CN118027054A - 一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度5‑酰胺荧光素的制备工艺，属于药物合成技术领域。它解决了现有的5‑酰胺荧光素合成工艺杂质过多的问题。一种高纯度5‑酰胺荧光素的制备工艺，该制备工艺包括如下步骤：S1、将间苯二酚、4‑硝基邻苯二甲酸酐和环合催化剂混合反应得到5(6)‑硝基荧光素混合物；S2、制备得到双乙酰化5(6)‑硝基荧光素；S3、分离得到双乙酰化5‑硝基荧光素；S4、制备得到5‑胺基荧光素；S5、将步骤S4得到的产物酰基化得到5‑酰胺荧光素。本发明将难溶的硝基荧光素转化为双乙酰硝基荧光素，使其溶解性增加,以便于通过简单的柱层析方法除去初始原料中携带的大极性杂质和色素，同时能彻底除去6‑硝基荧光素。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺。
背景技术
5-酰胺荧光素在医疗检测和生物成像等领域中有着广泛的应用(Xu-dong Wang,et al.,Fluorescent pH-Sensitive Nanoparticles in an Agarose Matrix forImaging of Bacterial Growth and Metabolismet,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,406-409；张文国等，荧光素类荧光分子探针，化学通报2022年第85卷第5期)，但由于现有合成路线仍存在纯化困难的问题，导致符合医疗检测等领域使用需求的高纯度5-酰胺荧光素价格昂贵且供应量有限，限制了其应用。
目前，常用的5-酰胺荧光素合成路线一般从间苯二酚出发，先与4-硝基邻苯二甲酸(或酸酐)反应得到5(6)-硝基荧光素混合物，再在盐酸中重结晶获得5-硝基荧光素。随后通过硫化钠还原得到5-胺基荧光素，再通过EDCI或DCC等缩合剂与对应羧酸反应得到最终产物。该工艺如下图所示：
该工艺有多个步骤会引入难除去的杂质，具体为：(1)工业级原料间苯二酚和4-硝基邻苯二甲酸酐中会引入多种大极性杂质和色素。(2)通过重结晶的方法难以彻底除去6-硝基荧光素。5-和6-取代的荧光素性质接近，除去较为困难，但如不除净对最终产品的质量影响非常明显。(3)最后一步缩合反应底物通常只反应50-70％，大量剩余底物使得克级规模下除杂困难。
发明内容
本发明的目的是针对现有5-酰胺荧光素合成工艺的缺陷，而提出了一种在降低除杂难度的同时提高终产物的纯度的制备方法。
本发明的目的可通过下列技术方案来实现：
一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺，其特征在于，该制备工艺包括如下步骤：
S1、将间苯二酚、4-硝基邻苯二甲酸酐和环合催化剂混合反应得到5(6)-硝基荧光素混合物；
S2、将步骤S1得到的5(6)-硝基荧光素混合物和乙酰化催化剂分散于溶剂，并添加乙酰化试剂进行反应得到双乙酰化5(6)-硝基荧光素；
S3、将步骤S2得到的产物分离得到双乙酰化5-硝基荧光素；
S4、将步骤S3中得到的双乙酰化5-硝基荧光素与还原剂混合反应后水解，得到5-胺基荧光素：
S5、将步骤S4得到的产物酰基化得到5-酰胺荧光素。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的步骤S1还包括如下步骤：
a、将间苯二酚、4-硝基邻苯二甲酸酐和环合催化剂混合加热；
b、反应后倒入冰水并不断搅拌；
c、过滤得到固体；
d、加入热水进行打浆；
e、过滤、烘干得到5(6)-硝基荧光素混合物。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的环合催化剂为氯化钴、氯化锌、甲基磺酸、苯磺酸、氯化铁、氯化亚铜中的一种或任意几种的组合。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，加热的温度为80-200℃，反应时间为12-48h。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的步骤S2包括如下步骤：
a、将步骤(1)得到的5(6)-硝基荧光素混合物和乙酰化催化剂分散于溶剂中；
b、室温下搅拌分散后滴加乙酰化试剂；
c、加热回流；
d、将反应液水洗；
