.52(m,1H),4.43-4.25(m,2H),4.10-3.84(m,3H),3.77-3.68(m,1H),3.53-3.43(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.74-2.44(m,3H),2.41-2.32(m,3H),2.21-2.10(m,1H),1.37-1.34(m,4H),0.84-0.74(m,3H).m/z(ESI+):608.4.
化合物9的合成
化合物9的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用反式-4-羟基-L-脯氨酰胺作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.80(dt,J＝14.8,7.4Hz,3H),1.89-2.53(m,10H),3.01(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),3.19(dd,J＝33.7,13.7Hz,3H),4.09(d,J＝11.0Hz,1H),4.29(dd,J＝22.6,10.6Hz,2H),4.49(s,1H),4.71(s,1H),5.04(t,J＝8.5Hz,1H),5.25(s,0.5H),5.36(s,0.5H),7.06(dd,J＝20.8,2.0Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.68(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),9.25(d,J＝7.7Hz,1H).m/z(ESI+):623.5.
化合物10的合成
化合物10的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用去甲托品醇作为起始物料。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.07(s,1H),7.67(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(t,J＝9.5Hz,1H),7.05(s,1H),5.36(s,0.5H),5.31-5.15(m,2.5H),4.30(d,J＝10.9Hz,1H),4.25-4.15(m,2H),3.28-3.16(m,3H),3.08-2.96(m,1H),2.56-2.43(m,3H),2.41-2.03(m,2H),2.03-1.81(m,11H),0.81(t,J＝7.0Hz,3H).m/z,(ESI+):620.5.
化合物11的合成
化合物11的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.12(s,1H),7.67(dd,J＝8.7,6.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.24(t,J＝9.5Hz,1H),7.06(s,1H),5.35(s,0.5H),5.32-5.22(m,2.5H),4.36-4.27(m,2H),4.23(d,J＝10.4Hz,1H),3.29-3.13(m,3H),3.05-2.97(m,1H),2.56-2.42(m,1H),2.37-2.10(m,8H),2.04-1.78(m,7H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H).m/z,(ESI+):620.5.
化合物12的合成
化合物12的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.10(s,1H),7.68(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.26(t,J＝9.3Hz,1H),7.06(s,1H),5.36(s,0.5H),5.25(s,0.5H),5.12(s,2H),4.31(d,J＝10.6Hz,1H),4.24(d,J＝10.5Hz,1H),4.01(d,J＝11.0Hz,2H),3.84(d,J＝10.9Hz,2H),3.29-3.14(m,3H),3.07-2.97(m,1H),2.54-2.43(m,1H),2.40-2.06(m,8H),2.05-1.83(m,3H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H).m/z,(ESI+):606.4.
化合物13的合成
化合物13的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用8-氧-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.07(s,1H),7.68(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(t,J＝9.1Hz,1H),7.05(s,1H),5.36(s,0.5H),5.25(s,0.5H),4.63-4.48(m,4H),4.31(d,J＝10.4Hz,1H),4.24(d,J＝10.1Hz,1H),3.88-3.74(m,2H),3.29-3.15(m,3H),3.06-2.98(m,1H),2.54-2.43(m,1H),2.39-2.10(m,4H),2.06-1.81(m,7H),0.80(t,J＝6.8Hz,3H).m/z,(ESI+):606.4.
化合物14的合成
化合物14的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用2-氧杂-5-氮杂螺[3,4]辛烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.80(t,J＝6.3Hz,3H),1.86-2.56(m,13H),3.01(dd,J＝15.5,9.2Hz,1H),3.13-3.27(m,2H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),4.47-4.53(m,3H),4.63(t,J＝11.0Hz,1H),5.26(s,0.5H),5.37(s,0.5H),5.90(d,J＝5.4Hz,2H),7.04(s,1H),7.23(d,J＝9.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,6.0Hz,1H),9.27(s,1H).m/z(ESI+):606.4.
化合物15的合成
化合物15的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用7-氮杂双环[2.2.1]庚烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.33-9.06(m,1H),7.78-7.63(m,1H),7.40-7.21(m,2H),7.11-7.09(m,1H),5.36(d,J＝53.0Hz,1H),5.12(s,3H),4.64(s,2H),4.47-4.17(m,2H),3.29-3.21(m,1H),3.07(s,1H),2.51(s,1H),2.41-2.35(m,1H),2.24-2.12(m,3H),2.11-2.00(m,6H),1.94(s,1H),1.80-1.70(m,4H),0.88-0.78(m,3H).m/z(ESI+):590.5.
化合物16的合成
化合物16的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用3-甲基-3-羟基吡咯烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.28(s,1H),7.70(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.6Hz,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,1H),7.09(d,J＝12.0,2.5Hz,1H),5.34(d,J＝53.7Hz,1H),4.41-4.34(m,1H),4.30(t,J＝10.4Hz,1H),4.17(s,1H),4.05-4.01(m,1H),3.33-3.21(m,4H),3.08-3.03(m,1H),2.51(dd,J＝14.9,7.7Hz,1H),2.43-2.32(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.23-2.12(m,3H),2.08-2.00(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.56(s,3H),0.87-0.78(m,3H).m/z(ESI+):594.4.
化合物17的合成
化合物17的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用8-氮杂双环[3.2.1]辛烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.81(dd,J＝7.4,6.0Hz,3H),1.75-2.55(m,20H),3.08-3.19(m,1H),3.37-3.56(m,3H),4.37(dd,J＝34.6,11.1Hz,2H),5.31(s,0.5H),5.44(s,0.5H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.25(t,J＝9.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.68(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),9.11(s,1H).m/z(ESI+):604.5.
化合物18的合成
化合物18的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用3-甲基-3-吖啶醇作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.94(s,1H),7.69(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.6Hz,1H),7.26(t,J＝9.3Hz,1H),7.06(d,J＝2.6Hz,1H),5.31(d,J＝54.0Hz,1H),4.77-4.36(m,4H),4.30(q,J＝10.0Hz,2H),3.31-3.26(m,1H),3.25-3.22(m,1H),3.21-3.18(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.56-2.43(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.18-2.10(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.64(s,3H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).m/z(ESI+):580.4.
化合物19的合成
化合物19的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用2-苯基吡咯烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.28(s,1H),7.70-7.66(m,1H),7.37(d,J＝4.2Hz,2H),7.34(d,J＝4.8Hz,2H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.04(d,J＝14.5Hz,1H),5.68(s,1H),5.24(dd,J＝54.0,14.4Hz,1H),4.54(d,J＝44.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.4Hz,1H),4.09(s,1H),3.91-3.35(m,1H),3.30-3.05(m,3H),2.98(s,1H),2.70-2.34(m,2H),2.32-1.50(m,10H),0.95-0.53(m,3H).m/z(ESI+):640.4.
化合物20的合成
化合物20的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用3-苯基哌啶作为起始物料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.06(d,J＝3.3Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.38-7.32(m,4H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.08(dd,J＝6.2,2.6Hz,1H),5.29(d,J＝53.6Hz,1H),4.79-4.70(m,2H),4.48-4.12(m,2H),3.60-3.37(m,2H),3.36-3.26(m,2H),3.25-3.17(m,2H),3.15-2.96(m,2H),2.54-2.39(m,1H),2.27-2.18(m,2H),2.16-2.07(m,2H),2.05-1.95(m,4H),1.94-1.81(m,2H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H).m/z(ESI+):654.4.
化合物21的合成
化合物21的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用4,4-二氟-L-脯氨醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.15(d,J＝16.7Hz,1H),7.67(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(t,J＝9.3Hz,1H),7.04(s,1H),5.35(s,0.5H),5.24(s,0.5H),5.18-5.05(m,1H),4.67-4.43(m,2H),4.34(d,J＝10.2Hz,1H),4.22(d,J＝10.4Hz,1H),4.11-3.99(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.27-3.17(m,3H),3.05-2.93(m,1H),2.84-2.60(m,2H),2.56-1.72(m,8H),0.85-0.71(m,3H).m/z(ESI+):630.4.
化合物22的合成
化合物22的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用(S)-2-甲基脯氨醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.77-0.84(m,3H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H),1.86-2.53(m,13H),3.04-3.11(m,1H),3.85(dd,J＝11.5,3.3Hz,1H),4.21(ddd,J＝17.2,16.8,8.9Hz,3H),4.33(d,J＝10.7Hz,1H),4.51(dd,J＝22.4,11.5Hz,1H),4.60(s,2H),5.29(s,0.5H),5.40(s,0.5H),7.04(s,1H),7.25(t,J＝9.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,6.0Hz,1H),9.30(s,1H).m/z(ESI+):608.5.
化合物23的合成
三氟乙醇(1.43g,14.26mmol,1.2eq)分散到无水DMF(20mL)中，氮气保护下冷却至零下40度，加入60％的氢化钠(522.8mg,13.07mmol,1.1eq)。反应液在零下40度搅拌30分钟后，再加入化合物1-3(3g,11.88mmol,1eq)。反应液缓慢升温至室温，然后再搅拌1小时，用水淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，分出的有机相再用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(PE/EA＝10/1)得到化合物23-1(2.5g,收率66.57％)。
化合物23-1(1g,3.16mmol,1eq)分散到无水四氢呋喃(20mL)中，混合物在氮气保护下冷却至零下20度，加入化合物1-5(1.01g,6.33mmol,2eq)和DIPEA(817.87mg,6.33mmol,1.10mL,2eq)。反应液在零下20度下搅拌5小时，加入水和乙酸乙酯，震荡分层。分出的有机相再用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(PE/EA＝1/1)得到化合物23-2(917mg,收率66.05％)。
化合物23-2(500mg,1.14mmol,1eq)分散到二氧六环(5mL)中，加入化合物3-6(779.97mg,2.28mmol,2eq)，碳酸铯(1.11g,3.42mmol,3eq)和甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(248.87mg,341.86μmol,0.3eq)。反应液用氮气置换三次，然后在氮气保护下升温至100度并搅拌3小时。反应液冷却至室温，然后浓缩。残余物加入乙酸乙酯和水，震荡分层。分出的有机相再用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(PE/EA＝1/1)得到化合物23-3(200mg,收率27.57％)。
化合物23-3(30mg,47.13μmol,1eq)分散到DMF(5mL)中，加入化合物23-4(14.16mg,70.69μmol,1.5eq)和DIPEA(18.27mg,141.38μmol,24.63μL,3eq)。反应液升温至50度并在此温度下搅拌20小时，用水淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，分出的有机相再用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到化合物23-5(27mg,收率77.76％)。
化合物23-5(27mg,36.64μmol,1eq)分散到二氯甲烷(1mL)中，加入4M的盐酸二氧六环溶液(36.6μL,146.58μmol,4eq)。反应液在室温下搅拌10分钟后浓缩干，残余物通过制备色谱(0.05％NH3水溶液/乙腈)纯化得到化合物23(12mg,收率50.86％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.76-0.84(m,3H),1.97(dd,J＝42.8,25.2Hz,3H),2.23(ddd,J＝52.9,37.8,19.0Hz,9H),2.91-2.97(m,1H),3.02(d,J＝5.7Hz,1H),3.22(dd,J＝36.8,15.7Hz,5H),4.12(dt,J＝10.1,6.7Hz,1H),4.21(d,J＝10.5Hz,2H),4.34(d,J＝10.6Hz,1H),5.25(s,0.5H),5.36(s,0.5H),7.05(d,J＝11.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.3Hz,1H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),9.24(d,J＝6.5Hz,1H).m/z(ESI+):593.4.
