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CN118076606A - 咪唑并哒嗪il-17抑制剂化合物 - Google Patents

咪唑并哒嗪il-17抑制剂化合物 Download PDF

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CN118076606A
CN118076606A CN202280065020.XA CN202280065020A CN118076606A CN 118076606 A CN118076606 A CN 118076606A CN 202280065020 A CN202280065020 A CN 202280065020A CN 118076606 A CN118076606 A CN 118076606A
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CN
China
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alkyl
cycloalkyl
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pharmaceutically acceptable
unsubstituted
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Pending
Application number
CN202280065020.XA
Other languages
English (en)
Inventor
S·D·戈德伯格
D·戈登
S·A·洛斯科特
S·麦卡佛
S·P·梅杜纳
B·T·沙伊尔曼
A·E·瓦尔德斯
吴东培
薛晓华
L·E·汉纳
J·D·维纳布尔
D·C·贝赫纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

本申请公开了具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4在说明书中定义，以及制备本文所公开的化合物的方法和使用本文所公开的化合物用于治疗或改善IL‑17介导的综合征、障碍和/或疾病的方法。

Description

咪唑并哒嗪IL-17抑制剂化合物
本申请要求2021年9月27日提交的美国临时申请63/248563、2021年10月29日提交的美国临时申请63/273407和2022年8月19日提交的美国临时申请63/371910的权益。
以电子方式提交的参考序列表
本申请含有序列表，该序列表以电子方式作为ST.26XML格式化序列表提交，文件名为“PRD4155WOPCT1_SL”，创建日期为2022年8月19日，并且大小为3.72KB。提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
技术领域
本文公开了调节白介素-17A的咪唑并哒嗪化合物及其药物组合物。本文还公开了此类化合物的治疗用途，例如，治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病。
背景技术
白介素-17(“IL-17”)，也称为IL-17A和CTLA-8，主要由CD4+Th17细胞产生，并且还由其他免疫细胞(诸如CD8+ T细胞、γδT细胞、NK细胞、NKT细胞和先天淋巴细胞(ILC))产生。IL-17A作为同源二聚体(A/A)或作为异源二聚体(A/F)与IL-17F一起存在，并且通过与二聚体受体复合物IL-17RA和IL-17RC结合发出信号。IL-17RA在造血细胞类型中以特别高的水平普遍表达，而IL-17RC在非造血细胞中优先表达(Gaffen,S.，“Structure andsignaling in the IL-17 receptor family”，Nat.Rev.Immunol.2009,9,556–567)。IL-17A/IL-17R信号传导通过ACT1–TRAF6–TRAF4触发NF-kB、C/EBP和MAPK通路组来诱导新生基因转录。它还可通过ACT1–TRAF2–TRAF5复合物来稳定靶标mRNA转录物(Amatya N.等人，Trends in Immunology,2017,38,310-322)。IL-17A刺激炎性介体的释放，这些炎性介体包括募集并激活淋巴细胞到损伤或炎症的位点并保持促炎状态的IL-6、IL-8、G-CSF、TNF-α和IL-1β。
如下文所讨论的，临床前数据和临床数据已证明IL-17A在多种自身免疫性疾病和炎性疾病中的显著病理作用。
对于银屑病：IL-17A mRNA和/或蛋白质水平在患有银屑病的患者的病灶皮肤和血液中升高并且与疾病严重程度相关。IL-17A与角化细胞上的其他细胞因子(诸如TNFα、IFNγ或IL-22)直接协同作用，触发皮肤中的自扩增炎性应答并且导致银屑病斑块的形成。通过IL-17A或IL-23的抗体阻断IL-17A导致大多数银屑病患者中的分子和临床疾病特征完全逆转，表明IL-17A和产生IL-17的T细胞在银屑病的免疫发病机制中的显著作用。(Hawkes等人，“Psoriasis Pathogenesis and the Development of Novel,Targeted ImmuneTherapies”，J Allergy Clin Immunol.，2017,140(3):645–653)。IL-17单克隆抗体(诸如司库奇尤单抗(secukinumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)和布罗达单抗(brodalumab))的开发和批准以及其对银屑病的转化功效已证明IL-17A为银屑病治疗的有效靶标。(BlauveltA.和Chiricozzi A.，“The Immunologic Role of IL-17in Psoriasis and PsoriaticArthritis Pathogenesis”，Clin Rev Allergy Immunol.2018,55(3):379-390)。
对于银屑病关节炎(PsA)：IL-17A通过NFκB激活在机制上与PsA相关，该激活触发包括核因子κB配体(RANKL)的受体激活剂的若干PsA相关基因的转录。RANKL触发破骨细胞前体细胞分化成激活的破骨细胞，导致PsA中的骨吸收以及随后的关节畸形(AdamopoulosI.和Mellins E.，Nature reviews Rheumatology 2015；11:189-94)。PsA关节富含IL-17+CD8+T细胞，并且该T细胞亚群的水平与疾病活动性相关(Menon B.等人，Arthritis&Rheumatology 2014；66:1272-81)。与骨关节炎患者相比，从PsA患者中分离的滑膜成纤维细胞还含有升高的IL-17R表达并且在体外分泌增加的IL-6、CXCL8和MMP3。司库奇尤单抗和依奇珠单抗两者都是FDA批准的PsA药物。在匹配调整的间接比较分析中，与抗TNFα抗体相比，司库奇尤单抗在患有活动性PsA的患者中与较高的ACR 20/50/70应答率相关(Mease P.等人，Eur.J.Rheumatol.20019年7月1日，6(3):113-121；Strand V.等人，J.Comp.Eff.Res.2019,8(7):497-510；Nash P.等人，Rheumatol.Ther.2018,5(1):99-122)。在最近的头对头研究中，在患有PsA并且对常规合成的减轻疾病的抗风湿药物应答不足的患者中实现同时改善关节疾病和皮肤疾病(ACR50和PASI100)方面，依奇珠单抗优于阿达木单抗(adalimumab)(Mease,P.等人，Ann Rheum Diss 2020；79:123-131)。考虑到小分子通常具有更好的组织渗透，通过接触相同的靶标，IL-17A小分子抑制剂化合物可发挥与生物制剂相似或比生物制剂更好的功效。
对于类风湿性关节炎(RA)：已认识到IL-17A对类风湿性关节炎的进展至关重要。“The recognition of IL-17 as a pro-inflammatory T cell derived cytokine,andits abundance within rheumatoid joints,provides the strongest candidatemechanism to date through which T cells can capture and localize macrophageeffector functions in rheumatoid arthritis”，Stamp,L.等人，Immunol.CellBiol.2004,82(1):1-9。此外，在类风湿性关节炎中，IL-17A局部作用于滑膜细胞和破骨细胞，从而导致滑膜炎和关节破坏。Robert和Miossec已提议使用滑膜活检组织和/或生物标志物以精确地识别对IL-17A抑制做出应答的患者。他们的工作得出结论，现在应在RA精准医学的发展中考虑IL-17抑制剂。(Robert M.和Miossec P.，Front.Med.,2019,5:364)。
对于强直性脊柱炎(AS)：各种研究已报道了在AS血液样本中升高的IL-17A和Th17以及产生IL-17的其他细胞(Wendling D.等人，Joint Bone Spine.2007；74:304–305；ShenH.等人，Arthritis Rheum.2009；60(6):1647–56；Zhang L.等人，PLoS One.2012；7(4):e31000；Jansen D.等人，Rheumatology(Oxford).2015年4月；54(4):728–735)。AS脊柱的原位分析揭示了在小(关节突)关节骨中的产生IL-17A的细胞增加(Appel H.等人，ArthritisRes.Ther.2011；13(3):R95)中的方法。两种先进的IL-17A中和抗体，即经FDA批准用于AS的司库奇尤单抗和依奇珠单抗，已证明即使在抗TNF不足的应答者中，其功效亦优于安慰剂。相反，抗IL-23p40和p19生物制剂无法证明有益效果(Deodhar A.等人，ArthritisRheumatol.2019,71(2):258-270；Baeten D.等人，Ann.Rheum.Dis.2018,77(9):1295–1302)，指示在AS中沿IL-23/IL-17通路的分化基础机制，并且提供了有力证据以支持继续开发IL-17A抑制剂。
对于化脓性汗腺炎(HS)：据报道，HS患者皮肤病灶中的IL-17和产生IL-17的T辅助细胞增加，并且分子蛋白质组学和基因表达数据表明HS病灶中的IL-23/Th17通路上调(Schlapbach C.等人，J.Am.Acad.Dermatol.2011；65(4):790；Kelly G.等人，BritishJ.Dermatol.2015年12月；173(6):1431-9；Moran B.等人，J.Invest.Dermatol.2017；137(11):2389，Thomi R.等人，JAMA Dermatol.2018；154(5):592)。患有中度到重度HS的九名患者中有七名患者(78％)在使用司库奇尤单抗的开放标签试点试验中实现了HiSCR(Prussick L.等人，British J.Dermatol.2019年9月；181(3):609-611)，并且更多关于HS中的抗IL-17mAb的临床试验正在进行中。
对于大疱性类天疱疮(BP)：IL-17在BP患者的水疱液和病灶周围皮肤中升高。(LeJan S.等人，J.Invest.Dermatol.2014；134(12):2908-2917.；Chakievska L.JAutoimmun.2019,96:104-112)。BP患者的外显子组测序揭示了三分之一的患者中十二个IL-17相关基因中的突变，提供了IL-17通路与BP之间的遗传连接(Chakievska L.JAutoimmun.2019,96:104-112)。在实验鼠BP中，IL-17A-/-小鼠受到保护，并且抗IL-17A治疗显著减少了野生型小鼠中的皮肤病灶(Chakievska L.J Autoimmun.2019,96:104-112)。未接受过治疗的和难治性BP患者的依奇珠单抗2期正在进行中(NCT03099538)。
对于特应性皮炎(AD)：发现IL-17在AD患者的外周血液和病灶中升高，并且Th17细胞在急性病灶中的浸润比慢性病灶更明显，表明其在AD急性期起作用(Koga C.等人，J.Invest.Dermatol.2008,128,2625–2630)。来自优特克单抗(ustekinumab)II期的分子谱分析表明IL-23/Th17/IL-17通路在AD中可能起作用(Khattri S.等人，Exp.Dermatol.2017年1月；26(1):28-35)。
对于白斑病：对白斑病患者的许多研究已证明在循环和病灶两者中的Th17细胞频率增加以及IL-17水平升高与疾病持续时间、程度和活动性呈正相关(Singh R.等人，Autoimmun.Rev，2016年4月，15(4):397-404)。小鼠研究证明脱色与IL-17表达/分泌升高相关，这调节了白斑病发展(Eby J.等人，Pigment Cell&Melanoma Res.2014年11月，27(6):1075-85)。
对于多发性硬化症(MS)：IL-17表达在PBMC、脑脊液(CSF)中以及来自MS患者的脑病灶和细胞中增加(Lock,C.等人，Nat.Med.2002,8:500–508；Matusevicius,D.等人，Mult.Scler.1999,5:101–104；Tzartos,J.等人，Am.J.Pathol.2008,172:146–155)。产生IL-17的T细胞富含活动性MS病灶((Tzartos,J.等人，Am.J.Pathol.2008,172:146–155；Willing A.等人，J.Immunol.2018,200(3):974-982)。IL-17A水平在复发缓解型MS(RRMS)患者的CSF中升高，并且与CSF/血清白蛋白商(一种血脑屏障(BBB)功能障碍的衡量指标)以及体外数据相关，体外数据显示IL-17A与IL-6联用降低了紧密连接相关基因的表达并且破坏了BBB细胞系中的单层完整性，这突出了靶向IL-17A在RRMS中保持BBB完整性的潜在重要性(Setiadi AF等人，J Neuroimmunol.2019,332:147-154)。司库奇尤单抗在MS患者的概念验证研究中首次取得了有希望的结果(Havrdová,E.等人，J.Neurol.2016,263:1287–1295)。
对于哮喘：IL-17表达在患有哮喘的患者的肺、痰、支气管肺泡灌洗液和血清中增加，并且气道高反应性的严重程度与IL-17表达水平呈正相关。(Chakir J.等人，J.AllergyClin.Immunol.2003.111(6):1293-8)。据报道，IL-17在哮喘气道中增加并且诱导人支气管成纤维细胞以产生细胞因子(Molet S.等人，J.Allergy Clin.Immunol.2001,108(3):430-8)。抗IL-17抗体调节慢性小鼠哮喘模型的气道反应性、炎症、组织重塑和氧化应激(Camargo LdN.等人，Front Immunol.2018；8:1835；dos Santos T.等人，Front.Physiol.2018,9:1183)。
对于慢性阻塞性肺疾病(COPD)：与未患COPD的当前吸烟者和健康受试者相比，在患有COPD的患者中观察到Th17细胞增加，并且发现Th17细胞与肺功能之间呈负相关(Vargas-Rojas M.等人，Respir.Med.2011年11月；105(11):1648-54)。在最近三项人类COPD研究中，支气管上皮中的基因表达谱显示，较高的IL-17特征表达与对吸入皮质类固醇缺乏应答相关，这表明存在可能受益于IL-17抑制剂疗法的COPD亚组(Christenson S.等人，J.Clin.Invest.2019；129(1):169–181)。
对于葡萄膜炎：IL-17促进炎性介体从视网膜色素上皮细胞系中释放，破坏视网膜色素上皮屏障功能(Chen Y.等人，PLoS One.2011；6:e18139)。IL-17水平在葡萄膜炎患者的血清或房水中升高(El-Asrar A.等人，Clin.Immunol.2011；139(2):177-84；Jawad S.等人，Ocul.Immunol.炎症2013；21(6):434-9；Kuiper J.等人，Am.J.Ophthalmol.2011；152(2):177-182.)。抗IL-17抗体延迟大鼠中眼睛炎症的发作并且明显抑制实验自身免疫性葡萄膜炎的发展(Zhang R.等人，Curr.Eye Res.2009年4月；34(4):297-303)。对来自葡萄膜炎的皮下(sc)司库奇尤单抗3期试验的次要功效数据的分析表明，司库奇尤单抗在减少伴随免疫抑制药物的使用方面具有有益作用(Dick A.等人，Ophthalmology 2013，120(4):777-87)。随后对葡萄膜炎的静脉内司库奇尤单抗的研究证明该静脉内司库奇尤单抗的功效优于sc给药，这表明需要最佳暴露以获得功效并且证实IL-17A抑制的治疗潜力(LetkoE.等人，Ophthalmology 2015,122(5),939-948)。还报道了阻断IL-23/IL-17通路的优特克单抗成功地治疗患有严重伴随银屑病和PsA并且无法对常规免疫抑制剂做出应答的非感染性葡萄膜炎患者(Mugheddu C.等人，Dermatol.Ther.2017年9月；30(5)；e12527.)。
对于多发性骨髓瘤(MM)：与健康受试者相比，IL-17A血清水平在MM患者中显著升高，并且在晚期患者中也显著升高(Lemancewicz D.等人，Med.Sci.Monit.2012；18(1):BR54–BR59)。首次在小鼠中检测到肿瘤后，在人类骨髓瘤的SCIDhu模型中每周施用司库奇尤单抗达4周，导致与同种型对照小鼠相比，肿瘤生长得到显著抑制并且骨损伤减少(Prabhala R.等人，Leukemia.2016年2月，30(2):379–389)。
对于系统性红斑狼疮(SLE)：在SLE患者中观察到血清或血浆中IL-17水平升高、外周血中产生IL-17的T细胞扩增，并且靶器官(如肾脏)中Th17细胞浸润(Wong C.等人，Lupus.2000；9(8):589–593；Wong C.等人，Clinical Immunology.2008；127(3):385–393；Zhao X-F.等人，Mol.Biol.Rep.2010年1月；37(1):81-5；Chen X.等人，J.Clin.Immunol.2010年3月；30(2):221-5；Xing Q.等人，Rheumatol.Int.，2012年4月；32(4):949-58)。在包括静止期的SLE患者中观察到Th17细胞与调节性T(Treg)细胞之间不平衡((Ma J.等人，Clin.Rheumatol.2010；29(11):1251–1258；Dolff S.等人，Clin.Immunol.2011,141(2):197-204)。使用腺病毒过表达IL-17A增强了狼疮肾炎的严重程度，而使用中和抗体阻断IL-17A导致狼疮肾炎的严重程度降低(Wen,Z.等人，PLoSOne.2013,8:e58161)。在2期研究中，优特克单抗(一种阻断IL-23/IL-17通路的抗IL-12/23p40单克隆抗体)已证明对SLE患者有效(van Vollenhoven R.等人，Lancet 2018；392:1330–39)。人类表达研究、动物模型和临床试验表明，IL-17阻断可能成为SLE的有前景的治疗策略(Koga T.等人，Expert Rev.Clin.Immunol.2019,15(6)629-637)。
总之，动物和人类研究已表明IL-17A在上述多种疾病和/或病症的发病机理中起着关键作用。靶向IL-17A的显著性已通过患者中可注射IL-17A中和抗体的转化功效得以证明。
尽管可注射IL-17A拮抗剂抗体取得了进展，但是长期以来需要开发口服小分子IL-17A抑制剂，因为它可以为许多没有获得生物制剂的患者拓宽治疗选择。另外，安全有效的小分子IL-17A抑制剂可向患者提供优于可注射IL-17A中和抗体的显著益处，诸如便利的给药方案和成本节约，这继而可提供有效的长期疾病管理。
然而，口服小分子治疗的开发仍然具有挑战性。例如，还没有口服小分子IL-17A抑制剂已经进展到晚期临床试验，并且截至2021年9月28日仅有两种口服小分子IL-17A抑制剂已经进展到I期临床试验(NCT04586920和NCT04883333)。另外，截至2021年12月，这些临床试验中的一项临床试验(NCT04586920)由于安全审查而暂停。因此，存在对新的小分子IL-17A调节剂(例如，抑制剂)的需求。
发明内容
本申请公开了一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如本文中所定义。
本申请还公开了一种药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本申请还公开了一种用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。
具体实施方式
定义
背景以及说明书全篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一者全文均以引用方式并入本文。本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、文章等的讨论旨在为本发明提供上下文。此类讨论并不是承认这些事项中的任一事项或全部事项均关于所公开或受权利要求书保护的任何发明形成现有技术的一部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。本文引用的所有专利、公布的专利申请和出版物均以引用方式并入本文，如同在本文中进行了充分阐述。
应该注意的是，除非上下文清楚地指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式“一个/一种”和“所述/该”包括复数引用物。
为了帮助本申请的读者，已将说明书分成各个段落或章节，或者涉及本申请的各个实施方案。这些分割不应被认为是将段落或章节或实施方案的主要内容与另一段落或章节或实施方案的主要内容拆开。相反，本领域技术人员将理解，本说明书具有广泛的应用，并且涵盖可设想到的各个章节、段落和句子的所有组合。对任何实施方案的讨论仅意图是示例性的，并且不旨在表明本公开(包括权利要求书)的范围限于这些示例。
就本发明的方法而言，术语“施用”意指通过使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善如本文所述的综合征、障碍或疾病的方法。此类方法包括在治疗过程期间的不同时间施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物，或者作为联合疗法同时或依次施用。
术语“受试者”是指患者，该患者可以是动物，优选地哺乳动物，最优选地人，将通过或者已经通过根据本申请的实施方案的方法对该患者进行治疗。哺乳动物的示例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、非人灵长类(NHP)(诸如，猴子或猿)、人等，更优选地包括人。
术语“治疗有效量”或“有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学应答或药物应答的活性化合物或药剂的量，而该生物学应答或药物应答正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
如本文所用，“IL-17”或“IL-17A”是指白介素17A。它也被命名为IL17、CTLA8、CTLA-8。白介素17A是一种促炎细胞因子。该细胞因子由一组免疫细胞对该组免疫细胞的刺激做出应答而产生。人IL-17的示例性氨基酸序列在GenBank登录号NP_002181.1中表示，其可由核酸序列(诸如GenBank登录号NM_002190.3中的核酸序列)编码。
如本文所用，术语“调节剂”是指能够与IL-17结合的任何试剂或分子，包括小分子化合物。
“活性部分”是指负责生理学或药理学作用的分子或离子。如实施例中所例示以及本文所述的式(I)的化合物是活性部分。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，在一个实施方案中，术语任何疾病、病症、综合征或障碍的“治疗”是指改善疾病、病症、综合征或障碍(即，减慢或阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善与疾病、病症、综合征或障碍相关或引起疾病、病症、综合征或障碍的至少一种生理或生化参数，包括患者可能无法辨别的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼有地调节疾病、病症、综合征或障碍。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病、病症、综合征或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用，术语“QD”意指每天一次。
如本文所用，术语“BID”意指每天两次。
术语“烷基”是直链或支链饱和烃。例如，烷基可具有1至12个碳原子(即，(C1-C12)烷基)或1至6个碳原子(即，(C1-C6)烷基)。烷基的示例包括但不限于甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-丁基(s-bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-bu、t-丁基、-CH(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、新戊基(-CH2C(CH3)3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、庚基(-(CH2)6CH3)、辛基(-(CH2)7CH3)、2,2,4-三甲基戊基(-CH2C(CH3)2CH2CH(CH3)2)、壬基(-(CH2)8CH3)、癸基(-(CH2)9CH3)、十一烷基(-(CH2)10CH3)和十二烷基(-(CH2)11CH3)。任何烷基可为未被取代或被取代的。
术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，是指碳原子的指定数目)是指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基团。
术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子(即，C(3-8)环烷基)并且优选地3至6个碳原子(即，C(3-6)环烷基)的饱和或部分不饱和的所有碳环系，其中环烷基环系具有螺环或双环形式的单个环或多个环。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。除非本说明书中另有特别说明，否则环烷基可为未被取代或被取代的。一些环烷基可作为螺环烷基存在，其中两个环烷基环通过单个碳原子稠合；例如但不限于，螺戊基的示例为例如但不限于，螺己基的示例包括例如但不限于，环庚基的示例包括 例如但不限于，环辛基的示例包括 除非本说明书中另有特别说明，否则螺环烷基可为未被取代或被取代的。双环环烷基环系还包括
术语“杂芳基”是指具有除环中的碳之外的至少一个原子的单个芳环，其中该原子选自由氧、氮和硫组成的组。术语“杂芳基”包括具有1至6个碳原子以及1至4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个芳环。示例性杂芳基环系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基或呋喃基。
术语“卤素”或“卤代”是指溴代(-Br)、氯代(-Cl)、氟代(-F)或碘代(-I)。
当本文所公开的化合物具有至少一个立体中心时，它们可作为对映异构体或非对映异构体相应地存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但互为非镜像的立体异构体。
“对映异构体”是互为不可重叠镜像的一对立体异构体。“外消旋”混合物是一对对映异构体的1:1混合物。对映异构体的“非外消旋”混合物是以非1:1的比例混合的对映异构体。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术诸如制备型色谱来分离。这些化合物可以外消旋形式、非外消旋混合物制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单个的对映异构体。例如，可通过标准技术，诸如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐来形成非对映异构对，随后分级结晶并且再生游离碱，从而将这些化合物拆分成它们的组分对映异构体。该化合物还可通过形成非对映体酯或酰胺，随后进行色谱分离并去除手性助剂来拆分。另选地，这些化合物可使用手性柱瓶HPLC或SFC来拆分。在一些情况下，可存在化合物的旋转异构体，这些旋转异构体可通过1H NMR观察，从而导致在1HNMR光谱中复杂的多重峰和峰积分。
根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。已知其中绝对构型的手性中心通过使用标准顺序规则程序指定的前缀R和S标记，并且在必要时通过适当的位次优先(Pure&Appl.Chem.45,1976,11–30)。某些示例含有被描绘或标记为(R*)或(S*)的化学结构。当(R*)或(S*)用于化合物的名称或化合物的化学表示中时，旨在表示该化合物是该立体中心处的纯单一异构体；然而，该立体中心的绝对构型尚未确定。因此，指定为(R*)的化合物是指在具有(R)或(S)的绝对构型的该立体中心处的纯单一异构体的化合物，并且指定为(S*)的化合物是指在具有(R)或(S)的绝对构型的该立体中心处的纯单一异构体的化合物。例如，4-环丙基-N-((1S)-(7-(((3aR*)-5,5-二氟-2-氧代六氢环戊[d]咪唑-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺：
是指以下化合物之一：
虽然假不对称立体异构源中心以与手性中心相同的方式处理，但赋予前者小写字母符号，r或s(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1982,21,567–583)。
在用于制备本文所公开的化合物的任何方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，诸如描述于以下文献中的那些基团：“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.F.W.McOmie编辑，普莱纽姆出版社(Plenum Press)，1973年；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，约翰威立出版社，1991年。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
此外，在本发明的范围内，任何元素，特别是当针对本公开的化合物或其药学上可接受的盐而提及时，意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成产生的)。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(即氘或D)和3H(即氚或T)。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括2H(即氘)同位素。举例来说，表示-C(1-6)烷基的基团不仅包括-CH3，还包括-CD3；不仅包括-CH2CH3，还包括-CD2CD3，等等。类似地，对碳和氧的提及在其范围内分别包括12C、13C和14C，以及15O和16O和17O和18O。同位素可为放射性的或非放射性的。本公开的放射性标记化合物可包括放射性同位素，该放射性同位素选自包括以下的组：3H、11C、18F、35S、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，放射性同位素选自包括3H、11C和18F的组。
本公开的化合物
本申请公开了一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基基团是未被取代的或被一至六个R2a基团取代；
R2a每次出现时独立地为氟或-CN；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至六个氟原子取代的-C(1-6)烷基；
前提条件是：
当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；或者
当m为1且R1a为-CF3时，则R2是-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基基团是未被取代的或被一至六个R2a基团取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基基团是未被取代的或被一至六个R2a基团取代；
R2a每次出现时独立地为氟或-CN；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至六个氟原子取代的-C(1-6)烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至六个R2a基团取代；
R2a每次出现时独立地为氟或-CN；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至六个氟原子取代的-C(1-6)烷基；
前提条件是：
当m为1且R1a为-CF3时，则R2是-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基基团是未被取代的或被一至六个R2a基团取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基基团是未被取代的或被一至六个R2a基团取代；
R2a每次出现时独立地为氟；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基基团是未被取代的或被一至六个R2a基团取代；
R2a每次出现时独立地为氟；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基基团是未被取代的或被一至六个R2a基团取代；
R2a每次出现时独立地为氟；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至六个氟原子取代的-C(1-6)烷基；
前提条件是：
当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；或者
当m为1且R1a为-CF3时，则R2为-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至六个氟原子取代的-C(1-6)烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至六个氟原子取代的-C(1-6)烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基或环己基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至三个氟原子取代的-C(1-3)烷基；
前提条件是：
当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的；或者
当m为1且R1a为-CF3时，则R2为-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至三个氟原子取代的-C(1-3)烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基或环己基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至三个氟原子取代的-C(1-3)烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基或环己基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基或环己基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3是被一个-CF3、取代的-C(1-5)烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一个-CF3基团取代的-C(3-5)环烷基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是：
当m为1且R1a为-CF3时，则R3是被一个-CF3或取代的-C(1-5)烷基；或者
当m为1且R1a为-CF3时，则R2为-C(3-5)环烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3是被一个-CF3或取代的-C(1-5)烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一个-CF3基团取代的-C(3-5)环烷基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为-C(3-5)环烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3是被一个-CF3、取代的-C(1-5)烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一个-CF3基团取代的-C(3-5)环烷基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3是被一个-CF3、取代的-C(1-5)烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是当m为1且R1a为-CF3时，则R3是被一个-CF3或取代的-C(1-5)烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3是被一个-CF3或取代的-C(1-5)烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3是被一个-CF3、取代的-C(1-5)烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为：
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是当m为1且R1a为-CF3时，则R3为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为：
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为：
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为1或2；
R2为H、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3是被一个-CF3、取代的-C(1-5)烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是：
当m为1且R1a为-CF3时，则R3是被一个-CF3或取代的-C(1-5)烷基；或者
当m为1且R1a为-CF3时，则R2为-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为1或2；
R2为H、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3是被一个-CF3或取代的-C(1-5)烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为1或2；
R2为-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3是被一个-CF3、取代的-C(1-5)烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、环丙基、氰基环丙基，或两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(5)环烷基，其中所述C(5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-CH3、-CH(CH3)2、环丙基、氰基环丙基，或两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-CH3或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(5)环烷基，其中所述C(5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为未被取代的或被一至五个氟原子取代的-C(1-3)烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH(CH3)2或-CH2CF3。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a不是-CF3。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为未被取代的或被一个-CN基团取代的-C(3-5)环烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为环丙基或氰基环丙基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成未被取代的或被一至五个氟原子取代的螺环C(3-7)环烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成未被取代的或被一至五个氟原子取代的螺环C(3-5)环烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成未被取代的或被一至两个氟原子取代的螺环C(3-4)环烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成未被取代的或被一至五个氟原子取代的稠合C(3-7)环烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成未被取代的或被一至五个氟原子取代的稠合C(3-5)环烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成未被取代的或被一至两个氟原子取代的稠合C(5)环烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0、1或2。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1或2。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至六个R2a基团取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(3-5)环烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H、-C(3-5)环烷基或-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H、-C(3-4)环烷基或-CH2OCH3。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3或-CH2O-环丙基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H或CH2OCH3。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH2OCH3。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH2CH2OCH3。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH2O-环丙基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ia的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基或环己基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-5)烷基-CF3或环己基，其中所述-C(1-6)烷基被一至三个氟原子取代并且其中所述环己基被两个氟原子取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(1-5)烷基-CF3，其中所述-C(1-6)烷基被一至三个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(1-5)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-5)烷基-CF3或环己基，其中所述-C(1-5)烷基被一个-CF3取代并且其中所述环己基被两个氟原子取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(1-5)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(1-5)烷基-CF3，其中所述-C(1-5)烷基被一个-CF3取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(1-6)烷基-O-C(1-5)烷基-CF3或环己基，其中所述环己基被两个氟原子取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是被一个-CF3、取代的-C(1-5)烷基；并且
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是被一个-CF3或取代的-C(1-5)烷基；并且
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为并且
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是被一个-CF3取代的-C(1-5)烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是被一个-CF3取代的-C(3-5)烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为：
并且
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ib的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ib-1的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ic的化合物：
其中R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ic-1的化合物：
其中R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ic-2的化合物：