e、旋干后得到双乙酰化5(6)-硝基荧光素。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲醇、DMF中的一种或任意几种的组合。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐、乙酸中的一种或任意几种的组合。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的乙酰化催化剂为碳酸钠、吡啶、4-二甲氨基吡啶、DCC、EDCI中的一种或任意几种的组合。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的步骤S3还包括如下步骤：
a、将双乙酰化5(6)-硝基荧光素分散于洗脱液中；
b、加入硅胶后旋干装入硅胶柱；
c、用梯度洗脱法分离得到双乙酰化5-硝基荧光素。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的洗脱液为乙酸乙酯，石油醚和乙酸(石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝200:10:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝200:25:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸＝200:50:1，v/v)。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的步骤S4还包括如下步骤：
a、将双乙酰化5-硝基荧光素与还原剂混合；混合反应后水解，得到5-胺基荧光素：
b、加入去离子水
c、加热至回流后反应；
d、反应完毕后，反应液冷却至室温后加入乙酸；
e、过滤后水洗、烘干，得到5-胺基荧光素。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的还原剂为硫化钠、硫氢化钠、连二亚硫酸钠、雷尼镍&氢气、钯碳&氢气中的一种或任意几种的组合。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的步骤S5中还包括如下步骤：
a、将步骤S4得到的产物与催化剂溶于溶剂中；
b、滴加酰氯后反应；
c、水洗后有机相旋干；
d、分散于洗脱液中；
b、加入硅胶后旋干装入硅胶柱；
c、用梯度洗脱法分离得特定的5-酰胺荧光素。
在上述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺中，所述的酰氯为乙酰氯、正丁酰氯、叔丁酰氯、N-Boc-γ氨基丁酰氯、正己酰氯、苯甲酰氯、环己甲酰氯、N-Boc-甘氨酰氯、N-Boc-丙氨酰氯、4-苄氧基丁酰氯、6-苄氧基己酰氯、月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、硬脂酰氯中的一种或任务几种的组合。加入不同的酰氯可以得到不同的5-酰胺荧光素，例如加入乙酰氯，则得到5-乙酰胺基荧光素。
工艺流程如下图所示：
与经典的5-酰胺荧光素合成工艺相比，本发明中的工艺具有如下优点：
1、将难溶的硝基荧光素转化为双乙酰硝基荧光素，使其溶解性增加，极性降低，以便于通过简单的柱层析方法除去初始原料中携带的大极性杂质和色素，同时能彻底除去6-硝基荧光素。
2、最后一步缩合反应使用酰氯代替羧酸与缩合剂的反应体系，使得底物反应完全，降低除杂难度的同时提高终产物的纯度，有利于获得医药行业所需的纯度(HPLC>98％)。
附图说明
图1是5-乙酰胺基荧光素的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：
一种5-乙酰胺基荧光素的制备方法，包含以下步骤：
S1、制备5(6)-硝基荧光素：在圆底烧瓶中加入间苯二酚(6.6g，60mmol)，4-硝基邻苯二甲酸酐(5.79g，30mmol)和甲基磺酸10mL，室温下搅拌均匀后加热到100℃反应6h。反应结束后将反应液缓慢倾倒入冰水并不断搅拌。滤出所得固体，用60℃热水打浆两次，过滤、烘干得到产物5(6)-硝基荧光素混合物9.9g，收率87％，产品性状为红棕色粉末状固体。
S2、制备双乙酰化5(6)-硝基荧光素：步骤S1中的产物和15g无水碳酸钠置于三口烧瓶中，分散于200mL二氯甲烷，室温下搅拌分散后滴加乙酰氯(12.3g，157mmol)，加毕将反应液加热至80℃回流24h，反应过程中产生的HCl由碳酸钠消耗，促进反应正向进行。反应毕，将反应液依次用水洗2次，1％盐酸洗1次，盐水洗一次，旋干后得产物11.5g，收率95％，产品性状为棕黄色油状物。
