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CN118126036A - 7-氮杂吲哚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

7-氮杂吲哚类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN118126036A
CN118126036A CN202311597376.0A CN202311597376A CN118126036A CN 118126036 A CN118126036 A CN 118126036A CN 202311597376 A CN202311597376 A CN 202311597376A CN 118126036 A CN118126036 A CN 118126036A
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CN
China
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pyrrolo
pyridine
phenyl
substituent groups
pharmaceutically acceptable
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Application number
CN202311597376.0A
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董肖椿
章雄文
赵伟利
孙伟宽
阮莉
王小婷
范蓉
顾晓帆
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East China Normal University
Fudan University
Original Assignee
East China Normal University
Fudan University
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Priority to AU2023404579A priority patent/AU2023404579A1/en
Priority to CN202380083268.3A priority patent/CN120530111A/zh
Priority to PCT/CN2023/134906 priority patent/WO2024114661A1/zh
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Abstract

本发明公开了一种7‑氮杂吲哚类化合物及其制备方法和应用，属药物合成领域，具体涉及一种通式(Ⅰ)所示含吡唑或吲哚取代的7‑氮杂吲哚类化合物，及其制备方法和在医学上的应用。本发明的化合物通过抑制MSTN通路中的ActRIIB蛋白来缓解肿瘤恶病质骨骼肌萎缩，起到显著的抗肿瘤恶病质的作用。实验结果显示，所述的化合物具有良好的抗恶病质活性，可进一步制备新型的抗恶病质药物。

Description

7-氮杂吲哚类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及新型7-氮杂吲哚化合物，制备方法和应用。具体涉及含吡唑或吲哚取代的7-氮杂吲哚化合物，及其制备方法和在医学上的应用。
背景技术
恶病质是一种进行性消耗综合征，伴随消瘦、贫血、精神衰颓等全身机能衰竭的现象，多由癌症和其他严重慢性病(如慢性肺阻、慢性心力衰竭、艾滋病等)引起，其中由肿瘤引起的恶病质被称之为肿瘤恶病质。恶病质影响了近80％的癌症晚期患者，并且导致约30％肿瘤病人的死亡。其不仅严重影响了癌症病人的生活质量，而且削弱化疗和放疗的作用，极大的降低了病人的生存期。肿瘤恶病质已经逐渐受到了人们的广泛关注，然而，肿瘤恶病质的发病机制极其复杂，这导致了现如今针对恶病质的推荐疗法大部分仅限于增进食欲、营养干预等，现在唯一批准上市治疗肿瘤恶病质的药物是阿拉莫林(胃饥饿素受体激动剂)，选择非常有限。
抑制肌肉萎缩目前被认为是治疗和缓解肿瘤恶病质的重要方法之一。近年来研究发现肌肉生长抑制素(Myostatin，MSTN)相关通路在肿瘤恶病质中起重要作用，Myostatin的高表达与肿瘤恶病质患者中的骨骼肌萎缩正相关。Myostatin又名生长分化因子8(GDF-8)，是一种主要由骨骼肌分泌的蛋白质，在肌肉生长发育过程中起负调控作用。MSTN也在脂肪组织中表达，并在脂肪沉积的过程中发挥重要调控作用。MSTN同源二聚体C端首先结合细胞膜表面激活素II型受体(Activin type II receptor，ActRII，主要为ActRIIB)，然后招募ActR I型受体形成受体复合物，进而使细胞质中的转录因子Smad2/3磷酸化，活化的Smad复合物入核能够激活多种形式的蛋白降解。抑制MSTN-ActRIIB-Smad信号通路中的任何一部分，均能有效影响MSTN的生物学功能。此外，MSTN与ActR IIB受体结合后也可通过MAPK、Erk1/2、JNK等多种非Smad蛋白信号转导途径调控其下游靶基因的表达，进而产生生物学功能。
目前靶向MSTN相关通路的在研药物主要包括以下几类：①myostatin的抗体抑制剂：Landogrozumab(LY2495655)、Domagrozumab(PF-06252616)和Stamulumab(MYO-029)；②myostatin的前肽：AMG-745；③ActRIIB-Fc重组融合蛋白：Ramatercept(ACE-031)；④ActRIIB受体的抗体抑制剂：Bimagrumab(BYM338)；⑤卵泡抑制素follistatin(MSTN的天然抑制剂)为核心的基因治疗。文献中还曾报道过部分MSTN的肽类抑制剂。ActRIIB的抗体抑制剂CDD866能够有效阻断Myostatin-ActRIIB信号通路，在动物实验中能有效对抗CT26小鼠结肠癌模型所产生的肿瘤恶病质，并且与化疗药物联用能缓解化疗带来的肌肉消耗，明显延长生存期。诺华公司在研的ActRIIB的抗体抑制剂Bimagrumab在多项II期临床中发现30mg/kg给药剂量下能有效增加恶病质患者的肌肉体积(5.0-7.8％)和运动能力。
上述研究结果确证了抑制ActRIIB受体对于延缓肿瘤恶病质的显著临床效果，但目前相关的在研药物均为蛋白或基因药物，此类大分子药物的研究难度、总体成本较高，给推向临床治疗带来了困难。因此，ActRIIB蛋白小分子抑制剂的研究必将为抗肿瘤恶病质药物研究带来新的希望和机遇。
发明内容
本发明的目的是提供具有良好ActRIIB抑制作用的新型7-氮杂吲哚化合物，具体涉及一种含吡唑或吲哚取代基的7-氮杂吲哚化合物。
本发明的另一目的是提供上述7-氮杂吲哚化合物的制备方法，尤其涉及制备含吡唑环的7-氮杂吲哚化合物的方法。
本发明的7-氮杂吲哚化合物具有下述通式(Ⅰ)的结构：
其中：
Ar为吡唑、吲哚或含有取代基的吡唑；所述含取代基的吡唑中，取代基选自C1-4的烃基，取代基数量为1或2个；
R为4-甲基哌嗪或哌嗪或吗啉或
任选的，其中限制条件为：
a)当R为吗啉时，Ar不为
b)当R为时，Ar不为
c)当Ar为吲哚时，R不为在本发明的一些实施方案中，7-氮杂吲哚类化合物结构式如式(II)所示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar选自吡唑、吲哚、含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑、嘧啶或3-吡啶基；所述含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑中，取代基选自C1-4的烃基，取代基数量为1或2；
R选自4-甲基哌嗪、哌嗪、吗啉、
任选的，其中限制条件为：
a)当R为吗啉时，Ar不为
b)当R为时，Ar不为
c)当Ar为吲哚时，R不为
在本发明一些实施方案中，7-氮杂吲哚类化合物如结构式(III)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar选自吡唑、吲哚、含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑、嘧啶或3-吡啶；所述含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑中，取代基选自C1-4的烃基，取代基数量为1或2；
R选自4-甲基哌嗪、哌嗪、本发明还涉及一种药物组合物，其包括结构式(IV)：
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的添加剂，优选地所述添加剂选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；其中：
Ar选自吡唑、吲哚、含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑、嘧啶或3-吡啶；所述含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑中，取代基选自C1-4的烃基，取代基数量为1或2；
R选自4-甲基哌嗪、哌嗪、吗啉、 任选的，其中限制条件为：
a)当R为吗啉时，Ar不为
b)当R为时，Ar不为
c)当Ar为吲哚时，R不为或本发明还涉及如结构式(V)所示化合物：
或其药学上可接受的盐在制备抗恶病质药物中的应用，其中：
Ar选自吡唑、吲哚、含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑、嘧啶、吡啶或苯基；所述含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑中，取代基选自C1-4的烃基，取代基数量为1或2；
R选自4-甲基哌嗪、哌嗪、吗啉、 任选的，其中限制条件为：
a)当R为吗啉时，Ar不为
b)当R为时，Ar不为
c)当Ar为吲哚时，R不为在本发明的一些优选实施方案中，在式(I),(II),(III),(IV),(V)或其药学上可接受的盐中，
所述Ar为吲哚。进一步优选的所述吲哚为在本发明的一些优选实施方案中，在式(I),(II),(III),(IV),(V)或其药学上可接受的盐中，
所述Ar为吡唑或含有取代基的吡唑。
在本发明的一些优选实施方案中，在式(I),(II),(III),(IV),(V)或其药学上可接受的盐中所述Ar选自进一步优选的，所述Ar为
在本发明的一些优选实施方案中，在式(I),(II),(III),(IV),(V)或其药学上可接受的盐中
所述R为4-甲基哌嗪。进一步优选的，所述R为本发明的7-氮杂吲哚类化合物选自如下化合物：
或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及的7-氮杂吲哚化合物式(I),(II),(III),(IV),(V)或化合物1-25中任一或其在药学上可接受的盐用于抑制有需要受试者ActRIIB活性。
本发明还涉及的7-氮杂吲哚化合物式(I),(II),(III),(IV),(V)或化合物1-25中任一或其在药学上可接受的盐用于治疗恶病质。优选的用于治疗肿瘤恶病质。
本发明还涉及一种药用组合物，其特征在于，包含(I),(II),(III),(IV),(V)或化合物1-25中任一或其在药学上可接受的盐，和药学上可接受的添加剂。
在本发明的一些实施方案中，其中药学上可接受的添加剂选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及7-氮杂吲哚化合物式(I),(II),(III),(IV),(V)或化合物1-25中任一或其在药学上可接受的盐或本发明如上所述组合物在制备ActRIIB抑制剂中的应用。
本发明还涉及7-氮杂吲哚化合物式(I),(II),(III),(IV),(V)或化合物1-25中任一或其在药学上可接受的盐或本发明如上所述组合物在制备抗恶病质药物，特别是抗肿瘤恶病质药物中的应用。
以化合物2为例，本发明的化合物1-11的制备过程如下：
