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CN118027022A - 氘代的氨基吡啶衍生物以及包含该化合物的药物组合物 - Google Patents

氘代的氨基吡啶衍生物以及包含该化合物的药物组合物 Download PDF

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CN118027022A
CN118027022A CN202211366535.1A CN202211366535A CN118027022A CN 118027022 A CN118027022 A CN 118027022A CN 202211366535 A CN202211366535 A CN 202211366535A CN 118027022 A CN118027022 A CN 118027022A
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鲍荣肖
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Tianjin Zhengcheng Pharmaceutical Technology Co ltd
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Tianjin Zhengcheng Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明涉及氘代的氨基吡啶衍生物(式I，所有符号如说明书所述)，其光学异构体或其混合物、其晶型、其盐、其水合物或溶剂合物。本发明还涉及含有药物学上可接受的载体和氘代的的氨基吡啶衍生物(式I)，其光学异构体或其混合物、其晶型、其盐、其水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的通式I表示的化合物为BTK抑制剂，其为BTK相关的疾病的预防和/或治疗剂。

Description

氘代的氨基吡啶衍生物以及包含该化合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及氘代的氨基吡啶衍生物以及包含该化合物的药物组合物。
背景技术
经B细胞受体(BCR)的B细胞信号转导能产生广泛的生物学输出信号，异常的BCR介导的信号转导能造成失调的B细胞活化和/或形成导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗体。人体内BTK的突变导致X连锁无Y球蛋白血症(XLA)(Conley等人，Annu.Rev.Immunol.27：199-227，2009)。这种疾病与B细胞成熟受损、免疫球蛋白产生减少、不依赖T细胞的免疫应答受损以及在BCR刺激时持续的钙信号的显著减弱有关。BTK在变态反应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起作用的证据已经在BTK缺陷小鼠模型中得到确定。
由于BTK在B细胞活化中的作用，BTK抑制剂可以被用作B细胞介导的致病性活动(例如产生自身抗体)的抑制剂。BTK也在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并且显示其对于这些细胞的功能很重要。
因此，抑制BTK活性可以用于治疗变态反应性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如：类风湿性关节炎、多血管炎、特发性血小板减少性紫殿(ITP)、重症肌无力、变应性鼻炎和哮喘(Di Paolo等人(2011)Nature Chem.Biol.7(1)：41-50；Liu等人(2011)Jour.of Pharm.and Exper.Ther.338(1)：154-163)。
此外，BTK的异常活化在B细胞淋巴瘤的发病机制中起着重要的作用，这意味着在血液恶性肿瘤的治疗中抑制BTK是有很有用的(Davis等人，Nature 463：88-92，2010)。由于BTK作为介体在多个信号转导通路中起着核心作用，因此，抑制BTK活性可抗炎和/或抗癌，用于癌症及治疗B细胞淋巴瘤、白血病和其它血液恶性肿瘤(Mohamed等人，Immunol.Rev.228：58-73，2009；Pan，Drug News perspect 21：357-362，2008；Rokosz等人，Expert Opin.Ther.Targets 12：883-903，2008；Uckun等人，Anti-cancer AgentsMed.Chem.7：624-632，2007；Lou等人，J.Med.Chem.55(10)：4539-4550，2012)。
而且，考虑到BK在破骨细胞功能方面的作用，抑制BTK活性可用于治疗骨病例如骨质疏松。因此，具有BTK抑制活性的化合物对与B细胞和/或肥大细胞有关的疾病，例如，变态反应性疾病、自身免疫疾病和、炎性疾病、血栓栓塞性疾病、癌症等的治疗是有用的(Uckun等人(2007)Anticancer Agents in Medicinal Chemistry.7(6)：624-632)。