S3、分离双乙酰化5-硝基荧光素：将步骤S2中所得油状物分散于50mL乙酸乙酯，加入30g硅胶再次旋干后装入硅胶柱，用梯度洗脱方法分离目标产物，洗脱液分别为：石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:10:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:25:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:50:1。分离后得双乙酰化5-硝基荧光素6.3g，产物性状为黄色粉末状固体，Rf＝0.3(石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:25:1)。
S4、制备5-胺基荧光素：将步骤S3中所得产物、硫化钠(3.2g，41mmol)、硫氢化钠(2.3g，41mmol)置于圆底烧瓶，加入100mL去离子水，加热至回流后反应24h。反应毕，反应液冷却至室温后滴加乙酸，调pH至3-4，静置沉淀2h，过滤，滤饼水洗3次，滤液合并后用高锰酸钾或双氧水处理后弃去。滤饼烘干后得产物3.9g，收率83％，产品性状为红棕色固体。
S5制备5-乙酰胺基荧光素：步骤S4中所得产物和2.9g吡啶溶于100mL二氯甲烷，缓慢滴加乙酰氯(1.1g，13.6mmol)，滴加完毕后室温反应6h。TLC(石油醚：乙酸乙酯：乙酸，100:50:1)检测反应结束后，加入100mL 1％盐酸振荡，分去水相，有机相再用盐水洗一次，有机相旋干，再分散于20mL乙酸乙酯，加入10g硅胶再次旋干，装入硅胶柱。用梯度洗脱方法分离目标产物，洗脱液分别为：乙酸乙酯：石油醚：乙酸，100:50:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸，50:50:1。分离后得5-乙酰胺基荧光素2.9g，收率65％，产物性状为橙色粉末状固体，Rf＝0.4(石油醚：乙酸乙酯：乙酸，50:50:1)。
实施例2：
一种5-乙酰胺基荧光素的制备方法，包含以下步骤
S1、制备5(6)-硝基荧光素：在圆底烧瓶中加入间苯二酚(6.6g，60mmol)，4-硝基邻苯二甲酸酐(5.79g，30mmol)，氯化锌(8.2g，100mmol)，加热到120℃至熔融，再升至150℃搅拌到反应物固化。反应结束后加入1％盐酸100mL回流1h，趁热滤出固体，用60℃热水打浆两次，过滤、烘干得到产物5(6)-硝基荧光素混合物9.2g，收率81％，产品性状为红棕色粉末状固体。
S2、制备双乙酰化5(6)-硝基荧光素：步骤S1中产物溶于20mL乙酸酐，滤去不溶物，加热回流24h。反应毕，将反应液抽干，所得产物分散于100mL乙酸乙酯，依次用水洗2次，1％盐酸洗1次，盐水洗一次，旋干后得产物10.5g，收率93％，产品性状为棕黄色油状物。
S3、分离双乙酰化5-硝基荧光素：步骤S2中所得油状物分散于50mL乙酸乙酯，加入30g硅胶再次旋干后装入硅胶柱，用梯度洗脱方法分离目标产物，洗脱液分别为：石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:10:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:25:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:50:1。分离后得双乙酰化5-硝基荧光素5.8g，产物性状为黄色粉末状固体，Rf＝0.3(石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:25:1)。
S4、制备5-胺基荧光素：将步骤S3中所得产物、硫化钠(3.2g，41mmol)、硫氢化钠(2.3g，41mmol)置于圆底烧瓶，加入100mL去离子水，加热至回流后反应24h。反应毕，反应液冷却至室温后滴加乙酸，调pH至3-4，静置沉淀2h，过滤，滤饼水洗3次，滤液合并后用高锰酸钾或双氧水处理后弃去。滤饼烘干后得产物3.6g，收率84％，产品性状为红棕色固体。
S5、制备5-乙酰胺基基荧光素：步骤S4中所得产物和2.9g吡啶溶于100mL二氯甲烷，缓慢滴加乙酰氯(1.0g，12.4mmol)，滴加完毕后室温反应6h。TLC(石油醚：乙酸乙酯：乙酸，100:50:1)检测反应结束后，加入100mL 1％盐酸振荡，分去水相，有机相再用盐水洗一次，有机相旋干，再分散于20mL乙酸乙酯，加入10g硅胶再次旋干，装入硅胶柱。用梯度洗脱方法分离目标产物，洗脱液分别为：石油醚：乙酸乙酯：乙酸，100:50:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸，50:50:1。分离后得5-乙酰胺基荧光素2.7g，收率63％，产物性状为橙色粉末状固体，Rf＝0.4(石油醚：乙酸乙酯：乙酸，50:50:1)。
