CN118027138A - 吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents
吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118027138A CN118027138A CN202211386065.5A CN202211386065A CN118027138A CN 118027138 A CN118027138 A CN 118027138A CN 202211386065 A CN202211386065 A CN 202211386065A CN 118027138 A CN118027138 A CN 118027138A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogen
- acid
- compound
- alkyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Pyridone compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 164
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 108700003785 Baculoviral IAP Repeat-Containing 3 Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102100021662 Baculoviral IAP repeat-containing protein 3 Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 102100021677 Baculoviral IAP repeat-containing protein 2 Human genes 0.000 claims abstract 2
- 102100037024 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Human genes 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 67
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 2
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 claims description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 2
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 261
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 77
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 46
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 36
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 33
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 33
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical group CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000050257 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Human genes 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical group C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 8
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- ZLYJIMRERJXXSQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-methoxypyrrolo[3,2-b]pyridine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=N1 ZLYJIMRERJXXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 6
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- SJYKVVNRRFYDSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-methoxypyridin-3-yl)carbamate Chemical compound COC1=NC=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C SJYKVVNRRFYDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical group [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 4
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 3
- 101001109145 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 229940083346 IAP antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100022501 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- QCQJCNQXZJNWLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-methoxy-2,3-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(OC)=CC2=C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2 QCQJCNQXZJNWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QSUXZIPXYDQFCX-JTQLQIEISA-N (2s)-2-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)C1CCCCC1 QSUXZIPXYDQFCX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 101000850748 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Proteins 0.000 description 2
- 102000040104 IAP family Human genes 0.000 description 2
- 108091069885 IAP family Proteins 0.000 description 2
- 108010014632 NF-kappa B kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000019148 NF-kappaB-inducing kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100033081 Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Human genes 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 230000021597 necroptosis Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTIFEVSWZUSXQL-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=N1 WTIFEVSWZUSXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100027522 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100027517 Baculoviral IAP repeat-containing protein 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710178104 Baculoviral IAP repeat-containing protein 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101710156605 Diablo homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 101000936083 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000804865 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Proteins 0.000 description 1
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010006696 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000005445 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010027206 Nucleopolyhedrovirus inhibitor of apoptosis Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 1
- 102100034779 TRAF family member-associated NF-kappa-B activator Human genes 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 1
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- VBXDEEVJTYBRJJ-UHFFFAOYSA-N diboronic acid Chemical compound OBOBO VBXDEEVJTYBRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000009462 endogenous apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004806 ferroptosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000052732 human XIAP Human genes 0.000 description 1
- UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CSC2=NC=CN21 UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940043231 innovative antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical compound [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008212 organismal development Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 230000006659 positive regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004063 proteosomal degradation Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006010 pyroptosis Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical compound C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 1
- 229930004006 tropane Natural products 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。该吡啶酮类化合物的结构如式(I)，该吡啶酮类化合物包含其异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物。该吡啶酮类化合物对cIAP1,cIAP2,XIAP和多种肿瘤细胞均具有高效的抑制作用，可用于制备在分子水平和细胞水平均可以发挥药效的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及一类吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一类具有抗肿瘤活性的吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
恶性肿瘤是人类健康的第一号杀手，严重危害着人类的生命健康。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的最新癌症发病率和死亡率数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例。其中中国新发癌症病例457万例，癌症死亡病例300万例，占全世界新发病例的23.7％，死亡总人数的30％，均位居全球第一。因此，癌症预防和治疗干预工作面临巨大挑战，亟需推动抗癌创新药物的研发，更好的降低癌症负担。
癌症发生的标志之一癌症细胞不能响应自杀信号而执行程序性细胞死亡。目前已详细研究的细胞死亡机制包括细胞凋亡、坏死性凋亡、自噬、铁死亡、细胞焦亡、坏死等(Galluzzi等，Cell Death Differ.2018,25：486–541)。癌细胞通过高表达抗细胞死亡的蛋白因子，以此逃避细胞凋亡和坏死性凋亡，实现变异和恶性增殖(Fuchs等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2015，16：329–344.)。细胞凋亡作为正常生理条件下发生的一种程序性细胞死亡，受到两种信号的激发调控，一是线粒体依赖的内源性凋亡信号，二是依赖于细胞表面死亡受体的外源性凋亡信号(Salvesen等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2002,3：40)。因此，通过抑制细胞死亡机制中关键的负调控因子重新激活癌细胞的自杀能力是很有吸引力的癌症治疗策略。