其中R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Id的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Id-1的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Id-2的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ie的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ie-1的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ie-2的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式If的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式If-1的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其为式If-2的化合物：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为未被取代或被一个或两个R4a基团取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是被一个或两个R4a基团取代的5元杂芳基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是包含一至三个选自O和N的杂原子的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基或噁二唑基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为吡唑基、三唑基、异噁唑基或噁二唑基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为吡唑基、三唑基或噁二唑基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为吡唑基或噁二唑基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、异噁唑基或1,2,5-噁二唑基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为吡唑基、1,2,4-三唑基或1,2,5-噁二唑基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为吡唑基或1,2,5-噁二唑基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、CHF2和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为甲基、异丙基、-CD2CD3、-CH2CH2CF3、甲氧基、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、环丙基或-CH2-环丙基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为甲基、异丙基、-CD2CD3、-CH2CH2CF3、-OCH2CHF2、-CH2OCHF2、环丙基或-CH2-环丙基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为甲基、-CD2CD3、异丙基、甲氧基或环丙基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为甲基、-CD2CD3、异丙基或环丙基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是被一至两个R4b基团取代的环丙基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是未被取代的或被一个-CF3基团取代的-C(3-5)环烷基。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b是未被取代的或被一至三个氟原子取代的-C(1-3)烷基。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b为CH3、CH2F、CHF2或CF3。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b为CF3。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是包含一至三十个氘原子的氘代同位素。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是包含一至五十个氘原子的氘代同位素。在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是包含一至七个氘原子的氘代同位素。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有如表1A、表1B、表1C或表1D中所示的结构。
表1A
表1B
表1C
表1D
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其具有如表2A、表2B和表2C中所示的结构。
表2A
表2B
表2C
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于口服施用(例如，片剂或胶囊)。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物通过混合式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体而制成。
在一些实施方案中，本文公开了一种用于制备药物组合物的方法，该方法包括混合式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
III.治疗用途
本申请还涉及一种用于治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病关节炎。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是类风湿性关节炎。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是化脓性汗腺炎。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是大疱性类天疱疮。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是特应性皮炎。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是白斑病。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是多发性硬化症。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是哮喘。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是葡萄膜炎。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是慢性阻塞性肺病。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病是多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐为口服施用(例如，作为片剂或胶囊)。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中治疗有效量为约10mg至300mg QD的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约20mg至200mg QD的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约50mg至100mg QD的剂量。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，其中治疗有效量为约10mg至300mg BID的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约20mg至200mg BID的剂量。在一些实施方案中，治疗有效量为约50mg至100mg BID的剂量。
在一些实施方案中，本文公开了治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的用途，该炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，本文公开了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的药物中的用途，该炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。
在一些实施方案中，本文公开了治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中该综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、过敏性哮喘、激素抵抗性哮喘、中性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、葡萄膜炎、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。
在一些实施方案中，本文公开了治疗或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中该综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物。
在一些实施方案中，本文公开了通过施用治疗有效量的式I的至少一种化合物或其药学上可接受的盐来调节哺乳动物中IL-17活性的方法。
本文还公开了抑制白介素-17的产生的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
IV.联合疗法
式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物还可与一种或多种附加的治疗剂联合使用。
在一些实施方案中，该一种或多种附加的治疗剂选自由以下组成的组：抗炎剂、免疫调节剂和免疫抑制剂。
在一些实施方案中，该一种或多种附加的治疗剂选自由以下组成的组：抗TNFα剂，诸如英利昔单抗阿达木单抗培赛利珠单抗戈利木单抗依那西普沙利度胺来那度胺和泊马度胺抗p40抗体剂，诸如优特克单抗(c)
抗p19抗体剂，诸如古塞库单抗替拉珠单抗(IlumyaTM/Ilumetri)、瑞莎珠单抗(SkyriziTM)和米吉珠单抗。
在一些实施方案中，本文公开了在有此需要的受试者中治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物与一种或多种附加的治疗剂(诸如抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂)的联合疗法，其中所述综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、过敏性哮喘、激素抵抗性哮喘、中性粒细胞性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、葡萄膜炎、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。
在一些实施方案中，本文公开了在有此需要的受试者中治疗和/或改善IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐、其组合物或其药物与一种或多种附加的治疗剂(诸如抗炎剂或免疫抑制剂)的联合疗法，其中所述综合征、障碍或疾病是银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是银屑病关节炎。在一些实施方案中，IL-17介导的炎性综合征、障碍或疾病是强直性脊柱炎。
剂量方案
当用作IL-17A调节剂时，本文所公开的化合物可以约0.5mg至约1g、优选地约0.5mg至约500mg之间的剂量范围内的有效量以单次剂量或分开的日剂量施用。在一些实施方案中，剂量为约5mg至400mg。在一些实施方案中，剂量为约10mg至300mg。在一些实施方案中，剂量为约0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg或200mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约300mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg或400mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，剂量为约400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg或500mg的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约10mg至300mg QD的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约20mg至200mg QD的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约50mg至100mg QD的剂量范围内的有效量施用。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约10mg至300mg BID的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约20mg至200mg BID的剂量范围内的有效量施用。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以约50mg至100mg BID的剂量范围内的有效量施用。
所施用的剂量将受诸如给药途径，接受者的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据期望的效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与接受治疗的具体受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要将剂量调整至适当的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中应使用较高或较低剂量范围的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
药学上可接受的盐
药学上可接受的酸性盐/阴离子盐包括且不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括其不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丁三醇或“TRIS”)、氨、苄星、t-丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、碳酸氢胆碱、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、t-丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
药物组合物
可将式I的化合物或药学上可接受的盐配制成包含任何已知的药学上可接受的载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
式I的化合物的药学上可接受的盐包括由无机或有机的酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐和酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐、有机碱盐诸如二环己胺盐以及氨基酸诸如精氨酸的盐。另外，可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。
本发明的药物组合物可以通过能实现其预期目的的任何方式施用。示例包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、局部、口腔或眼等途径施用。另选地或同时地，可通过口服途径施用。适用于肠胃外施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
本文还公开了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与式I的化合物中的任一种化合物或其药学上可接受的盐混合。另外，本申请包括通过将药学上可接受的载体与本发明的化合物中的任一种化合物混合而制备的药物组合物。
实施例
缩写
在本文以及整个申请中，可使用以下缩写。
埃
Ac 乙酰基
atm 大气
Boc 叔丁氧羰基
CDI 1,1’-羰基二咪唑
δ NMR化学位移(以相对于标准物的每百万份低场计)
d 双峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺(Hünig碱)
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ESI 电喷射离子化
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑一水合物
HPLC 高压液相色谱法
Hz 赫兹
IPA 异丙醇
J 偶联常数(NMR光谱)
L 升
LAH 氢化铝锂
LC 液相色谱法
m 毫或多重峰
m/z 质荷比
M+ 母体分子离子
M 摩尔(摩尔/升)
Me 甲基
MeCN 乙腈
min 分钟
μ 微
MS 分子筛或质谱
MOM 甲氧基甲基
MTBE 甲基叔丁基醚
N 标准(当量浓度)
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Pearlman催化剂 活性炭上的氢氧化钯
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
Pr 丙基
rac 外消旋
rt 室温
RuPhos Pd G3 甲磺酸(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)
s 单峰
SFC 超临界流体色谱法
spt 七重峰
t 三重峰
T3P 1-丙基磷酸酐
TEA 三乙胺
tert 叔
Tf 三氟甲磺酸酯
TFA 三氟乙酸
TFE 2,2,2-三氟乙醇
THF 四氢呋喃
TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶
TMS 三甲基甲硅烷基
wt 重量
在一些实施方案中，本文提供了本文所公开的可用于制备本公开化合物或其药学上可接受的盐的方法和中间体。
方案1
式I的化合物可以如方案1所示进行制备。醛A-I可以用二胺C-Ia进行还原胺化。醛A-I可用二胺C-Ia诸如乙二胺和还原剂诸如NaCNBH3在溶剂诸如甲醇中在添加剂诸如乙酸的存在下处理。所得加合物(结构未示出)用试剂诸如三光气或CDI在溶剂诸如DCM或THF中处理，得到相应的环脲A-II。另选地，Boc保护的二胺C-Ib诸如(S)-(1-氨基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯可以使用上面列出的条件进行还原胺化。在第二步中，使用诸如叔戊醇钾的试剂在诸如叔戊醇的溶剂中将所得还原胺化加合物(结构未示出)环化为脲，得到相应的脲A-II。化合物A-II可以用酸诸如TFA在溶剂诸如DCM中处理，得到化合物A-III。这些条件在本文中称为“Boc脱保护条件”。胺A-III与羧酸(R4CO2H)之间的酰胺键形成可通过使用偶联剂诸如HATU或EDCI，在碱诸如DIPEA的存在下，在溶剂诸如DMF、MeCN或DCM中，在有或没有添加剂诸如HOBt和DIPEA的情况下来实现，得到化合物I。另选地，酰胺键的形成可通过用试剂诸如羧酸氯(R4CO2Cl)在添加剂诸如DIPEA或DMAP的存在下，在溶剂诸如DCM或THF中处理胺A-III来实现，得到式I的化合物。另外，胺A-III可以用N-羟基琥珀酸酯，在试剂诸如DIPEA的存在下，在溶剂诸如乙腈中处理，提供式I的化合物。这些条件在本文中称为“酰胺键形成条件”。
方案2
化合物Ia可以如方案2所示进行制备。在溶剂诸如DMA中，在分子筛的存在下，氨基哒嗪B-I与碘酮C-II进行环缩合，得到化合物B-II。在氢气和氢氧化铵的存在下在乙醇中，或者在氢气和乙酸的存在下在溶剂诸如THF中，使用钯催化进行氢化，然后产生化合物B-III。使用“Boc脱保护条件”对化合物B-III进行脱保护，随后使用酰胺键形成条件形成酰胺键，产生化合物Ia。
方案3
化合物D-VII可如方案3所示进行制备。可通过两步法，用能够转移乙烯基的试剂混合物诸如三氟(乙烯基)硼酸钾在催化剂诸如Pd(dtbpf)Cl2的存在下进行初始处理，将化合物D-I转化为化合物D-II。该方法的第二步是使用试剂诸如高碘酸钠，在催化剂诸如锇酸钾的存在下，在溶剂诸如1,4-二噁烷水溶液中对乙烯基取代基的氧化裂解。随后化合物D-II与(S)-(–)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺缩合，得到相应的亚磺酰亚胺，该亚磺酰亚胺在添加亲核含碳试剂诸如烷基卤化镁、烷基锂或金属化烷基腈时产生亚磺酰胺D-III。化合物D-III转化为化合物D-IV可通过用酸诸如盐酸水溶液处理来实现。通过用化合物诸如D-VIII在碱诸如DIPEA或TEA的存在下在溶剂诸如ACN、DCM或THF中处理，将化合物D-IV转化为化合物D-V。另选地，使用催化剂诸如四乙氧基钛，用还原剂诸如NaCNBH3，在溶剂诸如MeOH中，用醛诸如CbzNH(C)(R1a)mCHO，通过还原胺化将化合物D-IV转化为化合物D-V。通过在钯催化剂诸如Pd/C的存在下在溶剂诸如甲醇中用H2处理将化合物D-V转化为化合物D-VI。可通过用试剂诸如三光气或CDI，在溶剂诸如DCM或THF中处理，将化合物D-VI转化为化合物D-VII。如方案2所示，可以采用类似于描述化合物B-III转化为化合物Ia的那些方法，将化合物D-VII转化为化合物Ia。
方案4
化合物D-VIa可如方案4所示进行制备。可以在催化剂诸如RuPhos Pd G3的存在下，用添加剂诸如K3PO4并且在溶剂诸如1,4-二噁烷水溶液中，用D-XI处理将化合物D-Ia转化为化合物D-IX。可通过用锇酸钾和高碘酸钠在溶剂诸如1,4-二噁烷水溶液中处理将化合物D-IX转化为化合物D-X。化合物D-X转化为化合物D-VIa可通过下述方式实现：用二胺C-Ia进行异丙醇钛介导的亚胺形成，接着用还原剂诸如NaCNBH3在溶剂诸如甲醇中，在添加剂诸如乙酸的存在下还原。化合物D-VIa可以如方案3所示转化为化合物诸如D-VII。
方案5
化合物B-III也可如方案5所示进行制备。用保护基团诸如2,2-二甲基丙酰胺保护氨基氯哒嗪E-I中的胺，接着对所得醛(结构未示出)进行金属化、甲酰化并用(S)-(–)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺处理，提供化合物E-II。化合物E-II可通过如上所示的四步程序转化为化合物E-III。化合物E-III可通过下述方式转化为化合物E-IV：使用试剂诸如HCl在溶剂诸如EtOAc中进行亚硫酰胺(sulfoxamine)脱保护，如上所示形成邻苯二甲酰亚胺，以及使用试剂诸如硫酸在溶剂诸如1,4-二噁烷或MeOH中进行胺脱保护。使用碱诸如Na2HPO4在溶剂诸如NMP中用化合物C-II处理化合物E-IV，接着使用试剂诸如肼在溶剂诸如EtOH中去除邻苯二甲酰亚胺，提供咪唑并哒嗪E-V。通过以上所示的三步法将化合物E-V转化为化合物B-III。在溶剂诸如ACN中用碱诸如DIPEA，用化合物D-VIII对化合物E-V进行初始处理提供中间体(结构未示出)。然后，在钯催化剂诸如Pd/C的存在下，在溶剂诸如乙醇中，用试剂诸如甲酸铵和TFE对该中间体进行氯氢解，接着使用试剂诸如三光气或CDI进行环化，提供化合物B-III。
方案6
化合物F-V可如方案6所示进行制备。在碱诸如DIPEA的存在下在溶剂诸如DCM中用4-硝基苯磺酰氯处理氨基醇F-I提供化合物F-II。在溶剂诸如THF中用碱诸如DIPEA处理化合物F-II，提供氮杂环丙烷F-III。氮杂环丙烷F-III与胺D-IVa的反应提供化合物F-IV。保护基团/活化基团的脱保护可通过用试剂诸如苯硫酚，用碱诸如K2CO3在溶剂诸如ACN中处理来实现，从而提供二胺F-V。
方案7
化合物G-IV可如方案7所示进行制备。用还原剂诸如硼氢化钠在溶剂诸如MeOH中处理醛A-I得到相应的醇G-I。化合物G-I可通过两步法转为化合物G-II，该两步法包括使用“Boc脱保护条件”对化合物G-I进行脱保护及随后使用“酰胺键形成”条件用R4CO2H或R4CO2Cl进行酰胺键形成。用试剂诸如四溴化碳在溶剂诸如DCM中用添加剂诸如1H-咪唑处理醇G-II，得到化合物G-III。使用试剂诸如碳酸二铯在溶剂诸如ACN或DCM中使化合物G-III与二胺C-Ib反应提供化合物G-IV。然后可如上述方案中所述将化合物G-IV精制成式Ia的化合物。
方案8
化合物B-I也可如方案8所示进行制备。氨基哒嗪H-I可通过将胺E-IV以2,2-二甲基丙酰胺的形式进行保护来制备。在溶剂诸如EtOH中用试剂诸如肼处理氨基哒嗪H-I，得到胺H-II。使用碱诸如DIPEA或TEA在溶剂诸如ACN中使化合物H-II与氧杂噻唑烷二氧化物H-VI反应提供二胺H-III。然后，化合物H-III可以使用“Boc脱保护条件”进行脱保护，接着使用试剂诸如三光气或CDI在溶剂诸如DCM或THF中进行环化以得到环脲H-V。在溶剂诸如1,4-二噁烷和水中用试剂诸如硫酸处理化合物H-V，得到氨基哒嗪B-I。
方案9
化合物E-IIIa可以如方案9所示进行制备。用保护基团诸如2,2-二甲基丙酰胺保护氨基氯哒嗪中的胺E-I，接着在溶剂诸如THF中用试剂诸如TMPMgCl·LiCl进行金属化，并用乙烯基亚磺酰基试剂E-VI处理，提供化合物E-IIIa。
中间体1
(S)-1-((2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)咪唑 烷-2-酮
步骤A：(S)-((7-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯将(S)-((4,4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.89mmol)、乙二胺(161mg，2.66mmol)和三乙胺(0.271mL，1.95mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌。2小时后，添加乙酸(0.305mL，5.32mmol)和MeOH(1.5mL)。再在室温下45分钟后，添加氰基硼氢化钠(195mg，3.10mmol)，并将异质反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用DCM(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)稀释。将各层分离并将水层用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成胶状物，胶状物无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤B：(S)-((4,4-二氟环己基)(7-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将(S)-((7-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.89mmol，步骤A)用THF(10mL)稀释，用CDI(432mg，2.66mmol)处理并将混合物在室温下搅拌。30分钟后，将反应混合物升温至60℃保持1小时。将反应混合物冷却至室温，并用3M氢氧化钠水溶液(2mL)处理。在室温下30分钟后，将反应混合物用半饱和盐水(100mL)和EtOAc(50mL)稀释并且分离各层。将水层用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成胶状物，胶状物无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤C：(S)-1-((2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)咪唑烷-2-酮。向(S)-((4,4-二氟环己基)(7-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.89mmol，步骤B)在DCM(5.0mL)中的冷却(0℃)溶液中添加TFA(3.7mL，65mmol)。1.5小时后，将反应混合物浓缩至干，并用EtOAc(20mL)、盐水(30mL)、3M氢氧化钠水溶液(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(35mL)稀释。分离各层，并用EtOAc(2×20mL)萃取水层。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色膜的标题化合物(60.7％，经三步)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体2
(S)-1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)- 4-甲基咪唑烷-2-酮
步骤A：((S)-(7-((((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯以类似于中间体1步骤A的方式，使用(S)-(1-氨基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替乙二胺合成标题化合物。
步骤B：((S)-(4,4-二氟环己基)(7-(((S)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将((S)-(7-((((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.76mmol，步骤A)用THF(12mL)稀释，用叔戊醇钾(0.57mL，2M在叔戊醇中)处理，并升温至60℃。2.5小时后，将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。分离各层，并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层用0.1M HCl水溶液(3×15mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，产生油状物，该油状物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤C：(S)-1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-4-甲基咪唑烷-2-酮。以类似于中间体1步骤C的方式，使用以上(步骤B)生成的((S)-(4,4-二氟环己基)(7-(((S)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-((4,4-二氟环己基)(7-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。标题化合物(53.9％收率，经三步)无需进一步纯化即可使用。
中间体3
(R)-1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)- 4-咪唑烷-2-酮
通过如针对中间体2所述的类似三步顺序，在步骤A中使用(R)-(1-氨基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(S)-(1-氨基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(44.7％收率)。
中间体4
(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
步骤A：((R)-1-(6-氯-7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向100mL圆底烧瓶中装入(S)-1-((S)-1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(450mg，1.33mmol)、(S)-(4-碘-3-氧代-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(808mg，1.84mmol)、MS和DMA(14mL)，并将反应混合物加热至50℃保持21小时。然后将反应混合物用5％ LiCl水溶液(约30mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层浓缩，并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，提供呈褐色固体的标题化合物(65.2％收率)。
步骤B：((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向50mL圆底烧瓶中装入((R)-1-(6-氯-7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.055mmol，步骤A)、钯(11.8mg，0.096mmol，在活性炭上10重量％)、乙醇(5.5mL)和NH4OH(7M，0.150mL，1.15mmol)。然后将烧瓶抽空并用氢气回填四次，然后使其在室温下搅拌54小时。一旦LCMS分析指示原材料完全消耗，就将反应混合物通过硅藻土垫(例如，)过滤，并将滤液浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(99％收率)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤C：(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。在氮气气氛下在冰浴中，将((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(40.7mg，0.068mmol，步骤B)在无水DCM(2mL)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢添加TFA(6mL，78.4mmol)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后移除冷却浴并使反应在3小时内升温至室温。一旦LCMS分析指示原材料完全消耗，就将反应浓缩以去除大部分TFA，并将所得残余物溶解在DCM中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用DCM萃取水层并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，提供呈褐色固体的标题化合物(99％收率)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体5
4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯
步骤：4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-羰基氯。在烧瓶中装入4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(200mg，1.30mmol)和DCM(2.6mL)。将溶液冷却至0℃，然后滴加草酰氯(0.224mL，2.60mmol)，接着添加1滴DMF。将混合物搅拌3小时，同时升温至室温。将反应混合物减压浓缩成黄色油状物并溶解在DCM中，得到2M 4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-碳酰氯溶液，该溶液无需进一步纯化即可使用。
步骤B：4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯。向烧瓶中装入N-羟基琥珀酰亚胺(231mg，1.95mmol)、DCM(3.25mL)和DIPEA(0.336mL，1.95mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-碳酰氯(2M的DCM溶液，0.649mL，1.30mmol，步骤A)。将反应混合物搅拌1小时，同时升温至室温。然后将反应混合物用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯(含10％MeOH):己烷)纯化物质，得到呈澄清油状物的标题化合物(39％收率)。
中间体6
(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
步骤A：((S)-1-(6-氯-7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯。向烘干的经过N2冲洗的小瓶中添加烘干的分子筛(2.5g)、(S)-1-((S)-1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(407mg，1.2mmol)、(S)-(6,6,6-三氟-1-碘-5,5-二甲基-2-氧代己-3-基)氨基甲酸叔丁酯(703mg，1.66mmol)和二甲基乙酰胺(12.5mL)。将该反应混合物在45℃下加热36小时，此时添加另一份(S)-(6,6,6-三氟-1-碘-5,5-二甲基-2-氧代己-3-基)氨基甲酸叔丁酯(649mg，1.59mmol)并在45℃下再加热72小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫(例如，)过滤，并用EtOAc和DCM洗涤固体。将滤液用5％ LiCl水溶液稀释并分离各层。用EtOAc萃取水层(3×)并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化(0-100％ EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)，产生标题化合物(22％收率)。
步骤B：((S)-4,4,4-三氟-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯。向甲酸铵(241mg，3.82mmol)和10％ Pd/C(156mg，干燥)在EtOH(26mL)中的悬浮液中添加((S)-1-(6-氯-7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(157mg，0.25mmol，步骤A)。将反应混合物在80℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫(例如，)过滤，并用EtOH洗涤该垫。将合并的滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯化(10％MeOH/DCM)，产生标题化合物(92.4％收率)。
步骤C：(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。如对中间体1的合成步骤C所述制备标题化合物，使用((S)-4,4,4-三氟-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替(S)-((4,4-二氟环己基)(7-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用(假定100％收率)。
中间体7
1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯
步骤A.1-异丙基-1H-吡唑-5-碳酰氯。在圆底烧瓶中装入1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(1g，6.5mmol)、DCM(13mL)，并将其在氮气气氛下冷却至0℃。向溶液中滴加草酰氯(1.1mL，13.0mmol)，接着滴加DMF(0.05mL，0.65mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温。一旦气体逸出停止，就将反应混合物冷凝成黄色油状物，然后将该油状物溶解在12mL无水DCM中并作为2M溶液储存。
步骤B.1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯。在圆底烧瓶中装入N-羟基琥珀酰亚胺(1.1g，9.7mmol)、DCM(25mL)和DIPEA(16mL，6.5mmol)，并将其在氮气气氛下冷却至0℃。向溶液中添加1-异丙基-1H-吡唑-5-羰基氯的溶液(13mL，6.5mmol，2M的DCM溶液，步骤A)。使所得溶液在1小时内升温至室温。将溶液用水，然后用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc(含10％MeOH)/己烷)纯化物质，得到呈灰白色固体的标题化合物。
中间体8
(R,E)-N-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺
步骤A.N-(6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺在氮气气氛下在0℃下向6-氯哒嗪-3-胺(350g，2.70mol)和吡啶(427g，5.40mol)在DCM(5000mL)中的搅拌溶液中滴加2,2-二甲基丙酰氯(814g，6.75mol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2小时。将混合物的pH使用饱和NaHCO3水溶液调节至pH 7～8，并且将所得混合物用DCM(3×3L)萃取。将合并的有机层用盐水(1×2L)和水(1×2L)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压浓缩滤液并通过用石油醚(2L)研磨来纯化残余物。通过过滤收集沉淀的固体，以87％的收率得到标题化合物。
步骤B：N-(6-氯-5-碘哒嗪-3-基)新戊酰胺。在氮气气氛下，在-60℃下向TMPMgCl·LiCl(6.8L，6.8mol，1M，在THF中)的搅拌溶液中滴加N-(6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(560g，2.62mol，步骤A)的THF(5.0L)溶液。将所得混合物在-55℃下在氮气气氛下搅拌2.5小时。然后将反应混合物冷却至-60℃并在-60℃下滴加碘(998g，3.93mol)的THF(3.0L)溶液。将所得混合物的温度调节至-55℃并将反应混合物在-55℃下再搅拌1小时，然后通过在-40℃下添加饱和NH4Cl水溶液(2L)淬灭反应。将所得混合物用EtOAc萃取(3×3L)，并将合并的有机层用饱和Na2S2O3水溶液(1×2L)和盐水(1×2L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液并通过硅胶色谱法(33％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，以69％的收率得到标题化合物。
步骤C：N-(6-氯-5-甲酰基哒嗪-3-基)新戊酰胺。在0℃下在氮气气氛下，向N-(6-氯-5-碘哒嗪-3-基)新戊酰胺(607g，1.79mol，步骤B)在THF(6.0L)中的搅拌溶液中逐份添加NaH在矿物油中的60％分散体(93.0g，2.32mol)。将所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌30分钟，并在-60℃下滴加异丙基氯化镁氯化锂络合物(1.99L，2.59mol，1.3M，在THF中)。将所得混合物在-55℃下再搅拌1.5小时，然后在-60℃下滴加二甲基甲酰胺(653g，8.94mol)的THF(700mL)溶液。将所得混合物在室温下再搅拌1小时，然后在0℃下通过添加饱和NH4Cl水溶液(2L)淬灭。将所得混合物用EtOAc(3×3L)萃取。将合并的有机层用盐水(1×2L)和水(1×2L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤D：(R,E)-N-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺。在室温下，向N-(6-氯-5-甲酰基哒嗪-3-基)新戊酰胺(372g，1.54mol，步骤C)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(243g，2.00mol)在DCM(2.20L)中的搅拌溶液中逐份添加硫酸氢钾(272g，2.00mol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后在室温下用水(2L)淬灭。将混合物用DCM萃取(3×1.5L)，将合并的有机层用水洗涤(1×1L)，经无水Na2SO4干燥，并过滤。减压浓缩滤液并通过硅胶色谱法(25％ EtOAc/石油醚)纯化，经2步(步骤C和步骤D)以60％的收率得到标题化合物。
中间体9
N-(5-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新 戊酰胺
在室温下在氮气气氛下，向镁(47.4g，1.95mol)在THF(360mL)中的搅拌溶液中滴加二溴乙烷(13.7g，74.0mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌30分钟，并添加另外的二溴乙烷(60.0g，222mmol)。然后将反应混合物加热至40℃并逐份添加氯化汞(4.72g，17.4mmol)并将该反应混合物在室温下再搅拌20分钟。然后在室温下滴加MOMBr(22.1g，177mmol)的甲苯(30mL)溶液并且再搅拌20分钟。然后将反应混合物冷却至-15℃，接着滴加更多的MOMBr(200g，1.60mol)的甲苯(270mL)溶液并将所得混合物在-15℃下搅拌40分钟。向混合物中逐份添加LiCl(74.0g，1.74mol)并将所得混合物在-15℃下搅拌30分钟。在-20℃下向混合物中滴加(R,E)-N-(5-(((叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(60.0g，174mmol，中间体8)的THF(360mL)溶液。将所得混合物在-10℃下再搅拌30分钟。在0℃下通过添加饱和NH4Cl水溶液(5L)淬灭反应。将混合物用EtOAc萃取(3×2L)，并且将合并的有机层用水洗涤(1×2L)，经无水Na2SO4干燥，并过滤。将滤液减压浓缩并依次通过硅胶色谱法(50％ EtOAc/石油醚)、反相色谱法(40％ MeCN/(水(0.1％NH4HCO3))和手性SFC(手性ART纤维素-SC，5μm，5×25cm，30％MeOH/CO2)纯化，以21％的收率得到作为第二洗脱异构体的标题化合物。
中间体10
((R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2- ((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A：(S)-N-(5-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺。在室温下，向N-(5-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(8.00g，20.5mmol，中间体9)在EtOAc(102mL)中的搅拌溶液中添加HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4M，20.5mL，81.9mmol)。5小时后，将反应混合物用己烷(150mL)和水(200mL)稀释。分离各层，并将有机层用HCl水溶液(0.05M，2×50mL)萃取。用EtOAc(50mL)稀释合并的水层，并用3M NaOH水溶液将溶液的pH调节至pH 11。分离各层，并将水层用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生呈固体的标题化合物(>99％收率，存在微量EtOAc)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤B：(S)-N-(6-氯-5-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)哒嗪-3-基)新戊酰胺。向(S)-N-(5-(1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(1.17g，4.07mmol，步骤A)和异苯并呋喃-1,3-二酮(0.81g，5.48mmol)在甲苯(25mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.1mL，6.3mmol)，并将所得溶液在100℃下加热17小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩得到残余物，然后通过硅胶色谱法纯化(0-100％ EtOAc的己烷溶液)，产生标题化合物(89.5％收率)。
步骤C：(S)-2-(1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1,3-二酮。向梨形烧瓶中装入(S)-N-(6-氯-5-(1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)哒嗪-3-基)新戊酰胺(1.2g，2.9mmol，步骤B)、1,4-二噁烷(7.2mL)和6M H2SO4(4.8mL，28.8mmol)，并将所得黄色溶液在60℃下加热11小时。然后将该溶液冷却至0℃，并通过缓慢添加58.7mL饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至pH 8。将这份水性混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生褐色油状物。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化产物，产生呈白色泡沫的标题化合物(74.1％收率)。
步骤D：((R)-1-(6-氯-7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。如针对中间体4的合成步骤A所述制备标题化合物，使用(S)-2-(1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(步骤C)代替(S)-1-((S)-1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮，提供呈褐色油状物的标题化合物(32.8％收率)。
步骤E：((R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向((R)-1-(6-氯-7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(473mg，0.756mmol，步骤D)的EtOH(5mL)溶液中添加一水合肼(565μL，7.56mmol)并将所得红褐色溶液在室温下搅拌4小时。将混合物浓缩得到残余物，然后将残余物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取。向该混合物中添加NaCl(固体)以促进水层和有机层的分离。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(0-5％(2M NH3，MeOH中)/DCM)，得到呈褐色油状物的标题化合物(95％收率)。