以化合物12为例，本发明的化合物12-17的制备过程如下：
本发明的化合物18的制备过程如下：
本发明还提供了7-氮杂吲哚化合物或其在药学上可接受的盐在制备抗恶病质药物中的应用。
本发明提供一种组合物及该组合物在制备抗恶病质药物中的应用，所述组合物包含所述的7-氮杂吲哚化合物或其在药学上可接受的盐，和药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
进一步，所述抗恶病质药物选自抗肿瘤恶病质药物。
本发明的化合物进行了体内外实验发现能够缓解肿瘤恶病质引起的肌萎缩，并且在动物实验中显示其能够明显缓解肿瘤恶病质引起的体重下降，说明此类7-氮杂吲哚类化合物具有抗肿瘤恶病质的作用，能够应用于肿瘤恶病质及其相关病症的治疗，是一种很理想的肿瘤恶病质治疗药物。
附图说明
图1为实施例26中对照组的HE染色图。
图2为实施例26中模型组的HE染色图。
图3为实施例26中实验组1的HE染色图。
图4为实施例26中实验组2的HE染色图。
图5为实施例26中实验组3的HE染色图。
图6为实施例26中实验组4的HE染色图。
图7为实施例26中实验组5的HE染色图。
图8为实施例26中实验组6的HE染色图。
图9为实施例26中实验组7的HE染色图。
图10为实施例26中实验组8的HE染色图。
图11为实施例26中实验组9的HE染色图。
图12为实施例26中实验组10的HE染色图。
图13为实施例26中实验组11的HE染色图。
图14为实施例26中实验组12的HE染色图。
图15为实施例26中实验组13的HE染色图。
图16为实施例26中实验组14的HE染色图。
图17为实施例26中实验组15的HE染色图。
图18为实施例26中实验组16的HE染色图。
图19为实施例26中实验组17的HE染色图。
图20为实施例26中实验组18的HE染色图。
图21为实施例26中实验组19的HE染色图。
图22为实施例26中实验组20的HE染色图。
图23为实施例26中实验组21的HE染色图。
图24为实施例26中实验组22的HE染色图。
图25为实施例26中实验组23的HE染色图。
图26为实施例26中实验组24的HE染色图。
图27为实施例26中实验组25的HE染色图。
图28为实施例26中实验组26的HE染色图。
图29为实施例26中实验组27的HE染色图。
图30为实施例26中实验组28的HE染色图。
图31为实施例26中实验组29的HE染色图。
图32为实施例26中实验组30的HE染色图。
图33为实施例28中化合物2的小鼠荷瘤体重变化曲线。
图34为实施例28中化合物2的小鼠去瘤体重变化曲线。
图35为实施例28中化合物2的小鼠体重变化率曲线。
图36为实施例28中化合物2的小鼠肿瘤体积变化曲线。
图37为实施例28中化合物2的小鼠肿瘤实拍图。
图38为实施例28中化合物2的小鼠平均累积摄食量变化曲线。
图39为实施例28中化合物2的小鼠肌肉抓力检测结果图。
图40为实施例28中化合物2的小鼠右后肢质量检测结果图。
图41为实施例28中化合物2的小鼠右后肢实拍图。
图42为实施例28中化合物2的小鼠腓肠肌质量检测结果图。
图43为实施例28中化合物2的小鼠腓肠肌实拍图。
图44为实施例28中化合物2的小鼠胫骨前肌质量检测结果图。
图45为实施例28中化合物2的小鼠胫骨前肌实拍图。
图46为实施例28中化合物3和10的小鼠荷瘤体重变化曲线。
图47为实施例28中化合物3和10的小鼠去瘤体重变化曲线。
图48为实施例28中化合物3和10的小鼠体重变化率曲线。
图49为实施例28中化合物3和10的小鼠肿瘤体积变化曲线。
图50为实施例28中化合物3和10的小鼠肿瘤实拍图。
图51为实施例28中化合物3和10的小鼠平均累积摄食量变化曲线。
图52为实施例28中化合物3和10的小鼠肌肉抓力检测结果图。
图53为实施例28中化合物3和10的小鼠右后肢质量检测结果图。
图54为实施例28中化合物3和10的小鼠右后肢实拍图。
图55为实施例28中化合物3和10的小鼠胫骨前肌质量检测结果图。
图56为实施例28中化合物3和10的小鼠胫骨前肌实拍图。
图57为实施例28中化合物3和10的小鼠腓肠肌质量检测结果图。
图58为实施例28中化合物3和10的小鼠腓肠肌实拍图。
图59为实施例28中化合物3和10的小鼠腓肠肌组织切片示意图。
图60为实施例28中化合物3和10的小鼠腓肠肌纤维横截面分布统计图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
本发明中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术人员所熟知的方法。
本发明中，所采用的C2C12细胞、C26细胞和Balb/c小鼠是本领域技术人员可通过市购的途径所获得的。
实施例1：合成化合物1，3-(1H-吡唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：
在50mL两口烧瓶中加入5-溴-7-氮杂吲哚(1.0eq.,10.15mmol,2.00g)，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯硼酸频哪醇酯(1.5eq.,15.23mmol,4.60g)，碳酸钾(3.0eq.,30.45mmol,4.21g)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.51mmol,368mg)，再加入1，4-二氧六环15mL，水5mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到1.87g 5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，收率为63.2％。
2)合成3-碘-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：
在50mL两口烧瓶中加入5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,5.13mmol,1.50g)，再加入无水DMF15mL，缓慢分批加入N-碘代丁二酰亚胺(1.1eq.,5.64mmol,1.27g)，反应30mins。反应停止后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，再加入大量水，产物析出，直接过滤，不进行其他后处理，得到粗产物3-碘-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2.04g，收率为95.9％。
3)合成3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶：
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,4.78mmol,2.00g)，加入15mL无水DMF，冰浴，缓慢加入氢化钠(60％,分散于液状石蜡)(1.1eq.,5.26mmol,126mg)，反应30mins。随后缓慢加入对甲苯磺酰氯(1.3eq.,6.22mmol,1,19g)，常温反应4h。反应结束后，加入冰水淬灭，产物析出，直接过滤，得到粗产物，进行重结晶，得到3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶2g，收率为74.6％。
4)合成3-(1H-吡唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.5eq.,0.39mmol,116mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到3-(1H-吡唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶87mg，收率为65.4％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,2H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,2H),7.80(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(s,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),3.36(t,J＝4.9Hz,4H),2.81(t,J＝4.8Hz,4H),2.52(s,3H),2.35(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.30,146.39,145.27,144.06,135.33,132.52,131.86,129.74,129.60,128.12,127.96,126.15,122.15,121.89,116.54,112.95,111.89,54.53,48.07,45.38,21.64.
5)合成3-(1H-吡唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入3-(1H-吡唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.17mmol,87mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.51mmol,70mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到3-(1H-吡唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶44mg，收率为72.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.29(s,1H),8.09(s,2H),7.70(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),3.25(s,4H),2.66(s,4H),2.36(s,3H).13CNMR(151MHz,DMSO)δ145.08,143.23,136.70,125.04,123.62,123.41,122.98,120.87,119.82,117.88,112.89,111.25,109.77,102.25,49.43,42.90,40.38.
实施例2：合成化合物2，3-(1H-吡唑-3-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(1.5eq.,0.39mmol,76mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶83mg，收率为62.4％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.66(d,J＝2.5Hz,1H),8.59(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,2H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝2.6Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.25(d,J＝6.7Hz,2H),7.00-6.94(m,2H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),3.29(t,J＝5.0Hz,4H),2.64(t,J＝5.0Hz,4H),2.39(s,3H),2.34(s,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ150.61,146.49,145.21,144.16,135.36,132.74,130.30,129.69,129.38,128.23,128.07,128.01,123.30,121.29,116.23,113.27,103.04,54.90,48.58,45.94,21.63.