线粒体凋亡是在正常的有机体发育过程中去除受损细胞的主要机制，由一系列凋亡信号所诱导，包括DNA损伤和氧化损伤，细胞粘附丧失，类固醇激素等(Li等，Cell.1998,94：491–501,Luo等，Cell.1998,94：481-490)。受到上游凋亡刺激后，线粒体外膜的完整性受到损害，导致在线粒体外膜透化(MOMP)并将细胞色素c释放到细胞质中，并激活一系列凋亡效应分子半胱天冬酶(Stantucci等，Int.J.Biol.Macromol.2019,136：1237–1246；Rodriguez等,Genes Dev.1999.13：3179–3184，Thornberry等,Science.1998，281：1312–1316)。Bcl-2家族蛋白在线粒体凋亡过程中作为促凋亡和抗凋亡分子发挥重要调控功能(Adams等.,Science.1998,281,1322–1326；Strasser等,Annu.Rev.Biochem.2000,69,217–245)。Bcl-2家族包括两类成员，抗凋亡蛋白如Bcl-2、Bcl-xl和Mcl-1，以及促凋亡蛋白，如Bax、Bak和Bid(Cory等,Oncogene.2003,22：8590–8607；Maji等,Adv.Cancer Res.2018,137：37–75)。在多种肿瘤中已发现抗凋亡分子Bcl-2和Bcl-xl的上调，包括乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、白血病和淋巴瘤等(Delbridge等,Nat.Rev.Cancer.2016,16：99–109；Kelly等，Cell Death Differ.2011,18：1414–1424；Placzek et al.,2010；Youle等,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2008,9：47-59)。多个靶向Bcl-2和Bcl-xl抗凋亡分子的小分子药物正在进行临床试验，包括2016年第一个被FDA批准上市的药物Venetoclax用于治疗复发或难治性CLL。
细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)通过泛素化调控基因表达，在线粒体凋亡和死亡受体凋亡中都发挥重要的功能。IAP家族蛋白包含1到3个杆状病毒IAP重复序列(BIR)，用作蛋白质-蛋白质相互作用域(Takahashi等，J.Biol.Chem.1998,273：7787-7790)。IAP家族包括8个成员：cIAP1、cIAP2、XIAP、ML-IAP、NAIP、survivin、Bruce和ILP-2，其中三个成员cIAP1、cIAP2和XIAP具有抗凋亡的功能(De Almagro等，Exp.Oncol.2012,34：200–211；Vaux等，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2005,6：287；Obexer等，Front.Oncol.2014,4：197)。XIAP包含三个BIR结构域，介导与半胱天冬酶3，7和9的直接结合而抑制其酶活性，而cIAP1和cIAP2主要通过TNFR介导在外源性细胞凋亡通路发挥抗凋亡作用(McComb等,Sci.Adv.2019，5：eaau94332019；Vince等，Cell,2017，131：682-693；Silke等，EMBO J.2001,20：3114–3123；Bertrand等，Mol.Cell 2008,30：689–700；Mahoney等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105：11778–11783)。
据报道IAP蛋白水平的升高和多种癌症的发生关系密切(Mohamed等，Apoptosis.2017,2：1487-1509)。XIAP在白血病、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌和甲状腺癌中过度表达(Dubrez等，Onco.Ther.2013,9：1285-1304；Krajewski等，Clin.Cancer Res.2003,9：4914-4925)。cIAP1和cIAP2在CLL、急性B淋巴细胞白血病病人样品中具有高水平的表达(Akyurek等，Cancer.2006,107,1844-1851；Munzert等，Blood.2002,100：3749-3756)。在结直肠癌、膀胱癌和宫颈B细胞慢性淋巴细胞白血病中cIAP1的表达水平显著升高(Dubrez等，Onco.Ther.2013,9：1285-1304；Tamm等，Clin.Cancer Res.2000,9：1796-1803)。cIAP2在黏膜相关淋巴组织淋巴瘤中过度表达(Gyrd-Hansen等，Nat.Rev.Cancer.2010,10：561-574)。而且，IAP蛋白的过量表达可能在癌细胞对目前肿瘤治疗的抗性中起到重要作用，他们可以抑制化疗药物、辐射和免疫疗法所诱导的癌细胞的程序性死亡，比如XIAP在前列腺癌中阻断Apo2配体和TNF介导的细胞凋亡(McEleny等，Prostate.2002,51：133)，XIAP的过量表达和卵巢癌的顺铂耐药有关(Li等，Endocrinology.2001,142:370)。因此，靶向IAP蛋白家族诱导癌细胞的程序性死亡和克服目前肿瘤药物的抗性是一个有效的治疗策略。
cIAP1和cIAP2可以与TNF相关因子(TRAFs)相互作用以阻止外源性促凋亡信号复合物的形成，通过经典和非经典NF-κB通路影响细胞的生存(Bertrand等，Mol.Cell.2008，30,：689–700；Vince等，Cell.2007,131:682–693；Rathore等，Apoptosis.2017，22：898–919)。TNF与其受体TNFR1的结合，招募并组装一个由TRADD、TRAF2、RIPK1和cIAP1和cIAP2组成的信号复合物(Dowling等，Nat.Commun.2019,10,705；Füllsack等，Cell DeathDis.2019,10,122；Anderton等，Cell Death Dier.2019,26,877)。cIAP1/2对该复合物的组分包括RIPK1进行泛素化，以及自身的泛素化，从而激活下游的经典NF-κB通路。此外，cIAP1和cIAP2亦可通过泛素化降解NF-κB诱导激酶(NIK)，从而激活非经典NF-κB通路促进细胞的存活(Vince等，Cell.2007,131:682–693)。
IAP的天然拮抗剂，如第二线粒体来源的半胱天冬酶活化剂(SMAC)，与IAP蛋白的BIR结构域结合，从而阻止XIAP结合并抑制半胱天冬酶3、7和9(Silke等，J.CellBiol.2002,157,115–124；Bratton等，EMBO J.2001,20,998–1009；Wu等，Nature2000,408,1008–1012)。同时，IAP拮抗剂与BIR3结构域的结合能够释放RING结构域激活cIAP1和cIAP2的E3连接酶活性，促进其自身泛素化并进行蛋白酶体的降解(Dueber等，Science 2011,334,376–380；Varfolomeev等，Cell 2007,131,669–681；Vince等Cell 2007,131,682–693)。IAP拮抗剂诱导的cIAP1和cIAP2的降解可以防止cIAP介导的泛素化，从而使TNFFR1的信号传导从促进生存的信号转为促进凋亡的信号。cIAP1和cIAP2的降解导致复合物2a的形成，包括TRADD、RIPK1、FADD和半胱天冬酶8等蛋白。半胱天冬酶8被激活剪切，并进一步激活半胱天冬酶3导致细胞凋亡的发生(Micheau等，Cell 2003,114,181–190；Kitson等，Nature1996,384,372–375；Dickens等，Mol.Cell 2012,47,291–305)。
SMAC与IAP蛋白的相互作用需要其前四个N端残基，也称为AVPI(Ala-Val-Pro-Ile)。在体外和体内试验中应用SMAC蛋白，可以促进黑色素瘤、神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤等抗性肿瘤细胞的内源性和外源性程序性细胞凋亡的发生(Fulda等，Nat.Med.2002,8,808–815)。使用反义寡核苷酸靶向XIAP的研究也证明肿瘤细胞对化疗药物更加敏感(Carter等Leukemia 2003,17,2081–2089；Arnt等，J.Biol.Chem.2002,277,44236–44243)。因此，通过设计小分子药物模拟SMAC的N端AVPI肽段，可以成为开发IAP拮抗剂诱导肿瘤细胞凋亡实现癌症治疗的的有效手段。
发明内容
发明目的：本发明旨在提供一类抗肿瘤活性、药代动力学性质均优异的吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的吡啶酮类化合物具有式(I)的结构，所述吡啶酮类化合物包含其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或它们的混合物：
其中：
R1a或R1b分别独立地选自氢或C1～C6的烷基，C1～C6卤代烷基，或者R1a或R1b与所连氮原子一起形成三～七元氮杂环烷基；
R2a或R2b分别独立地选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基，或者R2a或R2b与所连碳原子一起形成C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基，当R2a和R2b不同时，与R2a和R2b相连的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R3选自氢、C1～C6的烷基或C5～C12芳基；
R4a或R4b分别独立地选自氢、取代的C1～C6的烷基、取代的C5～C12芳基、取代的C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基，所述取代基选自氢、卤素、氰基、C1～C6卤代烷基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C3～C6环烷基或杂环烷基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧羰基或硝基，所述取代基为一个或多个，当R4a与R4b不同时，与其相连的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R5a或R5b分别独立地选自氢、C1～C6烷基或者R5a或R5b与所连碳原子一起形成C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基，当R5a和R5b不同时，与其相连的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R6选自氢、任选取代的C5～C12芳基、任选取代的C3～C12环烷基或杂环烷基，其中所述取代基选自氢、卤素、氰基、C1～C6卤代烷基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧羰基或硝基，所述取代基为一个或多个；
A环为芳杂环，其中，当M是羰基的时候，则X和Y是CH，Z为N；当M是CH时，则Y是羰基，Z是C或N，X是CH或NR7；
R7选自氢、取代的C1～C6的烷基、取代的C5～C12芳基、取代的C3～C6环烷基或C3～C10杂环烷基；所述取代基选自氢、卤素、氰基、C1～C6卤代烷基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧羰基或硝基，所述取代基为一个或多个；
L选自氧、硫、或-(CH2)n-，其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点；
R8a或R8b分别独立地选自氢、卤素、C1～C6的烷基或C5～C12芳基，当R8a、R8b和R6不同时，与其相连的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R9选自氢或C1～C6的烷基或C5～C12芳基；
n取自0～3。
优选，所述吡啶酮类化合物结构中：
R1a选自氢、甲基或乙基；
R1b选自氢；
R2a或R2b分别独立地选自氢、甲基、乙基，或者R2a或R2b与所连碳原子一起形成环丙基、氧杂环丁基、环丁基，当R2a为氢时，R2b为甲基或乙基，且R2b所连碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R3选自氢；
R4a或R4b分别独立地选自氢、环丙基甲基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、异丙基和叔丁基，与R4a和R4b相连的碳原子为R或S构型；
R5a和R5b均为氢或甲基；
R6选自氢、取代的苯基、取代的嘧啶基或取代的吡啶基，所述取代基选自氢、卤素、氰基、甲氧基、羟基、甲氧基或三氟甲基，所述取代基为一个或多个；
A环为吡啶环；其中，当M是羰基的时候，则X和Y是CH，Z为N；当M是CH时，则Y是羰基，Z是C或N，X是CH或NR7；
R7选自氢或甲基；
L选自或-(CH2)n-，其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点；
R8a或R8b分别独立地选自氢或甲基，当R8a、R8b和R6不同时，与其相连的碳原子为消旋构型；
n取自0、1或2。
进一步优选，所述吡啶酮类化合物结构中：
R1a为甲基；
R2a为氢，R2b为甲基；
R4a选自环己基或叔丁基；R4b为氢。
进一步优选，所述吡啶酮类化合物结构是式(II-1、II-2和II-3)的化合物，或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物；其中R1a、R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7和L如权利要求所定义。
进一步优选，所述吡啶酮类化合物结构中：
R6选自 其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点。
进一步优选，所述吡啶酮类化合物结构中：
L选自-(CH2)n-，其中，n为1。
更具体地，所述吡啶酮类化合物为以下任一化合物：
上述吡啶酮类化合物的药学上可接受的盐为所述吡啶酮类化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸、枸橼酸或阿魏酸。
除非有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和的脂肪烃基团，包括所有异构体。烷基的常用缩写例如甲基可以用“Me”或CH3表示，乙基可以用“Et”或CH2CH3表示，丙基可以用“Pr”或CH2CH2CH3表示，丁基可以用“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示等。例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指具有特定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。术语“C5-12烷基”等具有类似的含义。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I))。
术语“芳基”是指芳香的单和多碳环系统，其中在多环系统中各个碳环是稠合的或通过单键相互连接。一般芳基包括苯基、萘基和亚联苯基。
术语“杂环”是指碳原子及非碳原子构成的环状结构，环中的非碳原子举例如氮、氧和硫等。一般杂环基包括吡啶、喹啉、托烷、吩噻嗪、苯并二氮杂卓、呋喃、吡唑酮和嘧啶。
术语“芳杂环”是指5或6元单环芳香环或7-12元双环，其由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子构成。芳杂环举例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基(或噻吩基(thiophenyl))、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色满基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二烯基、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑和苯并-1，3-间二氧杂环戊烯基。