中间体11
(S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2,2-二氧化物
步骤A：2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯。向圆底烧瓶中装入NaHCO3(55g，650mmol)和水(100mL)并冷却至0℃。然后添加THF(200mL)，接着逐份添加2-氨基-3,3,3-三氟丙酸甲酯盐酸盐(25g，130mmol)。5分钟后，滴加氯甲酸苄酯(36.5mL，259mmol)。在0℃下1小时后，用EtOAc稀释反应混合物并分离两相溶液。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到无色固体。通过硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)纯化产物，以40％的收率得到呈白色固体的标题化合物。
步骤B：(S*)-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基-3,3-d2)氨基甲酸苄酯。向圆底烧瓶中装入2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(2.3g，7.8mmol，步骤A)和MeOH(30mL)并冷却至0℃。逐份添加NaBD4(1.0g，24mmol)，并用MeOH(5mL)冲洗烧瓶的侧面。在0℃下1.5小时后，用少量水淬灭反应混合物，然后倒入盐水中。将该溶液用EtOAc萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生无色油状物，无色油状物该随时间推移而固化。通过硅胶色谱法(0-50％，EtOAc/己烷)纯化产物，以90％的收率得到外消旋标题化合物。使用以下条件通过SFC分离外消旋混合物：固定相：Lux纤维素2，5μm，250×21mm，流动相：15％甲醇：异丙醇(1:1)，85％ CO2，流速96mL/分钟。标题化合物的保留时间为1.66分钟，它是第一洗脱峰。
步骤C：(4S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2-氧化物。在氮气下将搅拌棒、CH3CN(39mL)和SOCl2(2.0mL，27mmol)添加到干燥的圆底烧瓶中，并将所得溶液冷却至-48℃。然后在10分钟内将(S*)-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基-3,3-d2)氨基甲酸苄酯(2.8g，11mmol，步骤B)和CH3CN(17mL)的溶液滴加到反应容器中，接着滴加吡啶(4.5mL，56mmol)。将混合物在-45℃下搅拌15分钟，并在-35℃下再搅拌2小时。然后将该反应混合物倒在碎冰(100g)上并用CH2Cl2(50mL)稀释。用固体NaCl使水层饱和，分离各层，并将有机层浓缩得到残余物。将残余物重新溶解在EtOAc(30mL)中，用0.1N HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以99％的收率得到呈无色油状物的产物，该产物无需进一步纯化即可使用。
步骤D：(S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2,2-二氧化物。向圆底烧瓶中装入(4S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2-氧化物(1.25g，4.0mmol，步骤C)、MeCN(4.3mL)、CCl4(4.3mL)和H2O(8.7mL)并冷却至0℃。然后依次添加NaIO4(1.1g，5.2mmol)和RuCl3·3H2O(15.8mg，0.060mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。在通过LCMS分析观察到(4S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2-氧化物完全消耗后，将反应混合物用另外的水(10mL)稀释。将两相溶液分离，并用EtOAc(3×25mL)萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，以81％的收率得到呈白色固体的标题化合物。
中间体12
(S*)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮-5,5-d2
步骤A：((R)-1-(6-氯-7-((5S*,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基-6,6-d2)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。向((R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(227mg，0.412mmol，中间体10)和(S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2,2-二氧化物(202mg，0.618mmol，中间体11)在CH3CN(4.1mL)中的溶液中添加DIPEA(106μL，0.618mmol)。将所得褐色溶液在35℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并且最初通过硅胶色谱法纯化(0-100％ EtOAc/DCM，然后通过硅胶色谱法进一步纯化(0-5％(2M NH3的MeOH溶液)/DCM)，得到呈褐色油状物的标题化合物(55.5％收率)。
步骤B：((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。将((R)-1-(6-氯-7-((5S*,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基-6,6-d2)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(155mg，0.209mmol，步骤A)、MeOH(7.5mL)和10％ Pd/C(89mg，0.83mmol)添加到氢化烧瓶中。将反应混合物放置在3个大气压的H2下2小时。将反应混合物通过硅藻土(例如，)过滤，并用MeOH洗涤固体。浓缩滤液，产生呈浅褐色泡沫的标题化合物(大约80％纯度，93％收率)。
步骤C：((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S*)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基-5,5-d2)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。将((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.209mmol，步骤B)溶解在DCM(2mL)中。添加DIPEA(108μL，0.627mmol)并且将所得溶液冷却至0℃。然后添加三光气(21mg，0.069mmol)在DCM(2mL)中的溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后用水(5mL)淬灭。用DCM萃取含水部分(3×5mL)，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色油状物的标题化合物(80％纯度，76％收率)。
步骤D：(S*)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮-5,5-d2。将((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S*)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基-5,5-d2)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(144mg，80％纯度，0.192mmol，步骤C)溶解在DCM(1.6mL)中并冷却至0℃。然后添加TFA(1.6mL)，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在1.5小时内升温至室温。然后将反应混合物浓缩得到残余物并添加2N NH3的MeOH溶液(2mL，4mmol)，将溶液的pH调节至pH 8。通过反相碱性HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm柱50×250mm，5％-100％乙腈/水(含20mMNH4OH))纯化，得到呈褐色膜的标题化合物(50％收率)。
中间体13
(R)-4-环丙基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物
如针对中间体11的合成步骤A、步骤C和步骤D所述，使用(R)-2-氨基-2-环丙基乙醇盐酸盐代替步骤A中的2-氨基-3,3,3-三氟丙酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。在步骤A中，将混合物在30℃下加热16小时，而不是在0℃下加热1小时，并通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物。在步骤D中，不添加CCl4并将混合物在室温下再搅拌4小时。
中间体14
(R)-4-异丙基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物
如针对中间体11的合成步骤A、步骤C和步骤D所述，使用(R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇代替步骤A中的2-氨基-3,3,3-三氟丙酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。在步骤A中，将混合物在30℃下加热16小时，而不是在0℃下加热1小时。在步骤D中，不添加CCl4并将混合物在室温下再搅拌4小时。
中间体15
4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物
如针对中间体11步骤A、步骤C和步骤D所述，使用2-氨基-4,4,4-三氟丁-1-醇代替步骤A中的2-氨基-3,3,3-三氟丙酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。在步骤A中，通过硅胶色谱法(0-25％ EtOAc/石油醚)纯化残余物。在步骤C中，将混合物在-30℃下搅拌3小时，而不是在-35℃下搅拌2小时，并通过硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/石油醚)分离氧杂噻唑烷氧化物立体异构体。在步骤D中，利用2R*)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2-氧化物异构体，并通过硅胶色谱法(0-13％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物。
中间体16
((S)-(7-((R)-(((R*)-2-氨基-4,4,4-三氟丁基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
中间体17
((S)-(7-((R)-(((S*)-2-氨基-4,4,4-三氟丁基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A：(1-(((R)-(2-((S)-((叔丁氧羰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)氨基)-4,4,4-三氟丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯。将((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)、4-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物(234mg，0.69mmol，中间体15)和碳酸钠(146mg，1.38mmol)在ACN(4mL)中的混合物加热至60℃保持2小时。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(81％收率)。
步骤B：((1S)-(7-((1R)-((2-氨基-4,4,4-三氟丁基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯如针对中间体12的合成步骤B所述，使用(1-(((R)-(2-((S)-((叔丁氧羰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)氨基)-4,4,4-三氟丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(步骤A)代替((R)-1-(6-氯-7-((5S*,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基-6,6-d2)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯并使用10％湿Pd/C代替10％ Pd/C制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-15％ MeOH/DCM)纯化残余物，提供呈白色固体的外消旋标题化合物(56％收率)。
通过SFC(DAICEL CHIRALPAK AD柱，10μm，250×30mm，40％IPA(含0.1％ NH4OH)/CO2)分离((S)-(7-((R)-(((R,S)-2-氨基-4,4,4-三氟丁基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的(R)非对映异构体和(S)非对映体(步骤B)。第一洗脱非对映异构体被指定为R*(中间体16)，并且呈白色固体分离(40％收率)。第二洗脱非对映异构体被指定为S*(中间体17)，并且呈白色固体分离(39％收率)。
中间体18
(1-甲酰基环丙基)氨基甲酸苄酯
将(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸苄酯(500mg，2.26mmol)和氯铬酸吡啶鎓(0.97g，4.5mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后，将反应混合物过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物(80％收率)。
中间体19
1-((S)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)((S-2- 氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲腈
步骤A：((S)-(7-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。向冷却至0℃的环丁烷甲腈(4.65mL，48.2mmol)在THF(140mL)中的溶液中添加LiHMDS(49.8mL，49.8mmol，1M在THF中)，并将所得溶液在0℃下搅拌2小时以制备反应混合物。然后，向反应混合物中滴加((S)-(7-((E)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(8.00g，16.1mmol)在THF(40mL)中的溶液。将所得溶液搅拌3小时，同时升温至室温，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。然后将该混合物用半饱和盐水(200mL)和EtOAc(100mL)稀释，并转移至分液漏斗中，在其中分离各层。将水层用EtOAc(3×100mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。最初通过硅胶色谱法纯化残余物(10％-60％丙酮/己烷(含0.1％ TEA))，然后通过SFC进一步纯化(Chiralpak IC3，3μm，100×4.6mm，流动相：20％甲醇、80％ CO2)，得到标题化合物(37％收率)。
步骤B：((S)-(7-((S)-氨基(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。如针对中间体10的合成步骤A所述，使用((S)-(7-((S)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替N-(5-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺制备标题化合物(96％收率)。
步骤C：((S)-(7-((S)-(((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基)(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。向((S)-(7-((S)-氨基(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(410mg，0.865mmol，步骤B)和DIPEA(0.17mL，0.95mmol)在ACN(4.3mL)中的混合物中添加(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物(510mg，1.33mmol，中间体SAL7)。将反应混合物在45℃下加热24小时。然后将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(15％-65％ EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)纯化，得到标题化合物(52％收率)。
步骤D：((S)-(7-((S)-(((S)-2-氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基)(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将((S)-(7-((S)-(((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基)(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(324mg，0.45mmol，步骤C)在EtOH(92.0mL)中的溶液转移到Parr振荡器中。然后，添加10％ Pd/C(479mg，0.45mmol)，并将所得混合物在40巴H2下放置90分钟。然后将混合物通过硅藻土(例如)过滤，并将滤液浓缩至干，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤E：((S)-(7-((S)-(1-氰基环丁基)((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。如针对中间体2的合成步骤B所述，使用((S)-(7-((S)-(((S)-2-氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基)(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤D)代替(S)-((7-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(经步骤D和步骤E的收率为47％)。
步骤F：1-((S)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)((S-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲腈。如针对中间体1的合成步骤C所述，使用((S)-(7-((S)-(1-氰基环丁基)((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤E)代替(S)-((4,4-二氟环己基)(7-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(99％收率)。
中间体20
(4S)-1-(1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑 并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
步骤A：(R)-(1-(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。在烘干的圆底烧瓶中装入5-氯哒嗪-3-胺(4.45g，34.3mmol)、(S)-(4-(二甲基(氧代)-l6-磺胺亚基)-3-氧代-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12.7g，32.6mmol)、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(II)(630mg，0.868mmol)、三氟甲磺酸钠(313mg，1.82mmol)和分子筛(8.9g)。在N2气氛下添加无水甲苯(110mL)，然后将反应混合物在90℃下加热24小时。使混合物冷却至室温，然后通过硅藻土(例如，)过滤。将滤饼用EtOAc洗涤，然后将滤液浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-40％ EtOAc/己烷)纯化残余物，以28％的收率提供标题化合物。
步骤B：(R)-(1-(7-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向(R)-(1-(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.42mmol，步骤A)和2-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(562mg，2.84mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的溶液中添加K3PO4(932mg，4.26mmol)在H2O(3mL)中的溶液，然后通过N2鼓泡将所得混合物脱气。5分钟后，添加RuPhos Pd G3(30mg，0.036mmol)，并将反应混合物用N2再鼓泡5分钟。将容器密封，并将反应在100℃下在微波炉辐射下加热30分钟。用盐水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且无需进一步纯化即可使用。
步骤C：(R)-(1-(7-(2-甲氧基乙酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向(R)-(1-(7-(3-甲氧基丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.31mmol，步骤B)在1,4-二噁烷(11mL)中的溶液中添加锇酸钾二水合物(24mg，0.065mmol)。然后添加高碘酸钠(1.12g，5.24mmol)在H2O(12mL)中的悬浮液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用饱和硫代硫酸钠和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(5％-40％丙酮/己烷)纯化，以66％的收率提供标题化合物。
步骤D：((1R)-1-(7-(1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向(R)-(1-(7-(2-甲氧基乙酰基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.76mmol，步骤C)和(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1,2-二胺二盐酸盐(0.20g，0.91mmol)在DCE(8mL)中的混合物中添加三乙胺(0.32mL，2.3mmol)和Ti(OiPr)4(0.45mL，1.5mmol)并将反应在50℃下加热24小时。添加MeOH(0.85mL)并将所得混合物搅拌30分钟，接着添加AcOH(0.22mL，3.8mmol)和氰基硼氢化钠(0.14g，2.3mmol)。将反应混合物在50℃下加热30分钟，然后添加另一份氰基硼氢化钠(0.14g，2.3mmol)。将反应在50℃下加热2小时，然后添加另外多份氰基硼氢化钠(0.14g，2.3mmol)和AcOH(0.22mL，3.8mmol)。将反应在50℃下加热1小时，然后冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释，并通过硅藻土(例如)过滤。分离各层，然后用盐水洗涤有机物，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且无需进一步纯化即可使用。
步骤E：((1R)-1-(7-(2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。将((1R)-1-(7-(1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.44g，0.75mmol，步骤D)和DIPEA(0.28mL，1.7mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液冷却至0℃，然后作为在CH2Cl2(8mL)中的溶液添加三光气(89mg，0.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后冷却至0℃，添加另外多份DIPEA(0.13mL，0.83mmol)和三光气(89mg，0.30mmol)。在0℃下搅拌1小时后，将反应用H2O淬灭并使其升温至室温。将混合物浓缩至干，然后通过硅胶色谱法(10％-100％(10％ MeOH/EtOAc)/(0.1％ TEA/己烷))纯化，以59％的收率得到标题化合物。
步骤F：(4S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。用TFA(0.675mL，8.82mmol)处理((1R)-1-(7-(2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.441mmol，步骤E)在CH2Cl2(0.3mL)中的溶液，并在室温下搅拌15分钟。将混合物用CH2Cl2稀释并用NaOH(441mg，11.0mmol)的H2O溶液淬灭，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释。将混合物用CH2Cl2萃取，然后将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且无需进一步纯化即可使用。
中间体21
(S)-1-((2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
步骤A：(S-N-(5-(((2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺。将N-(6-氯-5-甲酰基哒嗪-3-基)新戊酰胺(1.00g，3.43mmol，中间体8步骤C)、(2S)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺二盐酸盐(778mg，3.77mmol)和DIPEA(2.08mL，12.0mmol)在DCM(31mL)中的混合物在室温下搅拌。2小时后，添加乙酸(0.882mL，15.4mmol)、MeOH(5.6mL)和氰基硼氢化钠(754mg，12.0mmol)。将异质反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)并用DCM(3×25mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干并通过硅胶色谱法纯化(0-100％ EtOAc/DCM)，得到标题化合物(99％收率)。
步骤B：(S)-N-(6-氯-5-((2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)新戊酰胺。将(S-N-(5-(((2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(1.20g，3.39mmol，步骤A)在DIPEA(1.75mL，10.2mmol)中的混合物冷却至0℃。然后，一次性用三光气(403mg，1.36mmol)在DCM(30mL)中的溶液处理混合物，并将所得溶液在0℃下搅拌15分钟。通过添加H2O(45mL)淬灭混合物，并用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，产生标题化合物(19％收率)。
步骤C：(S)-1-((6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。向(S)-N-(6-氯-5-((2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)哒嗪-3-基)新戊酰胺(245mg，0.645mmol，步骤B)在i-PrOH(2.6mL)中的混合物中添加5NHCl的i-PrOH溶液(2.6mL，13mmol)并且将所得黄色混合物在85℃下加热。1.5小时后，使反应混合物冷却至室温并浓缩至干。将残余物用EtOAc(5mL)稀释，然后通过添加1.0M NaOH水溶液(5.2mL)将溶液的pH调节至pH 7。分离各层，然后用EtOAc(2×5mL)和4:1DCM:IPA(2×5mL)进一步萃取水层。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，产生呈褐色固体的标题化合物(100％收率)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤D：((R)-1-(6-氯-7-(((S)-2-氧代-4-三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-1-((6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(209mg，0.643mmol，步骤C)在DMA(6.7mL)中的溶液中添加(S)-(4-碘-3-氧代-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(645mg，1.35mmol)和分子筛(，烘干，0.63g)。然后将所得混合物加热至50℃保持4天。将反应混合物冷却至室温，过滤，并用EtOAc冲洗固体。用5％LiCl水溶液(15mL)洗涤有机层，并且进一步用EtOAc(2×15mL)萃取水性部分。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化两次，先用(0-50％EtOAc/己烷)，接着用(50％-100％EtOAc/DCM)，得到标题化合物(16％收率)。
步骤E：((R)-1-(7-(((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向Parr瓶中((R)-1-(6-氯-7-(((S)-2-氧代-4-三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.073mmol，步骤D)在MeOH(2.9mL)中的溶液添加10％ Pd/C(31mg，0.29mmol)，并将反应混合物放置在3个大气压的H2下2小时。通过硅藻土(例如)过滤反应混合物，用MeOH冲洗滤饼，并将滤液浓缩至干，产生标题化合物(91％收率)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤F：(S)-1-((2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。向已冷却至0℃的((R)-1-(7-(((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.074mmol，步骤E)在DCM(1.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)，并将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物在30分钟内升温至室温。浓缩反应混合物，并通过添加2M NH3的MeOH溶液(1.0mL)将pH调节至pH8。然后通过制备型HPLC纯化该物质(10％-100％ CH3CN/(20mM NH4OH的H2O溶液))，产生呈褐色膜的标题化合物(36％收率)。
中间体22
(S)-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A：((S)-(7-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。向烘干的经过N2冲洗的烧瓶中添加三丁基(甲氧基甲基)锡烷(1.41g，4.22mmol)和THF(20.1mL)。将该混合物冷却至-78℃，并以逐滴的方式添加正丁基锂(1.76mL，4.22mmol，2.4M己烷溶液)。在-78℃下另外15分钟后，以逐滴的方式用((S)-(7-((E)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.01mmol)在THF(5mL)中的溶液处理反应混合物。在-78℃下再搅拌2小时后，用EtOH(0.35mL)淬灭反应混合物，使其升温至室温，并用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释。分离各层，并将水层用EtOAc进一步萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(40％-100％丙酮/己烷)纯化残余物，产生作为第二洗脱异构体的标题化合物(39％收率)。通过Mosher分析((S)-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯确认绝对立体化学。在反应中还形成了少量的非对映异构体，即((S)-(7-((R)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸，但不使用。
步骤B：((S)-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。如针对中间体10的合成步骤A所述，使用((S)-(7-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替N-(5-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺制备标题化合物(100％收率)。
中间体23
(R)-4-(1-氰基环丙基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物
步骤A：(R)-N-((R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(1-氰基环丙基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。将环丙基腈(670mg，10.0mmol)溶解在THF(18mL)中，并将溶液冷却至-40℃。在5分钟内滴加LiTMP的1MTHF溶液(17mL，17mmol)并将所得混合物在-40℃下搅拌3小时。滴加(R,E)-N-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.0g，5.0mmol)的THF(2.0mL)溶液，并且使反应混合物逐渐升温至室温并搅拌16小时。然后将反应混合物倒入水(30mL)和饱和NH4Cl水溶液(10mL)中，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。然后通过硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，以42％的收率得到标题化合物。
步骤B：(R)-1-(1-氨基-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙烷-1-甲腈。将(R)-N-((R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(1-氰基环丙基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.00g，2.13mmol，步骤A)溶解在THF(50mL)和水(10mL)中。然后，添加I2(271mg，1.07mmol)并将溶液在60℃下加热并搅拌16小时。然后将反应混合物倒入冰水(50mL)中并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。然后通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/石油醚)纯化该混合物，以64％的收率得到标题化合物。
步骤C：(R)-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(1-氰基环丙基)乙基)氨基甲酸苄基酯。将(R)-1-(1-氨基-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙烷-1-甲腈(500.mg，1.37mmol，步骤B)溶解在CHCl3(5.0mL)中，并将溶液冷却至0℃。依次滴加DIPEA(319mg，2.47mmol)和氯甲酸苄酯(0.235mL，1.65mmol)，并使反应逐渐升温至室温，同时搅拌1小时。然后将反应物倒入水(10mL)中，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。然后通过硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/石油醚)纯化所得油状物，以73％的收率得到标题化合物。
步骤D：(R)-(1-(1-氰基环丙基)-2-羟乙基)氨基甲酸苄酯。将(R)-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-1-(1-氰基环丙基)乙基)氨基甲酸苄基酯(2.00g，4.01mmol，步骤C)溶解在MeCN(10mL)中，然后依次添加CsF(30.5g，201mmol)和水(0.2mL)。将反应在40℃下加热16小时，此后将反应物倒入水(20mL)中。将溶液用EtOAc(20mL×3)萃取，并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化所得油状物，以20％的收率得到标题化合物。
步骤E：(4R)-4-(1-氰基环丙基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2-氧化物。以类似于中间体11步骤C的方式，使用(R)-(1-(1-氰基环丙基)-2-羟乙基)氨基甲酸苄酯(步骤D)代替(S*)-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基-3,3-d2)氨基甲酸苄酯合成标题化合物(100％收率)且无需进一步纯化即可使用。
步骤F：(R)-4-(1-氰基环丙基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物。以类似于中间体11步骤D的方式，使用(4R)-4-(1-氰基环丙基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2-氧化物(步骤E)代替(4S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2-氧化物合成标题化合物(80％收率)且无需进一步纯化即可使用。
中间体24
(S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-氰基环丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基乙基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲铵2,2,2-三氟乙酸酯
步骤A：((S)-(7-((5R,8S)-5-(1-氰基环丙基)-3-氧代-1-苯基-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤A的方式，使用((S)-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22)代替((R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯并且使用(R)-4-(1-氰基环丙基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物(中间体23)代替(S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2,2-二氧化物，合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-20％ MeOH/DCM)纯化残余物，以70％的收率提供标题化合物。
步骤B：((S)-(7-((S)-1-(((R)-2-氨基-2-(1-氰基环丙基)乙基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤B的方式，使用((S)-(7-((5R,8S)-5-(1-氰基环丙基)-3-氧代-1-苯基-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((R)-1-(6-氯-7-((5S*,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基-6,6-d2)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物(100％收率)并且无需进一步纯化即可使用。
步骤C：((S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-氰基环丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤C的方式，使用((S)-(7-((S)-1-(((R)-2-氨基-2-(1-氰基环丙基)乙基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷(0.1％ TEA))纯化残余物，以39％的收率提供标题化合物。
步骤D：(S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-氰基环丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲铵2,2,2-三氟乙酸酯。将((S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-氰基环丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(78.5mg，0.137mmol，步骤C)溶解在DCM(4.4mL)中，并将溶液冷却至0℃。然后添加TFA(4.4mL)并将反应在0℃下搅拌40分钟。将溶液浓缩至干并且无需进一步纯化即可使用(100％收率)。
中间体25
(S)-4-(二氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物
步骤A：(S)-(1,1-二氟-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯。以类似于中间体11步骤A的方式，使用(S)-2-氨基-3,3-二氟丙-1-醇盐酸盐代替2-氨基-3,3,3-三氟丙酸甲酯盐酸盐来合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-18％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，以46％的收率提供标题化合物。
步骤B：(4S)-4-(二氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2-氧化物。以类似于中间体11步骤C的方式，使用(S)-(1,1-二氟-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯(步骤A)代替(S*)-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基-3,3-d2)氨基甲酸苄酯合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-22％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，以85％的收率提供标题化合物。
步骤C：(S)-4-(二氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物。以类似于中间体11步骤D的方式，使用(4S)-4-(二氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2-氧化物(步骤B)代替(4S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2-氧化物合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-17％EtOAc/石油醚)纯化残余物，以44％的收率提供标题化合物。
中间体26
氯化(S)-(4,4-二氟环己基)(7-((S)-1-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1- 基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲铵
步骤A：((S)-(4,4-二氟环己基)(7-((5S,8S)-5-(二氟甲基)-3-氧代-1-苯基-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤A的方式，使用((S)-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体22)代替((R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯并且使用(S)-4-(二氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物(中间体25)代替(S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2,2-二氧化物，合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-20％ MeOH/DCM)纯化残余物，以79％的收率提供标题化合物。
步骤B：((S)-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3-二氟丙基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤B的方式，使用((S)-(4,4-二氟环己基)(7-((5S,8S)-5-(二氟甲基)-3-氧代-1-苯基-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((R)-1-(6-氯-7-((5S*,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基-6,6-d2)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物(100％收率)并且无需进一步纯化即可使用。
步骤C：((S)-(4,4-二氟环己基)(7-((S)-1-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤C的方式，使用((S)-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3-二氟丙基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷(0.1％ TEA))纯化残余物，以6％的收率提供标题化合物。
步骤D：氯化(S)-(4,4-二氟环己基)(7-((S)-1-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲铵。将((S)-(4,4-二氟环己基)(7-((S)-1-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(14.5mg，26.0mmol，步骤C)溶解在DCM(0.26mL)中，然后滴加4MHCl在1,4-二噁烷中的溶液(64.9mL，0.26mmol)。使反应混合物在室温下搅拌40分钟，然后浓缩至干，并且无需进一步纯化即可使用(92％收率)。
中间体27