2)合成3-(1H-吡唑-3-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,83mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.48mmol,67mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到3-(1H-吡唑-3-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶40mg，收率为69.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.50(s,1H),7.87(s,1H),7.70(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,2H),6.68(s,1H),3.21(s,4H),2.53(s,3H),2.28(d,J＝8.0Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ149.90,147.75,141.44,137.45,129.21,128.53,127.92,127.27,125.39,123.81,115.69,101.27,54.39,47.81,45.56.
实施例3：合成化合物3，3-(1H-吲哚-5-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成3-(1H-吲哚-5-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，5-吲哚硼酸频哪醇酯(1.5eq.,0.39mmol,95mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到3-(1H-吲哚-5-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶88mg，收率为59.6％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.70-8.62(m,1H),8.34(s,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.86(d,J＝13.0Hz,2H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝10.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H),6.65-6.58(m,1H),3.31(d,J＝5.3Hz,4H),2.68(s,4H),2.42(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.53,146.73,145.03,143.87,135.62,135.38,132.52,129.67,128.43,128.18,128.02,126.65,125.12,124.32,122.54,122.28,122.10,121.83,119.77,116.37,111.70,102.94,54.80,48.49,45.81,21.65.
2)合成3-(1H-吲哚-5-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入3-(1H-吲哚-5-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,88mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.47mmol,65mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到3-(1H-吲哚-5-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶41mg，收率为63.8％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.48(s,2H),7.35(t,J＝2.7Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),6.48(t,J＝2.5Hz,1H),3.21(d,J＝5.7Hz,4H),2.61-2.51(m,4H),2.28(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ149.81,148.09,141.20,134.54,129.54,128.38,128.16,127.43,125.69,125.49,124.34,122.98,120.69,117.65,116.09,115.76,111.70,101.12,54.27,47.74,45.38.
实施例4：合成化合物4，3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，3-甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(1.5eq.,0.39mmol,82mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶82mg，收率为59.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.83(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),3.20(t,J＝4.9Hz,4H),2.48(t,J＝4.8Hz,4H),2.39(s,3H),2.34(s,3H),2.24(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ150.45,145.50,145.39,143.09,134.55,131.99,129.91,127.74,127.35,127.25,125.94,122.07,121.76,115.45,112.69,108.96,54.34,47.58,45.57,20.98.
2)合成3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,82mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.47mmol,65mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶38mg，收率为66.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),3.19(t,J＝5.0Hz,4H),2.34(s,3H),2.26(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ149.84,147.54,145.64,141.25,137.45,129.35,128.11,127.91,127.37,125.38,124.26,122.89,118.27,115.67,106.74,54.38,47.84,45.54,20.67.
实施例5：合成化合物5，3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1)合成3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频那醇酯(1.5eq.,0.39mmol,87mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶90mg，收率为63.8％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(s,1H),7.60(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),3.40-3.25(m,4H),2.73(s,4H),2.46(s,3H),2.39(s,3H),2.23(s,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.46,146.32,145.22,143.97,135.48,132.40,129.73,129.53,128.09,128.07,126.35,124.61,123.15,116.45,111.77,108.79,58.48,54.74,48.31,45.68,21.69.
2)合成3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.17mmol,90mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.50mmol,69mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶42mg，收率为65.2％。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(t,J＝2.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.2,2.3Hz,2H),7.55(dd,J＝8.9,2.4Hz,2H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,2.2Hz,2H),7.11(dd,J＝8.9,2.4Hz,2H),3.45(s,3H),3.21(qd,J＝7.4,2.4Hz,3H),2.87(d,J＝2.3Hz,3H),2.36(d,J＝2.3Hz,3H),2.21(d,J＝2.3Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ148.39,147.72,145.57,141.08,137.51,130.47,127.94,127.71,127.40,125.38,124.10,119.04,116.33,109.52,54.81,52.13,45.51,45.48.
实施例6：合成化合物6，5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(1.5eq.,0.39mmol,82mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶86mg，收率为62.2％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.70(d,J＝2.8Hz,1H),8.20-8.13(m,2H),7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.46(dt,J＝8.6,4.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.04-6.96(m,2H),6.47-6.41(m,1H),3.94(d,J＝2.3Hz,3H),3.32(s,4H),2.68(s,4H),2.42(s,3H),2.40(d,J＝2.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.75,145.82,145.62,144.71,138.99,135.09,134.11,133.05,129.82,128.26,128.09,126.22,124.79,121.90,116.32,109.22,107.80,106.99,54.82,48.41,45.87,37.62,37.28.
2)合成5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,86mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.49mmol,68mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶41mg，收率为66.9％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.53(s,1H),7.49(s,1H),7.05(s,1H),7.03(s,1H),6.45(d,J＝1.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.31(t,J＝5.0Hz,4H),2.65(t,J＝4.9Hz,4H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.55,147.59,142.86,138.83,136.36,130.56,130.09,128.06,125.98,124.55,119.35,116.38,106.32,105.27,54.97,48.78,46.04,37.44.
实施例7：合成化合物7，3-(2-乙基吡唑-3-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成3-(2-乙基吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，1-乙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯(1.5eq.,0.39mmol,87mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到3-(2-乙基吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶87mg，收率为61.7％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.90(s,1H),7.81(s,1H),7.63(s,1H),7.48(s,2H),7.33(d,J＝7.9Hz,2H),7.00(s,2H),6.40(s,1H),4.32-4.14(m,2H),3.72(s,4H),3.07(s,3H),2.89(s,3H),2.40(s,4H),1.45(d,J＝7.9Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ146.01,145.70,144.71,139.19,135.04,132.55,131.19,129.86,128.42,128.29,126.36,124.93,117.80,109.28,107.21,53.93,46.87,44.80,21.73,15.83.
2)合成3-(2-乙基吡唑-3-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入3-(2-乙基吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,87mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.48mmol,67mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到3-(2-乙基吡唑-3-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶40mg，收率为64.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(d,J＝1.8Hz,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.23(s,4H),2.63(s,4H),2.34(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ150.35,147.98,142.61,138.75,135.72,129.70,129.48,128.02,126.16,124.48,118.86,116.34,106.11,103.95,54.58,47.97,44.41,15.98.
实施例8：合成化合物8，5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[2-(丙-2-基)吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[2-(丙-2-基)吡唑-3-基]吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，1-异丙基吡唑-5-硼酸频哪醇酯(1.5eq.,0.39mmol,93mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[2-(丙-2-基)吡唑-3-基]吡咯并[2,3-b]吡啶91mg，收率为62.5％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(s,1H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),6.35(s,1H),4.56(p,J＝6.7Hz,1H),3.31(t,J＝5.1Hz,4H),2.67(s,4H),2.42(s,3H),2.40(s,3H),1.50(d,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.72,145.82,145.59,144.65,139.10,135.12,133.02,132.51,129.81,128.90,128.28,128.03,125.94,124.86,122.41,116.31,109.36,106.92,54.82,50.43,48.40,45.86,23.02,21.71.
2)合成5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[2-(丙-2-基)吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[2-(丙-2-基)吡唑-3-基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,91mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.49mmol,68mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[2-(丙-2-基)吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶44mg，收率为66.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.6Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,2H),7.08-6.99(m,2H),6.44(d,J＝1.7Hz,1H),4.66(p,J＝6.5Hz,1H),3.23(s,4H),2.60(s,4H),2.33(s,3H),1.39(d,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ149.78,147.39,142.00,138.14,134.58,128.97,128.88,127.36,125.75,123.63,118.53,115.73,105.51,103.33,54.06,49.21,47.42,45.07,22.82.
实施例9：合成化合物9，5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.5eq.,0.39mmol,82mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶84mg，收率为60.7％。1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.3,2.3Hz,2H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.77(t,J＝3.1Hz,2H),7.65(d,J＝2.3Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),7.05-6.97(m,2H),3.99(d,J＝2.3Hz,3H),3.37(s,4H),2.75(s,3H),2.48(s,3H),2.37(d,J＝2.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ146.42,145.16,144.11,137.50,135.43,132.52,129.68,128.17,128.02,127.50,126.10,121.97,121.82,116.51,113.65,111.81,58.47,54.67,48.27,39.18,21.64.
2)合成5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,84mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.48mmol,66mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶39mg，收率为65.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.26(s,1H),8.22(s,1H),7.86(s,1H),7.69(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.22(s,4H),2.57(s,4H),2.30(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ149.78,147.71,141.25,135.96,129.39,128.22,127.48,126.86,124.24,122.30,117.26,115.70,115.17,106.48,54.20,47.69,45.30,38.38.