术语“取代芳基”中的芳基如前定义，当未指定取代芳基的取代基时，取代基可选自下列基团，包括但不限于：卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基、卤素-芳基、卤素-芳烷基、卤素-杂环、卤素-杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环基烷基。术语“取代苯基”具有类似的定义。
所述吡啶酮类化合物的制备方法为以下任一方法：
(1)当R1b和R3为氢，L为时，式(II-1)的化合物制备方法如下：
由化合物A-1制备化合物A-2，是将A-1和Boc酸酐(Boc2O)共同溶于溶剂中，加入有机碱和添加剂进行氨基保护反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、或乙醚，优选DCM；有机碱为三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，优选TEA；添加剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
由化合物A-2制备化合物A-3，是将A-2与环氧乙烷共同溶于干燥的溶剂中，加入有机碱和正丁基锂在-78℃下反应得到。反应溶剂为四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、或乙醚，优选乙醚；有机碱为三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或四甲基乙二胺(TMEDA)，优选TMEDA。
由化合物A-3制备化合物A-4，是将A-3和甲磺酰氯共同溶于溶剂中，加入有机碱进行羟基的保护反应。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、或乙醚，优选DCM；有机碱为三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，优选TEA。
由化合物A-4制备化合物A-5，是将A-4溶于溶剂中，加入碱反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、或乙醚，优选四氢呋喃(THF)；碱为双三甲基硅基胺基锂(LiHMDS)。
由化合物A-5制备化合A-6，是将A-5与NaSCH3共同溶于溶剂中，在100℃下加热反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
由化合物A-6制备化合物A-7，是将A-6与X-1共同溶于溶剂中，加入无机碱进行取代反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或1,4-二氧六环，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或氢氧化钠，优选碳酸铯。
由化合物A-7制备化合物A-8，是将A-7溶于溶剂中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱保护反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。
由化合物A-8制备化合物A-9，是将A-8溶于溶剂中，加入缩合剂，再加入碱和化合物X-2，进行缩合反应得到。溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或乙腈，优选四氢呋喃(THF)；缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)，优选4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)；碱为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或DIPEA，优选DIPEA。
由化合物A-9制备化合物A-10，是将A-9溶于溶剂中，加入酸脱保护得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、或乙酸乙酯，优选二氯甲烷(DCM)；酸为盐酸、甲酸或三氟乙酸，优选甲酸。
由化合物A-10制备化合物A-11，是将A-10溶于溶剂中，加入缩合剂，再加入碱和化合物X-3，进行缩合反应得到。溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)；碱为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或DIPEA，优选DIPEA。
由化合物A-11制备目标化合物I-1，是将A-11溶于溶剂中，加入酸脱保护得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙酸乙酯，优选二氯甲烷(DCM)；酸为盐酸、甲酸或三氟乙酸，优选甲酸。
(2)当R1b和R3为氢，L为式(II-2)的化合物制备方法如下：
由化合物B-1制备化合物B-2，是将B-1和NaI共同溶于溶剂中，加入X-1进行取代反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙酸乙酯，优选乙腈。
由化合物B-2制备化合物B-3，是将B-2溶于溶剂中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱保护反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。
由化合物B-3制备化合物B-4，是将B-3溶于溶剂中，加入缩合剂，再加入碱和化合物X-2，进行缩合反应得到。溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；碱为三乙胺(TEA)、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或DIPEA，优选三乙胺。
由化合物B-4制备化合物B-5，是将B-4溶于溶剂中，加入酸脱保护得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙酸乙酯，优选二氯甲烷(DCM)；酸为盐酸、甲酸或三氟乙酸，优选甲酸。
由化合物B-5制备化合物B-6，是将B-5溶于溶剂中，加入缩合剂，再加入碱和化合物X-3，进行缩合反应得到。溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)；碱为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或DIPEA，优选三乙胺。
由化合物B-6制备目标化合物I-2，是将B-6溶于溶剂中，加入酸脱保护得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙酸乙酯，优选二氯甲烷(DCM)；酸为盐酸、甲酸或三氟乙酸，优选甲酸。
(3)当R1b和R3为氢，R7为烷基，L为时，式(II-3)的化合物制备方法如下：
由化合物C-1制备化合物C-2，是将C-1和Boc酸酐(Boc2O)共同溶于溶剂中，加入有机碱和添加剂进行氨基保护反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、甲醇或乙醚，优选DCM；有机碱为三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，优选TEA；添加剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
由化合物C-2制备化合物C-3，是将C-2溶于溶剂，依次加入Pd/C和Pd(OH)2，在氢气氛围下催化还原得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、甲醇或乙醇，优选甲醇。
由化合物C-3制备化合物C-4，是将C-3溶于溶剂，加入溴代试剂通过取代反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙醚，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴海因(DBDMH)或溴素，优选N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。
由化合物C-4制备化合物C-5，是将C-4和X-4共同溶于溶剂中，依次加入钯催化剂和碱，通过偶联反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二甲亚砜(DMSO)或水，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂；钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4，优选Pd(dppf)Cl2；碱为碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、碳酸钾或醋酸钾，优选磷酸钾。
由化合物C-5制备化合物C-6，是将C-5溶于溶剂中，加入NaSCH5反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙醚，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
由化合物C-6制备化合物C-7，是将C-6溶于溶剂中，加入X-5和碱进行取代反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙醚，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；碱为碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、碳酸钾或醋酸钾，优选碳酸铯。
由化合物C-7制备化合物C-8，是将C-7溶于溶剂中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱保护反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙酸乙酯，优选乙酸乙酯。
由化合物C-8制备化合物C-9，是将C-8溶于溶剂中，加入缩合剂，再加入碱和化合物X-6，进行缩合反应得到。溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或乙腈，优选四氢呋喃(THF)；缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)，优选4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)；碱为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或DIPEA，优选DIPEA。
由化合物C-9制备目标化合物I-3，是将C-9溶于溶剂中，加入酸脱保护得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙酸乙酯，优选二氯甲烷(DCM)；酸为盐酸、甲酸或三氟乙酸，优选甲酸。
(4)当R1b，R3和R7为氢，L为时，式(II-3)的化合物制备方法如下：
由化合物C-4制备化合物C-10，是将C-4和联硼酸频那醇酯共同溶于溶剂中，依次加入钯催化剂和碱反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、甲苯或乙腈，优选甲苯；钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4，优选Pd(dppf)Cl2；碱为碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、碳酸钾或醋酸钾，优选醋酸钾。
制备化合物C-5的另一种方法是将化合物C-10和X-7共同溶于溶剂中，依次加入钯催化剂和碱反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二甲亚砜(DMSO)或水，优选1,4-二氧六环和水的混合溶剂；钯催化剂为Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4，优选Pd(dppf)Cl2；碱为碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、碳酸钾或醋酸钾，优选磷酸钾。
由化合物C-5制备化合物C-11，是将C-5溶于溶剂中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液中脱保护反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙酸乙酯，优选1,4-二氧六环。
由化合物C-11制备化合物C-12，是将C-11溶于溶剂中，加入缩合剂，再加入碱和化合物X-2，进行缩合反应得到。溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)，优选2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)；碱为三乙胺(TEA)、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或DIPEA，优选三乙胺。
由化合物C-12制备化合物C-13，是将C-12溶于溶剂中，加入酸脱保护得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙酸乙酯，优选二氯甲烷(DCM)；酸为盐酸、甲酸或三氟乙酸，优选甲酸。
由化合物C-13制备化合物C-14，是将C-13溶于溶剂中，加入缩合剂，再加入碱和化合物X-3，进行缩合反应得到。溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚或乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBop)，优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)；碱为三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或DIPEA，优选DIPEA。
由化合物C-14制备化合物C-15，是将C-14溶于溶剂中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液中脱保护反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙酸乙酯，优选二氯甲烷(DCM)。
由化合物C-15制备目标化合物I-4，是将C-15溶于溶剂中，加入NaSCH5反应得到。反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、乙腈或乙醚，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
将相应的酸与以上方法制备的目标化合物(I)成盐，即得所述吡啶酮类化合物的药学上可接受的盐。
作为本发明涉及的第二方面，所述药物组合物包含上述任一吡啶酮类化合物以及药学上可接受的载体。可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。
作为本发明涉及的第三方面，所述吡啶酮类化合物及其药物组合物可制备为cIAP1、cIAP2和XIAP抑制剂药物，用于治疗肿瘤，具体治疗卵巢癌、乳腺癌、乳腺癌等癌症。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)该类吡啶酮类化合物可有效抑制cIAP1、cIAP2和XIAP酶活性，酶抑制IC50值最优小于10nM；并且对多种肿瘤细胞均有抑制作用，肿瘤细胞抑制IC50值最优小于10nM，达到纳摩尔浓度级别；