((3S,4R)-1-碘-2-氧代-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)戊-3-基)氨基甲酸 叔丁酯
步骤A：(R)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酸。在0℃下，将氢化钠(3.5g，88mmol，在矿物油中的60％分散体)逐份添加到(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇(5.0g，44mmol)在DMF(70mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后将反应混合物再冷却至0℃。在0℃下将(S)-2-溴丙酸(6.0g，40mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加到反应混合物中，并将所得混合物升温至室温并搅拌12小时。此后，将反应混合物倒入冰冷水(100mL)中并用MTBE(25mL)萃取。通过添加2N HCl水溶液(15mL)将水层的pH调节至pH 5-6。然后将水层用MTBE(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈黄色油状物的标题化合物(93％收率)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤B：(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酰胺。向烧瓶中装入(R)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酸(7.6g，41mmol，步骤A)、DMF(70mL)、HATU(20g，53mmol)和DIPEA(18mL，102mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(6.0g，61mmol)。将所得溶液搅拌12小时。此后，用水(30mL)淬灭反应，并用MTBE(50mL)稀释。分离有机层，并用MTBE(80mL×2)萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(9％-17％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(58％收率)。
步骤C：(R)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙醛。向烧瓶中装入(R)-N-甲氧基-N-甲基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙酰胺(5.4g，24mmol，步骤B)和THF(300mL)。将混合物冷却至-78℃，然后逐份添加LAH(4.5g，120mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌约1小时，随后在-78℃下用水(20mL)逐滴淬灭。添加酒石酸钾钠的饱和水溶液(120mL)，将溶液在室温下搅拌30分钟，然后用MTBE(120mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物(100％收率)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤D：(S)-2-甲基-N-((R,E)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺。向烧瓶中装入(R)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙醛(7.4g，44mmol，步骤C)、THF(250mL)、CuSO4(28g，174mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.9g，65mmol)和PPTS(2.2g，8.7mmol)，并将所得混合物在30℃下加热16小时。将悬浮液通过硅藻土(例如，)过滤，并将滤液浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到呈无色油状物的标题化合物(73％收率)。
步骤E：(S)-N-((1R,2R)-1-氰基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺。将(S)-2-甲基-N-((R,E)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)亚丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(8.7g，32mmol，步骤D)、TMSCN(5.5mL，44mmol)、Sc(OTf)3(3.1g，6.4mmol)和分子筛(5g)在DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-60％ EtOAc/石油醚)纯化，以79％收率提供呈无色油状物的标题化合物。
步骤F：O-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-L-苏氨酸盐酸盐。将(S)-N-((1R,2R)-1-氰基-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(7.6g，25mmol，步骤E)溶解在4M在1,4-二噁烷(120mL)和水(20mL)中的HCl中。将所得混合物在80℃下加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩至干，得到褐色油状物的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用(100％收率)。通过Mosher分析确认标题化合物的绝对立体化学。
步骤G：N-(叔丁氧羰基)-O-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-L-苏氨酸。
向烧瓶中装入O-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-L-苏氨酸盐酸盐(7.3g，25mmol，步骤F)、THF(100mL)和1M NaOH水溶液(101mL)，并且使混合物在室温下搅拌0.5小时。然后一次性添加Boc2O(5.5g，25mmol)并且使反应在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并用EtOAc(3×100mL)萃取两相混合物。然后通过添加柠檬酸将水层的pH调节至pH 3-4。然后将酸性水层用EtOAc(3×100mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，以88％收率得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤H：((3S,4R)-1-(二甲基(氧代)-λ6-磺胺亚基)-2-氧代-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯。向三甲基碘化亚砜(15.5g，49.2mmol)在THF(250mL)中的悬浮液中添加1M叔丁醇钾的THF溶液(73.7mL，73.7mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时。在单独的烧瓶中，将N-(叔丁氧羰基)-O-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-L-苏氨酸(15.5g，49.2mmol，步骤G)在THF(250mL)中的溶液冷却至0℃，一次性装入CDI(9.57g，59.0mmol)，并在0℃下搅拌2小时。然后将CDI溶液滴加到碘化三甲基碘化亚砜溶液中，并使所得混合物在25℃下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入水(200mL)中并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。最初通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，随后再通过手性SFC(DAICEL CHIRALPAK AD，10μm，50×250mm，20％ EtOH(含0.1％的25％NH3水溶液)/CO2)纯化，以21％的收率得到作为第一洗脱级分的标题化合物。
步骤I：((3S,4R)-1-氯-2-氧代-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯。在N2气氛下，在烘干的圆底烧瓶中装入无水氯化锂(120mg，2.85mmol)和((3S,4R)-1-(二甲基(氧代)-λ6-磺胺亚基)-2-氧代-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.03mmol，步骤H)。添加无水THF(7.2mL)，将反应混合物冷却至0℃，然后滴加甲磺酸(71.5μL，1.01mmol)。将反应混合物在0℃下保持10min，然后在60℃下加热3小时。此后，将混合物冷却至室温，用H2O稀释，并用1:1EtOAc:己烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤J：((3S,4R)-1-碘-2-氧代-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯。将((3S,4R)-1-氯-2-氧代-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯(354mg，1.02mmol，步骤I)和NaI(1.53g，10.2mmol)在丙酮中的混合物在室温下搅拌1小时，然后用EtOAc稀释并过滤。将滤液用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体28
(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物
步骤A：(S)-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯。以类似于中间体11步骤A的方式，使用(S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐代替2-氨基-3,3,3-三氟丙酸甲酯盐酸盐来合成标题化合物。通过硅胶色谱法(40％-50％EtOAc/石油醚)纯化残余物，以85％的收率提供标题化合物。
步骤B：(4S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2-氧化物。以类似于中间体11步骤C的方式，使用(S)-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯(步骤A)代替(S*)-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基-3,3-d2)氨基甲酸苄酯合成标题化合物并且无需进一步纯化即可使用。
步骤C：(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物。以类似于中间体11步骤D的方式，使用(4S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2-氧化物(步骤B)代替(4S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2-氧化物合成标题化合物。通过硅胶色谱法(20％-30％EtOAc/石油醚)纯化残余物，以42％的收率提供标题化合物。
中间体29
2,2,2-三氟乙酸(1R,2R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪 唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙-1-铵
步骤A：((1R,2R)-1-(6-氯-7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。将(S)-2-(1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(150mg，0.451mmol，中间体10步骤C)、((3S,4R)-1-碘-2-氧代-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯(297mg，0.676mmol，中间体27)和磷酸氢二钠(83.5mg，0.588mmol)溶解在NMP(0.33mL)中并将所得混合物在40℃下加热18小时。此后，添加另外的((3S,4R)-1-碘-2-氧代-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯(297mg，中间体27)并将反应混合物在40℃下再加热20小时。然后将反应混合物用水(10mL)EtOAc和(10mL)稀释，并将两相混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。然后通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷(0.1％TEA))纯化残余物，以53％的收率得到标题化合物。
步骤B：((1R,2R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体10步骤E的方式，使用((1R,2R)-1-(6-氯-7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((R)-1-(6-氯-7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物，并且无需进一步纯化即可使用。
步骤C：((1R,2R)-1-(6-氯-7-((5S,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯。以类似于中间体12步骤A的方式，使用((1R,2R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替((R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯并且使用(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物(中间体28)代替(S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-5,5-d2 2,2-二氧化物，合成标题化合物(经步骤B和步骤C收率为90％)。
步骤D：((1R,2R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。将((1R,2R)-1-(6-氯-7-((5S,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(161mg，0.217mmol，步骤C)溶解在EtOH(17mL)中，然后依次添加TFE(8mL)、甲酸铵(205mg，3.25mmol)和10重量％Pd/C(132mg)。将所得异质溶液在N2气氛下在85℃下加热1小时。然后将反应混合物通过硅藻土(例如，)过滤，浓缩至干，并且通过硅胶色谱法纯化(0-100％丙酮/己烷(0.1％ TEA))，以46％收率得到标题化合物。
步骤E：((1R,2R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤C的方式，使用((1R,2R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤D)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷(0.1％ TEA))纯化残余物，以50％的收率提供标题化合物。
步骤F：2,2,2-三氟乙酸(1R,2R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙-1-铵。以类似于中间体24步骤D的方式，使用((1R,2R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤E)代替((S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-氰基环丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物且无需进一步纯化即可使用。
中间体30
(S)-2-甲基-1-((4-硝基苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)氮杂环丙烷
步骤A：(4S)-4-苯基-2-(三氟甲基)噁唑烷-2-甲酸乙酯。向溶解在甲苯(176mL)中的3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(3.0g，17.6mmol)中添加(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(2.42g，17.6mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(1.11g，4.41mmol)。将反应混合物在112℃下加热回流18小时。然后将反应冷却至室温，然后使用冰水浴冷却至0℃。然后将反应混合物浓缩至干并通过硅胶色谱法(0-40％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(38％收率)。
步骤B：((4S)-4-苯基-2-(三氟甲基)噁唑烷-2-基)甲醇。在N2气氛下的烧瓶中添加(4S)-4-苯基-2-(三氟甲基)噁唑烷-2-甲酸乙酯(11.7g，40.6mmol，步骤A)和MeOH(162mL)。使用冰水浴将混合物冷却至0℃，然后逐份添加硼氢化钠(1.55g，40.6mmol)。将反应搅拌2小时，同时将冰水浴缓慢升温至室温。然后将该反应用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭。将反应减压浓缩，并将EtOAc(30mL)添加到水溶液中。分离各层，并且用EtOAc(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，产生白色固体。用戊烷洗涤固体并过滤，产生呈白色固体的标题化合物(56％收率)。
步骤C：(S)-3,3,3-三氟-2-(((S)-2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-甲基丙-1-醇。向烘干的烧瓶中添加在THF(200mL)中的((4S)-4-苯基-2-(三氟甲基)噁唑烷-2-基)甲醇(5.14g，20.8mmol，步骤B)。将混合物冷却至-78℃，然后缓慢添加甲基锂(36.9mL，114mmol)。在-78℃下10分钟后，移除丙酮-干冰浴，将反应在室温下搅拌2.5小时。用饱和NH4Cl水溶液(150mL)淬灭反应。分离各层，并将水层用EtOAc(3×75mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将获得的残余物通过硅胶色谱法纯化(0-60％ EtOAc/己烷)，提供(S)-3,3,3-三氟-2-(((S)-2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-甲基丙-1-醇与(R)-3,3,3-三氟-2-(((S)-2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-甲基丙-1-醇的2.5:1混合物。该混合物无需分离和进一步纯化即可用于下一步。
步骤D：(S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇盐酸盐。将(S)-3,3,3-三氟-2-(((S)-2-羟基-1-苯乙基)氨基)-2-甲基丙-1-醇(4.0g，15.2mmol，步骤C)、氢氧化钯炭(1.07g，7.60mmol)和HCl水溶液(2M，11.4mL，22.8mmol)依次添加到含有MeOH(23mL)的Parr振荡器中。然后将容器加压至50psi的H2并振荡约18小时。此后，将反应容器减压，并将反应混合物过滤并浓缩至干。将残余物溶解在2M HCl水溶液中，并将水层用MTBE(2×20mL)洗涤。将水层浓缩至干，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用(100％收率)。
步骤E：4-硝基苯磺酸(S)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙酯。将在DCM(35mL)中的(S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-醇盐酸盐(1.0g，6.99mmol，步骤D)冷却至0℃，然后添加DIPEA(3.61mL，21.0mmol)和4-硝基苯磺酰氯(3.43g，15.0mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌18小时。将反应用2M HCl水溶液淬灭并将水层用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层用5％ NaCO3水溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化残余物，提供标题化合物(50％收率)。
步骤F：(S)-2-甲基-1-((4-硝基苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)氮杂环丙烷。向4-硝基苯磺酸(S)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙酯(93.0mg，0.184mmol，步骤E)在THF(3.6mL)中的混合物中添加DIPEA(37.5μL，0.217mmol)。将所得混合物在60℃下加热2小时。用水(1mL)淬灭反应并用EtOAc(3×4mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/己烷)纯化残余物，提供标题化合物(82％收率)。
中间体31
((S)-(7-((((S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向溶解在DCE(6.34mL)中的(S)-((4,4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.634mmol)添加(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙-1,2-二胺二盐酸盐(164mg，0.761mmol)、Et3N(0.264mL，1.90mmol)和四异丙氧基钛(0.371mL，1.27mmol)。将所得混合物在50℃下加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温并添加AcOH(0.181mL，3.17mmol)、MeOH(0.71mL)和氰基硼氢化钠(119mg，1.90mmol)。将混合物在50℃下加热30分钟。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释，并通过硅藻土(例如，)过滤。浓缩滤液，去除MeOH。向水溶液中添加EtOAc(15mL)并分离各层。水层进一步用EtOAc萃取(3×15mL)，合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用(94％收率)。
中间体32
(S)-1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)- 4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
步骤A：((S)-(4,4-二氟环己基)(7-(((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤C的方式，使用((S)-(7-((((S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体31)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物(68％收率)。
步骤B：(S)-1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。以类似于中间体12步骤D的方式，使用((S)-(4,4-二氟环己基)(7-(((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S*)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基-5,5-d2)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物且无需进一步纯化即可使用。
中间体33
(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
步骤A：((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-(((S)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。将((R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.24mmol，中间体36步骤B)、(S)-2-甲基-1-((4-硝基苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)氮杂环丙烷(88.7mg，0.29mmol，中间体30)和MeCN(5mL)的混合物在85℃下加热18小时。此后，添加另外的(S)-2-甲基-1-((4-硝基苯基)磺酰基)-2-(三氟甲基)氮杂环丙烷(40mg，0.13mmol，中间体30)并将混合物在85℃下加热7小时。然后用水(5mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×15mL)萃取水层。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-60％EtOAc/己烷)纯化残余物，以58％的收率得到标题化合物。
步骤B：((R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。将在MeCN(0.5mL)中的苯硫酚(15.7μL，0.15mmol)在冰水浴中冷却至0℃。然后，缓慢添加碳酸钾(28.7mg，0.207mmol)。搅拌5分钟后，移除冰水浴并向混合物中滴加在MeCN(1mL)中的((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-(((S)-3,3,3-三氟-2-甲基-2-((4-硝基苯基)磺酰胺基)丙基)氨基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(107mg，0.14mmol，步骤A)。将反应在50℃下加热4小时。然后，添加另外的苯硫酚(5.7μL，0.055mmol)并将混合物在50℃下搅拌18小时。添加另一等份试样的苯硫酚(7.1μL，0.069mmol)和碳酸钾(9.6mg，0.069mmol)并将混合物在50℃下搅拌18小时。将反应冷却至室温，用水(5mL)稀释，并且用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm柱50×250mm，5％-100％乙腈/水(含20mM NH4OH))纯化，得到标题化合物(74％收率)。
步骤C：((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤C的方式，使用((R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。另外，将残余物通过硅胶色谱法(10％-100％ EtOAc/己烷)纯化并且无需进一步纯化即可使用，以100％的收率得到标题化合物。
步骤D：(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。将((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(69mg，0.113mmol，步骤C)和HCl的1,4-二噁烷溶液(4M，0.42mL，1.7mmol)的混合物在室温下搅拌1小时。然后，添加DCM(0.25mL)并将混合物在室温下搅拌3小时。添加另外的HCl的1,4-二噁烷溶液(4M，0.42mL，1.7mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。然后浓缩反应并且将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供标题化合物(73％收率)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体34
((S)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三 氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A：((S)-1-(6-氯-7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯。将(S)-2-(1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(970mg，2.91mmol，中间体10步骤C)、(S)-(7,7,7-三氟-1-碘-6,6-二甲基-2-氧代庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，1.94mmol，中间体45)和磷酸氢二钠(360mg，2.53mmol)与1-甲基吡咯烷-2-酮(1.5mL)合并，将所得混合物在40℃下加热18小时。此后，将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷(0.1％ TEA))纯化残余物，提供标题化合物(48％收率)。
步骤B：((S)-1-(7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体36步骤A的方式，使用((S)-1-(6-氯-7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((R)-1-(6-氯-7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷(0.1％ TEA))纯化残余物，提供标题化合物(91％收率)。
步骤C：((S)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯。向在EtOH(3mL)中的((S)-1-(7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(506mg，0.86mmol，步骤B)中添加一水合肼(0.13mL，2.58mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后，将反应在40℃下加热3.5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土垫(例如，)过滤，并将滤液浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷(0.1％ TEA))纯化残余物，提供标题化合物(76％收率)。
中间体35
(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
以类似于中间体33的方式，使用((S)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间体34)代替((R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。
中间体36
(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮-4,5,5-d3
步骤A：((R)-1-(7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向烧瓶中装入((R)-1-(6-氯-7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.415mmol，中间体10步骤D)、2-甲基-2-丁醇(20mL)、2,2,2-三氟乙醇(10mL)、Pd/C(254mg，2.10mmol，10重量％Pd)和甲酸铵(916mg，14.5mmol)。将混合物在90℃下加热1小时，然后冷却至室温。然后将反应混合物通过硅藻土垫(例如，)过滤，并用乙醇洗涤固体。将合并的有机层浓缩，以100％收率提供呈黄色固体的标题化合物。
步骤B：((R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体10步骤E的方式，使用((R)-1-(7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((R)-1-(6-氯-7-((S)-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％(10％ MeOH的EtOAc溶液)/(0.5％ Et3N的己烷溶液))纯化，以78％收率提供标题化合物。
步骤C：((R)-1-(7-((5S,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基-5,6,6-d3)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯。在小瓶中装入((R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(159mg，0.345mmol，步骤B)、(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-4,5,5-d32,2-二氧化物(147mg，0.448mmol，中间体37)、N,N-二异丙基乙胺(0.090mL，0.517mmol)和乙腈(2.5mL)，并使反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩至干，然后通过硅胶色谱法纯化(0-100％(10％ MeOH的EtOAc溶液)/(0.5％ Et3N的己烷溶液))，以98％的收率提供标题化合物。
步骤D：((R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1,2-d3)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向Parr烧瓶中装入((R)-1-(7-((5S,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基-5,6,6-d3)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(130mg，183mmol，步骤C)、N,N-二异丙基乙胺(0.150mL，0.874mmol)、Pd/C(92.1mg，0.886mmol，10重量％Pd)和甲醇(6.28mL，0.176mmol)，然后放置在H2气氛(40个大气压)下1小时。将反应混合物通过硅藻土垫(例如，)过滤，并用乙醇洗涤固体。浓缩合并的有机层，提供呈黄色固体的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤E：((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基-4,5,5-d3)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向小瓶中装入((R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1,2-d3)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.347mmol，步骤D)、N,N-二异丙基乙胺(0.180mL，1.04mmol)和DCM(3.1mL)。在N2气氛下将该小瓶冷却至0℃并且搅拌10分钟，然后将三光气(33mg，0.112mmol)作为在DCM(1.1mL)中的溶液滴加。添加水并用DCM萃取混合物，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干并且无需进一步纯化即可使用。
步骤F：(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮-4,5,5-d3。向小瓶中装入((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基-4,5,5-d3)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.332mmol，步骤E)和DCM(2mL)。然后滴加TFA(2mL，26.1mmol)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。然后将反应浓缩至干，并将残余物溶解在MeOH中并通过碳酸盐过滤器过滤。将滤液浓缩并且无需进一步纯化即可使用。
中间体37
(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-4,5,5-d3 2,2-二氧化物
步骤A：(S)-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基-2,3,3-d3)氨基甲酸苄酯。在0℃下在氮气气氛下向(S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1,1,2-d3-1-醇盐酸盐(48g，285mmol，中间体38)和DIPEA(110.4g，854mmol)在DCM(500mL)中的搅拌溶液中滴加氯甲酸苄酯(72.9g，427mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。通过在室温下添加水/冰(2L)来淬灭反应。将所得混合物用CH2Cl2(3×1L)进行萃取。将合并的有机层用盐水(1×1L)和水(1×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化(5/1石油醚/EtOAc)，以82％的收率提供呈灰白色固体的标题化合物。
步骤B：(4S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-4,5,5-d3 2-氧化物。在氮气气氛下，在40分钟内向已经冷却至-40℃的亚硫酰氯(68.5g，576mmol)在乙腈(800mL)中的搅拌溶液中滴加(S)-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基-2,3,3-d3)氨基甲酸苄酯(59g，221mmol，步骤A)在乙腈(400mL)中的溶液。将所得混合物在-40℃下搅拌30分钟。然后，在-40℃下滴加吡啶(92.9g，1200mmol)，并将所得混合物在-30℃下搅拌2小时。通过在室温下添加水/冰(3L)来淬灭反应。将所得混合物用CH2Cl2(3×2L)进行萃取。将合并的有机层依次用HCl水溶液(0.1N，1L)和水(1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物(73％收率)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤C：(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-4,5,5-d3 2,2-二氧化物。在0℃下，向(4S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯-4,5,5-d3 2-氧化物(65g，步骤B)、CCl4(200mL)、水(400mL)和乙腈(200mL)的搅拌溶液中逐份添加高碘酸钠(57.9g，271mmol)和RuCl3·3H2O(0.81g，3.12mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。在室温下用水/冰(1L)淬灭反应。将所得混合物用EtOAc(3×1L)萃取。将合并的有机层用盐水(1×1L)和水(1×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(5:1石油醚/EtOAc)纯化残余物，以71％的收率得到呈白色固体的标题化合物。
中间体38
(S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1,1,2-d3-1-醇盐酸盐
步骤A：(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙-1-胺。在0℃下，向(S)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(500g，3.64mol)、DMAP(89.1g，729mmol)和TEA(1.01L，7.29mol)在CH2Cl2(3500mL)中的混合物中添加叔丁基氯二甲基硅烷(447mL，3.64mol)在CH2Cl2(1500mL)中的溶液，然后将混合物在20℃下搅拌12小时。添加水(2L)，并用CH2Cl2萃取混合物(1L×2)。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，以80.3％的收率产生呈黄色油状物的标题化合物。
步骤B：(S,Z)-3,3,3-三氟-2-((2-羟基-1-苯乙基)亚氨基)丙酸乙酯。将(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-苯基乙-1-胺(640g，2.55mol，步骤A)、3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(423mL，3.20mol)和PPTS(96g，382mmol)在甲苯(4000mL)中的混合物用附接的Dean-Stark分水器在130℃下加热24小时。将混合物浓缩至干，并且将残余物用MTBE(200mL)在20℃下研磨。将该混合物过滤并将滤液浓缩至干，产褐色油状物。通过硅胶色谱法(0-10％ EtOAc/石油醚)纯化该油状物，以35.7％的收率提供呈红色油状物的标题化合物。
步骤C：(S)-3,3,3-三氟-2-(((S)-2-羟基-1-苯乙基)氨基)丙-1,1,2-d3-1-醇。在0℃下，向(S,Z)-3,3,3-三氟-2-((2-羟基-1-苯乙基)亚氨基)丙酸乙酯(300g，1.04mol，步骤B)在THF(500mL)中的混合物中添加LiAlD4(59.1g，1.6mol)，并将所得混合物在20℃下搅拌16小时。然后，将混合物冷却至0℃，并依次向混合物中添加水(60mL)、15％ NaOH水溶液(60mL)和H2O(180mL)。将混合物过滤，并且将滤饼用EtOAc(1000mL×3)洗涤。将滤液浓缩至干并通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，以37.1％的收率提供呈黄色固体的标题化合物。
步骤D：(S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1,1,2-d3-1-醇盐酸盐。将(S)-3,3,3-三氟-2-(((S)-2-羟基-1-苯乙基)氨基)丙-1,1,2-d3-1-醇(89.0g，353mmol，步骤C)和Pearlman催化剂(14.8g，21.2mmol)在MeOH(1000mL)中的混合物在50℃下在H2(40psi)下加热12小时。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。向残余物中添加4M HCl的MeOH溶液(400mL)，并将所得混合物在20℃下搅拌2小时。然后，将混合物过滤并将滤液浓缩至干。将残余物在20℃下在EtOAc(200mL)中研磨，以84.1％的收率提供呈白色固体的标题化合物。
中间体39
N-(5-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-甲氧基丙基)-6-氯哒嗪-3-基) 新戊酰胺
在-78℃下在氮气气氛下，向N-(6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(2.43g，11.36mol，中间体8步骤A)在THF(24.5mL)中的搅拌溶液中滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物(25mL，1M的THF/甲苯溶液，25mmol)。将所得溶液升温至-40℃并在该温度下搅拌3小时。此后，添加纯的(S,E/Z)-1-(叔丁基亚磺酰基)-4-甲氧基丁-1-烯(2.65g，13.83mmol)，并且将溶液从冷浴中移出并使其升温至室温并搅拌18小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc稀释。将混合物分离，并且将水层进一步用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干并通过硅胶色谱法(20％-50％丙酮/己烷)和手性SFC(Chiralpak IF，5μm，250×21cm，15％ MeOH：异丙醇含0.2％异丙胺/85％CO2)纯化，以8％的收率得到作为第一洗脱异构体的标题化合物。
中间体40
(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
步骤A：((S)-1-(6-氯-7-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体47步骤F的方式，使用(S)-(6,6,6-三氟-1-碘-5,5-二甲基-2-氧代己-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替S-(4-碘-3-氧代-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯并且使用(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(中间体48)代替(S)-(4-碘-3-氧代-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％乙酸乙酯(含有10％ MeOH)/己烷)纯化，得到标题化合物(84％收率)。
步骤B：((S)-1-(7-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体47步骤A的方式，使用((S)-1-(6-氯-7-((S)-2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替(S)-N-(5-(1-氨基-2-环丙氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺合成标题化合物。
步骤C：((S)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-环丙氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁基酯。以类似于中间体19步骤C的方式，使用((S)-1-(7-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替((S)-(7-((S)-氨基(1-氰基环丁基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-10％(2M NH3的MeOH溶液)/DCM)纯化该物质，得到呈白色泡沫的标题化合物(95％收率)。
步骤D：((S)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-环丙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁基酯。以类似于中间体DAG步骤G的方式合成标题化合物，使用((S)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-环丙氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁基酯(步骤C)代替((R)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，使用EtOH代替MeOH并通过硅胶色谱法纯化(0-10％(2M NH3的MeOH溶液)/DCM)，得到标题化合物(92％收率)。
步骤E：((S)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤C的方式合成标题化合物，使用((S)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-环丙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁基酯(步骤D)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，再添加0.68当量的三光气并通过硅胶色谱法纯化(0-100％ EtOAc(含10％MeOH)/己烷)，得到标题化合物(49％收率)。