Tolebrutinib(SAR442168，PRN2246)是一种有效的，选择性，具有口服活性和可透过血脑屏障的布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，是一种研究性脑渗透性布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，是首个完成BTK抑制剂治疗多发性硬化症(MS)概念性验证研究的药物，可产生靶向小胶质细胞和B淋巴细胞所需的脑脊液(CSF)浓度，正在针对多发性硬化症(MS)和重症肌无力(MG)进行临床III期试验。但Tolebrutinib在患者中出现了药物性肝损伤病例，美国FDA暂停了其部分临床试验。改善Tolebrutinib的药物代谢动力学行为，如Tolebrutinib的吸收和/或分布和/或代谢和/或排泄，可能是减小Tolebrutinib的毒性的一种有效方式。Tolebrutinib的人体消除半衰期T1/2在1.39-2.18小时之间，消除很快(Owens TD，等人.ClinTransl Sci.2022；15：442-450)。提示需要较大的剂量才能维持较好的治疗效果，但这也不可避免地带来了更大的毒性风险。另外，Tolebrutinib的半衰期短，消除很快，也在一定程度上预示了Tolebrutinib的代谢可能较快，而产生的这些代谢物可能也增加了毒性风险。目前一些药物的不太好的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性能，妨碍了它们更广泛的使用或限制了它们在特定适应症中的应用。例如，由于药物在体内的消除半衰期短，快速清除，常采用的解决办法是频繁地或给予高剂量的药物以获得足够高的药物血浆水平。然而，这引入了大量潜在的治疗问题，如患者对于服药间隔的顺应性，以及较高的剂量给药，副作用会更加严重，并且增加了治疗成本。快速代谢的药物也可以使患者暴露于不期望的毒性或反应性代谢物中。
影响药物的另外的ADME限制是毒性或生物学反应性代谢物的形成。因此，接受药物的一些患者可能经历毒性，或者可以限制这样的药物的安全剂量使得患者接受并非最佳量(最适度以下的，suboptimal)的治疗。在某些情况下，改变服药间隔或制剂方法可以有助于减少临床不良反应，但是经常形成这样的不期望的代谢物是化合物代谢所固有的。
用于改进药物代谢性能的一种潜在的具有吸引力的策略是氘修饰(改性)。在这种方法中，人们尝试减缓药物的的代谢，或通过用氘原子取代一个或多个氢原子以减少不期望的代谢物的形成。氘是氢的一种安全、稳定、非放射性的同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的化学键。在选定的情况下，由氘赋予的增加的键强度可以正面地影响药物的ADME性能，具有改进药效、安全性、和/或耐受性的潜力。同时，由于氘的大小和形状基本上等同于氢，与仅包含氢的原始化学实体相比，预期用氘取代氢将不影响药物的生物化学效能和选择性。
但是，由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。对于一些化合物，氘代减慢了其在体内的代谢清除、半衰期增长；对于其它化合物，氘代没有引起代谢改变；对于另一些其它化合物，氘代加快了代谢清除，半衰期缩短(Blake，MI et al，J Pharm Sci，1975，64：367-91；Foster，AB，Adv Drug Res 1985，14：1-40(″Foster″)；Kushner，DJ et al，Can J PhysiolPharmacol 1999，79-88；Fisher，MB et al，Curr Opin Drug Discov Devel，2006，9：101-09(″Fisher″))。
故化合物某些位点的氘代非但不能增长半衰期，反而可能会使其缩短(ScottL.Harbeson，Roger D.Tung.Deuterium in Drug Discovery and Developme nt，P405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代。
甚至当将氘原子并入已知代谢位点时，氘修饰(氘改性)对药物的代谢的影响也不是可预测的。只有通过实际制备和测试氘代的药物，才能确定代谢的速率将是否和怎样不同于非氘代的对应的化学实体。许多药物具有可能代谢的多个部位。需要氘取代的位置(部位)和发现影响代谢所必需的氘化程度，如果有，对于每种药物将是不同的(Fukuto etal.J.Med.Chem.1991，34，2871-76)。
另外，氘代可导致代谢转换(metabolic switching)，代谢转换的概念表明，当药物被I相代谢酶包裹时，其可在化学反应(例如氧化反应)之前短暂地以各种构象与I相代谢酶结合与重新结合。故代谢转换可潜在地导致不同比例的已知代谢物以及新的代谢物。这种新的代谢性质可引起更多或更少的毒性。并导致更快或更慢的药物清除率，从而减少或增加药物的体内暴露量。代谢转换导致的这种改变是不可预测的，并且迄今还没有对任何药物做到充分的先验性预测的。
如前所述，氘修饰(氘改性)对药物的代谢的影响是不可预测的。
本发明通过实际制备和测试各种氘代的Tolebrutinib，确定不同于Tolebrutinib的化学实体。通过对Tolebrutinib进行氘代，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量和/或降低毒副作用的氘代药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的具有BTK抑制活性和更好药效学性能的化合物及其用途。在本发明的第一方面，提供了一种式I所示的氘代的氨基吡啶衍生物、其光学异构体或其混合物、其晶型、其盐、其水合物或溶剂合物。
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自氢(H)或氘(D)，条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18中至少一个是氘。
在一优选例中，所述化合物是选自下组的优选化合物：
在另一优选例中，所述化合物是选自下组的优选化合物：