(2)该类吡啶酮类化合物具有优异的体内药代动力学性质，半衰期、体内暴露量及生物利用度均得到显著提升，具有显著的成药优势；
(3)该类吡啶酮类化合物及其药物组合物应用广泛，可制备为抗肿瘤药物；所述药物在分子水平、细胞水平均可以发挥药效，尤其是具有更优异的体内药代动力学性质。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
本专利涉及到的专业术语及缩写解释如下：
1,4-dioxane：1,4-二氧六环
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
Oxirane：环氧乙烷
n-BuLi：正丁基锂
TMEDA：N,N,N',N'-四甲基乙二胺
MsCl：甲基磺酰氯
TEA：三乙胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
TMEDA：四甲基乙二胺
LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂
NaSCH3：甲硫醇钠
CDI：N,N'-羰基二咪唑
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺
DIC：N,N'-二异丙基碳二亚胺
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DMTMM：4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐
HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
PyBop：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基
DMTMM：4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐
HOBT：1-羟基苯并三唑
DTT：二硫苏糖醇
WST-8试剂盒：细胞毒性/增殖检测试剂盒
下面所述的实施例中，反向制备色谱所用的条件为(制备色谱仪品牌型号：SHIMADZU LC 20AP；柱子:Agilent 10Prep-C18,250*21.2mm,10μm；流动相A：含0.1％甲酸的水溶液，流动相B：乙腈，检测波长：214nm，流速：15mL/min)。
实施例1：(S)-N-((S)-2-(6-苄基-7-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(I-1-1)的合成
(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(A-2)的合成
将A-1(10.00g,80.6mmol,1.0当量)溶于1,4-二氧六环(300mL)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(26.4g,120.9mmol,1.5当量)后升至100℃搅拌反应10小时。将反应液真空浓缩，硅胶柱层析得到无色油状产物A-2(18g，收率99％)。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝225.1。
(4-(2-羟乙基)-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(A-3)的合成
将A-2(26.00g,0.12mol,1.0当量)，N,N,N',N'-四甲基乙二胺(54.00g,0.46mol,2.0当量)溶于无水乙醚(200mL)中，并在氮气保护下将反应液降温至-78℃。保持反应液在-78℃下恒温，向其中缓慢滴加正丁基锂(225mL,1.6mol/L,0.36mol,3.0当量)，滴加完毕后保温搅拌1小时。随后，在-78℃下向反应液中缓慢滴加环氧乙烷(116mL,0.35mol,3.0当量)并保温搅拌6小时。将反应液用冰水(20mL)淬灭，后继续加入冰水(180mL)搅拌10分钟，反应液用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠(180mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，粗品使用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到产物A-3(8.80g,收率28％)，回收原料A-2(14.80g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),4.71(t,J＝5.1Hz,1H),3.82(s,3H),3.57(td,J＝7.1,5.1Hz,2H),2.68(t,J＝7.1Hz,2H),1.41(s,9H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝269.1。
2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基甲磺酸酯(A-4)的合成
将A-3(8.80g,32.8mmol,1.0当量)溶于二氯甲烷(50mL)，向其中加入三乙胺(4.50g,39.4mmol,3.0当量)，并将反应液降温至0℃。在0℃下向反应液中缓慢加入甲基磺酰氯(4.50g,39.4mmol,1.2当量)，将反应液升至室温并继续搅拌2小时。反应液用冰水(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到产物A-4(10.50g，收率92％)。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝347.1。
7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(A-5)的合成
将A-4(10.50g,30.34mmol,1.0当量)溶于四氢呋喃(50mL)中，并将其在氮气保护下降温至-78℃，然后向其中缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(60.7mL,60.7mmol,2.0当量)，接着将反应液升至室温并搅拌4小时。将反应液用冰水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取(200mL*3)。有机相用饱和氯化钠洗涤(100mL*2)，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到产物A-5(5.90g,收率77.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝4.9Hz,1H),6.94(d,J＝4.9Hz,1H),3.94(t,J＝8.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.99(t,J＝8.0Hz,2H),1.43(s,9H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝251.1。
7-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(A-6)的合成
将A-5(5.90g,23.6mmol,1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，并向其中加入甲硫醇钠(13.2g,189mmol,8.0当量)，将反应液在氮气保护下升温至100℃并搅拌16小时。浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺，将剩余固体用乙酸乙酯(100mL)溶解，过滤掉不溶杂质，浓缩滤液，使用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到产物A-6(3.95g，收率71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),7.15(d,J＝6.3Hz,1H),6.21(d,J＝6.3Hz,1H),3.86(t,J＝8.2Hz,2H),2.89(t,J＝8.2Hz,2H),1.42(s,9H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝237.1。
6-苄基-7-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(A-7-1)的合成
将A-6(1.50g,6.4mmol,1.0当量)，碳酸铯(1.63g,9.5mmol,1.5当量)，X-1-1(6.21g,19.1mmol,1.5当量)加入到N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，升温至70℃搅拌反应4小时。将反应液降至室温，用水(150mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。有机相用饱和氯化钠(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到产物A-7-1(1.75g，收率85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝6.7Hz,1H),7.34–7.23(m,5H),6.25(d,J＝6.7Hz,1H),5.12(s,2H),3.88(t,J＝8.2Hz,2H),2.90(t,J＝8.1Hz,2H),1.37(s,9H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝326.7,[2M+23]＝675.3。
6-苄基-1,2,3,6-四氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A-8-1)的合成
将A-7-1(1.75g,5.4mmol,1.0当量)溶于乙酸乙酯溶液(5mL)，向其中滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(4mol/L,20mL)，在室温下反应2小时后在抽真空条件下浓缩干。残留物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品产物A-8-1(1.20g)，直接用于后续反应。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝227.2。
(S)-(2-(6-苄基-7-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(A-9-1)的合成
将A-8-1(1.20g,5.3mmol,1.0当量)与X-2-1(2.05g,8.0mmol,1.5当量)溶于四氢呋喃(20mL)，向其中加入4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(2.20g,8mmol,1.5当量)并在室温下搅拌16小时。将反应液用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到产物A-9-1(1.50g，收率61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝6.6Hz,1H),7.33–7.27(m,5H),6.37(d,J＝6.4Hz,1H),5.30(d,J＝14.8Hz,1H),5.09(d,J＝14.3Hz,1H),4.26(s,1H),3.97–3.90(m,1H),2.98–2.89(m,1H),2.86–2.77(m,1H),1.67–1.43(m,6H),1.34(s,9H),1.07–0.92(m,5H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝466.2。
(S)-1-(2-氨基-2-环己基乙酰基)-6-苄基-1,2,3,6-四氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A-10-1)的合成
将A-9-1(1.51g,3.25mmol,1.0当量)溶于二氯甲烷(3mL)，向其中滴加甲酸(15mL)并于室温下搅拌反应3小时。反应液用水(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(250mL)将pH调到8后用乙酸乙酯(50mL*6)萃取，有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得到产物A-10-1(1.09g，收率92.4％)。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝366.2。
((S)-1-(((S)-2-(6-苄基-7-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(A-11-1)的合成
将A-10-1(1.09g,3.0mmol,1.0当量)，X-3-1(909mg,4.5mmol,1.5当量)，1-羟基苯并三唑(605mg,4.5mmol,1.5当量)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(860mg,4.5mmol,1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.156g,9.0mmol,3.0当量)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，并在室温下搅拌反应16小时。将反应液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品。粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到产物A-11-1(1.23g，收率75％)。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝551.2。
(S)-N-((S)-2-(6-苄基-7-氧代-2,3,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(I-1-1)的合成
将A-11-1(600mg,1.091mmol,1.0当量)溶于二氯甲烷(1mL)中，向其中加入甲酸(5mL)并于室温下搅拌反应16小时。将反应液浓缩后，使用反向制备液相色谱纯化得到产物I-1-1(403mg，收率82.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(d,J＝6.7Hz,1H),7.38–7.22(m,5H),6.38(d,J＝6.7Hz,1H),5.33(d,J＝14.4Hz,1H),5.07(d,J＝14.5Hz,1H),4.25(s,1H),3.97–3.94(m,1H),3.12(q,J＝6.8Hz,1H),3.01–2.89(m,1H),2.88–2.76(m,1H),2.24(s,3H),1.67–1.45(m,6H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),1.08–0.84(m,5H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝451.2。
参照实施例1的制备方法，制备得到以下化合物：
实施例15：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,5,6-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(I-2-1)的合成
6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,5,6-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(B-2-1)的合成