步骤F：(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。以类似于中间体20步骤F的方式，使用((S)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(步骤E)代替((1R)-1-(7-(2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。该物质无需进一步纯化即可使用。
中间体41
(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)咪唑并[1,2-b]哒 嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
步骤A：((S)-1-(6-氯-7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体47步骤F的方式合成标题化合物，使用(S)-(7,7,7-三氟-1-碘-6,6-二甲基-2-氧代庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体45)代替(S)-(4-碘-3-氧代-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯并通过硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)，得到标题化合物(39％收率)。
步骤B：((S)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体47步骤G的方式合成标题化合物，使用((S)-1-(6-氯-7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((R)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，使用EtOH代替MeOH并通过硅胶色谱法纯化(0-10％(2M NH3的MeOH溶液)/DCM)，得到呈白色泡沫的标题化合物(93％收率)。
步骤C：(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。以类似于中间体20步骤F的方式，使用((S)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替((1R)-1-(7-(2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。该物质无需进一步纯化即可使用。
中间体42
(S)-1-((R*)-1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)咪唑 烷-2-酮
步骤A：(R*)-N-(5-(1-氨基-3-甲氧基丙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺。以类似于中间体10步骤A的方式，使用N-(5-((R*)-1-(((S)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-甲氧基丙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(中间体39)代替N-(5-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-甲氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺合成标题化合物。该物质无需进一步纯化即可使用。
步骤B：((S)-3-(((R*)-1-(3-氯-6-新戊酰胺基哒嗪-4-基)-3-甲氧基丙基)氨基)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体47步骤B的方式，使用(R*)-N-(5-(1-氨基-3-甲氧基丙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(步骤A)代替(S)-N-(5-(1-氨基-2-环丙氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)纯化物质，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤C：N-(5-((R*)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-3-甲氧基丙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺。将((S)-3-(((R*)-1-(3-氯-6-新戊酰胺基哒嗪-4-基)-3-甲氧基丙基)氨基)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(685mg，1.34mmol，步骤B)在1,4-二噁烷(6.7mL)中的溶液用4M HCl在1,4-二噁烷中的溶液(6.7mL，26.76mmol)处理并在室温下搅拌1小时。将混合物用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3水溶液(pH>10)淬灭。然后去除水层并用CH2Cl2进一步萃取，然后将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。通过硅胶色谱法纯化(0-10％(2M NH3的MeOH溶液)/DCM)，得到标题化合物(60％收率)。
步骤D：N-(6-氯-5-((R*)-3-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)丙基)哒嗪-3-基)新戊酰胺。以类似于中间体47步骤D的方式，使用N-(5-((R*)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-3-甲氧基丙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(步骤C)代替N-(5-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-环丙氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺合成标题化合物(59％收率)。
步骤E：(S)-1-((R*)-1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。向N-(6-氯-5-((R*)-3-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)丙基)哒嗪-3-基)新戊酰胺(210mg，0.48mmol，步骤D)在MeOH(3.6mL)中的搅拌溶液中添加H2SO4水溶液(3M，3.6mL，10.8mmol)，并将反应混合物在55℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用3M NaOH水溶液处理直至混合物的pH为pH>12。将水层用EtOAc萃取三次，用DCM萃取两次，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，产生标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体43
(S)-1-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7- 基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
步骤A：((S)-(6-氯-7-((R*)-3-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体47步骤F的方式，使用(S)-1-((R*)-1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体42)代替(S)-1-((S)-1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用(S)-(1-(4,4-二氟环己基)-3-碘-2-氧代丙基)氨基甲酸酯代替(S)-(4-碘-3-氧代-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)纯化，接着通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)进行后续纯化，得到标题化合物(61％收率)。
步骤B：((S)-(4,4-二氟环己基)(7-((R*)-3-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体47步骤G的方式，使用((S)-(6-氯-7-((R*)-3-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((R)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯并且使用EtOH代替MeOH合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈白色泡沫的标题化合物(93％收率)。
步骤C：(S)-1-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。以类似于中间体20步骤F的方式，使用((S)-(4,4-二氟环己基)(7-((R*)-3-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替((1R)-1-(7-(2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。该物质无需进一步纯化即可使用。
中间体44
(S)-(1-(二甲基(氧代)-λ6-磺胺亚基)-7,7,7-三氟-6,6-二甲基-2-氧代庚-3- 基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A：1,1,1-三氟-4-碘-2,2-二甲基丁烷。向4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-醇(9.75g，62.5mmol)在DCM(125mL)中的溶液中添加三苯基膦(24.6g，93.7mmol)和咪唑(5.53g，81.2mmol)，并将所得混合物冷却至0℃。然后逐份添加碘(23.8g，93.7mmol)并且使混合物升温至室温并搅拌24小时，此时用饱和NaHCO3水溶液淬灭并搅拌15分钟。去除有机层并依次用半饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到残余物。向残余物中添加冷却的己烷(50mL)，并将混合物剧烈搅拌10分钟，在此期间形成白色沉淀。通过二氧化硅垫过滤去除白色固体，并用第二份冷却的己烷洗涤固体。浓缩滤液，得到呈澄清无色油状物的标题化合物(66％收率)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤B：(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2,5-二氢吡嗪。在-78℃下，向(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(0.66g，3.59mmol)在THF(7mL)中的搅拌溶液中添加t-BuLi(2.33mL，3.95mmol，1.7M，在戊烷中)，并使反应在-78℃下搅拌。1小时后，滴加1,1,1-三氟-4-碘-2,2-二甲基丁烷(1.05g，3.95mmol，步骤A)在THF(6mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过添加含水磷酸盐缓冲液(50mL，0.1M，pH 7)淬灭反应，并用乙醚稀释。去除有机层，并将水层用乙醚(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩产生油状物。该油状物的LC/MS揭示大约1.5:1比率的非对映异构体混合物。通过硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)分离该混合物，得到呈黄色油状物的第一洗脱异构体(50％收率)，该第一洗脱异构体被指定为R,S非对映异构体，即(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2,5-二氢吡嗪。以28％的收率分离第二洗脱异构体，指定为R,R非对映异构体，即(2R,5R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2,5-二氢吡嗪。
步骤C：(S)-2-氨基-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸甲酯。在室温下向(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2,5-二氢吡嗪(1.15g，3.57mmol，步骤B)在ACN(14.3mL)中的搅拌溶液中添加HCl水溶液(14.3mL，1M)。搅拌2小时后，将反应混合物倒入0℃的饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc萃取(3×150mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生油状物，该油状物无需进一步纯化即可使用。
步骤D：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸甲酯。向(S)-2-氨基-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸甲酯(810.6mg，3.57mmol，步骤C)在DCM(15.1mL)中的搅拌溶液中添加Boc2O(1.56g，7.14mmol)。24小时后，用HCl水溶液(10mL，1M)淬灭反应，并分离各层。将有机层用HCl水溶液(10mL，1M)、水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生油状物，该油状物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤E：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸在0℃下，向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸甲酯(925mg，2.83mmol，步骤D)在THF(22.4mL)中的搅拌溶液中添加LiOH水溶液(8.50mL，1M)，并将所得混合物搅拌2小时。然后使用HCl水溶液(1M)将反应混合物的pH调节至pH 2。将混合物用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，产生澄清油状物，该油状物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤F：(S)-(1-(二甲基(氧代)-λ6-磺胺亚基)-7,7,7-三氟-6,6-二甲基-2-氧代庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯。向三甲基氯化亚砜(0.581g，4.52mmol)在THF(7mL)中的悬浮液中添加t-BuOK溶液(4.24mL，4.24mmol，1M在THF中)，并使所得溶液搅拌2小时。单独地，将在THF(7mL)中的(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸(885mg，2.83mmol，步骤E)冷却至0℃，随后添加CDI(550mg，3.39mmol)并将所得混合物在0℃下搅拌2小时。然后经由套管将该混合物添加到三甲基亚砜衍生的悬浮液中，并在室温下搅拌所得混合物。2小时后，将反应混合物通过硅藻土(例如，
)过滤，浓缩，并经由硅胶色谱法纯化(0-100％ EtOAc/己烷)，得到呈白色泡沫的标题化合物(56％收率)。通过对由标题化合物制备的衍生物进行Mosher分析来确认标题化合物的绝对构型。
中间体45
(S)-(7,7,7-三氟-1-碘-6,6-二甲基-2-氧代庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A：(S)-(1-氯-7,7,7-三氟-6,6-二甲基-2-氧代庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯。在N2气氛下，在烘干的圆底烧瓶中装入无水氯化锂(296mg，6.98mmol)和(S)-(1-(二甲基(氧代)-λ6-磺胺亚基)-7,7,7-三氟-6,6-二甲基-2-氧代庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体44)。添加无水THF(17.0mL)，将反应混合物冷却至0℃，然后滴加甲磺酸(164μL，2.53mmol)。将反应混合物在0℃下保持10min，然后在60℃下加热18小时。此后，将混合物冷却至室温，用H2O稀释，并用1:1EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤B：(S)-(7,7,7-三氟-1-碘-6,6-二甲基-2-氧代庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯。将(S)-(1-氯-7,7,7-三氟-6,6-二甲基-2-氧代庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(779mg，2.25mmol，步骤A)和NaI(3.38g，22.5mmol)在丙酮(11.5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时，然后用EtOAc稀释并过滤。将滤液用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体46
(S)-N-(6-氯-5-(2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)哒嗪-3-基) 新戊酰胺
步骤A：N-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)新戊酰胺。将6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(25.0g，174mmol)、吡啶(28mL)和NMP(115mL)添加到烘干且氮气吹扫的配备有温度计的三颈圆底烧瓶中。随后将该混合物在冰/水浴中冷却至0℃，并且用新戊酰氯(27.8mL，226mmol)以使得温度不超过10℃的速率处理所得混合物(20分钟)。在这添加后，将反应容器从冰浴中取出，在30分钟的过程内逐渐升温至室温，之后继续搅拌1小时。然后将反应容器放置在冰浴中，在10分钟内用水(100mL)逐份处理，并分离一些固体。将悬浮液在0℃下搅拌30分钟，然后过滤，将滤饼用水(100mL)洗涤并浓缩至干，以83％的收率得到标题化合物。
步骤B：(E)-N-(6-氯-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)哒嗪-3-基)新戊酰胺。将N-(6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)新戊酰胺(29.9g，131mmol，步骤A)、1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺(98.6mL，591mmol)和DMF(10.2mL)添加到烘干且氮气吹扫的配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中，随后将圆底烧瓶抽空并用N2再填充三次，并且将所得混合物在120℃下加热10小时。使反应混合物冷却至室温过夜。在此期间，一些固体沉淀，然后通过过滤去除，并用己烷(150mL)洗涤滤饼。将合并的滤液浓缩至干，以42％的收率得到标题化合物。
步骤C：N-(6-氯-5-甲酰基哒嗪-3-基)新戊酰胺。将(E)-N-(6-氯-5-(2-(二甲基氨基)乙烯基)哒嗪-3-基)新戊酰胺(15.8g，55.7mmol，步骤B)、THF(150mL)和水(150mL)添加到圆底烧瓶中，并将所得混合物用NaIO4(41.7g，195mmol)一次性处理。然后将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并用EtOAc(100mL×2)洗涤滤饼。分离滤液各层，并将水层用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤D：N-(6-氯-5-(2-环丙氧基-1-羟乙基)哒嗪-3-基)新戊酰胺。将三丁基(环丙氧基甲基)锡烷(12.0g，33.1mmol，中间体49)和THF(50mL)添加到烘干且氮气吹扫的配备有温度计的三颈圆底烧瓶中，随后将该烧瓶冷却至-65℃。然后，在30分钟内滴加n-BuLi(13.2mL，33.1mmol，2.5M，在己烷中)，并将所得混合物在-65℃下搅拌1小时。然后在80分钟内将N-(6-氯-5-甲酰基哒嗪-3-基)新戊酰胺(2.0g，8.3mmol，步骤C)在THF(10mL)中的溶液滴加到混合物中。将所得混合物在-65℃下搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理，用EtOAc(100mL×3)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-10％甲醇/DCM)纯化该物质，以82％的收率得到标题化合物。
步骤E：(S)-N-(6-氯-5-(2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)哒嗪-3-基)新戊酰胺。将N-(6-氯-5-(2-环丙氧基-1-羟乙基)哒嗪-3-基)新戊酰胺(3.80g，12.1mmol，步骤D)、邻苯二甲酰亚胺(3.56g，24.2mmol)、Ph3P(15.9g，60.6mmol)和THF(160mL)添加到烘干且氮气吹扫的具有温度计的三颈圆底烧瓶中。将所得混合物冷却至0℃，然后在0℃下经由注射器在15分钟内用DEAD(9.54mL，60.6mmol)逐滴处理。使所得混合物升温至室温，然后加热至30℃并搅拌16小时。然后用水(150mL)稀释反应混合物并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，产生黄色油状物。该油状物最初通过硅胶色谱法(0-50％ EtOAc/石油醚)纯化，然后通过SFC(DAICEL CHIRALPAK IG 10mm，250×50mm，等度洗脱：35％(0.1％NH3H2O的IPA溶液)/65％ CO2)进一步纯化，以41％的收率得到作为第一洗脱异构体的标题化合物。通过对由标题化合物制备的衍生物进行Mosher分析来确认标题化合物的绝对构型。
中间体47
(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
步骤A：(S)-N-(5-(1-氨基-2-环丙氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺。向(S)-N-(6-氯-5-(2-环丙氧基-1-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)哒嗪-3-基)新戊酰胺(425mg，0.960mmol，中间体46)在EtOH(12mL)中的溶液中添加一水合肼(0.460mL，9.56mmol)。使所得溶液在室温下搅拌3小时，然后将反应混合物用水和盐水稀释，并将该混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤B：((S)-3-(((S)-1-(3-氯-6-新戊酰胺基哒嗪-4-基)-2-环丙氧基乙基)氨基)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-N-(5-(1-氨基-2-环丙氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(300mg，0.959mmol，步骤A)在CH3CN(4.8mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.496mL，2.88mmol)和(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(335mg，1.15mmol，中间体48)。将所得混合物在65℃下搅拌18小时。然后将反应用水稀释并用EtOAc萃取(×4)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-10％(2M NH3的MeOH溶液)/DCM)纯化残余物，以66％的收率提供标题化合物。
步骤C：N-(5-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-环丙氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺。向((S)-3-(((S)-1-(3-氯-6-新戊酰胺基哒嗪-4-基)-2-环丙氧基乙基)氨基)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(332mg，0.634mmol，步骤B)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(3.00mL，39.2mmol)。使所得溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-10％(2M NH3的MeOH溶液)/DCM)纯化残余物，以53％的收率提供标题化合物。
步骤D：N-(6-氯-5-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)哒嗪-3-基)新戊酰胺。向N-(5-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-环丙氧基乙基)-6-氯哒嗪-3-基)新戊酰胺(193mg，0.455mmol，步骤C)在THF(2.3mL)中的搅拌溶液中添加CDI(148mg，0.911mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取(×4)。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(0-10％(2M NH3的MeOH溶液)/DCM)纯化油状物，以64％的收率提供标题化合物。
步骤E：(S)-1-((S)-1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。向N-(6-氯-5-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)哒嗪-3-基)新戊酰胺(618mg，1.03mmol，步骤D)在1,4-二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中添加H2SO4水溶液(3M，3.4mL，10.3mmol)，并将反应混合物在60℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(80mL)和水(80mL)稀释，然后冷却至0℃。然后边搅拌边以逐份方式用NaHCO3(40g)处理混合物。(观察到气体逸出。)将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，并分离各层。用EtOAc(4×100mL)萃取水层，并且将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，产生标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤F：((R)-1-(6-氯-7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。将(S)-1-((S)-1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(167mg，0.457mmol，步骤E)、(S)-(4-碘-3-氧代-1-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(290mg，0.66mmol)、NMP(0.334mL，3.47mmol)和磷酸氢二钠(84.6mg，0.596mmol)的混合物在40℃下加热18小时。然后用EtOAc、水和饱和NaS2O3水溶液稀释反应混合物。分离各层，并将水相用EtOAc进一步萃取(×3)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷(0.1％ TEA))纯化残余物，以70％的收率得到标题化合物。
步骤G：((R)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。向圆底烧瓶中装入((R)-1-(6-氯-7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(274mg，0.416mmol，步骤F)、MeOH(5mL)、TEA(0.185mL，1.33mmol)和钯(221mg，0.208mmol，在活性炭上10重量％)。然后将烧瓶抽空并用氢气回填四次，然后使其在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物通过硅藻土垫(例如，)过滤，并将滤液浓缩至干，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤H：(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。向((R)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(274mg，0.439mmol，步骤G)在1,4-二噁烷(2.2mL)中的溶液中添加HCl(4M，在1,4-二噁烷中，2.2mL，0.774mmol)。使所得溶液在室温下搅拌1小时，然后将混合物浓缩至干，且无需进一步纯化即可使用。
中间体48
(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物
步骤A：(S)-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃下向(S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙-1-醇盐酸盐(500mg，3.02mmol)和Et3N(0.92mL，6.7mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Boc2O(801mg，3.67mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1.5小时。将混合物浓缩至干，并且将残余物溶解在EtOAc(50mL)中，然后用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，提供呈无色固体的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤B：(4S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2-氧化物。将烘干的圆底烧瓶冷却并用N2回填，然后添加SOCl2(0.56mL，7.7mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液。将溶液冷却至-45℃，然后在10分钟内滴加(S)-(1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(681mg，2.97mmol，步骤A)在CH3CN(4mL)中的溶液。然后在5分钟内滴加吡啶(1.30mL，15.7mmol)，并将所得混合物升温至-35℃，然后保持在-35℃至-25℃之间的温度2小时。然后通过添加碎冰(20g)淬灭反应。然后，添加DCM(50mL)，接着添加盐水。分离各层，并将有机层浓缩至干。然后将残余物溶解在EtOAc(30mL)中并且用0.1N HCl水溶液(10mL)洗涤。将有机层经无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤C：(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物。将(4S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2-氧化物(1.2g，4.36mmol，步骤B)在CH3CN(4.7mL)、CCl4(4.7mL)和水(9.5mL)中的混合物冷却至0℃。依次添加NaIO4(1.35g，6.3mmol)和RuCl3·4H2O(11.4mg，0.04mmol)，并将所得褐色溶液在0℃下搅拌2小时。用EtOAc(4×20mL)萃取褐色反应混合物。将盐水添加到分液漏斗中以破碎所形成的任何乳液。取出浅绿色有机层，然后经无水Na2SO4干燥，用parafilm覆盖，然后使其静置过夜，在此期间形成沉淀。滤出固体并将滤液浓缩至干，经三步(A-C)以75％的收率得到标题化合物。
中间体49
三丁基(环丙氧基甲基)锡烷
在N2下向装有NaH(0.500g，12.5mmol，60％在矿物油中)的反应小瓶中添加DMF(40mL)。将所得悬浮液冷却至0℃，然后滴加环丙醇(0.789mL，12.5mmol)。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后添加三丁基(碘甲基)锡烷(3.32mL，10.0mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。然后用H2O淬灭反应，并用5％ LiCl水溶液稀释。将所得混合物用CH2Cl2(3×25mL)萃取，然后将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-20％ EtOAc/己烷)纯化残余物，以100％的收率提供标题化合物。
中间体50
((S)-(7-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-环丙氧基乙基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将三丁基(环丙氧基甲基)锡烷(800mg，2.22mmol，中间体49)在THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃，然后滴加正丁基锂(1.4mL，1.6M在己烷中，2.2mmol)。将反应在-78℃下搅拌20分钟，然后在10分钟内缓慢添加((S)-(7-((E)-(((R)-叔丁基亚磺酰基)亚氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(525mg，1.06mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应在-78℃下搅拌30分钟，然后用EtOH(0.19mL)淬灭并使其升温至室温。将所得混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(10-60％丙酮/己烷(0.1％ TEA))纯化残余物，以48％的收率提供标题化合物。
中间体51
((S)-(7-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环 己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向((S)-(7-((S)-1-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)-2-环丙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.527mmol，中间体50)在EtOAc(3.5mL)中的溶液中添加HCl(0.33mL，1.3mmol，4M在1,4-二噁烷中)。将反应在室温下搅拌1小时，然后用H2O稀释。所得溶液用己烷洗涤两次，并弃去这些萃取物。通过添加3MNaOH水溶液(0.7mL)调节含水混合物的pH，然后用EtOAc(×3)萃取混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。通过Mosher分析确定氨基立构中心处的立体化学。
中间体52
(S)-1-((S)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7- 基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮
步骤A：((S)-3-(((S)-1-(2-((S)-((叔丁氧基羰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)氨基)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸苄酯。以类似于中间体12步骤A的方式，使用((S)-(7-((S)-1-氨基-2-环丙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体51)代替((R)-1-(7-((S)-1-氨基-2-甲氧基乙基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯并且使用(S)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物(中间体28)代替(S*)-4-(三氟甲基)-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸酯-5,5-d2 2,2-二氧化物，合成标题化合物(85％收率)。
步骤B：((S)-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-环丙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤B的方式，使用((S)-3-(((S)-1-(2-((S)-((叔丁氧基羰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)氨基)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酸苄酯(步骤A)代替((R)-1-(6-氯-7-((5S*,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基-6,6-d2)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物(95％收率)。
步骤C：((S)-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体12步骤C的方式，使用((S)-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基)氨基)-2-环丙氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物(12％收率)。
步骤D：(S)-1-((S)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮。以类似于中间体12步骤D的方式，使用((S)-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤C)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物并且无需进一步纯化即可使用。
中间体53
(S)-(1-(二甲基(氧代)-λ6-磺胺亚基)-7,7,7-三氟-6,6-二甲基-2-氧代庚-3- 基)氨基甲酸叔丁酯
步骤A：1,1,1-三氟-4-碘-2,2-二甲基丁烷。向4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-醇(9.75g，62.5mmol)在DCM(125mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(24.6g，93.7mmol)和咪唑(5.53g，81.2mmol)，并将所得混合物冷却至0℃。然后逐份添加碘(23.8g，93.7mmol)，并将混合物搅拌24小时，同时升温至室温。将该反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并搅拌15分钟。取出有机层并依次用半饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩得到残余物。向残余物中添加冷却的己烷(50mL)，并将混合物剧烈搅拌10分钟，此时形成白色沉淀。通过二氧化硅垫过滤去除白色固体，并用第二份冷却的己烷洗涤固体。将滤液浓缩至干，得到呈澄清无色油状物的标题化合物(66％收率)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤B：(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2,5-二氢吡嗪。在-78℃下，向(R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氢吡嗪(0.66g，3.59mmol)在THF(7mL)中的搅拌溶液中添加t-BuLi(2.33mL，3.95mmol，1.7M，在戊烷中)，并使反应混合物在-78℃下搅拌。1小时后，滴加1,1,1-三氟-4-碘-2,2-二甲基丁烷(1.05g，3.95mmol，步骤A)在THF(6mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌24小时。通过添加含水磷酸盐缓冲液(50mL，0.1M，pH 7)淬灭反应，然后用乙醚稀释。去除有机层，并将水层用乙醚(2×50mL)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩产生油状物。该油状物的LC/MS揭示～1.5:1比率的非对映异构体混合物。通过硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)分离该混合物，得到呈黄色油状物的第一洗脱异构体(50％收率)，该第一洗脱异构体指定为(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2,5-二氢吡嗪，即R,S非对映异构体。以28％的收率分离第二洗脱异构体，指定为R,R非对映异构体，即(2R,5R)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2,5-二氢吡嗪。
步骤C：(S)-2-氨基-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸甲酯。在室温下向(2R,5S)-2-异丙基-3,6-二甲氧基-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)-2,5-二氢吡嗪(1.15g，3.57mmol，步骤B，第一洗脱异构体)在ACN(14.3mL)中的搅拌溶液中添加HCl水溶液(14.3mL，1M)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入0℃的饱和NaHCO3水溶液中，然后将该混合物用EtOAc萃取(3×150mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，产生油状物，该油状物无需进一步纯化即可使用。
步骤D：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸甲酯。向(S)-2-氨基-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸甲酯(811mg，3.57mmol，步骤C)在DCM(15.1mL)中的溶液中添加Boc2O(1.56g，7.14mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌24小时。用HCl水溶液(10mL，1M)淬灭反应混合物，并分离各层。将有机层用HCl水溶液(10mL，1M)、水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，产生油状物，该油状物无需进一步纯化即可使用。
步骤E：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸在0℃下，向(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸甲酯(925mg，2.83mmol，步骤D)在THF(22.4mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(8.50mL，1M)，并且使所得混合物升温至室温，并搅拌2小时。然后通过添加HCl水溶液(1M)将反应混合物的pH调节至pH 2。将该混合物用EtOAc(3×60mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，产生澄清油状物，该油状物无需进一步纯化即可使用。
步骤F：(S)-(1-(二甲基(氧代)-λ6-磺胺亚基)-7,7,7-三氟-6,6-二甲基-2-氧代庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯。向三甲基氯化亚砜(0.581g，4.52mmol)在THF(7mL)中的悬浮液中添加t-BuOK溶液(4.24mL，4.24mmol，1M在THF中)，并使所得悬浮液在室温下搅拌2小时，制备混合物A。单独地，将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6,6,6-三氟-5,5-二甲基己酸(885mg，2.83mmol，步骤E)在THF(7mL)中的溶液冷却至0℃并添加CDI(550mg，3.39mmol)，并将该所得混合物在0℃下搅拌2小时，制备混合物B。然后经由套管将混合物B添加到混合物A中，制备混合物C。在室温下搅拌混合物C。2小时后，将混合物C通过硅藻土(例如，)过滤，用THF冲洗滤饼，并且将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色泡沫的标题化合物(56％收率)。
中间体54
(S)-(5,5,5-三氟-1-(7-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4-二甲基戊基)氨 基甲酸叔丁酯
步骤A：(S)-(1-(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯。将5-氯哒嗪-3-胺(1.00g，7.72mmol)和(S)-(1-(二甲基(氧代)-λ6-磺胺亚基)-7,7,7-三氟-6,6-二甲基-2-氧代庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.29g，8.49mmol，中间体53)溶解在甲苯(21mL)中。然后依次添加分子筛(2.00g)、NaOTf(66.4mg，0.386mmol)和氯(环戊二烯基)双(三苯基膦)钌(II)(141mg，0.193mmol)，并将所得混合物在85℃下加热16小时。然后将反应混合物浓缩到硅藻土(例如，)上并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，以30％的收率得到标题化合物。
步骤B：(S)-(5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯。将(S)-(1-(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.960mg，2.28mmol，步骤A)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.460g，3.43mmol)和K3PO4(1.46g，6.90mmol)在氮气正压下添加到装有1,4-二噁烷和水的混合物(24mL，5:1v/v，在使用前用N2鼓泡)的反应器中。将混合物在85℃下加热，然后添加RuPhosPd G3(49.7mg，60.0μmol)，并将混合物在85℃下加热6小时。此后，使混合物冷却至室温，然后浓缩以去除大部分1,4-二噁烷。将残余物用EtOAc和水稀释，分离各层，并将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到呈褐色泡沫的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤C：(S)-(5,5,5-三氟-1-(7-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯。将NaIO4(2.43g，11.4mmol)在水(55mL)中的溶液添加到(S)-(5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(8.81g，22.5mmol，步骤B)在1,4-二噁烷(55mL)中的溶液中。然后将所得溶液用冰浴冷却至约12℃并添加K2OsO4·2H2O(42.0mg，0.114mmol)。将反应混合物从冰浴中取出并搅拌1小时。将所得浓稠悬浮液用水稀释，并用EtOAc(4×)萃取溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩到硅藻土上，并通过硅胶色谱法(0-50％丙酮/己烷)纯化，以64％的收率得到标题化合物。