在本发明的第二方面，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明中第一方面所述的化合物，其光学异构体或其混合物、其晶型、其盐、其水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体与本发明中第一方面所述的化合物，其光学异构体或其混合物、其晶型、其盐、其水合物或溶剂合物。在另一优选例中，所述的药物组合物为胶囊剂、片剂、注射剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在本发明的第四方面，提供了本发明第一方面中所述的化合物，其光学异构体或其混合物、其晶型、其盐、其水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备抑制BTK的药物组合物。在另一优选例中，所述的药物组合物用于预防和/或治疗与BTK相关的疾病。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于预防和/或治疗变态反应性病症、自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病或癌症。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗自身免疫性疾病，包括多发性硬化症(MS)、重症肌无力(MG)、系统性红斑狼疮(SLE)、或类风湿性关节炎(RA)。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗癌症包括(但并不限于)：淋巴瘤、白血病、非小型细胞肺癌、子宫癌、直肠癌、脑癌、头癌、颈癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、胃癌、或胰腺癌。
在本发明的第五方面，提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明第一方面中所述的化合物，其光学异构体或其混合物、其晶型、其盐、其水合物或溶剂合物，或施用本发明第三方面中所述的药物组合物，从而抑制BTK。
具体的实施方法
本发明人经过研究，意外地发现，本发明的氘代的氨基吡啶衍生物及其药学上可接受的盐与未经氘代的化合物相比，具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此更适合作为抑制BTK的化合物，进而更适用制备治疗与BTK相关的疾病。在此基础上完成了本发明。以化合物T109和对应的未氘代的实体Tolebrutinib为例：
药代动力学实验结果显示，T109比Tolebrutinib的半衰期T1/2延长；T109比Tolebrutinib的曲线下面积AUC增加；T109比Tolebrutinib的表观清除率CL减少。
定义
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于85％，更佳地大于95％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。
在另一优选例中，式I化合物至少含有1个氘原子，更佳地3个氘原子，更佳地5个氘原子。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括式I
化合物的光学异构体或其混合物、晶型、其盐、其水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、拧檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。制备方法
下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明使用的未氘代的氨基吡啶衍生物及其生理上相容的盐的制备方法是已知的。对应氘代的氨基吡啶衍生物可以用相应的氘代起始化合物为原料，用相同的路线合成。
以化合物T109为例，一种优选的制备流程如下：
其具体合成方法在实施例1中有详细的说明。
在药品中的用途
本发明化合物由于具有选择性的BTK抑制作用，因此有效用作与BTK相关的疾病，即与B细胞和/或肥大细胞相关的疾病、例如，变态性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病、癌症、移植物抗宿主病等的预防和/或治疗剂。另外，本发明化合物还具有选择性抑制B细胞活化的作用，因此有效用作B细胞活化抑制剂。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：化合物T109的合成
合成路线
步骤1：化合物T003的合成
向N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中加入2，4-二氯-3-硝基吡啶(41.5mmol)、叔丁基(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸酯(41.4mmol)和TEA(62.2mmol)，将所得反应混合物在25℃下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，并合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥并浓缩。用硅胶柱纯化，洗脱液为乙酸乙酯/石油醚(1∶1)，去除溶剂，得到黄色油状的化合物T003(18.7mmol)。
步骤2：化合物T005的合成
向异丙醇(100ml)中加入化合物T003(22.4mmol)、双[(4-甲氧苯基)甲基]胺(化合物T004)(22.4mmol)和TEA(29.5mmol)，将所得反应混合物在95℃下搅拌过夜，冷却并真空浓缩，得黄色油状的化合物T005(19.5mmol)。
步骤3：化合物T006的合成
向AcOH/MeOH(1∶1，100mL)的溶液中，加入化合物T005(17.3mmol)和Fe(173.1mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌过夜，并随后真空浓缩，用碳酸氢钠将残留溶液的pH值调节到8.0-9.0。用二氯甲烷萃取所得溶液，并用碳酸氢钠洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得黄色油状的化合物T006。
步骤4：化合物T007的合成
向CH3CN(100ml)中，加入化合物T006(20.2mmol)和CDI(30.1mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却并浓缩反应混合物。用硅胶柱纯化，洗脱液为乙酸乙酯/石油醚(1∶5)，去除溶剂，得化合物T007。
步骤5：化合物T009的合成