实施例3：
一种5-乙酰胺基荧光素的制备方法，包含以下步骤
S1、制备5(6)-硝基荧光素：在圆底烧瓶中加入间苯二酚(6.6g，60mmol)，4-硝基邻苯二甲酸酐(5.79g，30mmol)，甲基磺酸10mL，室温下搅拌均匀后加热到100℃反应6h。反应结束后将反应液缓慢倾倒入冰水并不断搅拌。滤出所得固体，用60℃热水打浆两次，过滤、烘干得到产物5(6)-硝基荧光素混合物9.9g，收率87％，产品性状为红棕色粉末状固体。
S2、制备双乙酰化5(6)-硝基荧光素：步骤S1中产物和15g无水碳酸钠置于三口烧瓶中，分散于200mL二氯甲烷，室温下搅拌分散后滴加乙酰氯(12.3g，157mmol)，加毕将反应液加热至80℃回流24h。反应毕，将反应液依次用水洗2次，1％盐酸洗1次，盐水洗一次，旋干后得产物11.5g，收率95％，产品性状为棕黄色油状物。
S3、分离双乙酰化5-硝基荧光素：步骤S2中所得油状物分散于50mL乙酸乙酯，加入30g硅胶再次旋干后装入硅胶柱，用梯度洗脱方法分离目标产物，洗脱液分别为：石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:10:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:25:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:50:1。分离后得双乙酰化5-硝基荧光素6.3g，产物性状为黄色粉末状固体，Rf＝0.3(石油醚：乙酸乙酯：乙酸，200:25:1)。
S4、制备双乙酰化5-胺基荧光素：将步骤S3中所得产物溶于50mL甲醇，加入50mg雷尼镍，常温常压下通入氢气反应至不再吸氢。反应毕，过滤，滤渣加入1％盐酸淬灭，滤液旋干后得产物。
所得产物溶于100ml 5％NaOH溶液，加热至80℃反应6h。反应毕，用浓盐酸调pH至2-3，过滤，水洗，烘干得产物4.0g，收率87％，产品性状为红棕色粉末。
S5、制备5-乙酰胺基基荧光素：步骤S4中所得产物和2.7g吡啶溶于100mL二氯甲烷，缓慢滴加乙酰氯(1.0g，12.2mmol)，滴加完毕后室温反应6h。TLC(石油醚：乙酸乙酯：乙酸，100:50:1)检测反应结束后，加入100mL 1％盐酸振荡，分去水相，有机相再用盐水洗一次，有机相旋干，再分散于20mL乙酸乙酯，加入10g硅胶再次旋干，装入硅胶柱。用梯度洗脱方法分离目标产物，洗脱液分别为：石油醚：乙酸乙酯：乙酸，100:50:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸，50:50:1。分离后得5-乙酰胺基荧光素2.6g，收率65％，产物性状为橙色粉末状固体，Rf＝0.4(石油醚：乙酸乙酯：乙酸，50:50:1)。
实施例4：
一种十三类5-酰胺基荧光素的制备方法，包含以下步骤：
通过与实施例1中S1-S4完全相同的方法制得十三批5-胺基荧光素，分别加入编号为1-13的十三个250mL圆底烧瓶中，并依次加入2.9g吡啶和100mL二氯甲烷，对编号为1-13的烧瓶中按下表缓慢滴加酰氯，滴加完毕后室温反应6h。
| 编号 | 酰氯 | 质量(g) |
| 1 | 正丁酰氯 | 1.45 |
| 2 | 叔丁酰氯 | 1.45 |
| 3 | N-Boc-γ氨基丁酰氯 | 3.01 |
| 4 | 正己酰氯 | 2.02 |
| 5 | 苯甲酰氯 | 1.91 |
| 6 | 环己甲酰氯 | 1.99 |
| 7 | N-Boc-甘氨酰氯 | 2.63 |
| 8 | N-Boc-丙氨酰氯 | 2.82 |
| 9 | 4-苄氧基丁酰氯 | 2.88 |
| 10 | 6-苄氧基己酰氯 | 3.26 |
| 11 | 月桂酰氯 | 2.98 |
| 12 | 肉豆蔻酰氯 | 3.36 |
| 13 | 硬脂酰氯 | 4.12 |
TLC(石油醚：乙酸乙酯：乙酸，100:50:1)检测全部13个烧瓶反应结束后，依次对13组样品进行如下处理：加入100mL 1％盐酸振荡，分离出有机相再用盐水洗一次，有机相旋干，再分散于20mL乙酸乙酯，加入10g硅胶再次旋干，装入硅胶柱。用梯度洗脱方法分离目标产物，洗脱液分别为石油醚：乙酸乙酯：乙酸，100:50:1；石油醚：乙酸乙酯：乙酸，50:50:1。分离后得到对应的5-酰胺荧光素如下表。