化合物24的合成
化合物24的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用降烟碱作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.79(dd,J＝10.8,7.0Hz,3H),1.79(s,1H),1.92-2.35(m,10H),2.44-2.67(m,2H),2.97(d,J＝6.3Hz,1H),3.13-3.20(m,3H),4.06(dd,J＝26.4,11.7Hz,1H),4.37(s,1H),4.58(s,1H),5.20(s,0.5H),5.30(s,0.5H),5.66(s,1H),7.04(d,J＝14.3Hz,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.42(dd,J＝7.2,4.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),7.87(dd,J＝19.1,7.5Hz,1H),8.45(t,J＝5.3Hz,1H),8.64(d,J＝12.6Hz,1H),9.38(s,1H).m/z(ESI+):641.5.
化合物25的合成
化合物25的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用1-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.29(d,J＝5.6Hz,1H),7.71(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.34(d,J＝2.7Hz,1H),7.28(t,J＝9.3Hz,1H),7.12(s,1H),5.34(d,J＝53.9Hz,1H),4.66-4.57(m,3H),4.40-4.25(m,2H),3.93-3.78(m,1H),3.62-3.41(m,1H),3.31-3.14(m,3H),3.09-3.00(m,1H),2.59-2.46(m,3H),2.43-2.12(m,6H),2.10-1.78(m,6H),0.84(q,J＝7.3Hz,3H).m/z(ESI+):620.4.
化合物26的合成
化合物26是化合物25的合成步骤中最后一步产生的杂质，通过制备色谱(0.05％NH3水溶液/乙腈)分离后得到。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.26(dd,J＝12.3,3.1Hz,1H),7.71(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,1H),7.10(s,1H),5.34(d,J＝52.7Hz,1H),4.66-4.55(m,1H),4.47-4.33(m,2H),4.33-4.26(m,1H),3.84-3.75(m,2H),3.73-3.60(m,1H),3.57-3.42(m,1H),3.29-3.22(m,2H),3.10-3.01(m,1H),2.56-2.45(m,1H),2.41-2.14(m,5H),2.11-1.99(m,5H),1.92-1.76(m,4H),0.89-0.79(m,3H).m/z(ESI+):656.5.
化合物27的合成
化合物27的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(1R,4S,6R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.33(s,1H),7.68(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.10(s,1H),5.62(s,0.5H),5.52(s,0.5H),5.19(s,1H),4.48-3.65(m,6H),3.43(s,1H),3.01-2.39(m,6H),2.38-1.98(m,7H),1.97-1.85(m,1H),1.65-1.51(m,1H),0.93-0.70(m,4H).m/z(ESI+):606.4.
化合物28的合成
化合物28的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氨基螺[3.3]庚烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.25(s,1H),7.71(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,1H),7.09(s,1H),5.40(d,J＝53.4Hz,1H),4.72-4.63(m,1H),4.51-4.31(m,2H),3.52-3.37(m,3H),3.26-3.08(m,1H),2.67-2.56(m,2H),2.53-2.30(m,3H),2.27-2.19(m,5H),2.16-2.02(m,5H),2.00-1.88(m,3H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H).m/z(ESI+):604.5.
化合物29的合成
化合物29的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(R)-2-(吡咯烷-3-基)丙烷-2-醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.75-0.82(m,3H),2.03-2.65(m,12H),3.21(dd,J＝14.4,7.2Hz,6H),3.68-3.88(m,4H),4.07-4.21(m,3H),4.58-4.62(m,2H),5.45(s,0.5H),5.56(s,0.5H),7.05(d,J＝18.2Hz,1H),7.26(t,J＝9.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.66-7.73(m,1H),9.31(s,1H).m/z(ESI+):622.5.
化合物30的合成
化合物30的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(S)-(+)-1-(2-吡咯烷甲基)吡咯烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.79(dd,J＝13.8,7.0Hz,3H),1.87-2.38(m,18H),2.44-2.53(m,1H),2.80-2.82(m,4H),3.01-3.05(m,2H),3.20-3.24(m,2H),4.10(d,J＝8.5Hz,1H),4.21(s,1H),4.28(d,J＝10.6Hz,1H),4.28(d,J＝10.6Hz,1H),5.27(s,0.5H),5.37(s,0.5H),7.05(d,J＝10.4Hz,1H),7.25(t,J＝9.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),9.27(s,1H).m/z(ESI+):647.5.
化合物31的合成
化合物31的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用(R)-1-(2-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.79(t,J＝6.6Hz,3H),1.25-1.29(m,3H),1.90-2.50(m,15H),3.02(dd,J＝11.7,7.0Hz,1H),3.17-3.24(m,3H),3.84-4.03(m,3H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),5.25(s,0.5H),5.36(s,0.5H),7.05(d,J＝9.7Hz,1H),7.25(t,J＝9.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.67(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),9.14(s,1H).m/z(ESI+):635.5.
化合物32的合成
化合物32的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(R)-吡咯烷-3-甲醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.35(d,J＝3.6Hz,1H),7.72(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.29(t,J＝9.3Hz,1H),7.08(s,1H),5.55(d,J＝52.3Hz,1H),4.71-4.56(m,2H),3.94-3.63(m,5H),3.41(s,1H),3.24(q,J＝7.4Hz,3H),2.75-1.94(m,8H),1.44(s,1H),1.40-1.35(m,3H),0.93(t,J＝6.8Hz,1H),0.82(t,J＝7.4Hz,3H).m/z(ESI+):594.5.
化合物33的合成
化合物33的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用[(3S,5S)-5-(羟甲基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔丁酯作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.18(d,J＝10.0Hz,1H),7.67(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.7Hz,1H),7.24(t,J＝9.4Hz,1H),7.04(d,J＝17.2Hz,1H),5.35(s,0.5H),5.24(s,0.5H),4.39-4.13(m,4H),3.87(t,J＝9.0Hz,1H),3.78(d,J＝11.7Hz,1H),3.64(q,J＝7.2Hz,1H),3.28-3.17(m,3H),3.06-2.97(m,1H),2.55-2.42(m,2H),2.36-1.81(m,8H),0.79(dt,J＝18.4,7.4Hz,3H).m/z(ESI+):609.4.
化合物34的合成
化合物34的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.80(t,J＝5.8Hz,3H),1.19(d,J＝3.0Hz,3H),1.89-2.47(m,8H),3.01(t,J＝10.5Hz,3H),3.09-3.27(m,5H),3.47-3.55(m,1H),4.28(dd,J＝33.5,10.4Hz,2H),4.57-4.61(m,2H),5.25(s,0.5H),5.36(s,0.5H),7.05(s,1H),7.25(t,J＝9.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.64-7.71(m,1H),9.05(s,1H).m/z(ESI+):593.4.
化合物35的合成
化合物35的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.18(d,J＝5.7Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,1H),7.08(s,1H),5.63(s,1H),5.34(d,J＝53.8Hz,1H),4.39-4.24(m,3H),4.15-3.99(m,3H),3.31-3.18(m,3H),3.05(s,1H),2.52(s,1H),2.43-1.84(m,11H),0.89-0.78(m,3H).m/z(ESI+):592.4.
化合物36的合成
化合物36的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.78(t,J＝7.0Hz,3H),2.11-2.69(m,12H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),3.34-3.42(m,1H),3.72-3.94(m,3H),4.22(t,J＝8.5Hz,1H),4.42-4.47(m,2H),4.54-4.65(m,2H),5.47(s,0.5H),5.57(s,0.5H),7.02(s,1H),7.25(t,J＝9.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.67-7.70(m,1H),8.95(s,1H).m/z(ESI+):606.4.
化合物37的合成
化合物37的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(1R,4S,6S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.16(d,J＝3.7Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.7Hz,1H),7.23(t,J＝9.4Hz,1H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),5.38(s,0.5H),5.27(s,0.5H),5.11-4.97(m,1H),4.41-4.23(m,2H),4.20-4.00(m,2H),3.65-3.50(m,1H),3.42-3.34(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.90-2.76(m,1H),2.54-2.42(m,1H),2.42-2.08(m,5H),2.08-1.74(m,7H),1.71-1.49(m,1H),0.84-0.72(m,3H).m/z(ESI+):606.4.
化合物38的合成
化合物38的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(R)-氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.18(s,1H),7.73-7.60(m,1H),7.34-7.21(m,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),5.37(s,0.6H),5.26(s,0.4H),4.62(s,2H),4.46-4.09(m,4H),3.61-3.42(m,2H),3.27-3.19(m,2H),3.10-2.97(m,1H),2.56-2.43(m,1H),2.39-1.86(m,11H),1.68-1.44(m,2H),0.85-0.76(m,3H).m/z(ESI+):607.4.
化合物39的合成
化合物39的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(2S,4R)-反式-4-氟-L-脯氨醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.7Hz,1H),7.24(t,J＝9.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.9Hz,1H),5.51(s,0.5H),5.41(s,0.5H),5.37(s,0.5H),5.26(s,0.5H),5.02-4.94(m,1H),4.45-4.09(m,6H),3.84-3.77(m,1H),3.38-3.32(m,1H),3.26-3.19(m,1H),3.13-2.97(m,1H),2.56-2.09(m,8H),2.08-1.84(m,4H),0.79(dt,J＝24.5,7.4Hz,3H).m/z(ESI+):612.4.
化合物40的合成
化合物40的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氮杂螺[4.5]癸烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.34(s,1H),7.77-7.64(m,1H),7.34(s,1H),7.29(t,J＝9.5Hz,1H),7.08(s,1H),5.55(d,J＝51.6Hz,1H),4.72-4.54(m,2H),3.86-3.71(m,1H),2.65-2.45(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.30(s,2H),2.22-2.06(s,1H),1.65(s,11H),1.38-1.28(m,10H),0.85-0.79(m,3H).m/z(ESI+):632.4.
化合物41的合成
化合物41的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用4-羟甲基哌啶-4-醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.11(s,1H),7.73(s,1H),7.39-7.21(m,2H),7.11(s,1H),5.35(d,J＝53.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.41-4.25(m,2H),3.84(s,2H),3.65(s,2H),3.33-3.15(m,3H),3.06(s,1H),2.53(s,1H),2.39(s,1H),2.32-2.12(m,4H),2.11-1.87(m,8H),0.85(s,3H).
化合物42的合成
化合物42的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用D-脯氨醇作为起始物料。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.29(s,1H),7.71(s,1H),7.33(s,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,1H),7.08(d,J＝10.9Hz,1H),5.34(d,J＝53.9Hz,1H),4.69(s,1H),4.31(s,2H),4.18(s,2H),3.95(s,2H),3.29-3.22(m,2H),3.06(s,1H),2.53(s,1H),2.42-1.98(m,11H),1.92(s,1H),0.87-0.79(m,3H).m/z(ESI+):594.4.