实施例10：合成化合物10，3-(1H-吡唑-3-基)-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：
1)合成3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-(4-{[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基}苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(1.5eq.,0.39mmol,76mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，Pd(dppf)Cl2(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶83mg，收率为62.4％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(s,1H),8.11(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),8.03(s,1H),7.66(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.28(s,2H),7.00-6.95(m,2H),6.64(s,1H),4.20(d,J＝5.9Hz,2H),3.79(d,J＝5.2Hz,4H),2.89(s,2H),2.67(s,4H),2.36(d,J＝1.9Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ158.36,146.60,145.25,144.27,143.57,135.34,132.61,131.24,129.70,128.56,128.49,128.05,124.82,123.46,121.22,115.10,113.17,103.13,66.66,65.62,57.58,54.01,21.64.
2)合成3-(1H-吡唑-3-基)-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,83mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.48mmol,67mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到3-(1H-吡唑-3-基)-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶24mg，收率为59.4％。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.64(s,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.79(d,J＝2.2Hz,1H),6.77-6.70(m,2H),6.18(d,J＝8.6Hz,2H),5.77(d,J＝2.2Hz,1H),3.31(t,J＝5.4Hz,2H),2.84(t,J＝4.6Hz,4H),1.96(t,J＝5.4Hz,2H),1.75(t,J＝4.6Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ157.65,147.87,141.59,131.35,128.30,127.91,125.99,123.92,117.02,114.98,101.30,66.09,65.32,56.93,53.55.
实施例11：合成化合物11，5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：
1)合成5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入5-(4-{[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基}苯基)-3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(1.5eq.,0.39mmol,76mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，Pd(dppf)Cl2(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]吡咯并[2,3-b]吡啶65mg，收率为42.3％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,2H),8.02(s,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),3.00(t,J＝5.5Hz,2H),2.75(s,4H),2.36(s,3H),1.72(p,J＝5.6Hz,4H),1.52(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.13,146.59,145.26,144.24,135.31,132.57,131.28,129.70,128.55,128.03,123.39,121.24,115.05,103.05,65.06,57.37,54.72,25.01,23.51,21.64.
2)合成5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,83mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.48mmol,67mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶32mg，收率为53.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.51(s,1H),7.88(s,1H),7.70(s,1H),7.68-7.57(m,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),6.68(s,1H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),2.69(d,J＝7.8Hz,2H),2.46(s,4H),1.51(p,J＝5.6Hz,4H),1.39(q,J＝6.1,5.7Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ157.69,147.86,141.56,131.29,128.30,127.89,123.91,114.97,101.30,65.57,57.26,54.31,25.47,23.82.
实施例12：合成化合物12，3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-(4-{[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：
在50mL两口烧瓶中加入5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,25.38mmol,5.00g)，再加入无水THF 60mL，缓慢分批加入N-碘代丁二酰亚胺(1.1eq.,27.91mmol,6.28g)，反应60mins。反应停止后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，再加入大量水，产物析出，直接过滤，不进行其他后处理，得到粗产物5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7.57g，收率为92.4％。
2)合成5-溴-3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]吡咯并[2,3-b]吡啶：
在50mL两口烧瓶中加入5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,18.58mmol,6.00g)，加入40mL无水THF，冰浴，缓慢加入氢化钠(60％,分散于液状石蜡)(1.1eq.,20.44mmol,817mg)，反应30mins。随后缓慢加入对甲苯磺酰氯(1.3eq.,24.15mmol,4.60g)，常温反应4h。反应结束后，加入冰水淬灭，产物析出，直接过滤，得到粗产物，进行重结晶，得到5-溴-3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]吡咯并[2,3-b]吡啶6.43g，收率为72.5％。
3)合成5-溴-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶：
在50mL两口烧瓶中加入5-溴-3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,12.58mmol,6.00g)，1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(1.5eq.,18.86mmol,3.92g)，碳酸钾(3.0eq.,37.73mmol,5.21g)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.63mmol,456mg)，再加入1，4-二氧六环45mL，水15mL，氩气置换三次，80℃加热反应72h。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到2.93g 5-溴-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶，收率为54.1％。
4)合成1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-(4-{[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基}苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入5-溴-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,100mg)，4-(2-吗啉乙氧基)苯基硼酸频哪醇酯(1.5eq.,0.35mmol,116mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.70mmol,96mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,8mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-(4-{[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基}苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶84mg，收率为65.1％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),8.16(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),7.93(s,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.00(dd,J＝8.6,2.2Hz,2H),6.44(s,1H),4.21(s,2H),3.94(d,J＝2.0Hz,3H),3.79(s,4H),2.96-2.81(m,2H),2.66(s,4H),2.40(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ145.95,145.66,144.79,139.00,135.05,134.02,132.89,130.75,129.83,128.54,128.28,126.55,124.89,121.89,115.27,109.20,107.00,57.52,53.98,37.62,21.71.
5)合成3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-(4-{[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-(4-{[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基}苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.17mmol,84mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.51mmol,70mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-(4-{[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶28mg，收率为45.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.7Hz,1H),6.86-6.80(m,2H),6.67(t,J＝1.8Hz,1H),6.24-6.17(m,2H),5.76(t,J＝1.7Hz,1H),3.35-3.27(m,2H),3.11-3.04(m,3H),2.75(q,J＝3.6,2.6Hz,4H),1.88(t,J＝5.8Hz,2H),1.65(s,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ157.85,147.61,142.25,137.98,135.94,131.15,128.82,128.19,125.96,124.61,118.11,115.05,105.24,103.65,66.17,65.42,57.01,53.63,37.41.
实施例13：合成化合物13，5-(4-{[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基}苯基)-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成5-(4-{[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入5-溴-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,100mg)，4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基硼酸频哪醇酯(1.5eq.,0.35mmol,115mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.70mmol,96mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,8mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到5-(4-{[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶80mg，收率为62.1％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.87(s,1H),8.21(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(s,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(d,J＝8.1Hz,2H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),4.27(s,2H),3.95(d,J＝2.3Hz,3H),3.06(s,2H),2.69(s,4H),2.37(s,3H),1.84(s,4H),1.52(s,2H).
2)合成5-(4-{[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基}苯基)-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入5-(4-{[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基}苯基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.14mmol,80mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.43mmol,60mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到5-(4-{[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基}苯基)-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶27mg，收率为47.2％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.60(s,1H),8.06(s,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,2H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),4.27(s,2H),3.95(d,J＝2.3Hz,3H),2.96(s,2H),2.69(s,4H),1.73(s,4H),1.51(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ147.64,143.27,138.85,136.19,130.47,128.51,126.12,124.82,124.39,119.16,115.17,106.36,105.49,58.47,57.58,54.87,37.44.
实施例14：合成化合物14，(4-甲基哌嗪-1-基){4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}甲酮
1)合成(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
在50mL两口烧瓶中加入5-溴-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,100mg)，4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯硼酸频哪酯(1.5eq.,0.35mmol,115mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.70mmol,96mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,8mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮82mg，收率为63.7％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.21-8.14(m,2H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(t,J＝1.4Hz,1H),7.63-7.57(m,3H),7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),6.45(q,J＝1.7Hz,1H),3.95(t,J＝1.5Hz,3H),3.93-3.47(m,4H),2.57(s,3H),2.41(s,4H),2.40(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ169.78,146.43,145.82,144.89,139.56,139.05,134.94,133.81,132.32,129.89,128.35,128.03,127.56,127.13,125.17,121.96,109.20,107.04,54.66,45.75,41.76,37.62,24.88,21.73.
2)合成(4-甲基哌嗪-1-基){4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}甲酮在10mL单口瓶中加入(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(1.0eq.,0.15mmol,82mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.44mmol,61mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到(4-甲基哌嗪-1-基){4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}甲酮27mg，收率为46.1％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.66(s,1H),8.14(s,1H),7.71-7.65(m,2H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,3H),6.46(d,J＝2.5Hz,1H),3.96(d,J＝2.6Hz,3H),3.92-3.55(m,4H),2.50(d,J＝68.0Hz,4H),2.38(d,J＝2.5Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ170.03,148.16,143.16,140.57,138.89,135.99,134.55,129.85,127.95,127.48,126.72,124.85,119.36,106.42,105.61,58.44,55.22,54.71,45.92,37.43.
实施例15：合成化合物15，5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1)合成1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入5-溴-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,100mg)，4-(4-甲基-1-哌嗪甲基)苯硼酸频哪酯(1.5eq.,0.35mmol,110mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.70mmol,96mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,8mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶77mg，收率为61.5％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.49(m,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),6.49(d,J＝1.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.68(s,2H),2.69(s,8H),2.62(s,3H),2.52(s,3H).
2)合成5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.14mmol,77mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.43mmol,59mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶25mg，收率为45.3％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.53-7.49(m,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),6.46(d,J＝1.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.62(s,2H),2.69(s,8H),2.48(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ147.90,143.38,138.86,136.12,130.52,129.89,128.89,127.39,126.52,125.98,124.53,119.22,106.38,105.57,62.23,54.69,51.86,45.21,37.44.