应该理解，在本发明的权利要求书、说明书中，所有“包括……”均应理解为开放式的含义，也就是其含义等同于“至少含有……”，而不应理解为封闭式的含义，即其含义不应该理解为“仅包含……”。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
Claims (10)
1.一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺，其特征在于，该制备工艺包括如下步骤：
S1、将间苯二酚、4-硝基邻苯二甲酸酐和环合催化剂混合反应得到5(6)-硝基荧光素混合物；
S2、将步骤S1得到的5(6)-硝基荧光素混合物和乙酰化催化剂分散于溶剂，并添加乙酰化试剂进行反应得到双乙酰化5(6)-硝基荧光素；
S3、将步骤S2得到的产物分离得到双乙酰化5-硝基荧光素；
S4、将步骤S3中得到的双乙酰化5-硝基荧光素与还原剂混合反应后水解，得到5-胺基荧光素；
S5、将步骤S4得到的产物酰基化得到5-酰胺荧光素。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺，其特征在于，所述的步骤S1还包括如下步骤：
a、将间苯二酚、4-硝基邻苯二甲酸酐和环合催化剂混合加热；
b、反应后倒入冰水并不断搅拌；
c、过滤得到固体；
d、加入热水进行打浆；
e、过滤、烘干得到5(6)-硝基荧光素混合物。
3.根据权利要求1或2所述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺，其特征在于，所述的步骤S2包括如下步骤：
a、将步骤(1)得到的5(6)-硝基荧光素混合物和乙酰化催化剂分散于溶剂中；
b、室温下搅拌分散后滴加乙酰化试剂；
c、加热回流；
d、将反应液水洗；
e、旋干后得到双乙酰化5(6)-硝基荧光素。
4.根据权利要求1或2所述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺，其特征在于，所述的乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐、乙酸中的一种或任意几种的组合。
5.根据权利要求3所述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺，其特征在于，所述的乙酰化催化剂为碳酸钠、吡啶、4-二甲氨基吡啶、DCC、EDCI中的一种或任意几种的组合。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺，其特征在于，所述的步骤S3还包括如下步骤：
a、将双乙酰化5(6)-硝基荧光素分散于洗脱液中；
b、加入硅胶后旋干装入硅胶柱；
c、用梯度洗脱法分离得到双乙酰化5-硝基荧光素。
7.根据权利要求1所述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺，其特征在于，所述的步骤S4还包括如下步骤：
a、将双乙酰化5-硝基荧光素与还原剂混合；混合反应后水解，得到5-胺基荧光素；
b、加入去离子水；
c、加热至回流后反应；
d、反应完毕后，反应液冷却至室温后加入乙酸；
e、过滤后水洗、烘干，得到5-胺基荧光素。
8.根据权利要求7所述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺，其特征在于，所述的还原剂为硫化钠、硫氢化钠、连二亚硫酸钠、雷尼镍&氢气、钯碳&氢气中的一种或任意几种的组合。
9.根据权利要求1所述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺，其特征在于，所述的步骤S5中还包括如下步骤：
a、将步骤S4得到的产物与催化剂溶于溶剂中；
b、滴加酰氯后反应；
c、水洗后有机相旋干；
d、分散于洗脱液中；
b、加入硅胶后旋干装入硅胶柱；
c、用梯度洗脱法分离得特定的5-酰胺荧光素。
10.根据权利要求9所述的一种高纯度5-酰胺荧光素的制备工艺，其特征在于，所述的酰氯为乙酰氯、正丁酰氯、叔丁酰氯、N-Boc-γ氨基丁酰氯、正己酰氯、苯甲酰氯、环己甲酰氯、N-Boc-甘氨酰氯、N-Boc-丙氨酰氯、4-苄氧基丁酰氯、6-苄氧基己酰氯、月桂酰氯、肉豆蔻酰氯、硬脂酰氯中的一种或任意几种的组合。加入不同的酰氯可以得到不同的5-酰胺荧光素，例如加入乙酰氯，则得到5-乙酰胺基荧光素。
工艺流程如下图所示：
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