将5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(B-1)(200mg,0.80mmol,1.0当量)和碘化钠(240mg,1.60mmol,2.0当量)溶解在乙腈(10mL)中，加入1-(溴甲基)-4-氟苯(X-1-2)(180mg,0.96mmol,1.2当量)。所得溶液在60℃下加热反应40小时。反应混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机层依次用水(30mL*2)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1,v/v)纯化，得到B-2-1(222mg,收率80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.36–7.29(m,2H),7.15(t,J＝8.7Hz,2H),6.36(s,1H),5.07(s,2H),3.79(t,J＝8.2Hz,2H),2.99(t,J＝8.2Hz,2H),1.44(s,9H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝345.2。
6-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢-5H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮(B-3-1)的合成
将6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,5,6-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(B-2-1)(222mg,0.64mmol,1.0当量)溶解在乙酸乙酯(1mL)中，加入氯化氢-乙酸乙酯溶液(4mL)。所得溶液在常温搅拌2小时后浓缩干。残留物用水(5mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(2M)调到pH＝10后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并有机层，依次用水(10mL)和饱和氯化钠(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品B-3-1(147mg，产率94％)，直接用于下一步合成。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝245.1。
(S)-(1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,5,6-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(B-4-1)的合成
将6-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢-5H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮(B-3-1)(147mg,0.60mmol,1.0当量)，(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(X-2-1)(231mg,0.90mmol,1.5当量)和三乙胺(182mg,1.80mmol,3.0当量)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，分批向所得溶液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,342mg,0.90mmol,1.5当量)。所得混合物在常温搅拌16小时后用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。合并有机层,依次用水(30mL*2)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品。粗品经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝8/1,v/v)纯化得到B-4-1(280mg，产率95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.32(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),7.13(dt,J＝16.6,8.4Hz,3H),6.38(s,1H),5.13(d,J＝14.4Hz,1H),5.01(d,J＝14.4Hz,1H),4.20(q,J＝9.0,8.6Hz,1H),4.08(dt,J＝25.4,8.6Hz,2H),3.10(t,J＝8.3Hz,2H),1.76–1.47(m,6H),1.35(s,9H),1.12(t,J＝10.6Hz,5H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝484.3。
(S)-1-(2-氨基-2-环己基乙酰基)-6-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢-5H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮(B-5-1)的合成
将(S)-(1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,5,6-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(B-4-1)(250mg,0.51mmol,1.0当量)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入甲酸(4mL)。所得溶液在常温搅拌3小时后用饱和碳酸钠水溶液调到pH＝9.0并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机层，依次用水(20mL*2)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品B-5-1(130mg，产率66％)，直接用于下一步合成。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝384.2。
((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,5,6-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B-6-1)的合成
将(S)-1-(2-氨基-2-环己基乙酰基)-6-(4-氟苄基)-1,2,3,6-四氢-5H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-酮(B-5-1)(130mg,0.34mmol,1.0当量)，N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(X-3-1)(104mg,0.51mmol,1.5当量)和三乙胺(103mg,1.02mmol,3.0当量)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(194mg,0.51mmol,1.5当量)。将所得溶液在常温搅拌16小时后用水(20mL)稀释,并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机层,依次用水(20mL*2)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到B-6-1(150mg，产率77％)。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝569.2。
(S)-N-((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,5,6-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(I-2-1)的合成
将((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,5,6-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(B-6-1)(140mg,0.25mmol,1.0当量)溶解在二氯甲烷(1.5mL)中，加入甲酸(6mL)。所得溶液在常温搅拌3小时后浓缩得粗品。粗品经反向制备纯化得到I-2-1(34.4mg，产率27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,2H),7.32(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),6.38(s,1H),5.14–5.01(m,2H),4.42(t,J＝7.9Hz,1H),4.18(dq,J＝30.6,8.5Hz,2H),3.21(q,J＝6.7Hz,1H),3.10(t,J＝7.9Hz,2H),2.25(s,3H),1.63(ddd,J＝50.2,31.9,11.2Hz,6H),1.20–0.89(m,8H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝469.2。
参照实施例15的制备方法，制备得到以下化合物：
实施例48：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(I)的合成
5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-2)的合成
将5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(3.00g,20.27mmol,1.0当量)溶入二氯甲烷(50mL)中，随后加入三乙胺(6.06g,60mmol,3.0当量)，二碳酸二叔丁酯(8.87g,40.54mmol,2.0当量)及4-二甲氨基吡啶(244mg,2mmol,0.1当量)。将反应液在室温下反应1小时后浓缩得到粗品。粗品硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1,v/v)得到5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-2)(5.30g,产率100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(d,J＝3.7Hz,1H),6.75(d,J＝8.9Hz,1H),6.68(d,J＝3.7Hz,1H),3.88(s,3H),1.62(s,9H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝249.2。
5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-3)的合成
将5-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.30g,20.27mmol,1.0当量)溶于甲醇(50mL)中，加入钯碳(1.20g,10％,w/w,0.05当量)与氢氧化钯(1.20g,5％,w/w,0.02当量)。反应体系脱气后在氢气球氛围下室温反应过夜后滤除催化剂。滤液浓缩得到5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-3)(同上)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝124.9Hz,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),3.89(t,J＝8.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.06(t,J＝8.8Hz,2H),1.49(s,9H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝251.2。
6-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-4)的合成
将5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(5.10g,20.27mmol,1.0当量)加入到N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，随后加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(10.88g,61.12mmol,3.0当量)。反应液在室温下反应6小时后倒入水(100mL)中。所得混合物用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。合并有机相，依次用水(50mL*2)、饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)得到6-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-4)(同上)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝134.7Hz,1H),3.94(t,J＝8.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.08(t,J＝8.7Hz,2H),1.49(s,9H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝330.2/332.2。
5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-10)的合成:
将6-溴-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g,3.64mmol,1.0当量)溶解到1,4-二氧六环(20mL)中，加入联硼酸频那醇酯(1.85g,7.28mmol,2.0当量)，醋酸钾(715mg,7.28mmol,2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(267mg,0.36mmol,0.1当量)，反应体系在90℃下反应16小时后用水(50mL)稀释。混合物用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相合并，用硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-10)(920mg，产率67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22–7.89(m,1H),3.90(t,J＝8.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.10(s,2H),1.48(s,9H),1.21(d,J＝44.9Hz,12H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1-82]＝295.1。
6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-5-1)的合成