中间体55
2,2,2-三氟乙酸(S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((S)-4-甲基-2-氧代-4- (三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊-1-铵
步骤A：((S)-1-(7-((((S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯。将(S)-(5,5,5-三氟-1-(7-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.302mmol，中间体54)溶解在DCE(3mL)中，然后依次添加(2S)-3,3,3-三氟-2-甲基-1,2-丙二胺盐酸盐(77.8mg，0.362mmol)、TEA(0.126mL，0.905mmol)和Ti(i-PrO)4(0.177mL，0.603mmol)。将所得混合物在50℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，然后依次添加AcOH(86.3μL，1.5mmol)、MeOH(0.339mL)和NaCNBH3(56.9mg，0.905mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤。然后用EtOAc(3×)萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤B：((S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯。
以类似于中间体12步骤C的方式，使用((S)-1-(7-((((S)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷)纯化残余物，以33％的收率提供标题化合物。
步骤C：2,2,2-三氟乙酸(S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊-1-铵。将((S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.12mmol，步骤B)溶解在DCM(0.6mL)中并将混合物冷却至0℃。滴加TFA(0.6mL)并将反应在0℃下搅拌1小时。此后，将反应升温至室温并浓缩至干，得到标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
中间体56
2,2,2-三氟乙酸(S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((R)-4-甲基-2-氧代-4- (三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊-1-铵
步骤A：((S)-1-(7-((((R)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯。以类似于中间体55步骤A的方式，使用((2R)-3,3,3-三氟-2-甲基-1,2-丙二胺盐酸盐代替(2S)-3,3,3-三氟-2-甲基-1,2-丙二胺盐酸盐合成标题化合物并且无需进一步纯化即可使用。
步骤B：((S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((R)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯。
以类似于中间体12步骤C的方式，使用((S)-1-(7-((((R)-2-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷)纯化残余物，以20％的收率提供标题化合物。
步骤C：2,2,2-三氟乙酸(S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((R)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊-1-铵。以类似于中间体55步骤C的方式，使用((S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((R)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替((S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物且无需进一步纯化即可使用。
实施例1
(S)-N-((4,4-二氟环己基)(7-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
向4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(52.7mg，0.412mmol)和1-丙烷膦酸酐(0.221mL，0.370mmol，50％的EtOAc溶液)在EtOAc(1.0mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.141mL，0.823mmol)。5分钟后，添加在DCM(2mL)中的(S)-1-((2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)咪唑烷-2-酮(75mg，0.206mmol，中间体1)。在室温下16小时后，用HCl水溶液(15mL，0.05M)稀释反应，并用EtOAc(3×5mL)萃取水层。将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将反应混合物溶解在DMSO中并通过制备型HPLC(C18，5μm，50×250mm，10-100％ MeCN/水(20mM NH4OH))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(23.3％收率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.24(s,1H),7.89(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H),6.55(s,1H),5.17(t,J＝8.6Hz,1H),4.32(s,2H),3.30-3.28(m,2H),3.28-3.22(m,2H),2.46(s,3H),2.22-2.13(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.90(d,J＝12.6Hz,1H),1.84-1.70(m,2H),1.61(d,J＝13.0Hz,1H),1.43-1.34(m,1H),1.32-1.20(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值475.1。
实施例2
(S)-4-环丙基-N-((4,4-二氟环己基)(7-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1, 2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
以类似于实施例1的方式，使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸合成标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物(15.4％收率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝9.0Hz,1H),8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.89(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H),6.55(s,1H),5.19(t,J＝8.5Hz,1H),4.32(s,2H),3.30-3.28(m,2H),3.28-3.23(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.22-2.14(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.89(d,J＝12.6Hz,1H),1.85-1.71(m,2H),1.62(d,J＝12.4Hz,1H),1.44-1.34(m,1H),1.33-1.24(m,1H),1.15-1.08(m,2H),0.99-0.92(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值501.1。
实施例3
(S)-N-((4,4-二氟环己基)(7-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪- 2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
以类似于实施例1的方式，使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸合成标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物(31.3％收率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝9.2Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.88(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),6.91(d,J＝1.9Hz,1H),6.55(s,1H),5.37(spt,J＝6.6Hz,1H),5.15(t,J＝8.7Hz,1H),4.32(s,2H),3.29(dd,J＝3.6,6.3Hz,2H),3.27-3.23(m,2H),2.21-2.14(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.87(d,J＝12.2Hz,1H),1.83-1.69(m,2H),1.62(d,J＝13.0Hz,1H),1.42-1.37(m,1H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H),1.30-1.20(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值501.2。
实施例4
4-环丙基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(7-(((S)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
以类似于实施例1的方式，使用(S)-1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-4-甲基咪唑烷-2-酮(中间体2)代替(S)-1-((2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸合成标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物(19.7％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝9.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.87(d,J＝1.1Hz,1H),6.71(s,1H),5.19(t,J＝8.6Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.71-3.60(m,1H),3.43(t,J＝8.4Hz,1H),2.83(dd,J＝6.5,8.6Hz,1H),2.30-2.25(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.10-1.93(m,2H),1.93-1.69(m,3H),1.62(d,J＝12.6Hz,1H),1.44-1.34(m,1H),1.33-1.24(m,1H),1.14-1.10(m,2H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H),0.99-0.92(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值514.8。
实施例5
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(7-(((S)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
以类似于实施例1的方式，使用(S)-1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-4-甲基咪唑烷-2-酮(中间体2)代替(S)-1-((2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)咪唑烷-2-酮并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸合成标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物(14.8％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,J＝9.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.87-7.84(m,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),6.91(d,J＝1.9Hz,1H),6.70(s,1H),5.37(spt,J＝6.6Hz,1H),5.15(t,J＝8.7Hz,1H),4.37-4.25(m,2H),3.70-3.61(m,1H),3.42(t,J＝8.4Hz,1H),2.82(dd,J＝6.5,8.6Hz,1H),2.23-2.11(m,1H),2.10-1.92(m,2H),1.91-1.68(m,3H),1.61(d,J＝11.5Hz,1H),1.43-1.37(m,1H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.30-1.20(m,1H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值514.9。
实施例6
4-环丙基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(7-(((R)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
以类似于实施例1的方式，使用(R)-1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-4-甲基咪唑烷-2-酮(中间体3)代替(S)-1-((2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸合成标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物(25.7％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝9.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.87(dd,J＝0.8,1.9Hz,1H),6.71(s,1H),5.19(t,J＝8.5Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),4.30-4.24(m,1H),3.70-3.61(m,1H),3.43(t,J＝8.4Hz,1H),2.83(dd,J＝6.5,8.6Hz,1H),2.33-2.22(m,1H),2.23-2.12(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.89(d,J＝13.0Hz,1H),1.85-1.69(m,2H),1.62(d,J＝12.3Hz,1H),1.44-1.34(m,1H),1.33-1.23(m,1H),1.14-1.11(m,2H),1.10(d,J＝6.1Hz,3H),0.98-0.92(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值514.8。
实施例7
4-环丙基-N-((S)-(7-(((3aR*,6aS*)-5,5-二氟-2-氧代六氢环戊[d]咪唑-1 (2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰 胺
实施例8
4-环丙基-N-((S)-(7-(((3aS*,6aR*)-5,5-二氟-2-氧代六氢环戊[d]咪唑-1 (2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰 胺
步骤A：((1S)-(7-(((2-((叔丁氧羰基)氨基)-4,4-二氟环戊基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将(S)-((4,4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(106mg，0.269mmol)、rac-N-[(1R,2S)-2-氨基-4,4-二氟环戊基]氨基甲酸叔丁酯(63.9mg，0.271mmol)、TEA(0.11mL，0.81mmol)和无水DCM(2.15mL)添加到反应小瓶中。将所得混合物在25℃下搅拌2小时，然后用NaBH3CN(59mg，0.94mmol)、甲醇(0.25mL)和AcOH(0.077mL)处理。将所得混合物在25℃下再搅拌2小时。然后将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，通过添加3M NaOH水溶液将反应混合物的pH调节至pH 11，然后将所得溶液用DCM萃取(40mL×3)。将合并的有机萃取物用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，提供呈黄色泡沫的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤B：((1S)-(7-((5,5-二氟-2-氧代六氢环戊[d]咪唑-1-(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将(1S)-(7-(((2-((叔丁氧羰基)氨基)-4,4-二氟环戊基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(138.3mg，0.225mmol，步骤A)和THF(1.5mL)添加到反应小瓶中。然后向小瓶中添加叔戊醇钾(0.51mL，1.01mmol，2M，在THF中)并将反应混合物在50℃下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用0.1M HCl水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc(含10％MeOH)的己烷溶液)纯化该油状物，得到呈黄色泡沫的标题化合物(经两步收率为37％)。
步骤C：1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-5,5-二氟六氢环戊[d]咪唑-2(1H)-酮。向装有((1S)-(7-((5,5-二氟-2-氧代六氢环戊[d]咪唑-1-(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(44.9mg，0.083mmol，步骤B)的小瓶中添加TFA(0.5mL)并使反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物减压浓缩，去除任何残留的TFA，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释并使其搅拌5分钟。然后用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色泡沫的标题化合物(87％收率)，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤D：4-环丙基-N-((1S)-(7-((5,5-二氟-2-氧代六氢环戊[d]咪唑-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。向反应小瓶中装入4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(22.3mg，0.145mmol)、EtOAc(0.36mL)、T3P(0.078mL，0.13mmol，50％w/v在EtOAc中的溶液)和DIPEA(0.05mL，0.29mmol)，并使反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后向该反应混合物中添加1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-5,5-二氟六氢环戊[d]咪唑-2(1H)-酮(31.9mg，0.073mmol，步骤C)在DCM(2mL)中的溶液，并且使所得反应混合物在室温下搅拌17小时。然后浓缩该反应混合物以去除溶剂，溶解在少量MeOH中，并直接应用于酸性反相HPLC纯化(Waters XSelect CSH C18，5μm，19×100mm；在MeCN(含0.16％ TFA)中的25％-60％ H2O(含0.16％ TFA))，在冻干后得到呈白色粉末的标题化合物(25％收率)。
步骤E：4-环丙基-N-((S)-(7-(((3aR*,6aS*)-5,5-二氟-2-氧代六氢环戊[d]咪唑-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。将4-环丙基-N-((1S)-(7-((5,5-二氟-2-氧代六氢环戊[d]咪唑-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(10.6mg，步骤D)通过手性SFC(Chiralpak IC3 5μm，250×21mm，流动相：25％甲醇、75％ CO2)纯化，得到两种非对映异构体。第一洗脱非对映异构体是4-环丙基-N-((S)-(7-(((3aR*,6aS*)-5,5-二氟-2-氧代六氢环戊[d]咪唑-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例7，17％收率)，其在冻干后呈白色固体分离。第二洗脱非对映异构体是4-环丙基-N-((S)-(7-(((3aS*,6aR*)-5,5-二氟-2-氧代六氢环戊[d]咪唑-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺(实施例8，18％收率)，其在冻干后呈白色固体分离。实施例7的数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝9.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.92(s,1H),5.19(m,1H),4.53(m,1H),4.22-4.16(m,3H),2.32-2.23(m,3H),2.23-1.94(m,4H),1.90(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.62(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.34-1.22(m,2H),1.11(m,2H),0.96(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值577.3。
实施例8的数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝9.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(s,1H),5.22-5.16(m,1H),4.53(d,J＝16.1Hz,1H),4.23-4.16(m,3H),2.31-2.24(m,3H),2.23-1.94(m,4H),1.94-1.86(m,1H),1.86-1.69(m,2H),1.66 -1.58(m,1H),1.43-1.34(m,1H),1.34-1.22(m,2H),1.14-1.08(m,2H),0.98-0.93(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值577.3。
实施例9
N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-4-甲基-1,2,5- 噁二唑-3-甲酰胺
将(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(34mg，0.068mmol，中间体4)与4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(22mg，0.174mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL，4.2mmol)一起溶解在DCM(1.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后一次性添加1-丙烷膦酸酐(50％在乙酸乙酯中，0.05mL，0.168mmol)。将反应在室温下搅拌5小时，然后浓缩并将所得油状物通过反相碱性制备型HPLC(0-100％乙腈/(20mM NH4OH))纯化，提供呈白色泡沫的标题化合物(35％收率)。1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(t,J＝0.7Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),5.56–5.52(m,1H),5.24–5.18(m,1H),4.83(s,4H),4.39–4.32(m,1H),4.12–4.08(m,1H),4.07–3.98(m,2H),3.99–3.89(m,2H),3.52–3.48(m,1H),3.44(s,3H),2.55(s,3H),1.41–1.34(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值609.2。
实施例10
4-环丙基-N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷- 1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1, 2,5-噁二唑-3-甲酰胺
将(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(28mg，0.056mmol，中间体4)与N,N-二异丙基乙胺(0.014mL，0.084mmol)和4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(15.5mg，0.062mmol，中间体5)一起溶解在乙腈(0.5mL)中。将反应物在室温下搅拌4小时，然后用DMF稀释并通过反相碱性制备型HPLC(0-100％乙腈/(20mMNH4OH))纯化，得到呈白色泡沫的标题化合物(4.2％收率)。1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(d,J＝0.7Hz,1H),7.88–7.87(m,1H),5.58–5.54(m,1H),5.23–5.19(m,1H),4.39–4.32(m,1H),4.13-4.09(m,1H),4.07–3.98(m,2H),3.97–3.91(m,2H),3.52–3.48(m,1H),3.44(s,3H),2.48–2.42(m,1H),1.39(d,J＝4.8Hz,6H),1.18–1.14(m,2H),1.07–1.04(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值635.3。
实施例11
1-异丙基-N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷- 1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H- 吡唑-5-甲酰胺
将(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(28mg，0.056mmol，中间体4)与1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(9.5mg，0.062mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.050mL，0.287mmol)一起溶解在DMF(0.5mL)中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加HATU(24mg，0.062mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌40分钟。此时，将反应混合物用DMF稀释并通过反相碱性制备型HPLC(0-100％乙腈/(20mM NH4OH))纯化，提供呈白色泡沫的标题化合物(49％收率)。1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(d,J＝0.7Hz,1H),7.90-7.88(m,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),5.57–5.49(m,1H),5.47–5.39(m,1H),5.25–5.21(m,1H),4.42–4.33(m,1H),4.14–4.09(m,1H),4.05–3.99(m,2H),3.99–3.92(m,2H),3.54–3.50(m,1H),3.46(s,3H),1.48(t,J＝6.6Hz,6H),1.42–1.39(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值635.3。
实施例12
1-(乙基-d5)-N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑 烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)- 1H-吡唑-5-甲酰胺
将(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(28mg，0.056mmol，中间体4)与1-(乙基-d5)-1H-吡唑-5-甲酸(9.1mg，0.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.050mL，0.287mmol)一起溶解在DMF(0.5mL)中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加HATU(24mg，0.062mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌40分钟。此后，将反应用DMF稀释并通过反相碱性制备型HPLC(0-100％乙腈/(20mM NH4OH水溶液))纯化，提供呈白色泡沫的标题化合物(34％收率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.12-8.09(m,1H),7.88–7.85(m,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),5.54–5.49(m,1H),5.24–5.18(m,1H),4.41–429(m,1H),4.16–4.06(m,1H),4.05–3.89(m,4H),3.53–3.47(m,1H),3.44(s,3H),1.40–1.36(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值626.3。
实施例13
4-环丙基-N-((S)-4,4,4-三氟-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲 基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3,3-二甲基丁基)-1,2,5-噁二唑-3-甲 酰胺。
如针对实施例10的合成所述制备标题化合物，使用(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体6)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)纯化，接着通过硅胶色谱法(0-100％丙酮/己烷)另外纯化，得到呈白色泡沫的标题化合物(56％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(d,J＝8.7Hz,1H),8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.96–7.88(m,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),5.52–5.42(m,1H),5.17–5.07(m,1H),4.47(s,1H),3.96–3.73(m,3H),3.48–3.39(m,1H),3.34(s,3H),2.43–2.32(m,2H),2.32–2.22(m,1H),1.20(d,J＝7.5Hz,6H),1.17–1.10(m,2H),1.05–0.90(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值619.2。
实施例14
4-甲基-N-((S)-4,4,4-三氟-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲 基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3,3-二甲基丁基)-1,2,5-噁二唑-3-甲 酰胺。
如针对实施例10的合成所述制备标题化合物，使用(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体6)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯，并且通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)另外纯化，得到呈白色泡沫的标题化合物(68％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(d,J＝8.7Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(d,J＝0.9Hz,1H),7.97–7.89(m,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,1H),5.51–5.38(m,1H),5.18–5.07(m,1H),4.54–4.41(m,1H),3.99–3.72(m,3H),3.49–3.40(m,1H),3.34(s,3H),2.50(s,3H),2.44–2.23(m,2H),1.20(s,3H),1.19(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值593.3。
实施例15
1-异丙基-N-((S)-4,4,4-三氟-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲 基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3,3-二甲基丁基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
如针对实施例10的合成所述制备标题化合物，使用(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体6)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(中间体7)代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯，得到呈白色泡沫的标题化合物(78％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(d,J＝0.7Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),6.95-6.85(m,1H),5.52-5.38(m,2H),5.16-5.08(m,1H),4.53-4.41(m,1H),3.99-3.82(m,2H),3.82-3.74(m,1H),3.47-3.40(m,1H),3.34(s,3H),2.40-2.17(m,2H),1.38-1.35(m,6H),1.19(s,3H),1.19(s,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值619.3。
实施例16
4-环丙基-N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S*)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷- 1-基-5,5-d2)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙 基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例10的合成所述制备标题化合物，使用(S*)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮-5,5-d2(中间体12)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc(含10％ MeOH)/己烷)纯化，接着通过硅胶色谱法(0-10％(2M NH3的MeOH溶液)/DCM)另外纯化，得到呈无色凝胶的标题化合物(75％收率)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.25–8.07(m,1H),8.03–7.80(m,1H),5.61–5.53(m,1H),5.25–5.18(m,1H),4.41–4.29(m,1H),4.14–4.08(m,1H),4.08–3.97(m,2H),3.97–3.89(m,1H),3.44(s,3H),2.52–2.40(m,1H),1.44–1.34(m,6H),1.19–1.11(m,2H),1.09–1.02(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值637.2。
实施例17
N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-[(4R)-4-环丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并 [1,2-b]哒嗪-2-基](4,4-二氟环己基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
步骤A：((R)-2-(((R)-(2-((S)-((叔丁氧羰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)氨基)-1-环丙基乙基)氨基甲酸苄酯。将((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.15mmol)、(R)-4-环丙基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物(683mg，2.3mmol，中间体13)和Cs2CO3(1.12g，3.44mmol)在ACN(5mL)和THF(5mL)中的混合物在60℃下加热16小时。用水(10mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18 5μm，150×30mm，42-72％ ACN/水(含0.225％甲酸))纯化残余物，冻干后得到呈白色固体的标题化合物(27％收率)。
步骤B：((S)-(7-((R)-(((R)-2-氨基-2-环丙基乙基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。如针对中间体12的合成步骤B所述，使用((R)-2-(((R)-(2-((S)-((叔丁氧羰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)氨基)-1-环丙基乙基)氨基甲酸苄酯(步骤A)代替((R)-1-(6-氯-7-((5S*,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基-6,6-d2)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物(94％收率)。
步骤C：((S)-(7-((R)-环丙基((R)-4-环丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。如针对中间体12的合成步骤C所述，使用((S)-(7-((R)-(((R)-2-氨基-2-环丙基乙基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物(76％收率)。
步骤D：(R)-1-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4-环丙基咪唑烷-2-酮二盐酸盐。在室温下，在密封试管中，将((S)-(7-((R)-环丙基((R)-4-环丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.22mmol，步骤C)在HCl(10mL，40mmol，4M在MeOH中)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，提供呈白色固体的标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤E：N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-[(4R)-4-环丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基](4,4-二氟环己基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。将4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(50mg，0.39mmol)、DIPEA(0.34mL，1.9mmol)和T3P(369mg，0.58mmol，50％w/v在EtOAc中的溶液)在DCM(10mL)中的混合物在30℃下加热30分钟。然后，添加(R)-1-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4-环丙基咪唑烷-2-酮二盐酸盐(100mg，0.19mmol，步骤D)，并将所得混合物在30℃下加热16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，用水(10mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩至干。最初通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，然后通过SFC(DAICEL CHIRALPAKAD柱，10μm，250×30mm，25％ EtOH(含0.1％的25％ NH3水溶液)/CO2)进一步纯化，冻干后得到呈白色固体的标题化合物(57％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),6.77(s,1H),5.26-5.08(m,1H),4.09(d,J＝10.4Hz,1H),3.70(t,J＝8.4Hz,1H),3.17-3.08(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.47(s,3H),2.26-2.13(m,1H),2.11-1.89(m,3H),1.86-1.68(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.56-1.18(m,4H),0.90-0.79(m,1H),0.77-0.67(m,1H),0.67-0.56(m,1H),0.51-0.41(m,1H),0.40-0.30(m,2H),0.23-0.11(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值555.4。
实施例18
N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-[(4R)-4-异丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并 [1,2-b]哒嗪-2-基](4,4-二氟环己基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
步骤A：((R)-1-(((R)-(2-((S)-((叔丁氧羰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)氨基)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯。如针对实施例17的合成步骤A所述，使用(R)-4-异丙基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物(中间体14)代替(R)-4-环丙基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-甲酸苄酯2,2-二氧化物并在30℃下加热16小时，制备标题化合物(31％收率)。最初通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)纯化残余物，随后再通过制备型HPLC((Welch Xtimate C18 5μm，150×30mm，40-70％ ACN/水(含0.225％甲酸))进一步纯化。
步骤B：((S)-(7-((R)-(((R)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。如针对中间体12的合成步骤B所述，使用((R)-1-(((R)-(2-((S)-((叔丁氧羰基)氨基)(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)氨基)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酸苄酯(步骤A)代替((R)-1-(6-氯-7-((5S*,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基-6,6-d2)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯并使用10％湿Pd/C代替10％ Pd/C制备标题化合物(88％收率)。
步骤C：((S)-(7-((R)-环丙基((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。如针对中间体12的合成步骤C所述，使用((S)-(7-((R)-(((R)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤B)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-10％ MeOH/DCM)纯化残余物，以64％的收率提供标题化合物。
步骤D：(R)-1-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4-异丙基咪唑烷-2-酮盐酸盐。如针对实施例17的合成步骤D所述，使用((S)-(7-((R)-环丙基((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤C)代替((S)-(7-((R)-环丙基((R)-4-环丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并且使用在1,4-二噁烷中的4M HCl代替在MeOH中的4M HCl，制备标题化合物(100％收率)。
步骤E：N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-[(4R)-4-异丙基-2-氧代-咪唑烷-1-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基](4,4-二氟环己基)甲基]-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。将(R)-1-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4-异丙基咪唑烷-2-酮盐酸盐(80mg，0.16mmol，步骤D)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(42mg，0.33mmol)、DIPEA(0.11mL，0.66mmol)、HOBt(45mg，0.33mmol)和EDCI(63mg，0.33mmol)在ACN(3mL)中的混合物在30℃下加热16小时。然后将混合物在50℃下加热2.5小时。此后，将混合物在EtOAc(25mL)和饱和NH4Cl水溶液(15mL)之间分配。分离各层并将有机层用饱和NaHCO3水溶液(15mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Boston Prime C18，5μm，150×30mm，50-80％ ACN/水(含NH4OH和NH4HCO3))纯化残余物，冻干后得到呈白色固体的标题化合物(12％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53-9.36(m,1H),8.38-8.33(m,1H),8.25(s,1H),8.03-7.99(m,1H),6.90-6.72(m,1H),5.25-5.07(m,1H),4.17-3.96(m,1H),3.66-3.62(m,1H),3.38-3.34(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.47(s,3H),2.24-2.13(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.95-1.88(m,1H),1.86-1.69(m,2H),1.65-1.58(m,1H),1.55-1.46(m,2H),1.42-1.32(m,1H),0.79-0.71(m,7H),0.67-0.59(m,1H),0.49-0.32(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值557.3。
实施例19
N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)甲基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
步骤A：((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。如针对中间体12的合成步骤C所述，使用((S)-(7-((R)-(((R*)-2-氨基-4,4,4-三氟丁基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体16)代替((R)-1-(7-((S)-1-(((S*)-2-氨基-3,3,3-三氟丙基-1,1-d2)氨基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。通过硅胶色谱法(0-15％MeOH/DCM)纯化残余物，提供呈黄色油状物的标题化合物(92％收率)。
步骤B：(R*)-1-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮。如针对实施例17的合成步骤D所述，使用((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((S)-(7-((R)-环丙基((R)-4-环丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(80％收率)。
步骤C：N-((S)-(7-((R)-环丙基((R*)-2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。将(R*)-1-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮(76mg，0.16mmol，步骤B)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸(30mg，0.23mmol)、DIPEA(0.082mL，0.47mmol)和T3P(129mg，0.2mmol，50％w/v在EtOAc中的溶液)在DCM(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩至干，并通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物(47％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(s,1H),6.78(s,1H),5.19-5.15(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.32-3.27(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.47(s,3H),2.20-2.17(m,1H),2.09-1.88(m,3H),1.87-1.69(m,2H),1.63-1.61(m,1H),1.51-1.43(m,1H),1.41-1.35(m,1H),1.35-1.21(m,2H),0.75-0.68(m,1H),0.67-0.60(m,1H),0.53-0.47(m,1H),0.42-0.37(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值597.3。
实施例20
N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)甲基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
步骤A：((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。如针对实施例19的合成步骤A所述，使用((S)-(7-((R)-(((S*)-2-氨基-4,4,4-三氟丁基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体17)代替((S)-(7-((R)-(((R*)-2-氨基-4,4,4-三氟丁基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(92％收率)。
步骤B：(S*)-1-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮。如针对实施例17的合成步骤D所述，使用((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((S)-(7-((R)-环丙基((R)-4-环丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(82％收率)。
步骤C：N-((S)-(7-((R)-环丙基((S*)-2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。如针对实施例19的合成步骤C所述，使用(S*)-1-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮(步骤B)代替(R*)-1-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮来制备标题化合物(71％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝8.8Hz,1H),8.44(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.05(s,1H),6.79(s,1H),5.20-5.15(m,1H),4.10-4.08(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.47(s,3H),2.20-2.18(m,1H),2.09-1.89(m,3H),1.85-1.69(m,2H),1.65-1.61(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.44-1.34(m,1H),1.31-1.21(m,2H),0.72-0.69(m,1H),0.66-0.63(m,1H),0.48-0.36(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值597.3。
实施例21
N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(6-氧代-5,7-二氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基]咪唑并[1, 2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
步骤A：((S)-(7-((R)-(((1-(((苄氧基)羰基)氨基)环丙基)甲基)氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将((S)-(7-((R)-氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.71g，1.63mmol)、(1-甲酰基环丙基)氨基甲酸苄酯(0.43g，1.96mmol，中间体18)和四乙氧基钛(0.69mL，3.27mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后，添加氰基硼氢化钠(154mg，2.45mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤并浓缩至干，产生黄色固体。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18柱，5μm，150×30mm，38％-68％ ACN/水(含0.225％甲酸))纯化固体，以41％的收率提供标题化合物。
步骤B：((S)-(7-((R)-(((1-氨基环丙基)甲基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。如针对中间体12的合成步骤B所述，使用((S)-(7-((R)-(((1-(((苄氧基)羰基)氨基)环丙基)甲基)氨基(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤A)代替((R)-1-(6-氯-7-((5S*,8S)-3-氧代-1-苯基-5-(三氟甲基)-2,10-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-8-基-6,6-d2)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18柱，5μm，150×30mm，38％-68％ ACN/水(含0.225％甲酸))纯化残余物，以26％的收率提供标题化合物。
步骤C：((S)-(7-((R)-环丙基(5-氧代-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将((S)-(7-((R)-(((1-氨基环丙基)甲基)氨基)(环丙基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.16mmol，步骤B)和CDI(77mg，0.48mmol)在无水THF(2mL)中的混合物在65℃下加热2小时。然后将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18柱，5μm，150×30mm，50％-80％ ACN/水(含NH4OH和NH4HCO3))纯化残余物，提供呈白色固体的标题化合物(38％收率)。
步骤D：6-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-酮盐酸盐。如针对实施例17的合成步骤D所述，使用((S)-(7-((R)-环丙基(5-氧代-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-6-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤C)代替((S)-(7-((R)-环丙基((R)-4-环丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯并且使用在1,4-二噁烷中的4M HCl代替在MeOH中的4M HCl，制备标题化合物。将混合物在室温下搅拌90分钟而不是60分钟，以74％的收率提供标题化合物。
步骤E：N-[(S)-[7-[(R)-环丙基-(6-氧代-5,7-二氮杂螺[2.4]庚-5-基)甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。将6-((R)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)(环丙基)甲基)-4,6-二氮杂螺[2.4]庚-5-酮盐酸盐(34mg，0.079mmol，步骤D)、4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(39mg，0.17mmol)和TEA(0.055mL，0.39mmol)在无水DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。然后用水(30mL)稀释混合物，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机层合并，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-90％ EtOAc/石油醚)纯化残余物，冻干后提供呈白色固体的标题化合物(17％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49-9.35(m,1H),8.45-8.35(m,1H),8.25(s,1H),8.01(s,1H),6.69(s,1H),5.22-5.08(m,1H),4.21-4.10(m,1H),3.66-3.55(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.46(s,3H),2.23-2.12(m,1H),2.10-1.97(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.65-1.56(m,1H),1.54-1.44(m,1H),1.41-1.34(m,1H),1.31-1.24(m,1H),0.78-0.56(m,6H),0.53-0.35(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值541.3。
实施例22
N-((S)-(7-((S)-(1-氰基环丁基)((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用1-((S)-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)((S-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)环丁烷-1-甲腈(中间体19)代替(S)-1-((2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)咪唑烷-2-酮制备标题化合物(38％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.44(d,J＝9.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.24(d,J＝2.3Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.91-7.89(m,1H),5.46-5.44(m,1H),5.22-5.16(m,1H),4.58-4.47(m,1H),3.88(t,J＝10.0Hz,1H),3.40-3.36(m,1H),2.60-2.52(m,3H),2.46(s,3H),2.44-2.35(m,1H),2.25-2.13(m,2H),2.10-1.89(m,4H),1.87-1.69(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.34-1.22(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值622.3。
实施例23
N-((1R)-1-(7-(2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基) 乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-4-甲基- 1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例10的合成所述，使用(4S)-1-(1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体20)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯，制备标题化合物(6％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.74(s,1H),5.45-5.33(m,1H),5.16-5.08(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.98-3.82(m,3H),3.55(d,J＝10.1Hz,1H),3.43(d,J＝10.3Hz,1H),3.33(s,3H),2.49(s,3H),1.41(s,3H),1.36-1.33(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例24
4-环丙基-N-((R)-1-(7-(((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰 胺
以类似于实施例10的方式，使用(S)-1-((2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体21)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮合成标题化合物(45％收率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.87–7.77(m,1H),5.55(t,J＝5.9Hz,1H),4.62–4.50(m,2H),4.49–4.27(m,2H),4.18–3.98(m,2H),3.74(t,J＝10.0Hz,1H),3.59–3.46(m,1H),2.54–2.36(m,1H),1.45–1.34(m,6H),1.23–1.12(m,1H),1.09–0.93(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值591.2。
实施例25
N-((S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-氰基环丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基乙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
以类似于实施例10的方式，使用(S)-(7-((S)-1-((R)-4-(1-氰基环丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲铵2,2,2-三氟乙酸酯(中间体24)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯合成标题化合物。通过制备型HPLC(C18，5μm，50×250mm，10％-100％ MeCN/水(20mM NH4OH))纯化残余物，以44％的收率提供标题化合物。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.93–7.86(m,1H),7.23–7.12(m,1H),5.10(t,J＝8.6Hz,1H),5.07–5.01(m,1H),3.85–3.74(m,2H),3.69–3.62(m,1H),3.26(s,3H),3.21–3.17(m,2H),2.39(s,3H),2.19–2.06(m,1H),2.03–1.86(m,2H),1.86–1.78(m,1H),1.77–1.63(m,2H),1.57–1.48(m,1H),1.36–1.26(m,1H),1.26–1.17(m,1H),1.17–1.11(m,1H),1.11–1.05(m,1H),0.98–0.89(m,1H),0.89–0.83(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值584.3。
实施例26
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(7-((S)-1-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1- 基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
以类似于实施例10的方式，使用氯化(S)-(4,4-二氟环己基)(7-((S)-1-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲铵(中间体26)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯合成标题化合物。通过制备型HPLC(C18，5μm，50×250mm，10％-100％MeCN/水(20mM NH4OH))纯化残余物，以48％的收率提供标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.1Hz,1H),8.78–8.72(m,1H),8.62(s,1H),8.40–8.33(m,1H),6.73(s,1H),6.41(td,J＝55.9,4.1Hz,1H),5.81–5.75(m,1H),5.69–5.64(m,1H),4.56–4.43(m,3H),4.29(t,J＝9.6Hz,1H),3.92(dd,J＝9.7,4.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.00(s,3H),2.78–2.67(m,1H),2.54–2.52(m,1H),2.33–2.15(m,3H),2.05–1.91(m,1H),1.90–1.79(m,1H),1.79–1.68(m,1H),0.61–0.54(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值569.2。
实施例27
N-((1R,2R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基) 乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙基)-4-甲基-1,2, 5-噁二唑-3-甲酰胺
以类似于实施例10的方式，使用2,2,2-三氟乙酸(1R,2R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)丙-1-铵(中间体29)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯合成标题化合物。通过制备型HPLC(C18，5μm，50×250mm，10％-100％ MeCN/水(20mM NH4OH))纯化残余物，以47％的收率提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(s,1H),7.91–7.85(m,1H),7.75–7.66(m,1H),5.27(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),5.19–5.07(m,1H),4.52–4.40(m,1H),4.38–4.18(m,2H),3.98–3.73(m,3H),3.50–3.44(m,1H),3.33(s,3H),2.48(s,3H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值609.3。
实施例28
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(7-(((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1- 基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
以类似于实施例10的方式，使用(S)-1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体32)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯，合成标题化合物(60％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.43(d,J＝9.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.84(d,J＝1.3Hz,1H),7.73(s,1H),5.23-5.12(m,1H),4.51-4.27(m,2H),3.60-3.50(m,1H),3.33(br s,1H),2.46(s,3H),2.24-2.11(m,1H),2.09-1.94(m,2H),1.93-1.86(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.61(br dd,J＝1.3,12.8Hz,1H),1.44-1.21(m,5H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值557.2。
实施例29
4-环丙基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(7-(((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪 唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
以类似于实施例10的方式，使用(S)-1-((2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体32)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮合成标题化合物(84％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.56-9.42(m,1H),8.38-8.33(m,1H),8.27-8.22(m,1H),7.87-7.82(m,1H),7.76-7.70(m,1H),5.23-5.16(m,1H),4.47-4.27(m,2H),3.59-3.51(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.23-2.13(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.44-1.21(m,6H),1.16-1.06(m,2H),1.01-0.91(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值583.3。
实施例30
N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1- 基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-4-甲 基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
以类似于实施例10的方式，使用(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体KS3)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯合成标题化合物。最初获得N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((R,S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。经由手性SFC(固定相：Chiralpak IE 5μm，250×21mm，流动相：30％ MeOH，70％ CO2)分离和纯化N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((R,S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺的(R)和(S)非对映体。第二洗脱非对映异构体被指定为N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺，并且以29％的收率获得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.74(s,1H),5.39(dt,J＝5.1,8.3Hz,1H),5.16-5.09(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.98-3.83(m,3H),3.55(d,J＝10.3Hz,1H),3.45-3.41(m,1H),3.33(s,3H),2.49-2.49(m,3H),1.41(s,3H),1.34(d,J＝4.3Hz,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值623.3。
实施例31
4-甲基-N-((S)-5,5,5-三氟-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4- (三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4-二甲基戊基)-1,2,5-噁二 唑-3-甲酰胺
以类似于实施例10的方式，使用(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体35)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯合成标题化合物。最初获得4-甲基-N-((S)-5,5,5-三氟-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((R,S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4-二甲基戊基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺。经由手性SFC(固定相：Whelk O1 SS 5μm，250×21mm，流动相：30％ MeOH:IPA(1:1)，70％ CO2)分离和纯化4-甲基-N-((S)-5,5,5-三氟-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((R,S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4-二甲基戊基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺的(R)和(S)非对映异构体。第一洗脱非对映异构体被指定为4-甲基-N-((S)-5,5,5-三氟-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4-二甲基戊基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺并且以37％的收率获得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.54-9.48(m,1H),8.39-8.36(m,1H),8.20(s,1H),7.91-7.88(m,1H),7.76-7.71(m,1H),5.25-5.17(m,1H),5.15-5.08(m,1H),3.94-3.81(m,2H),3.56(d,J＝10.1Hz,1H),3.43(d,J＝10.3Hz,1H),3.33(s,3H),2.49-2.49(m,3H),2.03-1.93(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.41(s,3H),1.09(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值621.2。
实施例32
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷- 1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2- (三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺
实施例33
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷- 1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-2- (三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺
如针对实施例11的合成所述，使用2-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸代替1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸制备标题化合物，得到两种非对映异构体，经由SFC((固定相：Whelk-O1 SS 5μm，250×21mm，流动相：15％甲醇，85％CO2)分离非对映异构体。第一洗脱异构体被指定为(1R*,2R*)异构体，实施例32，(15.2％收率)，第二洗脱异构体被指定为(1S*,2S*)异构体，实施例33，(16％收率)。实施例32的数据：1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(d,J＝0.8Hz,1H),7.91–7.87(m,1H),5.39–5.34(m,1H),5.27–5.22(m,1H),4.44–4.35(m,1H),4.07–4.01(m,2H),4.01–3.94(m,3H),3.53(dd,J＝10.4,3.8Hz,1H),3.48(s,3H),2.28–2.22(m,1H),2.19–2.09(m,1H),1.39(d,J＝1.7Hz,6H),1.37–1.31(m,1H),1.28–1.21(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值635.4。实施例33的数据：1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.08(d,J＝0.8Hz,1H),7.91–7.88(m,1H),5.38–5.32(m,1H),5.27–5.22(m,1H),4.43–4.35(m,1H),4.07–3.94(m,5H),3.53(dd,J＝10.4,3.8Hz,1H),3.48(s,3H),2.28–2.20(m,1H),2.20–2.12(m,1H),1.38(d,J＝1.0Hz,6H),1.36–1.30(m,1H),1.29–1.23(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值635.4。
实施例34
4-环丙基-N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((R)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷- 1-基-4,5,5-d3)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基) 乙基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例10的合成所述，使用(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮-4,5,5-d3(中间体36)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮制备标题化合物(43％收率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.92–7.88(m,1H),5.62–5.56(m,1H),5.27–5.21(m,1H),4.59(s,0.5H),4.18–4.11(m,1H),4.11–4.00(m,2H),3.99–3.93(m,1H),3.47(s,3H),3.34(p,J＝1.6Hz,1H),2.52–2.43(m,1H),1.42(d,J＝3.8Hz,6H),1.23–1.14(m,2H),1.11–1.02(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值638.3。
实施例35
N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((R)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基-4,5, 5-d3)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-4- 甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例10的合成所述，使用(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮-4,5,5-d3(中间体36)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯，制备标题化合物(53％收率)。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(d,J＝0.8Hz,1H),7.94–7.90(m,1H),5.62–5.57(m,1H),5.30–5.22(m,1H),4.19–4.13(m,1H),4.13–4.03(m,2H),4.01–3.97(m,1H),3.50(s,3H),2.61(s,3H),1.44(d,J＝5.4Hz,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值612.2。
实施例36
1-异丙基-N-((R)-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷- 1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-1H- 1,2,4-三唑-5-甲酰胺
如针对实施例11的合成所述，使用1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸锂代替1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸来制备标题化合物(37.3％收率)。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(d,J＝0.8Hz,1H),8.00(d,J＝0.6Hz,1H),7.92–7.88(m,1H),5.75–5.68(m,1H),5.56–5.51(m,1H),5.27–5.22(m,1H),4.42–4.35(m,1H),4.16–4.07(m,2H),4.07–4.01(m,1H),4.00–3.94(m,2H),3.53(dd,J＝10.4,3.8Hz,1H),3.47(s,3H),1.52(dd,J＝6.7,5.4Hz,6H),1.40(d,J＝8.3Hz,6H),1.32(s,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值636.4。
实施例37
N-((S)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3- 甲酰胺
如针对实施例10的合成所述，使用(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体40)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯制备标题化合物(64％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(d,J＝8.7Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.97-7.90(m,1H),7.70(d,J＝2.2Hz,1H),5.51-5.39(m,1H),5.15-5.04(m,1H),4.47(s,1H),4.06-3.91(m,2H),3.83-3.72(m,1H),3.48-3.36(m,2H)2.48(s,3H),2.44-2.36(m,1H),2.36-2.20(m,1H),1.20(d,J＝5.4Hz,6H),0.62-0.37(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值619.2。
实施例38
N-((S)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3- 甲酰胺
如针对实施例10的合成所述，使用(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体41)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯制备标题化合物。该物质还通过硅胶色谱法(0-10％(2MNH3在MeOH中)/DCM)进行另外纯化，得到呈白色泡沫的标题化合物(58％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.21(d,J＝0.7Hz,1H),7.96-7.88(m,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),5.27-5.17(m,1H),5.14-5.06(m,1H),4.53-4.40(m,1H),4.06-3.92(m,2H),3.83-3.72(m,1H),3.48-3.37(m,2H),2.48(s,3H),2.17-2.06(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.71-1.60(m,1H),1.58-1.46(m,1H),1.09(d,J＝1.6Hz,6H),0.58-0.42(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值633.3。
实施例39
N-((S)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)-4-环丙基-1,2,5-噁二唑- 3-甲酰胺
如针对实施例10的合成所述，使用(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体41)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮制备标题化合物(66％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.95-7.86(m,1H),7.71(d,J＝2.3Hz,1H),5.30-5.19(m,1H),5.14-5.06(m,1H),4.54-4.42(m,1H),4.05-3.93(m,2H),3.83-3.72(m,1H),3.47-3.38(m,2H),2.40-2.30(m,2H),2.17-2.06(m,1H),2.06-1.90(m,1H),1.72-1.61(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.19-1.05(m,7H),1.03-0.94(m,2H),0.60-0.38(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值659.2。
实施例40
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(7-((R*)-3-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪 唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例10的合成所述，使用(S)-1-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体43)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯制备标题化合物。该物质还通过硅胶色谱法(0-10％(2M NH3在MeOH中)/DCM)进行另外纯化，得到呈白色泡沫的标题化合物(75％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),5.22-5.13(m,1H),5.06-4.96(m,1H),4.49-4.36(m,1H),3.79-3.68(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.24(s,3H),3.23-3.15(m,1H),2.47(s,3H),2.36-2.13(m,3H),2.13-1.67(m,5H),1.67-1.56(m,1H),1.46-1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值601.2。
实施例41
4-环丙基-N-((S)-(4,4-二氟环己基)(7-((R)-3-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三 氟甲基)咪唑烷-1-基)丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例10的合成所述，使用(S)-1-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体43)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮制备标题化合物(67％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝9.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),5.25-5.16(m,1H),5.06-4.97(m,1H),4.43(s,1H),3.79-3.70(m,1H),3.44-3.33(m,2H),3.24(s,3H),3.23-3.16(m,1H),2.33-2.14(m,4H),2.14-1.69(m,5H),1.68-1.57(m,1H),1.47-1.22(m,2H),1.17-1.07(m,2H),0.99-0.92(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值627.2。
实施例42
N-((S)-(4,4-二氟环己基)(7-((R*)-3-甲氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪 唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)-4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例1的合成所述，使用(S)-1-((R*)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-3-甲氧基丙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体43)代替(S)-1-((2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)咪唑烷-2-酮，并且使用4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸来制备标题化合物。该物质通过硅胶色谱法(0-10％((2M NH3在MeOH中)/DCM)进行另外纯化，得到呈白色泡沫的标题化合物(75％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),5.21-5.13(m,1H),5.05-4.97(m,1H),4.49-4.36(m,1H),4.09(s,3H),3.79-3.71(m,1H),3.40-3.34(m,2H),3.24(s,3H),3.22-3.17(m,1H),2.32-2.10(m,3H),2.10-1.93(m,2H),1.93-1.67(m,3H),1.68-1.56(m,1H),1.45-1.14(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值617.2。