化合物43的合成
化合物43的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.30(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.34(s,1H),7.28(t,J＝9.3Hz,1H),7.09(d,J＝9.7Hz,1H),5.34(d,J＝53.8Hz,1H),4.67(s,2H),4.51-4.10(m,4H),3.83(dd,J＝63.8,9.6Hz,2H),3.53(d,J＝52.0Hz,1H),3.30-3.22(m,2H),3.05(s,1H),2.53(s,1H),2.43-2.35(m,1H),2.33-2.13(m,3H),2.07(s,2H),2.05-1.98(m,2H),1.98-1.87(m,1H),0.87-0.78(m,3H).m/z(ESI+):635.4.
化合物44的合成
化合物44的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-酮作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.78(t,J＝7.5Hz,3H),1.36-1.37(m,3H),2.10-2.68(m,8H),3.49-3.51(m,3H),3.72-3.95(m,3H),4.57-4.68(m,4H),5.12(s,1H),5.48(s,0.5H),5.59(s,0.5H),7.03(s,1H),7.26(t,J＝9.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.67-7.70(m,1H),8.99(s,1H).m/z(ESI+):604.3.
化合物45的合成
化合物45的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(S)-2-(吡咯烷-2-基)丙-2-醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.24(d,J＝6.9Hz,1H),7.79-7.60(m,1H),7.45-7.19(m,2H),7.13-7.00(m,1H),5.48(s,0.5H),5.37(s,0.5H),5.21(s,1H),4.64(s,1H),4.55(d,J＝9.9Hz,1H),4.45-4.33(m,1H),4.30-4.07(m,2H),3.70-3.44(m,3H),3.26-3.15(m,1H),2.57-1.89(m,12H),1.37-1.28(m,6H),0.89-0.75(m,3H).m/z(ESI+):622.4.
化合物46的合成
化合物46的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(1R,4R)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.36(s,1H),7.75-7.65(m,1H),7.33(s,1H),7.28(t,J＝9.2Hz,1H),7.08(d,J＝10.7Hz,1H),5.53(s,1H),5.41(s,0.5H),5.30(s,0.5H),4.67(s,1H),4.57-4.38(m,3H),4.29(d,J＝10.7Hz,1H),3.84(q,J＝9.3Hz,1H),3.30-3.23(m,2H),3.11-2.97(m,1H),2.52(dt,J＝18.3,7.7Hz,1H),2.46-2.23(m,3H),2.23-2.13(m,3H),2.08-1.91(m,3H),0.82(dt,J＝14.2,7.4Hz,3H).m/z(ESI+):605.4.
化合物47的合成
化合物47的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用化合物1-5作为起始物料。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.15(s,1H),7.65(dd,J＝9.3,5.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(t,J＝9.4Hz,1H),7.00(s,1H),5.42(d,J＝15.3Hz,1H),5.31(d,J＝15.0Hz,1H),4.56-4.43(m,3H),3.56-3.31(m,6H),3.22-3.04(m,2H),2.53-1.86(m,15H),0.79-0.65(m,3H).m/z(ESI+):652.4.
化合物48的合成
化合物48的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(S)-吡咯烷-3-甲醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.29(d,J＝4.4Hz,1H),7.70(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(t,J＝9.3Hz,1H),7.08(s,1H),5.33(d,J＝54.1Hz,1H),4.42-4.23(m,3H),4.19(s,2H),3.79-3.63(m,2H),3.30-3.16(m,3H),3.12-2.95(m,1H),2.66(s,1H),2.52(dd,J＝15.1,8.0Hz,1H),2.43-1.81(m,10H),0.88-0.78(m,3H).m/z(ESI+):594.3.
化合物49的合成
化合物49的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用1-哌啶-4-乙酮作为起始物料。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.79(t,J＝7.5Hz,3H),1.81-1.90(m,3H),1.96-2.02(m,2H),2.11-2.20(m,5H),2.23(s,3H),2.25-2.36(m,1H),2.45-2.50(m,1H),2.89-3.03(m,2H),3.16-3.28(m,3H),3.55(q,J＝11.5Hz,2H),4.24-4.33(m,2H),4.63-4.66(m,2H),5.24(s,0.5H),5.35(s,0.5H),7.05(s,1H),7.25(t,J＝9.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.66-7.69(m,1H),9.03(s,1H).m/z(ESI+):620.4.
化合物50的合成
化合物50的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3,5]壬烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.80(t,J＝7.5Hz,3H),1.79-2.37(m,14H),2.45-2.49(m,1H),3.01-3.03(m,1H),3.92-4.05(m,2H),4.29-4.37(m,6H),4.48(s,2H),5.26(s,0.5H),5.37(s,0.5H),7.06(s,1H),7.26(t,J＝9.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.67-7.69(m,1H),9.06(s,1H).m/z(ESI+):620.4.
化合物51的合成
化合物51的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用1-脱氧野尻霉素作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.40(s,1H),7.78-7.65(m,1H),7.35(s,1H),7.29(t,J＝9.3Hz,1H),7.08(s,1H),5.34(d,J＝53.7Hz,1H),4.49-4.34(m,2H),3.56(d,J＝13.7Hz,1H),3.43(t,J＝9.4Hz,1H),3.31-3.16(m,5H),3.05(s,1H),2.98(s,1H),2.57(t,J＝11.6Hz,1H),2.47(s,1H),2.41-2.33(m,1H),2.33-1.87(m,8H),0.85-0.75(m,3H).m/z(ESI+):656.5.
化合物52的合成
化合物52的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.63-0.66(m,1H),0.77-0.81(m,3H),1.01-1.04(m,1H),1.44(s,1H),1.87(s,1H),2.15-2.69(m,9H),3.74-3.93(m,4H),4.05(s,1H),4.26(t,J＝14Hz,1H),4.48-4.65(m,4H),5.48(s,0.5H),5.59(s,0.5H),7.04-7.06(m,1H),7.26(t,J＝9.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.67-7.69(m,1H),9.16(s,1H).m/z(ESI+):606.4.
化合物53的合成
化合物53的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.80-0.83(m,3H),1.94-2.50(m,13H),3.03-3.11(m,1H),3.25-3.29(m,2H),4.03(s,4H),4.29-4.38(m,2H),4.59(m,4H),5.30(s,0.5H),5.41(s,0.5H),7.07(s,1H),7.28(t,J＝11.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.69-7.72(m,1H),9.06(s,1H).m/z(ESI+):620.4.
化合物54的合成
化合物54的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.80(t,J＝7.5Hz,3H),1.93-2.51(m,8H),3.06-3.11(m,1H),3.26-3.42(m,5H),4.30-4.39(m,2H),4.67(s,4H),5.04-5.09(m,2H),5.31(s,0.5H),5.41(s,0.5H),7.04-7.06(m,1H),7.28(t,J＝9.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.69-7.72(m,1H),8.97(s,1H).m/z(ESI+):592.4.
化合物55的合成
化合物55的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用反式-4-氨基-L-脯氨醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.80-0.85(m,3H),1.92-2.53(m,11H),3.02-3.06(m,1H),3.20-3.27(m,3H),3.85-3.95(m,3H),4.09-4.41(m,4H),5.29(s,0.5H),5.39(s,0.5H),7.06-7.09(m,1H),7.28(t,J＝9.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.69-7.72(m,1H),9.23(s,1H).m/z(ESI+):609.4.
化合物56的合成
化合物56的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用3-甲基吡咯烷-3-甲醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.30(s,1H),7.71(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.7Hz,1H),7.28(t,J＝9.3Hz,1H),7.08(d,J＝2.6Hz,1H),5.36(d,J＝53.7Hz,1H),4.45-4.29(m,2H),4.22-3.96(m,1H),3.58(s,2H),3.49-3.37(m,1H),3.33-3.18(m,5H),3.13-3.02(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.45-2.11(m,5H),2.10-2.01(m,2H),2.00-1.85(m,2H),1.26(s,3H),0.87-0.79(m,3H).m/z(ESI+):608.4.
化合物57的合成
化合物57-1(50mg,220.02μmol,1eq)分散到四氢呋喃(3mL)中，氮气保护下降温至0度，缓慢加入硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液(2M，110μL)。反应液加热至60度并搅拌3小时后，降温至0度，加入甲醇(1mL)，然后缓慢升温至室温。反应液在25度下浓缩，残余物通过柱层析纯化(MeOH/DCM＝1/10)得到化合物57-2(25mg，收率53.3)。
化合物57-2(25mg,117.22μmol,1eq)分散到二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(13.37mg,117.22μmol,8.71μL,1eq)，反应液在室温下搅拌5分钟。反应液浓缩后得到化合物57-3的三氟乙酸盐(26mg,收率97.63％)。
后续的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用化合物57-3和化合物23-3作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.82-0.84(m,3H),2.05-2.76(m,10H),3.24-3.28(m,3H),3.75-4.08(m,8H),4.64-4.73(m,2H),5.54(s,0.5H),5.65(s,0.5H),7.09(s,1H),7.29(t,J＝9.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.71-7.73(m,1H),9.95-9.96(s,1H).m/z(ESI+):606.3.
化合物58的合成
化合物58的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用8-氮杂螺[4.5]癸-1-酮作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.82(t,J＝7.5Hz,3H),1.70-1.73(m,2H),1.94-2.50(m,16H),3.04(s,1H),3.23-3.32(m,3H),3.87-3.91(m,2H),4.26-4.44(m,4H),5.27(s,0.5H),5.38(s,0.5H),5.51(s,1H),7.07(s,1H),7.27(t,J＝9.5Hz,1H),7.32(s,1H),7.70(t,J＝10.0Hz,1H),9.07(s,1H).m/z(ESI+):646.4.
化合物59的合成
化合物59的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用7-氮杂螺[3.5]壬-1-酮作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.79(t,J＝6.5Hz,3H),1.68-1.70(m,2H),1.91-2.47(m,14H),3.02(s,1H),3.20-3.29(m,3H),3.84-3.88(m,2H),4.24-4.41(m,4H),5.25(s,0.5H),5.35(s,0.5H),7.05(s,1H),7.24(t,J＝9.5Hz,1H),7.29(s,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),9.04(s,1H).m/z(ESI+):632.4.
化合物60的合成
化合物60的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.12(s,1H),7.71(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.28(t,J＝9.3Hz,1H),7.09(s,1H),5.63(s,1H),5.38(d,J＝53.6Hz,1H),4.60(s,2H),4.45-4.30(m,2H),4.31-4.11(m,2H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),3.61-3.41(m,1H),3.26-3.17(m,1H),3.11(s,1H),2.60-1.89(m,13H),0.84(dt,J＝7.9,3.9Hz,3H).m/z(ESI+):620.4.
化合物61的合成
化合物61的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.32(s,1H),7.72(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(t,J＝9.3Hz,1H),7.08(s,1H),5.44(d,J＝53.1Hz,1H),4.88-4.72(m,4H),4.59-3.80(m,5H),3.69-3.41(m,3H),3.28-3.15(m,1H),2.64-1.92(m,11H),0.87-0.79(m,3H).m/z(ESI+):606.4.
化合物62的合成
化合物62的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.76-0.82(m,3H),1.90-2.59(m,11H),2.80-2.85(m,1H),2.94-3.02(m,2H),3.19-3.23(m,2H),4.01-4.41(m,6H),4.61(t,J＝8.5Hz,2H),5.25(s,0.5H),5.36(s,0.5H),7.05(d,J＝11.8Hz,1H),7.25(t,J＝9.3Hz,1H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),9.26(d,J＝6.5Hz,1H).m/z(ESI+):606.3.
化合物63的合成
化合物63-1(85mg,668.32μmol,1eq)分散到二氯甲烷(5mL)中，氮气保护下冷却至零下40度，加入化合物1-3(168.73mg,668.32μmol,1eq)和DIPEA(345.50mg,2.67mmol,465.63μL,4eq)。反应液在零下40度下搅拌半小时后，真空浓缩。残余物通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/0-95/5)得到化合物63-2(210mg，收率91.51％)。
化合物63-2(25mg,72.85μmol,1eq)分散到二氧六环(5mL)中，加入化合物1-5(17.40mg,109.27μmol,1.5eq)和DIPEA(28.24mg,218.54μmol,38.07μL,3eq)。反应液加热至90度，并在此温度下搅拌过夜。反应液冷却至室温后浓缩，残余物通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝95/5)得到化合物63-3(31mg,收率91.33％)。
化合物63-4(100mg,364.34μmol,1eq)分散到二氧六环(5mL)中，加入联硼酸频那醇酯(277.56mg,1.09mmol,3eq)、乙酸钾(107.27mg,1.09mmol,3eq)和PdCl2(dppf)(53.32mg,72.87μmol,0.2eq)。反应液用氮气置换三次，然后在氮气保护下升温至100度并搅拌过夜。反应液冷却至室温，然后浓缩。残余物加入乙酸乙酯和水，震荡分层。分出的有机相再用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后，残余物通过柱层析纯化(PE/EA＝100/0-80/20)得到化合物63-5(70mg,收率59.75％)。
化合物63-3(15mg,32.19μmol,1eq)分散到二氧六环(3mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，加入化合物63-5(13.46mg,41.85μmol,1.3eq)，磷酸钾(20.50mg,96.58μmol,3eq)和甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(4.69mg,6.44μmol,0.2eq)。反应液用氮气置换三次，然后在氮气保护下升温至90度并搅拌3小时。反应液冷却至室温，然后浓缩。残余物通过制备色谱得到化合物63(3.6mg,收率11.13％)。
化合物64的合成
化合物64的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.79-0.82(m,3H),1.77-2.49(m,15H),3.00-3.03(m,1H),3.18-3.28(m,2H),3.42-3.45(m,1H),3.77-4.38(m,9H),5.26(s,0.5H),5.36(s,0.5H),7.06(t,J＝3.5Hz,1H),7.25(t,J＝10.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,3.5Hz,1H),9.08(d,J＝2.5Hz,1H).m/z(ESI+):634.5.
化合物65的合成
化合物65的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用1-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.80(t,J＝8.0Hz,3H),1.77-2.47(m,16H),3.15-3.16(m,1H),3.37-3.55(m,5H),3.67-3.86(m,3H),4.24-4.51(m,3H),5.33(s,0.5H),5.44(s,0.5H),7.05(s,1H),7.25(t,J＝10.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.68(dd,J＝5.5,3.0Hz,1H),9.17(d,J＝13.0Hz,1H).m/z,(ESI+):634.5.
化合物66的合成
化合物66的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 0.76-0.81(m,3H),1.93-2.49(m,15H),3.07-3.08(m,1H),3.40-3.44(m,2H),3.92-4.41(m,8H),5.29(s,0.5H),5.39(s,0.5H),7.04-7.06(m,1H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.68(dd,J＝6.0,3.5Hz,1H),9.24(s,1H).m/z,(ESI+):620.4.
化合物70的合成
化合物70-1(100mg,168.96μmol,1eq)分散在二氯甲烷(5mL)中，加入二异丙基乙基胺(65.51mg,506.89μmol,3eq)。混合物在氮气保护下冷却至-40度，然后加入化合物63-1(21.49mg,168.96μmol,1eq)。反应液在-40度搅拌30分钟后，真空浓缩干。残余物通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/0-99/1)得到化合物70-2(49mg，收率75.01％)。
后续的合成步骤参考化合物3的合成步骤，使用化合物70-2作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.48(s,1H),7.31-7.22(m,2H),6.97(s,1H),5.62(s,0.5H),5.51(s,0.5H),4.70(dt,J＝29.8,15.0Hz,3H),4.61-4.32(m,3H),4.14-3.72(m,4H),3.46(s,2H),2.79-2.25(m,10H),2.24-1.77(m,4H),0.79(t,J＝6.8Hz,3H).m/z,(ESI+):619.3.
化合物71的合成
化合物71的合成步骤参考化合物63的合成步骤，使用化合物71-1作为起始物料。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.48(s,1H),7.31-7.22(m,2H),6.97(s,1H),5.62(s,0.5H),5.51(s,0.5H),4.70(dt,J＝29.8,15.0Hz,3H),4.61-4.32(m,3H),4.14-3.72(m,4H),3.46(s,2H),2.79-2.25(m,10H),2.24-1.77(m,4H),0.79(t,J＝6.8Hz,3H).m/z,(ESI+):619.3.
化合物73的合成
化合物73-1(267.84mg,2.62mmol,3eq)分散到四氢呋喃(5mL)中，然后加入化合物63-2(300mg,874.17μmol,1eq)。混合物在氮气保护下冷却至0度，然后加入60％的氢化钠(104.8mg,2.62mmol,3eq)，然后在0度搅拌0.5小时。反应液升至室温，加入二氯甲烷搅拌10分钟，然后用水洗，盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，真空浓缩滤液。残余物通过柱层析纯化(MeOH/CH2Cl2＝0-3％)得到化合物73-2(180mg，收率50.4％)。m/z,(ESI+):409.51.
化合物73-2(180mg,440.26μmol,1eq)分撒到二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，然后依次加入化合物3-6(317.18mg,880.51μmol,2eq)，磷酸钾(280.36mg,1.32mmol,3eq)和cataCXium APd G3(64.04mg,88.05μmol,0.2eq)。反应液用氮气置换三次后，在氮气保护下加热至90度并搅拌3小时，然后冷却至室温。向反应液中加入二氯甲烷搅拌10分钟，然后用水洗，盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，真空浓缩滤液。残余物通过柱层析纯化(MeOH/CH2Cl2＝0-2％)得到化合物73-3(200mg，收率74.9％)。m/z,(ESI+):607.9.
化合物73-3(200mg,329.67μmol,1eq)分散到二氯甲烷(10mL)中，然后依次加入三苯基膦(259.41mg,989.02μmol,3eq)，咪唑(67.33mg,989.02μmol,3eq)和碘(167.35mg,659.35μmol,2eq)。反应液在25度下搅拌1小时，然后真空浓缩干。残余物通过柱层析纯化(MeOH/CH2Cl2＝0-1％)得到化合物73-4(220mg，收率93.1％)。m/z,(ESI+):717.3.
化合物73-4(60mg,83.73μmol,1eq)分散到DMF(2mL)中，加入化合物73-5(66.61mg,418.67μmol,5eq)和三乙胺(84.73mg,837.34μmol,10eq)。反应液在50度下搅拌2小时，然后冷却至室温。向反应液中加入乙酸乙酯搅拌10分钟，然后用水洗，盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，真空浓缩滤液。残余物通过柱层析纯化(MeOH/CH2Cl2＝0-9％)得到化合物73-6(50mg，收率81.6％)。m/z,(ESI+):634.47.
化合物73-6(40mg,63.12μmol,1eq)分散到二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。反应液在25度下搅拌25分钟，然后真空浓缩干。残余物通过制备色谱(0.05％NH3水溶液/乙腈)纯化得到化合物73(11.7mg,收率29.5％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.22(d,J＝6.8Hz,1H),7.62(dd,J＝9.5,5.3Hz,1H),7.25(q,J＝2.8Hz,1H),7.20(t,J＝9.2Hz,1H),7.02(s,1H),4.70-4.28(m,6H),3.81-3.70(m,1H),3.49-3.30(m,1H),2.89-2.60(m,2H),2.60-2.29(m,9H),2.24(d,J＝12.9Hz,1H),2.18-2.04(m,1H),2.02-1.67(m,3H),0.81-0.70(m,5H),0.60(s,2H).m/z,(ESI+):590.3
化合物92的合成
化合物92的合成步骤参考化合物70的合成步骤，使用化合物92-1作为起始物料。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(t,J＝9.3Hz,1H),6.85(d,J＝3.0Hz,1H),5.55(s,0.5H),5.45(s,0.5H),4.65-4.47(m,6H),4.33(s,1H),3.86-3.79(m,2H),3.58(t,J＝14.7Hz,1H),3.44-3.35(m,2H),2.58-2.42(m,4H),2.40-2.20(m,6H),2.15-1.91(m,3H),1.88-1.71(m,2H),0.78-0.70(m,3H).m/z,(ESI+):653.3.
化合物96的合成
化合物96的合成步骤参考化合物70的合成步骤，使用化合物96-1作为起始物料。1HNMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.93(t,J＝11.0Hz,1H),7.74-7.65(m,1H),7.31(s,1H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.00(s,1H),5.61(s,0.5H),5.51(s,0.5H),5.34(s,1H),4.74-4.49(m,4H),4.31(s,1H),4.10-3.80(m,3H),3.72-3.62(m,1H),3.45(s,1H),2.77-1.98(m,12H),1.96-1.76(m,2H),1.60(s,1H),0.90(d,J＝7.1Hz,1H),0.81(s,3H).m/z,(ESI+):637.4.
化合物110的合成
化合物110的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.89(d,J＝54.7Hz,1H),7.61(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.18(t,J＝9.4Hz,1H),6.97(s,1H),5.29(s,0.5H),5.18(s,0.5H),4.72-4.59(m,1H),4.37-4.10(m,5H),3.20-3.04(m,3H),3.01-2.89(m,1H),2.52-2.35(m,1H),2.32-1.75(m,11H),1.75-1.62(m,1H),0.72(t,J＝7.5Hz,3H).m/z,(ESI+):606.4.
化合物112的合成
化合物112的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氮杂螺[3.3]庚烷-5-酮作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.88(s,1H),7.61(dd,J＝7.8,5.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.18(t,J＝9.3Hz,1H),6.95(s,1H),5.55(s,1H),5.44(s,1H),5.05-4.91(m,1H),4.67-4.42(m,3H),4.05-3.76(m,3H),3.45-3.32(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.68-1.86(m,11H),0.75-0.65(m,3H).m/z,(ESI+):604.2.
化合物117的合成
化合物117的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用1,4-二噁-7-氮杂螺[4.5]癸烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ0.78-0.82(m,3H),1.89-2.50(m,12H),2.99-3.04(m,1H),3.16-3.28(m,3H),3.90-4.08(m,8H),4.24-4.34(m,2H),5.25(s,0.5H),5.36(s,0.5H),7.07(s,1H),7.25(t,J＝10.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.66-7.69(m,1H),9.14(s,1H).m/z,(ESI+):636.3.
化合物1a的合成
化合物1a的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),7.71(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.29(t,J＝9.4Hz,1H),7.08(s,1H),5.42(d,J＝53.2Hz,1H),4.63(s,1H),4.53-4.35(m,2H),4.01(t,J＝7.2Hz,2H),3.88-3.72(m,2H),3.52-3.39(m,2H),3.32(s,2H),3.19(s,1H),2.62-1.89(m,15H),0.83(t,J＝6.3Hz,3H).m/z,(ESI+):620.5.
化合物2a的合成
化合物2a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用吗啉作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.25(d,J＝2.7Hz,1H),7.20(t,J＝9.3Hz,1H),7.02(s,1H),4.68(dd,J＝37.4,13.6Hz,1H),4.57-4.31(m,5H),4.12-3.90(m,2H),3.89-3.62(m,5H),3.44-3.27(m,3H),3.19-3.02(m,2H),2.55-2.34(m,3H),2.32-2.20(m,1H),2.20-2.03(m,1H),2.02-1.64(m,3H),0.94(s,2H),0.82(s,2H),0.74(q,J＝7.5Hz,3H).m/z,(ESI+):632.3.
化合物3a的合成
化合物3a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ0.80-0.81(m,3H),1.80-2.71(m,11H),3.18(s,3H),3.39-3.49(m,1H),3.63-3.85(m,2H),4.03-4.28(m,2H),4.50-4.60(m,3H),4.69-4.79(m,2H),5.43(s,0.5H),5.54(s,0.5H),7.8(s,1H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.67-7.70(m,1H),9.31-9.33(m,1H).m/z,(ESI+):594.3.
化合物4a的合成
化合物4a的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用1,6-二氮杂螺[1,6]壬烷-1-羧酸叔丁酯作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ0.77-0.82(m,3H),1.86-2.48(m,15H),3.03(s,1H),3.21-3.26(m,2H),3.62-3.86(m,3H),3.98-4.11(m,2H),4.27-4.40(m,3H),5.26(s,0.5H),5.37(s,0.5H),7.06(s,1H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.66-7.69(m,1H),9.08(s,1H).m/z,(ESI+):619.3.
化合物5a的合成
化合物5a的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(R)-3-甲氧基哌啶作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ9.18(d,J＝13.1Hz,1H),7.70(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,1H),7.10(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),5.33(d,J＝53.0Hz,1H),4.42-3.97(m,5H),3.90-3.69(m,1H),3.67-3.56(m,1H),3.41(s,1H),3.34(s,3H),3.29-3.19(m,2H),3.04(td,J＝9.7,5.1Hz,1H),2.59-2.43(m,1H),2.40-1.83(m,10H),1.74(s,1H),0.82(td,J＝7.4,3.7Hz,3H).m/z,(ESI+):608.3.
化合物6a的合成
化合物6a的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷作为起始物料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.94(s,1H),7.70(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.28(t,J＝9.3Hz,1H),7.07(s,1H),5.33(d,J＝53.7Hz,1H),5.09(s,2H),4.82-4.69(m,1H),4.62(t,J＝7.5Hz,3H),4.40-4.20(m,2H),3.32-3.17(m,3H),3.09-2.98(m,3H),2.49(s,1H),2.40-1.84(m,7H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H).m/z,(ESI+):592.3.
化合物7a的合成
化合物7a的合成步骤参考化合物23的合成步骤，使用(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)甲醇作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.80(t,J＝7.6Hz,3H),1.55-1.58(m,2H),1.93-2.53(m,11H),2.72(s,1H),3.11-3.16(m,1H),3.38-3.42(m,2H),3.57(s,2H),4.23-4.47(m,6H),5.31(s,0.5H),5.45(s,0.5H),7.05(s,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.66-7.70(m,1H),9.47(s,1H).m/z,(ESI+):620.5.
化合物8a的合成
化合物8a的合成步骤参考化合物63的合成步骤，使用化合物8a-1作为起始物料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.39(s,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),5.35(d,J＝54.2Hz,2H),4.61(d,J＝8.1Hz,1H),4.48(d,J＝13.5Hz,1H),4.39(dd,J＝10.6,5.1Hz,1H),4.31(dd,J＝10.6,4.4Hz,1H),3.87(d,J＝13.6Hz,1H),3.50(d,J＝11.7Hz,1H),3.27(d,J＝21.5Hz,2H),3.14-3.00(m,1H),2.56(dt,J＝16.9,8.6Hz,2H),2.39-2.26(m,3H),2.18(d,J＝9.6Hz,1H),2.12-1.90(m,6H),1.88-1.81(m,1H),1.32(s,1H).m/z,(ESI+):592.34.
化合物9a的合成
化合物9a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用哌啶作为起始物料。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.96(s,1H),9.26(d,J＝3.4Hz,1H),8.79-8.58(m,1H),7.78(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),7.42-7.28(m,2H),7.08-6.97(m,1H),4.63-4.49(m,1H),4.45-4.12(m,5H),4.00-3.82(m,2H),3.81-3.45(m,2H),3.44-3.31(m,1H),3.25-3.08(m,2H),2.99-2.79(m,2H),2.43-2.27(m,3H),2.20-2.05(m,2H),1.96-1.62(m,7H),1.52-1.16(m,3H),0.98-0.83(m,2H),0.82-0.65(m,4H).m/z,(ESI+):630.4.
化合物10a的合成
化合物10a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用四氢吡咯作为起始物料。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.03-9.89(m,1H),9.45-9.29(m,1H),9.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),7.36(dd,J＝11.6,6.0Hz,2H),7.10-6.98(m,1H),4.62-4.49(m,1H),4.45-4.18(m,5H),3.99-3.78(m,5H),3.76-3.67(m,3H),3.42-3.33(m,1H),3.30(d,J＝5.6Hz,1H),3.16-3.00(m,2H),2.44-2.29(m,3H),2.21-2.09(m,2H),2.00-1.98(m,2H),1.96-1.82(m,3H),1.79-1.66(m,1H),0.90-0.69(m,5H).m/z,(ESI+):616.3.
化合物11a的合成
化合物11a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用(2S)-2-甲氧基-1-丙醇作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.30(d,J＝5.9Hz,1H),7.72(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.29(t,J＝9.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.6Hz,1H),4.74-4.56(m,3H),4.50(d,J＝5.2Hz,2H),3.94-3.81(m,2H),3.48(s,3H),2.59-2.49(m,3H),2.33(d,J＝13.1Hz,1H),2.21(s,1H),2.09-1.95(m,2H),1.86(s,1H),1.32(d,J＝6.6Hz,5H),0.85(q,J＝7.0Hz,3H).m/z,(ESI+):551.35.
化合物12a的合成
化合物12a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用N-甲基哌嗪作为起始物料。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.15-9.72(m,2H),9.24(s,1H),7.77(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),7.35(dd,J＝11.8,6.1Hz,2H),7.05-6.98(m,1H),4.62-4.04(m,11H),3.98-3.76(m,2H),3.37(d,J＝10.2Hz,4H),3.13-2.94(m,2H),2.71(d,J＝34.1Hz,3H),2.47-2.27(m,5H),2.12(d,J＝11.2Hz,2H),1.86(s,3H),0.73(dd,J＝13.9,7.0Hz,4H),0.55(s,2H).m/z,(ESI+):645.3.
化合物13a的合成
化合物13a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用氮杂丁烷作为起始物料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),7.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,1H),7.11(t,J＝2.6Hz,1H),4.80-4.69(m,2H),4.63-4.49(m,3H),4.41(s,3H),4.22(q,J＝9.8Hz,2H),3.91-3.80(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.39(s,2H),2.66(q,J＝10.1Hz,1H),2.57-2.45(m,3H),2.44-2.30(m,2H),2.25-2.16(m,1H),2.09-1.90(m,2H),1.89-1.78(m,1H),0.95-0.79(m,7H).m/z,(ESI+):602.3.
化合物14a的合成
化合物14a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用化合物71-1作为起始物料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),7.79(s,1H),7.72(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),4.51(s,2H),4.37-4.42(m,2H),3.57-3.63(m,2H),3.06(s,6H),2.40-2.43(m,5H),2.30-2.18(m,2H),2.10-1.73(m,5H),1.59-1.66(m,1H),1.07-1.01(m,2H),0.90-0.93(m,2H).m/z,(ESI+):531.
化合物15a的合成
化合物15a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用化合物70-1作为起始物料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(dd,J＝17.1,8.6Hz,1H),7.70(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.4,7.0,1.2Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),7.00(d,J＝2.6Hz,1H),4.80(d,J＝13.5Hz,2H),4.64-4.50(m,5H),3.90(dd,J＝13.5,1.8Hz,1H),3.62-3.48(m,1H),3.39(s,1H),3.00(s,6H),2.60-2.42(m,4H),2.34(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),2.13-1.96(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.04(d,J＝4.1Hz,2H),0.94(d,J＝2.0Hz,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).m/z,(ESI+):589.3.
化合物16a的合成
化合物16a的合成步骤参考化合物63的合成步骤，使用(R)-3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.75(s,2H),0.89(s,2H),1.27(s,3H),1.74-1.84(m,3H),2.08-2.16(m,1H),2.75(s,7H),3.00(t,J＝17.2Hz,1H),3.40(t,J＝12.4Hz,1H),3.59(d,J＝13.6Hz,1H),4.25-4.28(m,1H),4.40-4.41(m,2H),4.52-4.56(m,1H),6.50(s,1H),6.91(s,1H),9.17(s,1H).m/z,(ESI+):584.3.
化合物17a的合成
化合物17a的合成步骤参考化合物63的合成步骤，使用化合物17a-1作为起始物料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),6.70(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.52-4.45(m,2H),4.41-4.34(m,1H),4.33-4.24(m,2H),3.71-3.63(m,1H),3.35-3.27(m,1H),3.16-3.11(m,2H),2.80(s,6H),2.47-2.36(m,2H),2.23-2.19(m,1H),1.96-1.77(m,3H),1.74-1.71(m,1H),1.53-1.47(m,1H),0.88-0.81(m,2H),0.75-0.72(m,2H).m/z,(ESI+):585.25.
化合物18a的合成
化合物18a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.78-0.83(m,3H),0.86(s,2H),1.00(s,2H),1.78-2.54(m,13H),2.96(t,J＝12.8Hz,2H),3.22-3.48(m,2H),3.74-3.84(m,3H),4.41-4.77(m,10H),7.07-7.09(m,1H),7.26(t,J＝9.6Hz,1H),7.32-7.33(m,1H),7.65-7.71(m,1H),9.29-9.31(m,1H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-139.19(d,J＝54.1Hz 1H),-120.92,(s,1H),-77.15(s,6H).m/z,(ESI+):672.59.
化合物19a的合成
化合物19a-1的盐酸盐(175.40mg,696.72μmol,1eq)分散到DMF(2mL)中，加入三乙胺和化合物19a-2(250.10mg,1.05mmol,1.5eq)。混合物在50度下搅拌1小时，然后加入氰基硼氢化钠(65.67mg,1.05mmol,1.5eq)。反应液在50度下搅拌16小时，然后冷却至室温。向反应液中加入乙酸乙酯搅拌10分钟，然后用水洗，盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，真空浓缩滤液。残余物通过柱层析纯化(MeOH/CH2Cl2＝0-3％)得到化合物19a-3(130mg，收率42.5％)。
化合物19a-3(130mg,296.39μmol,1eq)分散到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(33.79mg,296.39μmol,1eq)。反应液在室温下搅拌10分钟，然后真空浓缩得到化合物19a-4(130mg，收率96.9％)。
化合物19a-4(31.58mg,69.78μmol,1eq)分散到DMF(2mL)中，加入化合物73-4a(50mg,69.78μmol,1eq)和三乙胺(70.61mg,697.78μmol,10eq)。反应液在50度下搅拌16小时，然后冷却至室温。向反应液中加入乙酸乙酯搅拌10分钟，然后用水洗，盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，真空浓缩滤液。残余物通过柱层析纯化(MeOH/CH2Cl2＝0-1％)得到化合物19a-5(34mg，收率52.56％)。
化合物19a-5(34mg,36.67μmol,1eq)分散到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(4.18mg,36.67μmol,1eq)。反应也在室温下搅拌10分钟，然后真空浓缩干。残余物通过制备色谱(0.1％TFA水溶液/乙腈)得到化合物19a(13.3mg，收率25.81％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.79-0.83(m,3H),0.88(s,2H),1.00(s,2H),1.82-2.54(m,21H),2.94-3.14(m,5H),3.37-3.49(m,2H),3.60-3.63(m,2H),3.74-3.86(m,4H),4.05(s,3H),4.44-4.74(m,6H),7.07-7.11(m,2H),7.25(t,J＝9.2Hz,1H),7.31-7.32(m,1H),7.41(s,1H),7.66-7.74(m,2H),7.96(s,1H),9.28-9.30(m,1H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-139.34(d,J＝55.2Hz1H),-120.97,(s,1H),-77.03(s,12H).m/z,(ESI+):883.91.
化合物20a的合成
化合物20a的合成步骤参考化合物19a的合成步骤，使用吗啉作为起始物料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ0.63-0.90(m,7H),1.64-1.81(m,6H),1.91-2.03(m,4H),2.17-2.34(m,6H),2.45-3.53(m,3H),2.74(t,J＝8.0Hz,2H),3.38-3.50(t,J＝5.2Hz,4H),3.83(t,J＝14Hz,1H),4.40-4.71(m,12H),7.07(s,1H),7.25(t,J＝9.6Hz,1H),7.30-7.31(m,1H),7.66-7.70(m,1H),9.25-9.27(m,1H).m/z,(ESI+):755.75.
化合物21a的合成
化合物21a的合成步骤参考化合物19a的合成步骤，使用哌啶作为起始物料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ0.77-0.82(m,3H),0.86(s,2H),0.99(s,2H),1.44-1.54(m,1H),1.66-2.51(m,23H),2.71(t,J＝12.4Hz,2H),2.98-3.13(m,2H),3.41-3.47(m,3H),3.66-3.84(m,4H),4.42-4.76(m,6H),7.04-7.07(m,1H),7.26(t,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.31(m,1H),7.66-7.70(m,1H),9.27-9.29(m,1H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-139.23(d,J＝54.8Hz 1H),-120.99,(s,1H),-77.05(s,9H).m/z,(ESI+):753.61.
化合物22a的合成
化合物68(35.00mg,59.35μmol,1eq)分散到二氯甲烷(5mL)中，加入异丁酸(5.23mg,59.35μmol,1eq)和DCC(12.25mg,59.35μmol,1eq)。反应液在室温下搅拌16小时，然后过滤。滤液中加入乙酸乙酯搅拌10分钟，然后用水洗，盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，真空浓缩滤液。残余物通过制备色谱(0.05％NH3水溶液/乙腈)纯化得到化合物22a(9.3mg，收率22.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.28(s,1H),7.92(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.81(d,J＝2.6Hz,1H),7.41(t,J＝9.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),4.66-4.53(m,3H),4.50-4.33(m,3H),3.90-3.75(m,1H),3.57-3.42(m,1H),2.95-2.79(m,1H),2.58-2.46(m,4H),2.39-2.25(m,8H),2.08-1.88(m,2H),1.88-1.74(m,1H),1.72-1.53(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,6H),0.88-0.79(m,3H),0.75(d,J＝4.9Hz,2H),0.59-0.52(m,2H)；19F NMR(376MHz,CD3OD)δppm-116.66(t,J＝7.3Hz,1F),-138.95(d,J＝44.7Hz,1F).m/z,(ESI+):661.07.
化合物23a的合成
化合物23a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用7-氮杂螺[3.5]壬烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.79-0.84(m,3H),0.86(s,2H),0.99(s,2H),1.84-2.06(m,14H),2.19-2.52(m,5H),2.97(t,J＝12.4Hz,2H),3.22-3.49(m,2H),3.70-3.85(m,3H),4.42-4.78(m,6H),7.08(t,J＝3.2Hz,1H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.33-7.36(m,1H),7.68-7.72(m,1H),9.29-9.30(m,1H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-139.18(d,J＝55.2Hz 1H),-120.98,(s,1H),-77.23(s,6H).m/z,(ESI+):670.52.
化合物24a的合成
化合物24a的合成步骤参考化合物22a的合成步骤，使用二甲氨基甲酰氯作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.27(s,1H),7.90(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.81(d,J＝2.6Hz,1H),7.39(t,J＝9.4Hz,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),4.69-4.49(m,4H),4.49-4.33(m,3H),3.84(dd,J＝17.9,13.6Hz,1H),3.54-3.38(m,1H),3.22-3.10(m,3H),3.08-2.94(m,3H),2.63-2.40(m,5H),2.40-2.20(m,8H),2.12-1.88(m,2H),1.88-1.73(m,1H),0.88-0.79(m,3H),0.79-0.72(m,2H),0.62-0.45(m,2H)；19F NMR(376MHz,CD3OD)δppm-116.95(t,J＝7.4Hz,1F),-138.94(d,J＝41.7Hz,1F).m/z,(ESI+):662.14.
化合物25a的合成
化合物25a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用2-[5-(甲氧基甲氧基)-2-(噻吩-2-基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.98-6.91(m,2H),6.78(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),4.73-4.67(m,1H),4.60-4.55(m,2H),4.51-4.44(m,1H),4.43-4.34(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.50-3.36(m,2H),3.25-3.10(m,3H),2.92-2.86(m,4H),2.58-2.47(m,2H),2.34-2.27(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.84-1.77(m,1H),0.98-0.89(m,2H),0.88-0.79(m,2H).m/z(ESI)：576[M+H]+
化合物26a的合成
化合物26a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用2,2-二甲基-1,3-丙二醇作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.34(d,J＝6.6Hz,1H),7.71(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.7Hz,1H),7.28(t,J＝9.4Hz,1H),7.10(t,J＝2.5Hz,1H),4.65-4.50(m,3H),4.42(s,2H),3.39(s,2H),3.04(s,6H),2.57-2.45(m,3H),2.38-2.31(m,1H),2.26-2.15(m,2H),2.12-2.02(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.36(s,3H),1.29-1.26(m,5H).m/z(ESI)：592[M+H]+
化合物27a的合成
化合物27a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用二乙基胺作为起始物料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.20(d,J＝7.0Hz,1H),7.59(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.29-7.08(m,2H),6.97(t,J＝2.7Hz,1H),4.69-4.54(m,2H),4.51-4.31(m,4H),3.66-3.74(m,1H),3.45-3.23(m,4H),2.47-2.32(m,2H),2.25-2.16(m,1H),2.16-2.03(m,1H),1.97-1.67(m,3H),1.29-1.16(m,6H),0.93-0.65(m,6H).m/z(ESI)：618[M+H]+
化合物28a的合成
化合物28a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用3,3-二氟氮杂环丁烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.20(d,J＝7.1Hz,1H),7.59(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.27-7.11(m,2H),6.98(t,J＝2.8Hz,1H),4.81(d,J＝11.0Hz,3H),4.70-4.56m,1H),4.53-4.24(m,5H),3.76-3.65(m,1H),3.46(s,2H),3.40-3.26(m,1H),2.50-1.59(m,9H),0.89-0.58(m,7H).m/z(ESI)：638[M+H]+
化合物29a的合成
化合物29a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用4-氟哌啶作为起始物料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.37-7.24(m,2H),7.10(t,J＝2.8Hz,1H),5.12-4.94(m,1H),4.84-4.68(m,2H),4.59-4.46(m,4H),4.0-3.8(m,3H),3.52-3.40(m,1H),3.40-3.35(m,2H),3.28-3.13(m,2H),2.59-2.43(m,3H),2.40-1.89(m,8H),1.87-1.75(m,1H),1.08-0.96(m,2H),0.94-0.86(m,2H),0.85-0.76(m,3H).m/z(ESI)：648[M+H]+
化合物30a的合成
化合物30a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用4,4-二氟哌啶作为起始物料。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.31(d,J＝6.5Hz,1H),7.71(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),7.09(t,J＝3.0Hz,1H),4.84-4.65(m,2H),4.62-4.46(m,4H),4.16-3.67(m,4H),3.51-3.40(m,3H),2.60-1.72(m,13H),1.10-0.75(m,7H).m/z(ESI)：666[M+H]+
化合物31a的合成
化合物31a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用2-(1-(羟甲基)环丙基)乙腈作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.35(d,J＝10.1Hz,1H),7.72(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),7.42-7.21(m,2H),7.12(d,J＝2.6Hz,1H),4.86-4.72(m,3H),4.67-4.45(m,4H),3.94-3.83(m,1H),3.61-3.47(m,1H),2.73-2.14(m,7H),2.12-1.80(m,3H),0.95-0.56(m,6H).m/z(ESI)：590[M+H]+
化合物32a的合成
化合物32a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(s,1H),7.71(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.7Hz,1H),7.29(t,J＝9.4Hz,1H),4.46(d,J＝1.8Hz,2H),4.23(d,J＝14.0Hz,1H),4.09(d,J＝14.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.03(d,J＝10.9Hz,6H),2.56-2.17(m,3H),1.97(s,1H),1.35(d,J＝4.3Hz,6H),1.06-0.97(m,2H),0.94-0.88(m,2H),0.836-0.77(m,3H).m/z(ESI)：566[M+H]+
化合物33a的合成
化合物33a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用哌啶-4-羧酸甲酯作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.7Hz,1H),7.16(t,J＝9.4Hz,1H),7.01-6.93(m,1H),4.66-4.56(d,J＝13.7Hz,1H),4.52-4.29(m,5H),3.92-3.76(m,2H),3.75-3.56(m,2H),2.98-2.84m,2H),2.63-1.65(m,15H),0.95-0.64(m,7H).m/z(ESI)：674[M+H]+
化合物34a的合成
化合物34a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用(S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.10(t,J＝2.7Hz,1H),4.85-4.70(m,2H),4.63-4.44(m,5H),3.88-3.80(m,1H),3.54-3.36(m,2H),3.02(s,6H),2.61-2.44(m,3H),2.37-1.79(m,6H),1.04-0.98(m,2H),0.94-0.88(m,2H),0.86-0.79(m,3H).m/z(ESI)：590[M+H]+
化合物35a的合成
化合物35a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用(S)-1-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),7.45(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.15-7.03(m,1H),4.74-4.33(m,5H),3.90-3.77(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.38-3.31(m,5H),3.01(s,4H),2.59-2.36(m,2H),2.33-2.21(m,1H),2.07-1.73(m,3H),1.16-0.94(m,2H),0.93-0.75(m,2H).m/z(ESI)：592[M+H]+
化合物36a的合成
化合物36a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用1,2,3,6-四氢吡啶作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),7.91(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.27(d,J＝2.6Hz,1H),6.12-6.01(m,1H),5.90-5.80(m,1H),4.65-4.41(m,4H),4.34-4.12(m,2H),3.50-3.47(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.30-3.25(m,1H),3.00(s,6H),2.60-2.45(m,2H),1.04-0.85(m,4H).m/z(ESI)：542[M+H]+
化合物37a的合成
化合物37a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用1(1-(二甲基氨基)环丙基)甲醇作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.31(s,1H),7.45(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.15-7.03(m,1H),4.74-4.33(m,5H),3.90-3.77(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.38-3.31(m,5H),3.01(s,4H),2.59-2.36(m,2H),2.33-2.21(m,1H),2.07-1.73(m,3H),1.16-0.94(m,2H),0.93-0.75(m,2H).m/z(ESI)：576[M+H]+
化合物38a的合成
化合物38a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用3-氮杂双环[3.1.1]庚烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.50(s,1H),7.91(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),4.61-4.29(m,6H),3.49-3.46(m,1H),3.40-3.35(m,1H),3.31-3.25(m,1H),3.01(s,6H),2.80-2.70(m,2H),2.43-2.30(m,2H),1.64-1.56(m,2H),1.03-0.85(m,4H).m/z(ESI)：560[M+H]+
化合物39a的合成
化合物39a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用2-氨基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32-8.21(m,1H),7.28-7.19(m,1H),7.10-7.02(m,1H),4.67-4.47(m,3H),4.39-4.20(m,2H),3.82-3.57(m,2H),3.40-3.34(m,1H),3.24-3.17(m,1H),2.98(s,6H),2.53-2.33(m,2H),2.32-2.23(m,1H),2.17-1.73(m,4H),1.03-0.77(m,4H).m/z(ESI)：625[M+H]+
化合物40a的合成
化合物40a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用4-甲氧基氮杂环庚烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.22(s,1H),7.71(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.29(t,J＝9.4Hz,1H),7.09(t,J＝2.9Hz,1H),4.56-4.42(m,2H),4.26-4.04(m,4H),3.63-3.56(m,1H),3.38-3.34(dd,J＝9.8,2.5Hz,5H),3.02(s,6H),2.57-2.43(m,1H),2.32-2.10(m,4H),2.02-1.77(m,3H),1.03-0.87(m,4H),0.85-0.81(m,3H).m/z(ESI)：592[M+H]+
化合物41a的合成
化合物41a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用3-氟吡咯烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.31(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),7.71(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),7.09(t,J＝2.9Hz,1H),5.58-5.40(m,2H),4.83-4.42(m,3H),3.88-3.80(m,1H),3.65-3.35(m,4H),3.25 -3.14(m,1H),2.59-1.77(m,12H),1.05-0.75(m,9H).m/z(ESI)：634[M+H]+
化合物42a的合成
化合物42a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用氮杂环庚烷-4-甲腈作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),7.71(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.39-7.24(m,2H),7.09(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),4.49(s,2H),4.39-4.12(m,4H),3.02(s,6H),2.53-1.98(m,10H),1.07-0.77(m,8H).m/z(ESI)：587[M+H]+
化合物43a的合成
化合物43a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用氮杂环庚烷-4-甲腈作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.22(s,1H),7.71(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.35(d,J＝2.6Hz,1H),7.29(t,J＝9.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.7Hz,1H),4.60-4.43(m,2H),4.15(t,J＝5.8Hz,4H),3.34(d,J＝2.8Hz,2H),3.01(s,6H),2.54-2.41(m,1H),2.25(ddd,J＝11.5,7.3,3.6Hz,1H),2.07(s,4H),1.73(d,J＝4.6Hz,4H),1.07-0.78(m,7H).m/z(ESI)：562[M+H]+
化合物44a的合成
化合物44a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用氮杂环庚烷-4-醇作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.22(s,1H),7.71(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.40-7.22(m,2H),7.09(d,J＝2.6Hz,1H),4.49(dd,J＝5.6,2.4Hz,2H),4.30-3.92(m,5H),3.35(s,2H),3.02(s,6H),2.50(q,J＝7.4Hz,1H),2.24(ddd,J＝14.4,7.3,3.0Hz,3H),2.16-1.71(m,4H),1.04-0.77(m,7H).m/z(ESI)：578[M+H]+
化合物45a的合成
化合物45a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用3-甲氧基氮杂环庚烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.35(d,J＝10.7Hz,1H),7.70(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),7.08(d,J＝2.6Hz,1H),4.54-4.32(m,3H),4.27-4.17(m,1H),4.14-4.00(m,2H),3.88-3.80(m,1H),3.46(d,J＝1.6Hz,3H),3.39-3.32(m,3H),3.01(s,6H),2.55-2.41(m,1H),2.29-2.16(m,1H),2.11-1.90(m,4H),1.87-1.73(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.02-0.95(m,2H),0.93-0.88(m,2H),0.86-0.78(m,3H).m/z(ESI)：592[M+H]+
化合物46a的合成
化合物46a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用3-甲氧基氮杂环庚烷作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.71(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.36-7.24(m,2H),7.08(t,J＝3.2Hz,1H),4.50-4.39(m,2H),4.19-4.13(m,2H),3.9-3.8(m,1H),3.02(s,6H),2.55-2.45(m,1H),2.25-1.94(m,5H),1.71-1.30(m,5H),1.08-0.78(m,8H).m/z(ESI)：578[M+H]+
化合物47a的合成
化合物47a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),7.90(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.25(d,J＝2.5Hz,1H),5.81(t,J＝2.9Hz,2H),4.54(d,J＝12.0Hz,1H),4.42-4.25(m,5H),3.47-3.41(m,1H),3.30-3.22(m,2H),3.00(s,6H),2.80-2.68(m,4H),1.02-0.95(m,2H),0.93-0.86(m,2H).m/z(ESI)：556[M+H]+
化合物48a的合成
化合物48a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用从2-氨基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈和哌啶作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.19(m,1H),7.27-7.18(m,1H),7.05(dd,J＝9.5,8.4Hz,1H),4.65-4.43(m,3H),4.40-4.31(m,1H),4.26-4.15(m,1H),3.887-3.71(m,2H),3.68-3.59(m,1H),3.53-3.44(m,1H),3.30-3.21(m,4H),3.20-3.08(m,1H),3.04-2.88(m,2H),2.55-2.38(m,2H),2.31-2.20(m,1H),2.10-1.74(m,6H),1.60-1.48(m,1H),1.07-0.91(m,2H),0.89-0.73(m,2H).m/z(ESI)：665[M+H]+
化合物49a的合成
化合物49a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用N-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)甲胺作为起始物料。.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.30(d,J＝4.5Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.29(t,J＝9.4Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),4.77(t,J＝7.2Hz,2H),4.71-4.38(m,10H),3.87(dd,J＝16.1,13.4Hz,1H),3.49(dt,J＝23.9,12.5Hz,1H),2.60-2.16(m,10H),2.09-1.94(m,2H),1.85(s,1H),0.85(tt,J＝12.1,5.8Hz,6H),0.61(s,2H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-121.09(s,1F),-139.16(1,1F).m/z(ESI)：646[M+H]+
化合物50a的合成
化合物50a的合成步骤参考化合物73的合成步骤，使用N-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)甲胺作为起始物料。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.29(d,J＝4.9Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.29(t,J＝9.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.6Hz,1H),4.68-4.37(m,7H),3.89(ddd,J＝16.9,13.6,2.7Hz,1H),3.77(t,J＝7.0Hz,2H),3.66(q,J＝7.4Hz,1H),3.55-3.43(m,2H),2.58-2.29(m,11H),2.20(td,J＝10.0,8.7,5.9Hz,1H),2.08-1.95(m,3H),1.85(s,1H),1.61(s,1H),0.85(td,J＝7.3,5.2Hz,3H),0.76(s,2H),0.55(s,2H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-121.12(t,J＝7.9Hz,1F),-139.04(d,J＝39.4Hz,1F).m/z(ESI)：660[M+H]+
阳性对照A1
合成步骤参照WO2022132200。
生物学测定
测试例1.GTP结合实验
从-80℃冰箱取出KRAS G12D GTP binding试剂盒(Cisbio,63ADK000CB27PEG)置于冰上，用PPI Europium检测缓冲液(Cisbio,61DB9RDF)将100X的Human KRAS G12D6His-tagged蛋白稀释为1X工作液，按照5μL/孔加入384孔板(PerkinElmer,6008289)，2000rpm离心50秒。将待测化合物用DMSO(Sigma，D2650)配置成10mM的储备液，梯度稀释后再用PPIEuropium检测缓冲液配制为不同浓度的工作液，按照5μL/孔加入384孔板，2000rpmp离心50秒。配置50nM的GDP工作液，按照5μL/孔加入384孔板，2000rpm离心50秒后封板膜封板，室温孵育30分钟。将50X 6His Eu cryptate抗体和GTP-Red试剂用PPI Europium检测缓冲液稀释为1X工作液，按照5μL/孔加入384孔板，2000rpm离心50秒后封板膜封板，室温孵育30分钟。用酶标仪(PE,Victor)检测TR-FRET发光值，按照下列公式计算抑制百分数。
(“最高信号”是DMSO对照孔测得的发光值，“最低信号”是含有最大抑制浓度GDP的对照孔测得的发光值，“所测值”是化合物处理后所测的发光值)
使用GraphPad Prism按四参数方程拟合抑制曲线计算IC50，部分化合物及阳性对照化合物的具体数据见表3。
表3
测试例2.细胞增殖实验
取对数生长期的AsPC-1(Cobioer,CBP60546)、GP2D(Cobioer,CBP60683)、NCI-H358(Cobioer,CBP60544)、NCI-H727(Cobioer,CBP60182)、MKN-1(Cobioer,CBP60486)、HCT116(ATCC,CCL-247)、HT-29(Cobioer,CBP60011)细胞株，将细胞密度调整为3.15ⅹ104/mL，按照95μL/孔接种于96孔细胞培养板(Greiner,655090)，则每孔细胞数为3ⅹ103，然后将板子放置于37℃，5％的二氧化碳培养箱过夜孵育。第二天将待测化合物用DMSO(Sigma，D2650)配置成10mM的储备液，梯度稀释后再用完全培养基配制为不同浓度的工作液，加入相对应的孔板中，放置于37℃，5％的二氧化碳培养箱继续培养72h。72h后取出细胞培养板，按照100μL/孔加入Cell Titer Glo(Promega,G7573)，室温孵育10分钟后，酶标仪(PE,Victor)检测luminescence发光值，按照下列公式计算抑制百分数。
(“最高信号”是DMSO对照孔测得的发光值，“最低信号”是第零天测得的各孔的发光值，“所测值”是化合物处理后所测的发光值)
部分化合物和阳性对照A1获得的实验结果示于表4。
表4.化合物抑制KRAS基因型细胞的IC50值
表4数据表明，本申请提供的化合物针对不止一个野生型KRAS或KRAS突变型具有抑制效果，且部分化合物的整体抑制效果显著优于阳性对照A1。
测试例3.ERK磷酸化抑制实验
取对数生长期的Aspc-1(Cobioer,CBP60546)、GP2D(Cobioer,CBP60683)、NCI-H358(Cobioer,CBP60544)、H727(Cobioer,CBP60182)、MKN-1(Cobioer,CBP60486)、HCT116(ATCC,CCL-247)、HT-29(Cobioer,CBP60011)细胞株，将细胞密度调整为3.15ⅹ105/mL，按照95μL/孔接种于96孔细胞培养板(Corning,3599)，则每孔细胞数为3ⅹ104，然后将板子置于37℃，5％的二氧化碳培养箱过夜孵育。第二天将待测化合物用DMSO(Sigma，D2650)配置成10mM的储备液，梯度稀释后再用完全培养基配制为不同浓度的工作液，加入相对应的孔板中，放置于37℃，5％的二氧化碳培养箱继续培养4h。从-80℃冰箱取出Advancedphospho-ERK(Thr202/Tyr204)cellular试剂盒(Cisbio,64AERPEG)置于冰上，配置1X细胞裂解液。从培养箱取出细胞培养板，弃去培养基，按照50μL/孔加入1X细胞裂解液，在水平摇床上室温裂解30分钟。从96孔细胞培养板中转移16μL细胞裂解液到384孔板(PerkinElmer,6008289)，2000rpm离心50秒。分别取10μL Phospho-ERK1/2Eu Cryptate(Cisbio,64AERPEG)和10μL Phospho-ERK1/2d2抗体(Cisbio,64AERPEG)加入380μL检测缓冲液中，混匀后短暂离心，按4μL/孔加入384孔板，2000rpm离心50秒，封板膜封板，室温反应2h。用酶标仪(PE,Victor)检测TR-FRET,按照下列公式计算抑制百分数。
(“最高信号”是DMSO对照孔测得的发光值，“最低信号”是无细胞只含有裂解液的对照孔测得的发光值，“所测值”是化合物处理后所测得的发光值)
用GraphPad Prism软件按四参数方程拟合抑制曲线计算IC50，部分化合物获得的实验结果示于表5。
表5.