向二氯甲烷(100ml)中，加入化合物T007(17.5mmol)、五氘代(4-苯氧苯基)硼酸(化合物T008)(35.1mmol)、TEMPO(19.5mmol)和TEA(69.5mmol)、Cu(OAc)2(8.9mmol)。在氧气氛围环境压力下将反应混合物在25℃下搅拌过夜。再添加五氘代(4-苯氧苯基)硼酸(化合物T008)(35.1mmol)，并使反应混合物在25℃下反应过夜。用硅胶柱纯化，洗脱液为乙酸乙酯/石油醚(1∶3)，去除溶剂，得化合物T009。
步骤6：化合物T010的合成
向二氯甲烷(80ml)中，加入化合物T009(6.1mmol)和三氟乙酸(80ml)。将所得反应混合物在50℃下搅拌5小时，真空浓缩，用碳酸氢钠将残留溶液的pH值调节到9，用二氯甲烷萃取所得溶液，并合并有机层，用无水硫酸钠干燥。用硅胶柱纯化，洗脱液为二氯甲烷/甲醇(30∶1)，去除溶剂，得化合物T010。
步骤7：化合物T010的合成
向DCM-CH3OH(1∶1，6ml)中，加入化合物T010(150mg，0.37mmol，1.00当量)、TEA(113mg，1.12mmol，3.00当量)。然后在0℃下在5分钟内在搅拌下逐滴添加三氘代丙-2-烯酰氯(化合物T011)(40.1mg，0.44mmol，1.20当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时，真空浓缩。将残留物用硅胶柱纯化，洗脱液二氯甲烷/甲醇(30∶1)，去除溶剂，得粗品。粗品用制备性C18色谱柱纯化，流动相为0.05％TFA和ACN，梯度洗脱。得化合物T109。
实施例2：化合物T108的合成
化合物T108的合成，将“实施例1：化合物T109的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T201。其余步骤同“实施例1：化合物T109的合成”操作，得化合物T108。
实施例3：化合物T107的合成
化合物T107的合成，将“实施例1：化合物T109的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T202。其余步骤同“实施例1：化合物T109的合成”操作，得化合物T107。
实施例4：化合物T106的合成
化合物T106的合成，将“实施例1：化合物T109的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T203。其余步骤同“实施例1：化合物T109的合成”操作，得化合物T106。
实施例5：化合物T105的合成
化合物T105的合成，将“实施例1：化合物T109的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T204。其余步骤同“实施例1：化合物T109的合成”操作，得化合物T105。
实施例6：化合物T104的合成
化合物T104的合成，将“实施例1：化合物T109的合成”中步骤7的化合物T011改为化合物T205。其余步骤同“实施例1：化合物T109的合成”操作，得化合物T104。
实施例7：化合物T103的合成
化合物T103的合成，将“实施例6：化合物T104的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T201。其余步骤同“实施例6：化合物T104的合成”操作，得化合物T103。
实施例8：化合物T102的合成
化合物T102的合成，将“实施例6：化合物T104的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T202。其余步骤同“实施例6：化合物T104的合成”操作，得化合物T102。
实施例9：化合物T101的合成
化合物T101的合成，将“实施例6：化合物T104的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T203。其余步骤同“实施例6：化合物T104的合成”操作，得化合物T101。
实施例10：化合物T113的合成
化合物T113的合成，将“实施例6：化合物T104的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T206。其余步骤同“实施例6：化合物T104的合成”操作，得化合物T113。
实施例11：化合物T114的合成
化合物T114的合成，将“实施例6：化合物T104的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T207。其余步骤同“实施例6：化合物T104的合成”操作，得化合物T114。
实施例12：化合物T115的合成
化合物T115的合成，将“实施例6：化合物T104的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T208。其余步骤同“实施例6：化合物T104的合成”操作，得化合物T115。
实施例13：化合物T112的合成
化合物T112的合成，将“实施例1：化合物T109的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T208。其余步骤同“实施例1：化合物T109的合成”操作，得化合物T112。
实施例14：化合物T111的合成
化合物T111的合成，将“实施例1：化合物T109的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T207。其余步骤同“实施例1：化合物T109的合成”操作，得化合物T111。
实施例15：化合物T110的合成
化合物T110的合成，将“实施例1：化合物T109的合成”中步骤5的化合物T008改为化合物T206。其余步骤同“实施例1：化合物T109的合成”操作，得化合物T110。
实施例16：化合物T008的合成
步骤8：化合物T032的合成
取苯酚-d5(化合物T030)(9.4g)，溶于无水四氢呋喃(100ml)中，搅拌，分批次缓慢加入氢化钠(9.6g)，再分批次加入1-溴-4-碘苯(化合物T031)(31.1g)，室温反应15hr，将反应物过滤，滤液旋干，加入二氯甲烷溶解。过柱，用石油醚∶乙酸乙酯(1∶5)洗脱，得化合物T032(11.6g)
步骤9：化合物T008的合成
将化合物T032(4.5g)溶解于干燥的THF(100ml)，N2保护下在-78℃反应30min，缓慢滴加正丁基锂(1.7g)，滴加结束后保持-78℃反应3h，再缓慢滴加硼酸三异丙酯(3.8g)，滴加结束后保持在-78℃反应2h，缓慢升至室温，反应15hr左右，TLC监测反应结束后，用水缓慢淬灭反应液，萃取浓缩，得化合物T008(2.9g)。
实施例17：化合物T202的合成
化合物T202的合成，按“实施例16：化合物T008的合成”进行，只在步骤8中，化合物T030改为化合物T033，其余步骤同“实施例16：化合物T008的合成”操作，得化合物T202。
实施例18：化合物T201的合成
化合物T201的合成，按“实施例16：化合物T008的合成”进行，只在步骤8中，化合物T030改为化合物T034，其余步骤同“实施例16：化合物T008的合成”操作，得化合物T201。
实施例19：化合物T203的合成
化合物T203的合成，按“实施例16：化合物T008的合成”进行，只在步骤8中，化合物T030改为化合物T035，其余步骤同“实施例16：化合物T008的合成”操作，得化合物T203。
实施例20：化合物T206的合成
化合物T206的合成，按“实施例16：化合物T008的合成”进行，只在步骤8中，化合物T030改为化合物T036，其余步骤同“实施例16：化合物T008的合成”操作，得化合物T206。
实施例21：化合物T207的合成
化合物T207的合成，按“实施例16：化合物T008的合成”进行，只在步骤8中，化合物T030改为化合物T037，其余步骤同“实施例16：化合物T008的合成”操作，得化合物T207。
实施例22：化合物T208的合成
化合物T208的合成，按“实施例16：化合物T008的合成”进行，只在步骤8中，化合物T030改为化合物T038，其余步骤同“实施例16：化合物T008的合成”操作，得化合物T208。
实施例23：大鼠中的药代动力学评价
36只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成6组(Tolebrutinib组、化合物T104组、化合物T105组、化合物T106组、化合物T109组和化合物T112组)，每组6只。按照分组分别单次灌胃给予6mg/kg剂量的Tolebrutinib、化合物T104组、化合物T105组、化合物T106组、化合物T109组和化合物T112组，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料喂养，给药前12小时开始禁食。用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制给药溶液。眼眶静脉丛采血，采血时间点为给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和24小时。
血样采集后，置于涂布肝素钠溶液的离心管中，立即温和的颠倒采血管至少5次，保证充分混合后放置于冰上。血样在4℃的温度5000转/分钟离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆至干净的塑料离心管中，标明样品编号和采血时间点。血浆在进行LC-MS/MS分析前保存在-80℃冰箱中。
由试验结果可知，化合物T104与Tolebrutinib相比，化合物T104的消除半衰期T1/2和/或曲线下面积AUC和/或最大血药浓度Cmax增加40％以上；化合物T105与Tolebrutinib相比，化合物T105的消除半衰期T1/2和/或曲线下面积AUC和/或最大血药浓度Cmax增加50％以上；化合物T106与Tolebrutinib相比，化合物T106的消除半衰期T1/2和/或曲线下面积AUC和/或最大血药浓度Cmax增加50％以上；化合物T109与Tolebrutinib相比，化合物T109的消除半衰期T1/2和/或曲线下面积AUC和/或最大血药浓度Cmax增加40％以上；化合物T112与Tolebrutinib相比，化合物T112的消除半衰期T1/2和/或曲线下面积AUC和/或最大血药浓度Cmax增加40％以上。
由本结果可知，本发明化合物T104、化合物T105、化合物T106、化合物T109和化合物T112在动物体内具有更好的药代动力学性质，预示具有更好的药效学和治疗效果。

Claims (10)

1.一种式I所示的氘代的氨基吡啶衍生物、其光学异构体或其混合物、其晶型、其盐、其水合物或溶剂合物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自氢(H)或氘(D)，条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18中至少一个是氘。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
4.制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：将药学上可接受的载体与权利要求1-3中任一所述的化合物，其光学异构体或其混合物、其晶型、其盐、其水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
5.药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体与权利要求1-3中任一所述的化合物，其光学异构体或其混合物、其晶型、其盐、其水合物或溶剂合物。
6.权利要求5所述的药物组合物，其为BTK抑制剂。
7.权利要求5所述的药物组合物，其为与BTK相关的疾病的预防和/或治疗剂。
8.权利要求5所述的药物组合物，其中，与BTK相关的疾病为变态反应性病症、自身免疫性疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病或癌症。
9.权利要求5所述的药物组合物，其中，与BTK相关的疾病为自身免疫性疾病
10.权利要求5所述的药物组合物，其中，与BTK相关的疾病为癌症。
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