实施例43
N-((S)-(7-((S)-2-环丙基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
实施例44
N-((S)-(7-((R)-2-环丙基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
以类似于实施例10的方式，使用(S)-1-((S)-1-(2-((S)-氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体52)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(中间体7)代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯合成标题化合物。经由SFC(固定相：Whelk O1 SS 5μm，250×21mm，流动相：20％甲醇，80％ CO2)分离非对映异构体，以33％的收率得到第一洗脱异构体(实施例43)并以5％的收率得到第二洗脱异构体(实施例44)。实施例43的数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.75-8.72(m,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.88-7.86(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.51-7.47(m,1H),6.93-6.90(m,1H),5.41-5.34(m,1H),5.19-5.14(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.52-4.45(m,1H),4.04-3.92(m,2H),3.78(t,J＝10.1Hz,1H),3.50-3.39(m,3H),2.23-2.15(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.85-1.71(m,2H),1.68-1.59(m,1H),1.43-1.39(m,1H),1.38-1.32(m,6H),0.56-0.43(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值639.0。实施例44的数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.70(m,1H),8.44-8.42(m,1H),8.23-8.22(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.62-7.59(m,1H),7.49-7.48(m,1H),6.91-6.89(m,1H),5.41-5.33(m,1H),5.19-5.13(m,1H),5.13-5.08(m,1H),4.42-4.35(m,1H),3.99-3.95(m,2H),3.61-3.56(m,1H),3.49-3.45(m,2H),2.22-2.11(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.66-1.59(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.37-1.35(m,3H),1.34-1.32(m,3H),1.27-1.23(m,1H),0.49-0.44(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值639.0。
实施例45
N-((R)-1-(7-((S)-2-环丙氧基-1-((S)-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙 基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)-4-甲基-1, 2,5-噁二唑-3-甲酰胺
以类似于实施例10的方式，使用(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-环丙氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体47)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯合成标题化合物。通过制备型HPLC(X-BridgePrep C18 5μm柱，50×250mm，5％-100％乙腈/水(含20mM NH4OH))纯化，以31％的收率得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.43(d,J＝8.6Hz,1H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.93–7.89(m,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),5.43–5.35(m,1H),5.13–5.07(m,1H),4.47(s,1H),4.05–3.91(m,4H),3.77(t,J＝10.1Hz,1H),3.44–3.37(m,2H),2.50(s,3H),1.34(d,J＝4.2Hz,6H),0.56–0.47(m,2H),0.47–0.43(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值635.5。
实施例46
(S)-N-((7-((2,2-二氟-6-氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤A：(S)-((4,4-二氟环己基)(7-(羟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。将(S)-((4,4-二氟环己基)(7-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，2.03mmol)在MeOH(7mL)中的溶液冷却至0℃后，然后添加硼氢化钠(194mg，5.07mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，同时使其升温至室温。将反应混合物用水(8mL)淬灭，并将水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，产生黄白色粉末。通过硅胶色谱法(10％-100％EtOAc(10％ MeOH)/己烷)纯化固体，得到呈白色粉末的标题化合物(81％收率)。
步骤B：(S)-(2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲醇。将(S)-((4,4-二氟环己基)(7-(羟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.14mmol，步骤A)在DCM(11mL)中的溶液冷却至0℃并滴加TFA。将所得混合物搅拌3.5小时，同时将冰浴升温至室温。将反应混合物浓缩至干，然后溶解在饱和NaHCO3水溶液中。通过添加碳酸钠将混合物的pH调节至pH 11，然后将其用DCM:IPA(4:1，5×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过制备型HPLC(X-Bridge Prep C18 5μm，50×250mm，5％-100％乙腈/水(含20mM NH4OH))纯化，得到标题化合物(86％收率)。
步骤C：1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(S)-(2-((4,4-二氟环己基)(1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲酯。向(S)-(2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲醇(232mg，0.78mmol，步骤B)在MeCN(4mL)中的溶液中添加DIPEA(0.337mL，1.96mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(236mg，0.94mmol，中间体7)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，浓缩至干并且标题化合物无需进一步纯化即可使用。
步骤D：(S)-N-((4,4-二氟环己基)(7-(羟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺。向1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(S)-(2-((4,4-二氟环己基)(1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲酯(454mg，0.80mmol，步骤C)中依次添加NaOH(128mg，3.19mmol)、THF(2mL)和水(1mL)。将所得混合物在45℃下加热18小时。然后，添加另外的NaOH(64mg，1.60mmol)并将混合物在45℃下加热1小时。此后，再添加水(3mL)和THF(1.5mL)并将混合物在45℃下加热3.5小时。通过添加2M HCl水溶液(1.5mL)淬灭反应，然后真空去除有机溶剂。用DCM:IPA(4:1，5×5mL)萃取剩余水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶色谱法(10％-100％(10％ MeOH在EtOAc中)/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(54％收率)。
步骤E：(S)-N-((7-(溴甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺。向(S)-N-((4,4-二氟环己基)(7-(羟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(202mg，0.47mmol，步骤D)在DCM(9mL)中的溶液中添加聚合物结合的三苯基膦(311mg，0.93mmol)和1H-咪唑(38.6mg，0.56mmol)。将所得混合物冷却至0℃并添加四溴化碳(186mg，0.56mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，同时使冰浴升温至室温。将反应冷却至0℃并且再添加聚合物结合的三苯基膦(156mg，0.47mmol)、1H-咪唑(32.1mg，0.47mmol)和四溴化碳(155mg，0.47mmol)。将所得混合物搅拌40分钟，同时使冰浴升温至室温。过滤反应混合物，用DCM冲洗固体，并将滤液浓缩至干。通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(21％收率)。
步骤F：(S)-(1-((((2-((4,4-二氟环己基)(1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨基)甲基)-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯。向(S)-N-((7-(溴甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(48mg，0.10mmol，步骤E)在DCM(2mL)中的溶液中添加碳酸二铯(63.1mg，0.194mmol)和(1-(氨基甲基)-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯(27.5mg，0.116mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中添加DIPEA(0.05mL，0.291mmol)，然后将混合物浓缩至干。将残余物溶解在MeCN(2mL)中并添加几滴DMF。将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物在水与DCM之间分配，并用饱和NH4Cl水溶液洗涤有机层。将水层用DCM(3×25mL)萃取，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。最初通过硅胶色谱法(0-100％ EtOAc(10％ MeOH)/己烷)纯化残余物，然后通过硅胶色谱法(40％-100％ EtOAc(10％ MeOH)/己烷)进一步纯化，得到标题化合物(84％收率)。
步骤G：(S)-N-((7-((((1-氨基-3,3-二氟环丁基)甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺。向(S)-(1-((((2-((4,4-二氟环己基)(1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)氨基)甲基)-3,3-二氟环丁基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.081mmol，步骤F)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷中的4M HCl(0.102mL，0.41mmol)和几滴MeOH，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应浓缩至干，溶解在DCM:IPA(4:1)中，并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，并且无需进一步纯化即可使用(62％收率)。
步骤H：(S)-N-((7-((2,2-二氟-6-氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺。向(S)-N-((7-((((1-氨基-3,3-二氟环丁基)甲基)氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4,4-二氟环己基)甲基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(28mg，0.051mmol，步骤G)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.027mL，0.155mmol)，并在N2气氛下将混合物冷却至0℃。向混合物中滴加三光气(6.03mg，0.02mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌35分钟。通过添加MeOH(2mL)淬灭反应，并将混合物浓缩至干。通过制备型HPLC(X-Bridge PrepC18 5μm，50×250mm，5％-100％乙腈/水(含20mM NH4OH))纯化，得到标题化合物(44％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝9.1Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.89-7.87(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.27-7.25(m,1H),6.93-6.91(m,1H),5.37(quin,J＝6.6Hz,1H),5.20-5.13(m,1H),4.34(s,2H),2.85-2.79(m,3H),2.23-2.12(m,1H),2.10-1.94(m,3H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.67-1.59(m,1H),1.38-1.36(m,3H),1.35-1.32(m,3H),1.27-1.22(m,4H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值577.3。
实施例47
4-甲氧基-N-((S)-5,5,5-三氟-1-(7-((S)-2-甲氧基-1-((S)-4-甲基-2-氧代-4- (三氟甲基)咪唑烷-1-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4,4-二甲基戊基)-1,2,5-噁二 唑-3-甲酰胺
以类似于实施例1的方式，使用(S)-1-((S)-1-(2-((S)-1-氨基-5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-甲基-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮(中间体35)代替(S)-1-((2-(氨基(4,4-二氟环己基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲氧基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸代替4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸合成标题化合物，提供呈白色固体的标题化合物(48％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.76-7.73(m,1H),5.22-5.16(m,1H),5.15-5.11(m,1H),4.10(s,3H),3.95-3.83(m,2H),3.58(d,J＝10.3Hz,1H),3.44(d,J＝10.3Hz,1H),3.34(s,3H),2.13-2.03(m,1H),2.02-1.90(m,1H),1.63(dt,J＝4.4,13.2Hz,1H),1.51(dt,J＝4.6,13.0Hz,1H),1.42(s,3H),1.09(s,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值637.3。
实施例48
4-甲基-N-((S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟 甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例10的合成所述，使用2,2,2-三氟乙酸(S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((S)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊-1-铵(中间体55)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridge PrepC18，5μm，50×150mm；10％-100％MeCN/水(20mM NH4OH))纯化残余物，以13％的收率提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.52(d,J＝8.6Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.21–8.16(m,1H),7.88–7.83(m,1H),7.73(s,1H),5.25–5.13(m,1H),4.48–4.41(m,1H),4.37–4.24(m,1H),3.53(d,J＝10.1Hz,1H),3.34–3.31(m,1H),2.49(s,3H),2.18–2.03(m,1H),2.03–1.93(m,1H),1.70–1.59(m,1H),1.58–1.47(m,1H),1.39(s,3H),1.12–1.01(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值577.3。
实施例49
4-甲基-N-((S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((R)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟 甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊基)-1,2,5-噁二唑-3-甲酰胺
如针对实施例10的合成所述，使用2,2,2-三氟乙酸(S)-5,5,5-三氟-4,4-二甲基-1-(7-(((R)-4-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)咪唑烷-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)戊-1-铵(中间体56)代替(S)-1-((S)-1-(2-((R)-1-氨基-2-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氧基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)-2-甲氧基乙基)-4-(三氟甲基)咪唑烷-2-酮并且使用4-甲基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯代替4-环丙基-1,2,5-噁二唑-3-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯制备标题化合物。通过制备型HPLC(XBridge PrepC18，5μm，50×150mm；10％-100％MeCN/水(20mM NH4OH))纯化残余物，以45％的收率提供标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.52(d,J＝8.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(d,J＝0.7Hz,1H),7.86(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),7.74(s,1H),5.21(td,J＝8.8,5.1Hz,1H),4.44(dd,J＝15.8,1.0Hz,1H),4.32(dd,J＝15.7,1.0Hz,1H),3.54(d,J＝10.0Hz,1H),3.34–3.32(m,1H),2.50(s,3H),2.16–2.06(m,1H),2.05–1.94(m,1H),1.65(td,J＝13.1,4.5Hz,1H),1.53(td,J＝13.0,4.5Hz,1H),1.40(s,3H),1.13–1.06(m,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+实测值577.3。
体外生物学数据
IL-17A(FLAG-标记)：IL-17RA(His-标记)结合中断Eu-HTRF测定
针对IL-17A的FLAG标签(SEQ ID NO:1)的抗体用HTRF供体发色团(铕-穴状化合物)标记。IL-17A作为二聚体存在，该二聚体由于形成跨越环的分子内二硫桥而被“锁入”该四级结构中。测定中使用的IL-17RA的构建体排除受体的外膜部分并且融合至C末端10xHis标签(SEQ ID NO:2)。针对IL-17RA嵌合体的His标签的抗体用HTRF受体发色团(“D2”)标记。荧光共振能量转移(FRET)取决于供体发色团与受体的邻近程度，并且IL-17A与IL-17RA之间的结合的中断引起FRET的减少/丧失。因此，该测定允许通过监测供体与受体的荧光强度来评价化合物对结合IL-17A和IL-17RA的影响。使用下述方案1或方案2运行该测定。
方案1：将总共22个稀释点的40nL的2倍系列稀释的化合物溶液添加到1536孔白色小体积非结合板(Greiner#782904)的每个孔中，然后将2μl的FLAG标记的IL-17A以在PBS+0.01％ Triton-X100溶液中的2×终浓度(2.5nM)添加到每个孔中。将该测定板短暂离心，然后在室温下孵育1h。制备含有于PBS+0.01％ Triton-X100+200mM氟化钾(Sigma 60238)中的2×5nM 10HIS×IL-17RA、2×2.5nM Eu-抗-FLAG(CISBIO)、2×5nM D2-抗-HIS(CISBIO)的混合溶液并将2μL混合物添加到测定板的每个孔中。将该板短暂离心，然后在室温下孵育2h。使用BMG Pherastar测量供体(620nm)和受体(665nm)波长处的HTRF强度。计算两个波长下的强度之间的比率并针对化合物浓度作图，并且将数据拟合到单位点竞争模型以产生化合物的IC50。
方案2.将总共22个稀释点的40nL的2倍系列稀释的化合物溶液添加到1536孔白色小体积非结合板(Greiner#782904)的每个孔中，然后将2μL的FLAG标记的IL-17A以在PBS+0.01％ Triton-X100溶液中的2×终浓度(1nM)添加到每个孔中。将该测定板短暂离心，然后在室温下孵育1h。制备含有于PBS+0.01％ Triton-X100+200mM氟化钾(Sigma 60238)中的2×5nM 10HIS×IL-17RA、2×2.5nM Eu-抗-FLAG(CISBIO)、2×5nM D2-抗-HIS(CISBIO)的混合溶液并将2μL混合物添加到测定板的每个孔中。将该板短暂离心，然后在室温下孵育2h。使用BMG Pherastar测量供体(615nm)和受体(665nm)波长处的HTRF强度。计算两个波长下的强度之间的比率并针对化合物浓度作图，并且将数据拟合到单位点竞争模型以产生化合物的IC50。
IL-17A通过结合到二聚体受体IL-17RA/RC而直接对角化细胞起作用，并驱动已知在银屑病病变组织中升高的许多炎性介质的产生。阻断IL-17A与IL-17R相互作用的IL-17A小分子抑制剂将抑制其靶向细胞诸如角化细胞中的IL-17A信号传导。评价化合物功能活性对人正常角化细胞(NHK)中IL-17A诱导的G-CSF产生的影响。
NHK测定
将成人正常人角化细胞在烧瓶中的角化细胞生长培养基(Lonza)中培养，直到达到约90％的汇合度，然后将细胞以3000-4000个细胞/孔的密度转移到384孔板中。将重组人IL-17A(Gibco PHC9174)与滴定的化合物或DMSO一起在室温下预孵育1h，然后添加到细胞培养板中。在含有5％ FBS的培养物中，IL-17A的最终浓度为5ng/mL，并且DMSO的最终浓度为0.2％。将细胞在37℃下培养/处理24h。收集上清液并且使用人G-CSF试剂盒(CisBio)通过HTRF技术测量G-CSF产生。G-CSF浓度从标准曲线外推，并且IC50使用GraphPad Prism确定。还使用CellTiter-Glo试剂盒(Promega)评价细胞活力，并将化合物对细胞活力的影响与DMSO对照进行比较。
在测试化合物超过一次的情况下，显示的IC50值为测量值的简单平均值。
A：IC50<4μm；B：4μm≤IC50≤10μm；C：IC50>10μm
-不适用
表3
尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。
本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。
SEQ ID NO:1
名称：IL-17A-Flag
MATGSRTSLLLAFGLLCLPWLQEGSAGSDYKDDDDKGSGSGSLEVLFQGPGITIPRNPGCPNSEDKNFPRTVMVNLNIHNRNTNTNPKRSSDYYNRSTSPWNLHRNEDPERYPSVIWEAQCRHLGCINADGNVDYHMNSVPIQQEILVLRREPPHCPNSFRLEKILVSVGCTCVTPIVHHVQ
SEQ ID NO:2
名称：IL-17RA
MKFLVNVALVFMVVYISYIYALRLLDHRALVCSQPGLNCTVKNSTCLDDSWIHPRNLTPSSPKDLQIQLHFAHTQQGDLFPVAHIEWTLQTDASILYLEGAELSVLQLNTNERLCVRFEFLSKLRHHHRRWRFTFSHFVVDPDQEYEVTVHHLPKPIPDGDPNHQSKNFLVPDCEHARMKVTTPCMSSGSLWDPNITVETLEAHQLRVSFTLWNESTHYQILLTSFPHMENHSCFEHMHHIPAPRPEEFHQRSNVTLTLRNLKGCCRHQVQIQPFFSSCLNDCLRHSATVSCPEMPDTPEPIPDYMPLWGSGGHHHHHHHHHH*

Claims (98)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基基团是未被取代的或被一至六个R2a基团取代；
R2a每次出现时独立地为氟或-CN；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至六个氟原子取代的-C(1-6)烷基；
前提条件是：
当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；或者
当m为1且R1a为-CF3时，则R2是-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基基团是未被取代的或被一至六个R2a基团取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至六个氟原子取代的-C(1-6)烷基；
前提条件是：
当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；或者
当m为1且R1a为-CF3时，则R2为-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基或环己基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的；R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；并且
R4b是未被取代的或被一至三个氟原子取代的-C(1-3)烷基；
前提条件是：
当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的；或者
当m为1且R1a为-CF3时，则R2为-C(3-5)环烷基、-C(2-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代并且其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或者两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代；
R3是被一个-CF3、取代的-C(1-5)烷基；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基或是未被取代的或被一个-CF3基团取代的-C(3-5)环烷基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是：
当m为1且R1a为-CF3时，则R3是被一个-CF3或取代的-C(1-5)烷基；或者
当m为1且R1a为-CF3时，则R2为-C(3-5)环烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代。
5.一种式(I)的化合物：
(I)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基和-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基基团是未被取代的或被一至六个R2a基团取代；
R2a每次出现时独立地为氟；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代。
6.根据权利要求1、2或5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(1-3)烷基、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基或-C(3-8)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为卤代、-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基，其中所述-C(1-6)烷基、-O-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-6)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代。
7.根据权利要求1-3、5或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基或环己基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的；R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是当m为1且R1a为-CF3时，则R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基，其中所述-C(1-3)烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代，或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；
m为0、1、2或3；
R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基；
R3为：
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3；
R4是未被取代的或被一至两个R4a基团取代的5元杂芳基；并且
R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代；
前提条件是当m为1且R1a为-CF3时，则R3为：
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代，或两个R1a基团与它们所附接的一个或多个碳原子一起形成螺环或稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代。
10.根据权利要求1、2、5或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-7)环烷基，其中所述C(3-7)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1a每次出现时独立地为-C(1-3)烷基或两个R1a基团与它们所附接的碳原子一起形成稠合C(3-5)环烷基，其中所述C(3-5)环烷基是未被取代的或被一至五个氟原子取代；并且
m为0、1、或2。
12.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
13.根据权利要求1至8或12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
14.根据权利要求1至8、12或13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
15.根据权利要求1至8或12至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
17.根据权利要求1至4或12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为：
18.根据权利要求1、2或9至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代。
19.根据权利要求1、2或9至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-C(3-5)环烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基，其中所述-C(3-5)环烷基是未被取代的或被一个-CN基团取代。
20.根据权利要求1、2、5、6或9至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H、-C(3-5)环烷基、-C(1-3)烷基-O-C(1-3)烷基或-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基。
21.根据权利要求1至4或9至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：
22.根据权利要求1至4或9至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：
23.根据权利要求1至18、20或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H或-CH2OCH3。
24.根据权利要求1至18、20、21或23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH2OCH3。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ia的化合物：
26.根据权利要求1、2、5、6或9至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-6)烷基或-C(1-6)烷基-O-C(3-5)环烷基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至六个氟原子取代。
27.根据权利要求1、2、5、6或9至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(1-6)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基、-C(1-3)烷基-O-C(3-5)环烷基或环己基，它们中的每个基团被一至六个氟原子取代或是未被取代的。
28.根据权利要求1、2、5、6或9至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(1-6)烷基、-C(1-6)烷基-O-C(1-5)烷基-CF3或环己基，其中所述-C(1-6)烷基被一至三个氟原子取代并且其中所述环己基被两个氟原子取代。
29.根据权利要求1、2、5、6、9至25或28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-C(1-6)烷基-O-C(1-5)烷基-CF3或环己基，其中所述环己基被两个氟原子取代。
30.根据权利要求1至3、5至7、9至25、27或28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是被一个-CF3、 取代的-C(1-5)烷基；并且
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3。
31.根据权利要求1至7、9至25或27至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为：
并且
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Ic-1的化合物：
WO 2023/049886A1
其中R3a、R3b、R3c和R3d各自独立地为H或-CH3。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为：
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为
35.根据权利要求1至25或27至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式Id-1的化合物：
36.根据权利要求1至7、9至28或30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是被一个-CF3取代的-C(3-5)烷基。
37.根据权利要求1至7、9至28、30或36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为：
WO 2023/049886A1
38.根据权利要求1至7、9至28、30或36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为：
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是包含一至三个选自O和N的杂原子的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为吡唑基、1,2,4-三唑基或1,2,5-噁二唑基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为吡唑基或1,2,5-噁二唑基，它们中的每个基团是未被取代的或被一至两个R4a基团取代。
43.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
45.根据权利要求1、2、5、6或9至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基或-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基，其中所述-C(1-4)烷基、-O-C(1-4)烷基、-C(1-4)烷基-O-C(1-4)烷基和-C(0-2)烷基-C(3-4)环烷基是未被取代的或被一至六个独立地选自氟、-CH3、-CD3、-CD2CD3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为甲基、-CD2CD3、异丙基、甲氧基或环丙基。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a为甲基、-CD2CD3、异丙基或环丙基。
48.根据权利要求1至41、43、45或46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
49.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
50.根据权利要求1、2或9至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4是未被取代的或被一至两个R4b基团取代的-C(3-5)环烷基；并且
R4b是未被取代的或被一至三个氟原子取代的-C(1-3)烷基。
51.根据权利要求1、2、9至38或50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是未被取代的或被一个-CF3基团取代的-C(3-5)环烷基。
52.根据权利要求1、2、9至38、50或51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为：
53.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由表1A、表1B、表1C和表1D中的化合物组成的组。
54.根据权利要求1、5或53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由表1A和表1B中的化合物组成的组。
55.根据权利要求53或权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有选自由以下组成的组的结构：
56.根据权利要求53或权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有选自由以下组成的组的结构：
57.根据权利要求53至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有选自由以下组成的组的结构：
58.根据权利要求53所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有选自由以下组成的组的结构：
59.根据权利要求56或权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
60.根据权利要求56或权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
61.根据权利要求56或权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
62.根据权利要求56或权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
63.根据权利要求56或权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
64.根据权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
65.根据权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
66.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
67.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
68.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
69.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
70.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
71.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
72.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
73.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
74.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
75.一种药物组合物，所述药物组合物通过混合根据权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体制备。
76.根据权利要求74或权利要求75所述的药物组合物或其药学上可接受的盐，其经口服施用。
77.根据权利要求76所述的药物组合物或其药学上可接受的盐，其作为片剂或胶囊施用。
78.一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括混合根据权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
79.一种用于治疗和/或改善IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为银屑病。
82.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为银屑病关节炎。
83.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为类风湿性关节炎。
84.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为强直性脊柱炎。
85.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为化脓性汗腺炎。
86.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为大疱性类天疱疮。
87.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为特应性皮炎。
88.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为白斑病。
89.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为多发性硬化症。
90.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为系统性红斑狼疮。
91.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为哮喘。
92.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为葡萄膜炎。
93.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为慢性阻塞性肺病。
94.根据权利要求80所述的方法，其中所述IL-17A介导的炎性综合征、障碍或疾病为多发性骨髓瘤。
95.根据权利要求79至94中任一项所述的方法，其中根据权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐口服施用。
96.根据权利要求79至95中任一项所述的方法，其中根据权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为片剂或胶囊施用。
97.一种如本文所述的化合物。
98.一种如本文所述的方法。
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