测试例4：微粒体稳定性分析
本测试例中使用小鼠/大鼠/人源肝微粒体来评估化合物的代谢稳定性，用来指导化合物构效关系优化。
在96孔微孔板上，用PBS将小鼠(CD-1,BioIVT)/大鼠(SD,RILD)/人源(Corning)肝微粒体稀释到蛋白浓度为0.5mg/mL，NADPH浓度为1.3mM，氯化镁浓度为3.3mM，在37℃下预热3分钟，随后向各孔中加入含有0.1mM测试化合物的储备液，稀释至最终浓度1μM。样品在37℃摇床上孵育，在每个时间点(0、15、30和60分钟)，将含内标物的淬灭溶液加入到每个孔中以终止反应，在摇床上充分混合后，4℃下4100rpm离心15分钟，去除蛋白沉淀，将上清液转移到另一块96孔板中，加入稀释液，然后密封、混匀后再在4℃下以4100rpm离心5分钟，最后进行LC-MS/MS分析。
通过下面公式中化合物与内标峰面积的比值转化成剩余量百分比求得测试化合物和对照化合物的体外消除速率常数ke：
剩余量百分比的对数与对应时间点作图，通过线性回归得到斜率，斜率转化为消除速率常数使用如下公式：
消除速率常数(ke)＝-斜率
半衰期使用如下公式计算得到：
固有清除率使用如下公式计算：
CLint(liver)＝CLint(mic)×肝脏中微粒体蛋白量(mg/g)×肝重体重比(g/kg)
部分化合物的肝固有清除率的具体数据见表6。实验结果表明本发明部分化合物体内内在清除率低，具有优异的肝微粒体稳定性。
表6
尽管参照本发明的实施例详细描述了本发明，但提供这些实施例是为了说明而不是限制本发明。根据本发明原理能够得到的其它实施例均属于本发明权利要求所界定的范畴。

Claims (13)

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体：
其中，
环A选自取代或未被取代的芳环、芳杂环、碳环或碳杂环；
B选自取代或未取代的烷基、碳环、碳杂环、芳环、芳杂环、稠环、 或者它们的组合；
其中，R3、R4独立地选自H、取代或未取代的烷基；其中，所述取代的烷基中的取代基选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基，取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为N、O、S；或者
R3、R4与其共同连接的N形成取代或未取代的杂环、杂螺环、杂桥环；或者
R3和R4相结合与共同连接的N原子一起形成取代或未取代的5-至12-元杂芳基；
W选自C、O、N，且当W为O时，R1不存在，R2独立地选自H或取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基；
当W为C时，R1、R2独立地选自H、羟基、卤素、烷基、烷氧基或烷酰基，或者R1、R2一起形成取代或未取代的5-8元芳基、5-8元碳双环；
当W为N时，R1、R2独立地选自H、取代或未取代的烷基、螺环、或烷酰基，或R1、R2与其共同连接的W形成取代或未被取代的杂芳基、杂环基、
其中Y选自O、N、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-OCH2-或不存在，Y中的氢及环上可被取代的位点可以任选地被R5取代；
m选自0-6的整数，n选自0-8的整数；
R5独立地选自H、烷基、羟基、卤素、氨基、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、＝O、-CN、-O-(C1-C3烷基)、-(C1-C3烷基)-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)(C1-C3烷基)、-C(＝O)O(C1-C3烷基)、芳基、芳基烷基、环烷基或杂环烷基；或，
任意两个连接在同一个原子上的R5与它们所连接的环一起形成螺环，且所述螺环可以被烷基、羟基、卤素、氨基、＝O、-CN取代；或，
任意两个相邻的R5与它们所连接的环一起形成稠环，且所述稠环可以被烷基、羟基、卤素、氨基、＝O、-CN取代；或，
任意两个不相邻的R5与它们所连接的一起形成桥环。
2.根据权利要求1所示的化合物，所述的化合物为式(I-c)所示的化合物：
其中，X1、X2独立地选自H、羟基、卤素、CF3、NH2以及取代或未取代的C1-C4烷基；或者不存在；
Z选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的多环芳烃；
X3选自C或N；以及
B选自
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，Z选自如下结构：
其中，E1、E2、E3、E4、E5独立地选自H、卤素、CF3、NH2、OH、CN、取代或未取代的C1-C4烃基、或不存在；
其中E2、E3可取代环上任意可被取代的位点；当E2、E3不存在或选自H时，E1优先选自氯或甲基。
4.根据权利要求2所述的化合物为式(II-a)所示的化合物：
其中，X1、X2独立地选自H、羟基、F、Cl、CF3、NH2以及取代或未取代的C1-C4烷基，X3选自C或N；其中当X3为N时，X1不存在。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中，B选自其中R3、R4与所共同连接的N形成取代或未取代的六元杂环、五元杂环、四元杂环；尤其是选自以下的结构：
6.根据权利要求2所述的化合物，其中W选自N，R1、R2与其共同连接的W结合形成Y选自O、N、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2O-或不存在，并且R5选自H、羟基、卤素、氨基、-CH2OH、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、＝O、-CN、-O-(C1-C3烷基)、-(C1-C3烷基)-OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OH、-C(＝O)(C1-C3烷基)、-C(＝O)O(C1-C3烷基)；
或者R5与其连接的环共同形成如下结构：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的化合物为式(IV-c)所示的化合物：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为如下化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体：
9.一种药物组合物，所述组合物包括权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，还包括：至少一种药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂和助流剂中的一种或多种；载体，例如乳膏、乳剂、凝胶、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种；或者稀释剂。
11.根据权利要求9或10所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物适用于肠胃外、腹膜内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、滑膜内、鞘内给药、肌内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、口腔内、舌下、透皮、气管内、直肠内、皮下和局部给药。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或异构体或水合物或权利要求9至11中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗、预防或抑制过度增生病症，尤其是用于治疗、预防或抑制与野生型KRAS或KRAS突变相关，例如与KRAS G12A、KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12R、KRAS G12S、KRAS G12V、KRAS G13D或KRAS Q61H中的至少一种相关的恶性肿瘤或癌症的药物中的用途；
优选地，所述恶性肿瘤或癌症选自：
肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸形瘤；
肺部肿瘤或癌症：支气管癌(鳞状细胞癌，未分化小细胞癌，未分化大细胞癌，腺癌)，肺泡(支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨瘤，间皮瘤；
胃肠部肿瘤或癌症：食道癌(鳞状细胞癌，腺癌，平滑肌瘤，淋巴瘤)，胃癌(癌，淋巴瘤，平滑肌瘤)，胰腺癌(导管腺癌，胰岛素瘤，葡糖单胞菌，胃泌素瘤，类癌肿瘤，舒血管肠肽瘤)，小肠癌(腺癌，淋巴瘤，类癌肿瘤，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，神经纤维瘤，纤维瘤)，大肠癌(腺癌，管状腺瘤，绒毛腺瘤，血肿，平滑肌瘤)；
泌尿生殖道肿瘤或癌症：肾癌(腺癌，Wilms肿瘤(肾母细胞瘤)，淋巴瘤)，膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌，过渡细胞癌，腺癌)，前列腺癌(腺癌，肉瘤)，睾丸癌(精原细胞瘤，畸形瘤，胚胎癌，畸形癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺样瘤，脂肪瘤)；
肝脏肿瘤或癌症：肝癌(肝细胞癌)，胆管癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，肝细胞腺瘤，血管瘤；
胆道肿瘤或癌症：胆囊癌，安瓿癌，胆管癌；
骨肿瘤或癌症：成骨肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，Ewing肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤弦状瘤，骨软骨瘤(骨软骨瘤)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液纤维瘤，骨样骨瘤和巨细胞瘤；
神经系统肿瘤或癌症：颅骨瘤(骨瘤，血管瘤，肉芽肿，黄瘤，变形性骨炎)，脑瘤膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，胶质瘤病)，脑瘤(星形细胞瘤，成髓细胞瘤，神经胶质瘤，附睾瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤)，成胶质细胞瘤，少突胶质瘤，神经胶质瘤，视网膜母细胞瘤，先天性肿瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤；
妇科肿瘤或癌症：子宫癌(子宫内膜癌(浆液性膀胱癌，粘液性膀胱癌，未分类癌)，颗粒鞘细胞瘤，血清间质细胞瘤，发育不良，恶性畸形瘤)，外阴癌(鳞状细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑色素瘤)，阴道癌(透明细胞癌，鳞状细胞癌，葡萄膜肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)；
血液科肿瘤或癌症：白血病(急性骨髓性白血病，慢性骨髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓增生性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合征)，霍奇金氏病，非霍奇金氏淋巴瘤；
皮肤科肿瘤或癌症：恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤，摩尔斯发育异常性痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，银屑病；
肾上腺肿瘤或癌症：成神经细胞瘤；
进一步优选地所述恶性肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌或乳腺癌中的一种或多种。
13.试剂盒在制备用于治疗、抑制或预防涉及KRAS相关的疾病的药物中的用途，其中，所述试剂盒包括根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物或立体异构体、或者根据权利要求9至11中任一项所述的组合物。
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