将5-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(920mg,2.44mmol,1.0当量)溶解到1,4-二氧六环与水的混合溶液(v/v＝5/1,6mL)中，向反应液中加入4-氟苄溴(920mg,4.89mmol,2.0当量)，磷酸钾(866mg,4.89mmol,2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(180mg,0.24mmol,0.1当量)。反应体系在110℃下反应过夜后加入水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)后得到6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-5-1)(440mg,产率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,0.4H)7.22(t,J＝6.9Hz,2.6H),7.10(s,2H),3.93～3.72(m,7H),3.05(t,J＝8.8Hz,2H),1.40(d,J＝42.0Hz,9H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝359.4。
6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-6-1)的合成
将6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(686mg,1.92mmol,1.0当量)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，向反应液中加入甲硫醇钠(1.07g,15.36mmol,8.0当量)。反应液在100℃下反应16小时后加入水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相合并，依次水(20mL*2)，饱和氯化钠(20mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)后得到6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-6-1)(320mg，产率48％)。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝345.2。
6-(4-氟苄基)-4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-7-1)的合成
将6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(470mg,1.37mmol,1.0当量)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸铯(1.34g,4.11mmol,3.0当量)。反应液冷却到0℃后缓慢加入碘甲烷(291mg,2.05mmol,1.50当量)。加毕，体系在常温下反应过夜。反应完成后，将反应体系加入水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相合并，依次用亚硫酸氢钠溶液(10mL)，水(20mL*2)和饱和氯化钠(20mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1,v/v)后得到6-(4-氟苄基)-4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-7-1)(173mg，产率35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(dd,J＝8.2,5.8Hz,2H),7.09(s,2H),3.85(s,2H),3.73(s,2H),3.38(s,3H),3.14(t,J＝8.7Hz,2H),1.37(d,J＝48.0Hz,9H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝359.2。
6-(4-氟苄基)-4-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮(C-8-1)的合成
将6-(4-氟苄基)-4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(173mg,0.48mmol,1.0当量)溶解到1,4-二氧六环(0.5mL)中，向反应液中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(2mL,4M)。反应液在常温下反应3小时后浓缩得到6-(4-氟苄基)-4-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮(C-8-1)的盐酸盐粗产品(120mg,产率100％)，直接用于下步合成。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝259.2。
((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C-9-1)的合成
将6-(4-氟苄基)-4-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮盐酸盐(100mg,0.34mmol,1.0当量)溶解到二氯甲烷(3mL)中，加入(S)-2-(S)-2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙酰胺)-2-环己基乙酸(175mg,0.51mmol,1.5当量)，N,N-二异丙基乙胺(132mg,1.02mmol,3.0当量)。反应液冷却到0℃后缓慢加入1-丙基磷酸酐(163mg,0.51mmol,1.5当量)。随后体系在常温下反应过夜。反应完成后，将反应体系用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。合并有机相，硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品使用硅胶柱纯化得到((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C-9-1)(150mg，产率75％)。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝583.4。
(S)-N-((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(I-3-1)的合成
将((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C-9-1)(150mg,0.26mmol,1.0当量)溶解到二氯甲烷(0.5mL)中，向反应液中加入甲酸(2mL)。反应液在常温下反应3小时后浓缩得到粗品。粗品使用反向制备液相色谱纯化得到(S)-N-((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-4-甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(I-3-1)(57.5mg，产率45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.16(d,J＝13.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.3,5.8Hz,2H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),4.40–4.15(m,4H),3.73(s,2H),3.40(s,3H),3.27(d,J＝7.4Hz,2H),2.28(s,3H),1.58(ddd,J＝53.3,30.9,7.2Hz,8H),1.12(d,J＝31.9Hz,6H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝483.3。
参照实施例48的制备方法，制备得到以下化合物：
实施例51：(S)-N-((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(I-4-1)的合成
6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(C-11-1)的合成
将6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C-5-1)(120mg,0.33mmol,1.0当量)溶解到1,4-二氧六环(0.5mL)中，加入盐酸的1.4-二氧六环溶液(2mL,4M)。反应液在常温下反应4小时后浓缩得到6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(C-11-1)的盐酸盐粗产品(86mg，产率100％)。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝259.2。
(S)-(1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(C-12-1)的合成
将6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(86mg,0.33mmol,1.0当量)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环己基乙酸(128mg,0.50mmol,1.5当量)，三乙胺(101mg,1.00mmol,3.0当量)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(190mg,0.50mmol,1.5当量)。反应混合物在常温下搅拌过夜后加入水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。有机相合并，依次用水(20mL*2)和饱和氯化钠(10mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品使用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1,v/v)得到(S)-(1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(C-12-1)(167mg，产率100％)。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝498.4。
(S)-2-氨基-2-环己基-1-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(C-13-1)的合成
将(S)-(1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(167mg,0.33mmol,1.0当量)溶解到二氯甲烷(0.5mL)中，向反应液中加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(2mL,4M)。反应液在常温下反应3小时后浓缩得到(S)-2-氨基-2-环己基-1-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(C-13-1)的盐酸盐粗产品(132mg，产率100％)。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝398.4。
((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C-14-1)的合成
将(S)-2-氨基-2-环己基-1-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙-1-酮(132mg,0.33mmol,1.0当量)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，加入N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(101mg,0.50mmol,1.5当量)，N,N-二异丙基乙胺(129mg,1.00mmol,3.0当量)，1-羟基苯并三唑(HOBT)(67.5mg,0.50mmol,1.5当量)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(96.5mg,0.50mmol,1.5当量)。反应体系在常温下过夜后加入水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相合并，依次用水(20mL*2)和饱和氯化钠(20mL)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)后得到((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C-14-1)(117mg，产率60％)。
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝583.5。
(S)-N-((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(C-15-1)的合成
将((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C-14-1)(117mg,0.20mmol,1.0当量)溶解到二氯甲烷(0.5mL)中，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(2mL,4M)。反应液在常温下反应3小时后浓缩得到粗品。粗品经反向制备液相色谱纯化得到(S)-N-((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(C-15-1)(62mg,产率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.16(s,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),7.07(t,J＝8.7Hz,2H),4.49(d,J＝9.0Hz,1H),4.24(t,J＝8.3Hz,2H),3.74–3.72(m,3H),3.39(s,3H),3.30–3.22(m,2H),3.21–3.16(m,1H),2.22(s,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(s,9H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝483.3。
(S)-N-((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(I-4-1)的合成
将((S)-1-(((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(C-15-1)(34mg,0.058mmol,1.0当量)溶解到乙腈(2mL)中，向反应液中碘化钠(43mg,0.29mmol,5.0当量)，在常温下缓慢加入三甲基氯硅烷(32.4mg,0.29mmol,5.0当量).反应体系在常温下反应2小时后加热至70℃反应过夜后浓缩得到粗品。粗品经反向制备液相色谱纯化后得到(S)-N-((S)-1-环己基-2-(6-(4-氟苄基)-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(甲氨基)丙酰胺(I-4-1)(8mg,产率30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.09(t,J＝8.9Hz,2H),4.46(t,J＝8.1Hz,1H),4.31(t,J＝8.8Hz,1H),4.22(q,J＝10.0,9.5Hz,1H),3.84(s,5H),3.17(t,J＝8.6Hz,2H),3.01(q,J＝6.8Hz,1H),2.17(s,3H),1.77–1.52(m,6H),1.24–0.98(m,8H).