实施例16：合成化合物16，3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-[4-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1)合成1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-[4-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入5-溴-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,100mg)，4-吗啉基苯硼酸频哪醇酯(1.5eq.,0.35mmol,101mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.70mmol,96mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,8mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-[4-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶74mg，收率为62.2％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.87-7.81(m,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(s,2H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),4.01-3.89(m,7H),3.26(s,4H),2.40(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ145.95,145.67,144.72,138.99,135.06,134.06,129.84,128.30,126.39,124.91,121.92,109.18,107.01,66.40,58.49,37.62,21.72.
2)合成3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-[4-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-[4-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.14mmol,74mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.43mmol,59mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-[4-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶24mg，收率为46.8％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.62(s,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.08-6.96(m,2H),6.45(s,1H),3.95(d,J＝2.1Hz,3H),3.90(dt,J＝5.7,2.8Hz,4H),3.23(p,J＝2.6Hz,4H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.72,146.60,141.89,138.88,135.95,130.66,129.99,128.14,126.76,124.77,119.86,116.05,106.46,105.65,66.83,49.14,37.45.
实施例17：合成化合物17，3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成4-(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
在50mL两口烧瓶中加入5-溴-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,100mg)，4-[4-(N-BOC)哌嗪-1-基]苯基硼酸频哪酯(1.5eq.,0.35mmol,135mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.70mmol,96mg)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.01mmol,8mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到4-(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯98mg，收率为69.1％。
2)合成4-{4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯
在10mL单口瓶中加入4-(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯(1.0eq.,0.16mmol,98mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.48mmol,66mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到4-{4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯47mg，收率为63.6％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.55(s,1H),8.30(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(d,J＝7.9Hz,2H),6.47(d,J＝3.1Hz,1H),3.94(t,J＝1.7Hz,3H),3.64(s,4H),3.24(d,J＝6.0Hz,4H),1.50(t,J＝1.7Hz,9H).
3)合成3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入4-{4-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯47mg，加入含有10％三氟乙酸的DCM，常温搅拌过夜。反应结束后，旋干得到终产物3-(2-甲基吡唑-3-基)-5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶34mg，收率为92.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.09(s,1H),7.85(s,1H),7.64(s,2H),7.51(s,1H),7.07(s,2H),6.59(s,1H),3.92(s,3H),3.16(d,J＝67.6Hz,8H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ147.43,142.05,137.88,135.89,128.81,127.55,125.81,124.17,118.03,116.08,105.11,103.48,46.65,43.48,37.31.
实施例18：合成化合物18，5-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯酚
在100mL三颈烧瓶中加入5-溴-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,1.62mmol,700mg)，4-羟基苯硼酸频哪醇酯(1.5eq.,2.43mmol,536mg),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05eq.,0.081mmol,59mg)，碳酸钾(3.0eq.,4.86mmol,672mg)，再加入1，4-二氧六环20mL，水5mL，氩气置换三次，随后100℃加热回流反应过夜。反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，水洗三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝30：1)纯化得到418mg 4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯酚，收率为58.0％。
2)合成2-[(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)氧基]乙-1-醇
在50ml烧瓶中加入4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯酚(1.0eq.，0.90mmol，400mg)，2-溴乙醇(1.2eq.，1.08mmol，135mg)，碳酸钾(3.0eq.，2.70mmol，373mg)，10ml丙酮，55℃加热过夜。反应冷却后，减压浓缩将溶剂旋干后，加入水和DCM萃取，取有机相，水洗三次，饱和氯化钠溶液洗涤三次，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝30：1)纯化得到237mg 2-[(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)氧基]乙-1-醇，收率为54.0％。
3)合成4-甲基苯磺酸-2-[(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)氧基]乙基酯
在50ml烧瓶中加入2-[(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)氧基]乙-1-醇(1.0eq.，0.41mmol，200mg)，对甲苯磺酰氯(1.2eq.，0.49mmol，94mg)，三乙胺(5.0eq.，2.05mmol，207mg)，10mL DCM中，常温搅拌反应8h。反应结束后，加水洗涤，取有机相用饱和氯化钠溶液洗涤三次，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析DCM:MeOH＝30：1)纯化得到218mg 4-甲基苯磺酸-2-[(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)氧基]乙基酯，收率为83.0％。
4)合成5-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶
在25mL烧瓶中加入4-甲基苯磺酸-2-[(4-{1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)氧基]乙基酯(1.0eq.,0.23mmol,150mg)，二乙胺(2.2eq.,0.51mmol,37.55mg)，碳酸钾(1.1eq.,0.26mmol,36mg)，再加入乙腈5mL，随后加热回流反应过夜。待反应冷却后，减压浓缩旋干，不进行其他后处理，得到粗品化合物5-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶，直接进行下一步反应。
5)合成5-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在25mL单口瓶中加入5-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶，碳酸钾(2.0eq.,0.46mmol,65mg)，加入5mL甲醇，80℃反应16h，反应冷却后，加入水和DCM萃取，取有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，随后用无水硫酸钠进行干燥，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝30:1)纯化得到5-(4-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-3-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶40mg，两步反应总收率为44.0％。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.58(d,J＝1.9Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),6.94-6.86(m,2H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),4.52(t,J＝6.7Hz,2H),3.95(d,J＝2.1Hz,3H),3.05(t,J＝6.6Hz,2H),2.72(q,J＝7.1Hz,4H),1.05(t,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(151MHz,Methanol-d4)δ158.36,147.65,143.42,139.66,138.25,132.07,131.49,130.51,129.48,126.84,121.01,116.94,106.98,104.45,53.37,49.43,49.28,49.14,49.00,48.86,48.72,48.57,48.40,43.71,37.57,11.76.
实施例19：合成化合物19，3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1)合成化合物3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸频哪醇酯(1.5eq.,0.39mmol,88mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，Pd(dppf)Cl2(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶90mg，收率为63.6％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.68(d,J＝2.5Hz,1H),8.19-8.13(m,2H),7.71(d,J＝2.5Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.03-6.98(m,2H),3.30(t,J＝4.9Hz,4H),2.63(s,4H),2.40(d,J＝5.1Hz,6H),2.37(d,J＝2.1Hz,3H),2.22(d,J＝2.0Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ166.89,159.44,150.84,146.03,145.49,144.43,135.22,132.78,129.79,128.78,128.23,128.01,125.78,125.22,122.37,116.24,108.30,107.63,54.92,48.51,46.01,21.71,11.79,10.78.
2)合成化合物3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.17mmol,90mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.50mmol,69mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到化合物3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶42mg，收率为64.6％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.92(d,J＝2.6Hz,1H),7.64(d,J＝2.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),3.32(s,3H),3.26(s,4H),2.72(s,4H),2.41(s,3H),2.20(d,J＝2.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ165.12,159.12,149.54,147.55,141.58,140.97,128.41,127.40,127.24,126.15,123.77,118.54,115.80,109.23,53.76,47.15,11.42,10.36.ESI-MS m/z388.4[M+H]+.ESI-HRMS(m/z):Calculated for[C23H25N5O]+:388.4274,found 388.4276.
实施例20：合成化合物20，3-(1H-吡唑-3-基)-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成化合物3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入4-(2-(4-(3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧)乙基)吗啉(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(1.5eq.,0.39mmol,76mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，Pd(dppf)Cl2(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶83mg，收率为62.4％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(s,1H),8.11(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),8.03(s,1H),7.66(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.28(s,2H),7.00-6.95(m,2H),6.64(s,1H),4.20(d,J＝5.9Hz,2H),3.79(d,J＝5.2Hz,4H),2.89(s,2H),2.67(s,4H),2.36(d,J＝1.9Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.36,146.60,145.25,144.27,143.57,135.34,132.61,131.24,129.70,128.56,128.49,128.05,124.82,123.46,121.22,115.10,113.17,103.13,66.66,65.62,57.58,54.01,21.64.ESI-MS m/z 544.4[M+H]+.
2)合成化合物3-(1H-吡唑-3-基)-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,83mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.48mmol,67mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到3-(1H-吡唑-3-基)-5-(4-[[2-(1,4-氧杂氮杂环己-4-基)乙基]氧基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶24mg，收率为59.4％。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.64(s,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.79(d,J＝2.2Hz,1H),6.77-6.70(m,2H),6.18(d,J＝8.6Hz,2H),5.77(d,J＝2.2Hz,1H),3.31(t,J＝5.4Hz,2H),2.84(t,J＝4.6Hz,4H),1.96(t,J＝5.4Hz,2H),1.75(t,J＝4.6Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ157.65,147.87,141.59,131.35,128.30,127.91,125.99,123.92,117.02,114.98,101.30,66.09,65.32,56.93,53.55.ESI-MS m/z 390.2[M+H]+.ESI-HRMS(m/z):Calculated for[C22H23N5O2]+:390.1852,found 390.1853.
实施例21：合成化合物21，5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成化合物5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-5-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，1H-吡唑-3-硼酸频哪酯(1.5eq.,0.39mmol,76mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，Pd(dppf)Cl2(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]吡咯并[2,3-b]吡啶65mg，收率为42.3％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.62(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,2H),8.02(s,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(s,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),4.23(t,J＝5.6Hz,2H),3.00(t,J＝5.5Hz,2H),2.75(s,4H),2.36(s,3H),1.72(p,J＝5.6Hz,4H),1.52(s,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.13,146.59,145.26,144.24,135.31,132.57,131.28,129.70,128.55,128.03,123.39,121.24,115.05,103.05,65.06,57.37,54.72,25.01,23.51,21.64.ESI-MS m/z 542.2[M+H]+.
2)合成5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,83mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.48mmol,67mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到5-(4-[[2-(六氢吡啶-1-基)乙基]氧基]苯基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶32mg，收率为53.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.51(s,1H),7.88(s,1H),7.70(s,1H),7.68-7.57(m,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),6.68(s,1H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),2.69(d,J＝7.8Hz,2H),2.46(s,4H),1.51(p,J＝5.6Hz,4H),1.39(q,J＝6.1,5.7Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ157.69,147.86,141.56,131.29,128.30,127.89,123.91,114.97,101.30,65.57,57.26,54.31,25.47,23.82.ESI-MS m/z388.2[M+H]+.ESI-HRMS(m/z):Calculated for[C23H25N5O]+:388.2259,found 388.2259.
实施例22：合成化合物22，5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶：
1)合成化合物1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，3-吡啶硼酸片呐酯(1.5eq.,0.39mmol,80mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，Pd(dppf)Cl2(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶83mg，收率为60.9％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.91(s,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.66-8.59(m,1H),8.16(s,1H),8.14(t,J＝2.5Hz,2H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.41(dt,J＝7.5,3.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(dd,J＝8.8,2.5Hz,2H),3.33(s,4H),2.69(s,4H),2.43(s,3H),2.39(d,J＝2.3Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.69,148.83,148.45,146.43,145.48,144.47,135.21,134.67,132.94,129.78,129.14,128.91,128.22,128.14,126.00,123.91,123.72,121.16,116.89,116.37,54.80,48.40,45.82,21.69.ESI-MS m/z 524.4[M+H]+.
2)合成化合物5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,83mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.48mmol,66mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶38mg，收率为65.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.54(s,1H),8.46(d,J＝4.7Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),3.19(t,J＝4.8Hz,4H),2.48(d,J＝6.2Hz,4H),2.24(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.41,147.77,146.97,142.39,134.48,131.28,130.46,130.40,130.22,128.15,125.98,125.69,124.04,123.66,118.48,116.61,112.66,54.86,48.71,45.84.ESI-MS m/z 370.3[M+H]+.ESI-HRMS(m/z):Calculated for[C23H23N5]+:370.3245,found 370.3242.
实施例23：合成化合物23，5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成化合物1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(1.5eq.,0.39mmol,81mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，Pd(dppf)Cl2(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶84mg，收率为60.9％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,2H),9.07(s,1H),8.57(d,J＝2.5Hz,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),3.23(s,4H),2.60(d,J＝20.1Hz,4H),2.32(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ155.32,153.60,148.06,142.01,129.18,127.63,125.96,124.54,116.82,115.64,107.50,97.43,54.13,47.61,41.17,31.17,28.90.ESI-MS m/z 525.4[M+H]+.
2)合成化合物5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,84mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.47mmol,66mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到化合物5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶39mg，收率为67.3％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,2H),9.07(s,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.18(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,2H),3.23(s,4H),2.58(s,4H),2.30(d,J＝13.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ155.33,153.61,149.91,148.08,142.03,129.22,128.98,127.90,127.64,125.97,125.38,124.55,116.83,115.64,107.51,54.19,47.60,45.24.ESI-MS m/z 371.3[M+H]+.ESI-HRMS(m/z):Calculated for[C22H22N6]+:371.2904,found 371.2906.
实施例24：合成化合物24，5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成化合物1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，4-吡啶硼酸频哪醇酯(1.5eq.,0.39mmol,81mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，Pd(dppf)Cl2(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶85mg，收率为62.6％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.70(s,1H),8.70-8.67(m,2H),8.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(dd,J＝8.4,2.1Hz,2H),8.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(q,J＝2.2Hz,2H),7.52-7.46(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.02(dd,J＝8.6,2.2Hz,2H),3.33(s,4H),2.69(s,4H),2.43(s,3H),2.39(d,J＝2.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.78,150.58,146.47,145.62,144.60,140.66,135.07,133.10,129.81,128.31,128.18,126.15,124.67,121.72,120.69,117.47,116.37,54.82,48.43,45.86,21.70.ESI-MS m/z 540.4[M+H]+.
2)合成化合物5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.16mmol,85mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.48mmol,67mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶39mg，收率为66.1％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝5.4Hz,3H),8.48(s,1H),8.22(s,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),3.22(s,4H),2.53(s,4H),2.29(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ149.83,148.23,142.25,141.85,129.26,128.91,127.56,126.78,124.60,120.23,116.88,115.62,111.41,54.22,47.65,45.36.ESI-MS m/z 370.3[M+H]+.ESI-HRMS(m/z):Calculated for[C23H23N5]+:370.3231,found 370.3234.
实施例25：合成化合物25，5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
1)合成化合物1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基吡咯并[2,3-b]吡啶
在50mL两口烧瓶中加入3-碘-1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.26mmol,150mg)，(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯(1.5eq.,0.39mmol,80mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.79mmol,109mg)，Pd(dppf)Cl2(0.05eq.,0.01mmol,10mg)，再加入1，4-二氧六环4mL，水1mL，氩气置换三次，随后加热回流反应过夜。反应冷却后，通过柱层析(DCM:MeOH＝20:1)纯化得到化合物1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基吡咯并[2,3-b]吡啶88mg，收率为64.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(t,J＝7.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),3.31(s,4H),2.70(s,3H),2.35(d,J＝2.1Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ145.80,145.56,143.23,134.47,132.15,131.94,129.96,129.00,127.84,127.54,127.33,125.93,123.74,120.62,119.62,115.68,53.74,47.02,28.71,21.00.ESI-MS m/z 523.4[M+H]+.
2)合成化合物5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
在10mL单口瓶中加入1-[(4-甲基苯基)二氧亚基-λ6-硫基]-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基吡咯并[2,3-b]吡啶(1.0eq.,0.17mmol,88mg)，碳酸钾(3.0eq.,0.51mmol,70mg)，加入5mL甲醇，80℃反应4h，减压浓缩后通过柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到化5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶40mg，收率为65.4％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(d,J＝2.6Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.64-7.59(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),3.21(t,J＝4.8Hz,4H),2.55(s,4H),2.29(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ149.87,148.13,141.48,134.96,129.29,128.80,128.72,127.48,126.26,125.53,124.33,124.28,117.19,115.73,114.35,54.26,47.71,45.38.ESI-MS m/z 369.3[M+H]+.ESI-HRMS(m/z):Calculated for[C24H24N4]+:369.3411,found 369.3410.
实施例26：7-氮杂吲哚化合物缓解小鼠结肠癌细胞(C26)诱导的小鼠成肌细胞(C2C12)萎缩实验
将C2C12细胞接种于24孔板中，培养体系为含有10％FBS的高糖DMEM培养液，并加入1％的双抗，置于5％CO2，37℃环境中。待细胞生长密度达到50％～60％时，将培养体系换成含有2％HS的高糖DMEM培养液，并加入1％的双抗，并每48h更换新鲜2％HS分化液一次，第5或第6天分化成熟。另外，将C26细胞接种于T75瓶中，培养体系为含有10％FBS的高糖DMEM培养液，并加入1％的双抗，置于5％CO2，37℃环境中。传代时600万细胞/瓶传代，20ml培养液培养48h后，取上清，1000rpm离心3min，取上清，4000rpm离心10min，取上清，即得到C26上清液。将C26上清和2％HS分化液1:1(体积比)混合，作为肌萎缩诱导液。除对照组加2％HS分化液以外，其他各组均加入等量的肌萎缩诱导液，一组作为模型组，其余组作为给药实验组。
表1实施例26中成肌细胞(C2C12)萎缩实验的给药样品
采用直径测量法评价小鼠成肌细胞(C2C12)分化后的肌管直径,肌管直径测量方法如下：作用48h后，用固定液(无水乙醇：甲醛：冰醋酸体积比＝20:2:1)固定1h以上，染色肌管。实验使用的染色方法为苏木精—伊红染色法，简称HE染色法。苏木精染液为碱性，带正电荷，很容易以离子键结合细胞核中带负电荷且呈酸性的脱氧核糖核酸(DNA)而染蓝色；伊红为酸性染料，在水中离解成带负电荷的阴离子，很容易与细胞质中蛋白质的氨基正电荷结合而染红色。染色后的细胞置于高倍显微镜下采图样(放大倍数为：200倍)，利用imageJ软件可统计肌管细胞直径。按如下公式计算肌萎缩逆转率：肌萎缩逆转率＝(给药组肌管平均值-模型组肌管平均值)/(对照组肌管平均值-模型组肌管平均值)×100％
结果与讨论：
附图1-32是7-氮杂吲哚化合物缓解C26细胞培液诱导的C2C12成熟肌管细胞萎缩的HE染色代表性图片，附表1为肌管统计结果表。如附图1-32和表2所示，7-氮杂吲哚化合物对肌细胞萎缩有明显的逆转作用，且呈浓度依赖性关系。
表2肌管统计结果表
实施例27：
7-氮杂吲哚类化合物对ActRIIB抑制活性测试
采用了ADP-GloTM检测试剂盒推荐的ATP和底物浓度，分别为25μM和0.1mg/mL，设置一系列等梯度的ActRIIB终浓度，分别为0、0.47、0.94、1.88、3.75、7.5、15、30和60ng/μL。根据实验所得的荧光值，绘制ActRIIB浓度滴定曲线。信号值与背景值比值(即信背比，SBR)在5-10倍区间对应的ActRIIB浓度均适合作为筛选化合物对ActRIIB活性的抑制实验。由ActRIIB浓度滴定曲线，分别计算得到SB5和SB10对应的ActRIIB终浓度为14.9和23.7ng/μL，最终选定20.0ng/μL的终浓度作为筛选化合物对ActRIIB抑制活性的实验浓度。分别检测7-氮杂吲哚类化合物在0.1、1、10、100nM浓度处对ActRIIB的抑制效率，绘制抑制曲线并计算IC50值如表3所示。
表3 7-氮杂吲哚类化合物对ActRIIB的IC50值
Compound ActRIIB IC50(nM)
1 20.4
2 1.8
3 1.1
4 58.61
5 1.2
6 1.4
7 4.4
8 2.6
9 70.8
10 4.0
11 2.2
13 12.64
16 1.86
17 3.61
18 78.86
19 24.2
21 103.0
22 87.3
23 4.8
24 59.3
25 1.2
实施例28：
化合物治疗肿瘤恶病质动物模型实验结果
1.7-氮杂吲哚类化合物2治疗肿瘤恶病质动物模型实验结果，方法如下：
将C26细胞接种于T75培养瓶中，培养体系为含有10％FBS的1640培养液，并加入1％的双抗，置于5％CO2，37℃环境中扩大培养。1000rpm，3min离心收细胞并用冰PBS缓冲液洗去培养液，并配制成1000万/ml的细胞悬液。细胞悬液接种于BALB/c小鼠左右两侧腋下各100万保种。待肿瘤体积增加至1000mm3时取出肿瘤，按3ml冰生理盐水/g匀浆得到肿瘤组织悬液。待接种小鼠按体重分组，细胞悬液接种于Balb/c小鼠左侧腋下，接种量为100μl/只。接种后第二天起开始给药。化合物2依次由3％ DMSO、2％ Solutol和95％生理盐水溶解为均一溶液，制备成所需浓度，每天现配现用，给药量为5mg/kg，给药途径为灌胃口服(ig)。每天监测小鼠的体重、体温、肿瘤大小和摄食量。实验早期，模型组小鼠肿瘤体积较小，体重不下降，此为恶病质前期；当模型组小鼠肿瘤体积达到2.0×103mm3或体重下降10％时，即认为进入恶病质阶段，分别于此两个阶段检测小鼠前肢肌肉抓力。这两个时期检测小鼠四肢肌肉抓力，实验结束脱颈处死小鼠后取得腓肠肌、胫骨前肌、右后肢及肿瘤样本，称量样本重量。
其中，肌肉抓力的检测方法为：在实验第5天(恶病质前期)和第22天(恶病质期)检测小鼠肌抓力。右手将小鼠平稳放在YLS-13A大小鼠抓力测定仪上，使其前肢紧紧抓住抓盘，左手向前稳住抓盘。当左手慢慢放开抓盘时，右手立即向后缓慢拉动小鼠的尾巴直至前肢脱离抓盘。每只小鼠重复8次，以8次均值作为每只小鼠的骨骼肌力量指标。
结果与结论：参照附图33-45。图中三条曲线分别代表的是：健康组，C26肿瘤模型组和给药组(化合物2组，其中给药剂量为5mg/kg)。
附图31-35是小鼠存活期间的荷瘤体重(图33)，去瘤体重(图34)，小鼠最后一天的去瘤体重变化率(图35)，肿瘤体积(图36)和肿瘤实拍图(图37)，其中，荷瘤体重和去瘤体重是8只小鼠的平均体重，去瘤体重变化率是8只小鼠的平均体重变化率，肿瘤体积为8只小鼠肿瘤的平均体积，肿瘤实拍图为8只小鼠的肿瘤实拍图。如附图33所示，健康组小鼠体重在持续增长；而C26肿瘤模型组小鼠荷瘤体重在实验开始至第15天开始下降，至实验结束继续减少，如附图34所示，去瘤体重同样如此；而化合物2组能够明显缓解小鼠体重下降，至实验结束荷瘤体重和去瘤体重均高于C26肿瘤模型组，差异均有统计学意义(p<0.05)。但是，如附图36和37所示，化合物2组与C26肿瘤模型组相比，肿瘤体积略有减小，但无显著性差异，说明化合物2对C26肿瘤无明显抑制作用。
附图38是小鼠存活期间平均累积摄食量，为8个小鼠的平均计算结果。C26肿瘤模型组小鼠的摄食量较健康组出现了明显的下降，化合物2组摄食量略高于C26肿瘤模型组，可轻微改善食欲。
附图39为小鼠四肢肌肉抓力，恶病质期C26肿瘤模型组小鼠肌肉抓力显著小于健康组(p＝0.06)，化合物2可明显增强恶病质小鼠的肌肉抓力(p＝0.06)。
附图40至41是小鼠右后肢质量，右后肢实拍图，所述右后肢质量是8个小鼠的平均值，右后肢实拍图为8个小鼠/组的结果。如图40、41所示，C26肿瘤模型组小鼠右后肢质量显著低于健康组，且差异有统计学意义(p<0.001)，化合物2可在一定程度上改善恶病质小鼠骨骼肌萎缩。
附图42至45是小鼠腓肠肌质量，腓肠肌实拍图，胫骨前肌质量，胫骨前肌实拍图，所述腓肠肌质量、胫骨前肌质量是8个小鼠的平均值，腓肠肌实拍图、胫骨前肌实拍图为8个小鼠/组的结果。如图42、43所示，C26肿瘤模型组小鼠腓肠肌质量显著小于健康组，且差异有统计学意义(p<0.001)，化合物2可明显缓解恶病质小鼠腓肠肌萎缩(p<0.05)。如图44、45所示，C26肿瘤模型组小鼠胫骨前肌质量显著小于健康组，且差异有统计学意义(p<0.001)，化合物2可明显缓解恶病质小鼠胫骨前肌萎缩(p<0.05)。
以上结果说明，化合物2能在不影响肿瘤大小的情况下缓解肿瘤恶病质导致的体重下降、肌肉萎缩、肌肉力量并轻微改善食欲。
2.7-氮杂吲哚类化合物3和10治疗肿瘤恶病质动物模型实验结果，方法如下：
将C26细胞接种于T75培养瓶中，培养体系为含有10％FBS的1640培养液，并加入1％的双抗，置于5％CO2，37℃环境中扩大培养。1000rpm，3min离心收细胞并用冰PBS缓冲液洗去培养液，并配制成1000万/ml的细胞悬液。细胞悬液接种于BALB/c小鼠左右两侧腋下各100万保种。待肿瘤体积增加至1000mm3时取出肿瘤，按3ml冰生理盐水/g匀浆得到肿瘤组织悬液。待接种小鼠按体重分组，细胞悬液接种于BALB/c小鼠左侧腋下，接种量为100μl/只。接种后第二天起开始给药。化合物3和10依次由3％ DMSO、2％Solutol和95％生理盐水溶解为均一溶液，制备成所需浓度，每天现配现用，给药量为10mg/kg，给药途径为腹腔注射(ip)。每天监测小鼠的体重、体温、肿瘤大小和摄食量。实验早期，模型组小鼠肿瘤体积较小，体重不下降，此为恶病质前期；实验中期，模型组小鼠体重开始下降，即认为进入恶病质中期阶段；当模型组小鼠肿瘤体积达到2.0×103mm3或体重下降10％时，即认为进入恶病质晚期阶段，分别于此三个阶段检测小鼠前肢肌肉抓力。实验结束脱颈处死小鼠后取得腓肠肌、胫骨前肌、右后肢及肿瘤样本，称量样本重量。取合适大小的腓肠肌组织，经固定、包埋、切片，染色等过程，制备成H&E染色的组织切片。不同组别的切片随机选取至少10个视野进行拍照，测量照片中所有肌纤维的横截面积并进行统计分析。
其中，肌肉抓力的检测方法为：在实验第3天(恶病质前期)、第11天(恶病质中期)和第16天(恶病质晚期)检测小鼠肌抓力。右手将小鼠平稳放在YLS-13A大小鼠抓力测定仪上，使其前肢紧紧抓住抓盘，左手向前稳住抓盘。当左手慢慢放开抓盘时，右手立即向后缓慢拉动小鼠的尾巴直至前肢脱离抓盘。每只小鼠重复8次，以8次均值作为每只小鼠的骨骼肌力量指标。
结果与结论：参照附图46-58。图中四条曲线分别代表的是：健康组，C26肿瘤模型组，化合物3给药组(给药剂量为10mg/kg)和化合物10给药组(给药剂量为10mg/kg)。
附图46-48是小鼠存活期间的荷瘤体重(图46)，去瘤体重(图47)，小鼠最后一天的去瘤体重变化率(图48)，肿瘤体积(图49)和肿瘤实拍图(图50)，其中，荷瘤体重和去瘤体重是8只小鼠的平均体重，去瘤体重变化率是8只小鼠的平均体重变化率，肿瘤体积为8只小鼠肿瘤的平均体积，肿瘤实拍图为8只小鼠的肿瘤实拍图。如附图46所示，健康组小鼠体重在持续增长；而C26肿瘤模型组小鼠荷瘤体重在实验开始至第11天开始下降，至实验结束继续减少，如附图47所示，去瘤体重同样如此；化合物3组能够一定程度缓解小鼠体重下降，至实验结束荷瘤体重和去瘤体重均高于C26肿瘤模型组，但差异无统计学意义。而化合物10组能够明显缓解小鼠体重下降，至实验结束荷瘤体重和去瘤体重均高于C26肿瘤模型组，差异均有统计学意义(p<0.05)。但是，如附图49和50所示，化合物3组以及化合物10组与C26肿瘤模型组相比，肿瘤体积略有减小，但无显著性差异，说明化合物3和10对C26肿瘤无明显抑制作用。
附图51是小鼠存活期间平均累积摄食量，为8个小鼠的平均计算结果。C26肿瘤模型组小鼠的摄食量较健康组出现了明显的下降，化合物3组和10组摄食量略高于C26肿瘤模型组，可轻微改善食欲。
附图52为小鼠四肢肌肉抓力，在恶病质中期和晚期C26肿瘤模型组小鼠肌肉抓力显著小于健康组(p<0.05)，化合物3和10可明显增强恶病质小鼠的肌肉抓力(p<0.05)。
附图53至54是小鼠右后肢质量，右后肢实拍图，所述右后肢质量是8个小鼠的平均值，右后肢实拍图为8个小鼠/组的结果。如图53、54所示，C26肿瘤模型组小鼠右后肢质量显著低于健康组，且差异有统计学意义(p<0.05)，化合物3和10可在一定程度上改善恶病质小鼠骨骼肌萎缩。
附图55至60是小鼠胫骨前肌质量，胫骨前肌实拍图，腓肠肌质量，腓肠肌实拍图，腓肠肌纤维横截面分布统计图，腓肠肌组织切片示意图，所述胫骨前肌质量、腓肠肌质量是8个小鼠的平均值，胫骨前肌质量、腓肠肌质量实拍图为8个小鼠/组的结果，腓肠肌纤维横截面分布统计图是3个小鼠的统计结果。如图55、56所示，C26肿瘤模型组小鼠胫骨前肌质量显著小于健康组，且差异有统计学意义(p<0.001)，而化合物3和10未能明显缓解恶病质小鼠腓肠肌萎缩。如图57、58所示，C26肿瘤模型组小鼠腓肠肌质量显著小于健康组，且差异有统计学意义(p<0.001)，而化合物3和10未能明显缓解恶病质小鼠胫骨前肌萎缩。如图59、60所示，C26肿瘤模型组小鼠腓肠肌纤维横截面积显著小于健康组，而化合物3和10能明显缓解恶病质小鼠腓肠肌横截面的减小。
以上结果说明，化合物3和10能在不影响肿瘤大小的情况下缓解肿瘤恶病质导致的体重下降、肌肉萎缩、肌肉力量并轻微改善食欲。
以上所述是本发明的优选实施方式，需要指出的是，对于本发明所涵盖技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干补充和改善，这些补充和改善也应视为本发明的保护范围。

Claims (17)

1.一种7-氮杂吲哚类化合物，结构式如式(Ⅰ)所示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar选自吡唑、吲哚或含有取代基的吡唑；所述含取代基的吡唑中，取代基选自C1-4的烃基，取代基数量为1或2；
R选自4-甲基哌嗪、哌嗪、吗啉、
2.一种7-氮杂吲哚类化合物，结构式如式(II)所示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar选自吡唑、吲哚、含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑、嘧啶或3-吡啶基；所述含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑中，取代基选自C1-4的烃基，取代基数量为1或2；
R选自4-甲基哌嗪、哌嗪、吗啉、
其中限制条件为：
a)当R为吗啉时，Ar不为
b)当R为时，Ar不为
c)当Ar为吲哚时，R不为
3.一种7-氮杂吲哚类化合物，结构式如式(III)所示：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar选自吡唑、吲哚、含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑、嘧啶或3-吡啶；所述含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑中，取代基选自C1-4的烃基，取代基数量为1或2；
R选自4-甲基哌嗪、哌嗪、
4.根据权利要求1-3任一项所述的7-氮杂吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为吲哚。
5.根据权利要求1-3任一项所述的7-氮杂吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar为吡唑或含有取代基的吡唑。
6.根据权利要求1-3任一项所述的7-氮杂吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述Ar选自
7.根据权利要求1-6任一项所述的7-氮杂吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R为4-甲基哌嗪。
8.根据权利要求1-7任一项所述的7-氮杂吲哚化合物或其药学上可接受的盐用于抑制ActRIIB活性。
9.根据权利要求1-7任一项所述的7-氮杂吲哚化合物或其药学上可接受的盐用于治疗恶病质。
10.一种药用组合物，其特征在于，包含权利要求1-7任一项所述的7-氮杂吲哚化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的添加剂。
11.根据权利要求10所述的药用组合物，其中药学上可接受的添加剂选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求1-7任一项所述的7-氮杂吲哚化合物或其药学上可接受的盐，以及根据权利要求10-11所述的药用组合物在制备ActRIIB抑制剂中的应用。
13.根据权利要求1-7任一项所述的7-氮杂吲哚化合物或其药学上可接受的盐，以及根据权利要求10-11所述的药用组合物在制备抗恶病质药物，特别是抗肿瘤恶病质药物中的应用。
14.一种药用组合物，包含如结构式(IV)所示化合物：
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的添加剂，优选地所述添加剂选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；其中：
Ar选自吡唑、吲哚、含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑、嘧啶或3-吡啶；所述含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑中，取代基选自C1-4的烃基，取代基数量为1或2；
R选自4-甲基哌嗪、哌嗪、吗啉、
其中限制条件为：
a)当R为吗啉时，Ar不为
b)当R为时，Ar不为
c)当Ar为吲哚时，R不为
15.根据权利要求1-9任一项所述的7-氮杂吲哚化合物、权利要求10、11和14任一项所述的药用组合物以及权利要求12和13任一项所述的应用，其特征在于，所述的7-氮杂吲哚化合物选自以下任意一种化合物：
或其药学上可接受的盐。
16.如结构式(V)所示化合物：
或其药学上可接受的盐在制备抗恶病质药物中的应用，其中：
Ar选自吡唑、吲哚、含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑、嘧啶、吡啶或苯基；所述含有取代基的吡唑、含有取代基的异噁唑中，取代基选自C1-4的烃基，取代基数量为1或2；R选自4-甲基哌嗪、哌嗪、吗啉、
其中限制条件为：
a)当R为吗啉时，Ar不为
b)当R为时，Ar不为
c)当Ar为吲哚时，R不为
17.根据权利要求16所述的化合物应用，其特征在于，所述的化合物选自以下任意一种化合物：
或其药学上可接受的盐。
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