LCMS:ESI-MS(+),[M+1]＝469.3。
参照实施例51的制备方法，制备得到以下化合物：
参照WO2008/128171A2说明书中描述的方法，制备得到实施例SM-406化合物(WO2008/128171A2说明书实施例16化合物)。
实施例53：抑制剂与IAP蛋白的结合
使用荧光偏振的方法测定本发明化合物与IAP蛋白的结合力(Nikolovska-Colesak等，Anal.Biochem.2004,332:261-73)。在大肠杆菌中表达融合GST-标签的人XIAP(残基238-358)，人cIAP1(残基255-364)，人cIAP2(残基236-342)重组BIR3结构域，使用谷胱甘肽琼脂糖4B亲和层析和凝胶分子排阻层析法分离纯化蛋白质。使用5-Fam荧光修饰的肽探针(AbuRPFK(5-Fam)-NH2)测试化合物竞争性结合XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域的结合能力。在测试缓冲液(100mM磷酸钾pH 7.5、100μg/ml牛γ球蛋白、0.02％叠氮化钠以及1mM DTT)中混合肽探针(5nM)，XIAP BIR3(30nM)或者cIAP1 BIR3(5nM)或者cIAP2 BIR3(10nM)以及梯度稀释的化合物。将样品在室温下孵育1小时后，使用Tecan多功能酶标仪已荧光偏振模式(FP激发波长485nm，吸收波长530nm)读取偏振值。使用Graphpad Prism软件非线性最小二乘法进行曲线拟合获得IC50值。由方程式Ki＝[I]50/([L]50/Kd+[P]0/Kd+1)计算获得抑制常数Ki值。
在所述结合试验中，如表1所示，本发明的化合物与XIAP、cIAP1和cIAP2的BIR3结构域均表现出强结合力。具体而言，实施例18，25，29，34，36-37，40-42，46-52与cIAP1 BIR3结构域的结合强于WO2008/128171的实施例SM-406，实施例18，25，29，34，36-37，41，48-52与cIAP2 BIR3结构域的结合强于WO2008/128171的实施例SM-406，实施例34，36，49-52与XIAP BIR3结构域的结合强WO2008/128171的实施例SM-406。
表1
实施例54：抑制剂对不同癌细胞系增殖的影响
使用WST-8试剂盒测试了本发明化合物对不同癌细胞系增殖的影响。所述方法基于活细胞的脱氢酶将WST-8还原为高度水溶性的黄色甲瓒产物(Formazan dye)。将细胞接种到96孔板上与试验化合物一起在37℃在5％CO2的条件下培养72小时之后，添加10％(v/v)WST-8并孵育另外2-3小时。使用Tecan多功能酶标仪在450nm下测量样品的吸光度，计算化合物抑制细胞增殖50％的浓度(IC50，μM)。本发明化合物的活性在3种癌细胞中进行了测定：MDA-MB-231人乳腺癌细胞，SK-OV-3人卵巢癌细胞和人胰腺癌PANC1。
使用3个细胞系的测试中，所测本发明化合物的对3个癌细胞的IC50均小于WO2008/128171的实施例SM-406对3个癌细胞的IC50。这表明本发明化合物是癌细胞生长的强效抑制剂，且对癌细胞生长的抑制活性强于WO2008/128171的实施例SM-406。在该测定法中本发明的化合物数据提供在表2中。
表2
实施例55：抑制剂诱导MDA-MB-231癌细胞的编程性细胞死亡
在MDA-MB-231癌细胞中测试了本发明化合物和WO2008/128171的实施例SM-406诱导编程性细胞死亡的作用。使用10nM和100nM的药物浓度处理细胞3小时后，使用流式细胞仪，通过Annexin V和碘化丙啶染色，分析药物对细胞凋亡的作用。凋亡细胞数量占比总细胞数量的比例(％)的结果提供在表3中。所测本发明化合物在10nM和100nM的浓度下诱导强烈的细胞凋亡作用，且活性均显著强于WO2008/128171的实施例SM-406。结果显示本发明化合物强效诱导细胞编程序死亡。
表3
Claims (12)
1.一种吡啶酮类化合物，具有式(I)的结构，所述吡啶酮类化合物包含其异构体、前药、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或它们的混合物：
其中：
R1a或R1b分别独立地选自氢或C1～C6的烷基，C1～C6卤代烷基，或者R1a或R1b与所连氮原子一起形成三～七元氮杂环烷基；
R2a或R2b分别独立地选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基，或者R2a或R2b与所连碳原子一起形成C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基，当R2a和R2b不同时，与R2a和R2b相连的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R3选自氢、C1～C6的烷基或C5～C12芳基；
R4a或R4b分别独立地选自氢、取代的C1～C6的烷基、取代的C5～C12芳基、取代的C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基，所述取代基选自氢、卤素、氰基、C1～C6卤代烷基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C3～C6环烷基或杂环烷基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧羰基或硝基，所述取代基为一个或多个，当R4a与R4b不同时，与其相连的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R5a或R5b分别独立地选自氢、C1～C6烷基或者R5a或R5b与所连碳原子一起形成C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基，当R5a和R5b不同时，与其相连的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R6选自氢、任选取代的C5～C12芳基、任选取代的C3～C12环烷基或杂环烷基，其中所述取代基选自氢、卤素、氰基、C1～C6卤代烷基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧羰基或硝基，所述取代基为一个或多个；
A环为芳杂环，其中，当M是羰基的时候，则X和Y是CH，Z为N；当M是CH时，则Y是羰基，Z是C或N，X是CH或NR7；
R7选自氢、取代的C1～C6的烷基、取代的C5～C12芳基、取代的C3～C6环烷基或C3～C10杂环烷基；所述取代基选自氢、卤素、氰基、C1～C6卤代烷基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C3～C6环烷基或C3～C6杂环烷基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羧基、甲氧羰基或硝基，所述取代基为一个或多个；
L选自氧、硫、其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点；
R8a或R8b分别独立地选自氢、卤素、C1～C6的烷基或C5～C12芳基，当R8a、R8b和R6不同时，与其相连的碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R9选自氢或C1～C6的烷基或C5～C12芳基；
n取自0～3。
2.根据权利要求1所述的吡啶酮类化合物，其中：
R1a选自氢、甲基或乙基；
R1b为氢；
R2a或R2b分别独立地选自氢、甲基、乙基，或者R2a或R2b与所连碳原子一起形成环丙基、氧杂环丁基、环丁基，当R2a为氢时，R2b为甲基或乙基，且R2b所连碳原子为消旋构型、R构型或S构型；
R3选自氢、甲基或乙基；
R4a或R4b分别独立地选自氢、环丙基甲基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、异丙基和叔丁基，与R4a和R4b相连的碳原子为R或S构型；
R5a和R5b均为氢、甲基或者R5a或R5b与所连碳原子一起形成环丙基、环戊基或环己基；
R6选自氢、取代的C5～C12芳基、取代的C5～C12杂芳基、取代的C3～C6环烷基或C3～C10杂环烷基嘧啶基，所述取代基选自氢、卤素、氰基、甲氧基、羟基、甲氧基或三氟甲基，所述取代基为一个或多个；
A环为吡啶环；其中，当M是羰基的时候，则X和Y是CH，Z为N；当M是CH时，则Y是羰基，Z是C或N，X是CH或NR7；
R7选自氢、C1～C6烷基或C1～C6环烷基；
L选自其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点；
R8a或R8b分别独立地选自氢、卤素、C1～C6的烷基或C5～C12芳基，当R8a、R8b和R6不同时，与其相连的碳原子为消旋构型；
R9选自氢或甲基；
n取自0～3。
3.根据权利要求1所述的吡啶酮类化合物，其中，
R1a选自氢或甲基；
R1b选自氢；
R2a或R2b分别独立地选自氢或甲基，或者R2a或R2b与所连碳原子一起形成环丙基、氧杂环丁基、环丁基，当R2a为氢时，R2b为甲基或乙基，且R2b所连碳原子为S构型；
R3选自氢；
R4a或R4b分别独立地选自氢、环丙基甲基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、异丙基和叔丁基，与R4a和R4b相连的碳原子为R或S构型；
R5a和R5b均为氢或甲基；
R6选自氢、取代的苯基、取代的吡啶基或取代的嘧啶基，所述取代基选自氢、卤素、氰基、甲氧基、羟基、甲氧基或三氟甲基，所述取代基为一个或多个；
A环为吡啶环；其中，当M是羰基的时候，则X和Y是CH，Z为N；当M是CH时，则Y是羰基，Z是C或N，X是CH或NR7；
R7选自氢或甲基；
L选自或-(CH2)n-，其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点；
R8a选自氢、卤素、甲基或苯基，R8b为氢；当R8a、R8b和R6不同时，与其相连的碳原子为消旋构型；
n取自0、1或2。
4.根据权利要求1、2或3所述的吡啶酮类化合物，其是式(II-1)的化合物，或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物；其中R1a、R2a、R2b、R4a、R4b、R6和L如权利要求1-3中任一项所定义
5.根据权利要求1、2或3所述的吡啶酮类化合物，其是式(II-2)的化合物，或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物；其中R1a、R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6和L如权利要求1-3中任一项所定义
6.根据权利要求1、2或3所述的吡啶酮类化合物，其是式(II-3)的化合物，或其互变异构或立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂合物；其中R1a、R2a、R2b、R4a、R4b、R6和R7如权利要求1-3中任一项所定义
7.根据权利要求1-6之一所述的吡啶酮类化合物，其特征在于，所述结构中：R6选自 其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点。
8.根据权利要求1-7之一所述的吡啶酮类化合物，其特征在于，所述吡啶酮类化合物为以下任一化合物：
9.根据权利要求1-8之一所述的吡啶酮类化合物，所述药学上可接受的盐为所述吡啶酮类化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸、枸橼酸或阿魏酸。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-8任一所述吡啶酮类化合物以及药学上可接受的载体。
11.一种权利要求1-8任一所述的吡啶酮类化合物或权利要求10所述的药物组合物在制备cIAP1、cIAP2和XIAP抑制剂药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述药物为抗肿瘤药物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211386065.5A CN118027138A (zh) | 2022-11-07 | 2022-11-07 | 吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
| PCT/CN2023/115159 WO2024098890A1 (zh) | 2022-11-07 | 2023-08-28 | 吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
| US18/817,895 US20250002493A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-08-28 | Pyridone compound and preparation method therefor, pharmaceutical composition and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211386065.5A CN118027138A (zh) | 2022-11-07 | 2022-11-07 | 吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118027138A true CN118027138A (zh) | 2024-05-14 |
Family
ID=90982782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211386065.5A Pending CN118027138A (zh) | 2022-11-07 | 2022-11-07 | 吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20250002493A1 (zh) |
| CN (1) | CN118027138A (zh) |
| WO (1) | WO2024098890A1 (zh) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2145878A3 (en) * | 2006-10-09 | 2010-02-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Aurora Kinase inhibitors |
| HRP20140885T1 (hr) * | 2007-04-13 | 2014-11-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Diazo bicikliäśki smac mimetici i njihove primjene |
| GB201106817D0 (en) * | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Astex Therapeutics Ltd | New compound |
| PL3083616T3 (pl) * | 2013-12-20 | 2021-12-06 | Astex Therapeutics Limited | Bicykliczne związki heterocykliczne i ich zastosowania w terapii |
-
2022
- 2022-11-07 CN CN202211386065.5A patent/CN118027138A/zh active Pending
-
2023
- 2023-08-28 WO PCT/CN2023/115159 patent/WO2024098890A1/zh not_active Ceased
-
2024
- 2024-08-28 US US18/817,895 patent/US20250002493A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024098890A1 (zh) | 2024-05-16 |
| US20250002493A1 (en) | 2025-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN115594666B (zh) | 一种磷酸酶降解剂的合成和应用 | |
| CN112480101B (zh) | 一类irak4激酶抑制剂及其制备和应用 | |
| CN102985439B9 (zh) | Iap bir结构域结合化合物 | |
| WO2020156243A1 (zh) | Shp2抑制剂及其应用 | |
| CN112135824A (zh) | 作为免疫调节剂的杂环化合物 | |
| CN118307563A (zh) | 一种多环化合物及其制备方法和用途 | |
| CN105461714B (zh) | 并环类pi3k抑制剂 | |
| CN104159893B (zh) | 哌啶化合物或其盐 | |
| CN101687787A (zh) | Iap的抑制剂 | |
| TW201011006A (en) | IAP binding compounds | |
| CN104926788B (zh) | 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 | |
| CN102481285A (zh) | 吲哚的衍生物用于治疗癌症的用途 | |
| CN103420991A (zh) | 作为丙型肝炎抑制剂的吡咯烷衍生物及其在药物中的应用 | |
| JP2023538091A (ja) | Ｂｔｋ阻害剤としての複素環式化合物 | |
| CN116444495A (zh) | 一类吲哚酮类flt3蛋白降解剂、其制备方法及其医药用途 | |
| CN101970457A (zh) | Iap抑制剂 | |
| KR20220051226A (ko) | 아자헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 | |
| CN120475968A (zh) | Enl/af9 yeats和flt3的抑制剂 | |
| CN101921268B (zh) | 5-噻唑酰胺类化合物及生物学应用 | |
| CN108341801A (zh) | 多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其应用 | |
| WO2002002550A1 (en) | Novel pyrazinone derivatives | |
| KR20150135406A (ko) | Metap2(메티오닌 아미노펩티다아제 타입 2) 억제제로서의 피라졸로나프티리디논 유도체들 | |
| CN109384774B (zh) | 一类多取代的吡嗪/三嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115466266A (zh) | mTOR蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用 | |
| CN118027138A (zh) | 吡啶酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |