CN118001278A - 一种比拉斯汀冻干球组合物及其制备方法 - Google Patents
一种比拉斯汀冻干球组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118001278A CN118001278A CN202311654064.9A CN202311654064A CN118001278A CN 118001278 A CN118001278 A CN 118001278A CN 202311654064 A CN202311654064 A CN 202311654064A CN 118001278 A CN118001278 A CN 118001278A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- freeze
- bilastine
- parts
- dried
- dried pellet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 109
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 title claims abstract description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 40
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 20
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 12
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 12
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 11
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 11
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 11
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 9
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 8
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 8
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 8
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 17
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 238000000465 moulding Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001007 flame atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种比拉斯汀冻干球组合物及其制备方法，采用本发明所提供的比拉斯汀冻干球组合物及其制备方法，所述组合物的成分按重量份计包括：比拉斯汀20份、骨架支撑剂1～5份、冻干保护剂70～90份、增溶剂3～5份、矫味剂1～2份、pH值调节剂1～2份，经过制备药液、速冻成型、冻干等工艺步骤制得的比拉斯汀冻干球能够在37℃水中6～10秒内崩解，比现有的相关上市制剂具有更短的崩解时限、以及更高的溶出速率；而且，在相同应用条件下使用时，本发明制备的比拉斯汀冻干球比现有的相关上市制剂的吸收速率及起效速率更高，从而有效解决了比拉斯汀片剂及口服液应用过程中存在的吸收慢、起效慢、生物利用度低等问题。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种比拉斯汀冻干球组合物及其制备方法。
背景技术
比拉斯汀是一种非镇静的长效抗组胺药，可选择性地拮抗外周H1受体，而对毒蕈碱受体无亲和力，对其他受体亲和力低。适应于治疗变应性鼻炎和荨麻疹，包括成人和12岁及以上青少年。其疗效与西替利嗪、非索非那定和地氯雷他定相似。目前上市药品有比拉斯汀片、比拉斯汀口服液。
比拉斯汀的化学结构式如下所示，其分子式为C28H37N3O3。
比拉斯汀片是西班牙FAES FARMA公司开发(原名：Fabrica Espanola deProductiosQuimicos y FarmaceuticosSA)，主要用于治疗过敏性鼻结膜炎(季节性和常年性)和荨麻疹，2010年8月获欧盟批准上市，在英国、西班牙、德国、丹麦、保加利亚、瑞典等10个欧洲国家上市。比拉斯汀片适用于过敏性鼻炎、荨麻疹、伴随皮肤疾病(湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症)的瘙痒。
比拉斯汀片剂的成人使用剂量为每天1次，每次空腹口服20mg。比拉斯汀片剂存在溶出速率偏低、吸收慢、起效慢、生物利用度低等问题。
发明内容
针对现有技术中所存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种比拉斯汀冻干球组合物及其制备方法，通过制备具有高溶出速率的比拉斯汀冻干球，来解决比拉斯汀片剂应用过程中存在的吸收慢、起效慢、生物利用度低等问题。
为实现此目的，本发明提供一种比拉斯汀冻干球组合物，所述组合物的成分按重量份计包括：比拉斯汀20份、骨架支撑剂1～5份、冻干保护剂70～90份、增溶剂3～5份、矫味剂1～2份、pH值调节剂1～2份。
进一步，所述骨架支撑剂选自明胶、羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮中的一种或任意几种的组合。
进一步，所述冻干保护剂为聚丙交酯乙交酯。
进一步，所述聚丙交酯乙交酯中的丙交酯和乙交酯的摩尔比为60:40～40:60。
进一步，所述增溶剂选自β环糊精、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠其中的一种或任意几种的组合。
进一步，所述矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、食用香精其中的一种或任意几种的组合。
进一步，所述pH值调节剂选自盐酸、枸橼酸中的一种或两种的组合。
进一步，所述组合物的骨架支撑剂采用羟丙甲基纤维素、冻干保护剂采用羟丙甲基纤维素、增溶剂采用β环糊精、矫味剂采用三氯蔗糖、pH值调节剂采用盐酸；
所述组合物的成分按重量份计包括：比拉斯汀20份、羟丙甲基纤维素3～3.5份、聚丙交酯乙交酯(丙交酯和乙交酯的摩尔比为60:40～40:60)78～82份、β-环糊精4～5份、三氯蔗糖1.5～2份、盐酸1.5～2份。
本发明还提供一种比拉斯汀冻干球组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)制备药液：将所述骨架支撑剂溶解于纯化水，并搅拌形成均匀的溶液，然后向所得溶液中加入冻干保护剂、增溶剂、比拉斯汀、pH值调节剂、矫味剂，再搅拌至充分溶解均匀，最后用纯化水定容至1000ml，制得药液；
(2)成型：将所述药液置于液氮冻珠机中，设置液氮的温度是在-180～-190℃之间；药液液滴量2ml，将药液速冻成固体球状物。
(3)冻干：将步骤(2)得到的固体球状物放入冻干机中，在-40℃保持60分钟；然后抽真空至真空度15～25Pa，保持150分钟；接着升温至-20～-15℃保持100分钟；再升温至-15～0℃保持100分钟，再升温至5～10℃保持100分钟，再升温至20～25℃保持100分钟，最后升温至25～35℃保持150分钟；
(4)卸压出箱，依次进行冷铝包装、冲裁、打印批号。
进一步，所述制备方法制备得到的比拉斯汀冻干球在37℃的水中6～10秒内崩解。
本发明的有益效果在于，采用本发明所提供的比拉斯汀冻干球组合物及其制备方法，所述组合物的成分按重量份计包括：比拉斯汀20份、骨架支撑剂1～5份、冻干保护剂70～90份、增溶剂3～5份、矫味剂1～2份、pH值调节剂1～2份，经过制备药液、速冻成型、冻干等工艺步骤制得的比拉斯汀冻干球能够在37℃水中6～10秒内崩解，比现有的相关上市制剂具有更短的崩解时限、以及更高的溶出速率；而且，在相同应用条件下使用时，本发明制备的比拉斯汀冻干球比现有的相关上市制剂的吸收速率及起效速率更高，从而有效解决了比拉斯汀片剂及口服液应用过程中存在的吸收慢、起效慢、生物利用度低等问题。同时，鉴于本发明制备的比拉斯汀制剂为冻干球，携带方便且服用无需用水，患者的依从性更佳。
附图说明
图1为本发明实施例所述比拉斯汀冻干球组合物制备方法流程图。
图2为本发明实施例所制备的比拉斯汀冻干球与参比制剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线图。
图3为本发明实施例所制备的比拉斯汀冻干球与参比制剂在pH值为4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线图。
图4为本发明实施例所制备的比拉斯汀冻干球与参比制剂在pH值为6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图。
图5为本发明实施例所制备的比拉斯汀冻干球与参比制剂在纯化水中的溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施方式中，提供一种比拉斯汀冻干球组合物，所述组合物的成分按重量份计包括：比拉斯汀20份、骨架支撑剂1～5份、冻干保护剂70～90份、增溶剂3～5份、矫味剂1～2份、pH值调节剂1～2份。
可选的，所述骨架支撑剂选自明胶、羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮中的一种或任意几种的组合，用于保持药片形状，以防止在冻干失水后冻干球塌陷。
具体的，所述冻干保护剂为聚丙交酯乙交酯(PLGA)。
可选的，所述聚丙交酯乙交酯(PLGA)的分子量为6000-45000道尔顿，优选为10000-30000道尔顿，更优选10000-25000道尔顿。PLGA中的丙交酯和乙交酯的摩尔比为90:10～10:90，优选75:25～25:75，更优选60:40～40:60，尤其是50:50，PLGA的特性粘度为0.1～0.40dL/g，优选范围0.10～0.35dL/g，更优选为0.10～0.30dL/g(ViatelTM DLG 5002A/E)。
可选的，所述增溶剂选自β环糊精、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠其中的一种或任意几种的组合。
可选的，所述矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、食用香精其中的一种或任意几种的组合。
可选的，所述pH值调节剂选自盐酸、枸橼酸中的一种或两种的组合，用于将所述组合物加入纯化水定容至1000ml制得的药液的pH值调节至3.0-4.0。当所述组合物的pH值超出该pH值范围时，会存在析出物现象，从而影响成品冻干的成型性、导致产品均一性不合格。在一个优选的实施例种，所述pH值调节至3.5。
在优选的实施例中，所述组合物的骨架支撑剂采用羟丙甲基纤维素、冻干保护剂采用羟丙甲基纤维素、增溶剂采用β环糊精、矫味剂采用三氯蔗糖、pH值调节剂采用盐酸，所述组合物的成分按重量份计包括：
如图1所示，本实施方式中提供的所述比拉斯汀冻干球组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)制备药液：将所述骨架支撑剂溶解于纯化水，并搅拌形成均匀的溶液，然后向所得溶液中加入冻干保护剂、增溶剂、比拉斯汀、pH值调节剂、矫味剂，再搅拌至充分溶解均匀，最后用纯化水定容至1000ml，制得药液；在所述pH值调节剂的作用下，所述药液的pH值调节至3.0-4.0。
(2)成型：将所述药液置于液氮冻珠机中，设置液氮的温度是在-180～-190℃之间；药液液滴量2ml，将药液速冻成固体球状物。
(3)冻干：将步骤(2)得到的固体球状物放入冻干机中，在-40℃保持60分钟；然后抽真空至真空度15～25Pa，保持150分钟；接着升温至-20～-15℃保持100分钟；再升温至-15～0℃保持100分钟，再升温至5～10℃保持100分钟，再升温至20～25℃保持100分钟，最后升温至25～35℃保持150分钟；
(4)卸压后出箱，然后依次进行冷铝包装、冲裁、打印批号。
以下通过实施例对本发明的具体实施方式作出进一步的说明。
实施例1
一种比拉斯汀冻干球组合物，包括如下重量份的成分：
实施例1中一种比拉斯汀冻干球组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备药液：将羟丙甲基纤维素溶解于纯化水，并搅拌形成均匀的溶液，然后向所得溶液中加入聚丙交酯乙交酯(丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50)、β-环糊精、比拉斯汀、盐酸、三氯蔗糖，再搅拌至充分溶解均匀，最后用纯化水定容至1000ml，制得药液，所述药液的pH值为3.5。
(2)成型：将所述药液置于液氮冻珠机中，设置液氮的温度是在-180～-190℃之间；药液液滴量2ml，将药液速冻成固体球状物。
(3)冻干：将步骤(2)得到的固体球状物放入冻干机中，在-40±2℃保持60分钟；然后抽真空至真空度18±2Pa，保持150分钟；接着升温至-18±2℃保持100分钟；再升温至-10℃保持100分钟，再升温至6℃保持100分钟，再升温至22±2℃保持100分钟，最后升温至28±2℃保持150分钟；
(4)卸压后出箱，然后依次进行冷铝包装、冲裁、打印批号。
实施例1制备得到比拉斯汀冻干球，在37℃水中6秒崩解。
实施例2
一种比拉斯汀冻干球组合物，包括如下重量份的成分：
实施例2中一种比拉斯汀冻干球组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备药液：将羟丙甲纤维素溶解于纯化水，并搅拌形成均匀的溶液，然后向所得溶液中加入聚丙交酯乙交酯(丙交酯和乙交酯的摩尔比为40:60)、β-环糊精、比拉斯汀、pH值调节剂、三氯蔗糖，再搅拌至充分溶解均匀，最后用纯化水定容至1000ml，制得药液，所述药液的pH值为3.5；
(2)成型：将所述药液置于液氮冻珠机中，设置液氮的温度是在-180～-190℃之间；药液液滴量2ml，将药液速冻成固体球状物。
(3)冻干：将步骤(2)得到的固体球状物放入冻干机中，在-40±2℃保持60分钟；然后抽真空至真空度18±2Pa，保持150分钟；接着升温至-18±2℃保持100分钟；再升温至-10℃保持100分钟，再升温至6℃保持100分钟，再升温至22±2℃保持100分钟，最后升温至28±2℃保持150分钟；
(4)卸压后出箱，然后依次进行冷铝包装、冲裁、打印批号。
实施例2制备得到比拉斯汀冻干球，在37℃水中10秒崩解。
实施例3
一种比拉斯汀冻干球组合物，包括如下重量份的成分：
实施例3中一种比拉斯汀冻干球组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备药液：将羟丙纤维素溶解于纯化水，并搅拌形成均匀的溶液，然后向所得溶液中加入聚丙交酯乙交酯(丙交酯和乙交酯的摩尔比为60:40)、聚山梨酯、比拉斯汀、盐酸、三氯蔗糖，再搅拌至充分溶解均匀，最后用纯化水定容至1000ml，制得药液，所述药液的pH值为3.5；
(2)成型：将所述药液置于液氮冻珠机中，设置液氮的温度是在-180～-190℃之间；药液液滴量2ml，将药液速冻成固体球状物。
(3)冻干：将步骤(2)得到的固体球状物放入冻干机中，在-40±2℃保持60分钟；然后抽真空至真空度18±2Pa，保持150分钟；接着升温至-18±2℃保持100分钟；再升温至-10℃保持100分钟，再升温至6℃保持100分钟，再升温至22±2℃保持100分钟，最后升温至28±2℃保持150分钟；
(4)卸压后出箱，然后依次进行冷铝包装、冲裁、打印批号。
本实施例3制备得到比拉斯汀冻干球，在37℃水中8秒崩解。
实施例4
一种比拉斯汀冻干球组合物，包括如下重量份的成分：
本实施例4中一种比拉斯汀冻干球组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备药液：将聚维酮溶解于纯化水，并搅拌形成均匀的溶液，然后向所得溶液中加入聚丙交酯乙交酯(丙交酯和乙交酯的摩尔比为45:55)、十二烷基硫酸钠、比拉斯汀，枸橼酸、甜菊素，再搅拌至充分溶解均匀，最后用纯化水定容至1000ml，制得药液，所述药液的pH值为3.5；
(2)成型：将所述药液置于液氮冻珠机中，设置液氮的温度是在-180～-190℃之间；药液液滴量2ml，将药液速冻成固体球状物。
(3)冻干：将步骤(2)得到的固体球状物放入冻干机中，在-40±2℃保持60分钟；然后抽真空至真空度18±2Pa，保持150分钟；接着升温至-18±2℃保持100分钟；再升温至-10℃保持100分钟，再升温至6℃保持100分钟，再升温至22±2℃保持100分钟，最后升温至28±2℃保持150分钟；
(4)卸压后出箱，然后依次进行冷铝包装、冲裁、打印批号。
本实施例4制备得到比拉斯汀冻干球，在37℃水中10秒崩解。
实施例5
一种比拉斯汀冻干球组合物，包括如下重量份的成分：
实施例5中一种比拉斯汀冻干球组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备药液：将羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素溶解于纯化水，并搅拌形成均匀的溶液，然后向所得溶液中加入聚丙交酯乙交酯(丙交酯和乙交酯的摩尔比为55:45)、β-环糊精、聚山梨酯、比拉斯汀、盐酸、三氯蔗糖，再搅拌至充分溶解均匀，最后用纯化水定容至1000ml，制得药液，所述药液的pH值为3.5；
(2)成型：将所述药液置于液氮冻珠机中，设置液氮的温度是在-180～-190℃之间；药液液滴量2ml，将药液速冻成固体球状物。
(3)冻干：将步骤(2)得到的固体球状物放入冻干机中，在-40±2℃保持60分钟；然后抽真空至真空度18±2Pa，保持150分钟；接着升温至-18±2℃保持100分钟；再升温至-10℃保持100分钟，再升温至6℃保持100分钟，再升温至22±2℃保持100分钟，最后升温至28±2℃保持150分钟；
(4)卸压后出箱，然后依次进行冷铝包装、冲裁、打印批号。
实施例5制备得到比拉斯汀冻干球，在37℃水中8秒崩解。
对比例1崩解时限测试试验
为了对比实施例1-5制备得到比拉斯汀冻干球与现有相关的比拉斯汀片剂的崩解时限，本实施方式依据药典2020版四部通则0921崩解时限检查法中有关于片剂崩解时限检查法，使用天大天发崩解仪(ZB-1E)，以温度37℃的水为崩解介质进行崩解时限测试。实施例1-5及参比制剂(比拉斯汀片剂，国外上市制剂Bilaxten，产品批号为2892A)的崩解时限如表1所示。
表1实施例1-5及对照品的崩解时限
对比例2溶出性能试验
本实施方式对实施例1所制备的比拉斯汀冻干球与参比制剂(比拉斯汀片剂，国外上市制剂Bilaxten，产品批号为2892A)在不同pH值的四种介质溶液中的溶出性能进行了研究。实施例1所制备的比拉斯汀冻干球与所述参比制剂在0.1mol/L盐酸溶液、pH值为4.5醋酸盐缓冲液、pH值为6.8磷酸盐缓冲液、在纯化水中的溶出率如表2所示。
实施例1所制备的比拉斯汀冻干球与所述参比制剂在0.1mol/L盐酸溶液中的溶出曲线图、在pH值为4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线图、pH值为6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线图、在纯化水中的溶出曲线图如图2～5所示。
由表2和图2～5可以看出，实施例1所制备的比拉斯汀冻干球在各种介质溶液中的溶出速率远快于所述参比制剂，体外溶出行为可以反映出体内的吸收速度，由此可以知道实施例1所制备的比拉斯汀冻干球在相同应用条件下使用时的吸收速率及起效速率也远高于所述参比制剂。而且，实施例1-4所制备的比拉斯汀冻干球在37℃水中6～10秒内崩解，其在口中即可迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效也快于所述参比制剂，同时还能够有效促进比拉斯汀生物利用度的提高。
对比例3药动学试验
为了进一步研究并验证本实施方式所制备的比拉斯汀冻干球在生物体内的吸收、起效及生物利用度，本实施方式对实施例1所制备的比拉斯汀冻干球(即表3、表4中的受试试剂)与所述参比制剂进行了药动学的研究，所得到受试试剂与参比试剂的空腹药时曲线(空腹血药浓度-时间曲线)中的部分关键参数如表3、表4所示。
表3受试试剂与参比试剂的空腹药时曲线中的部分关键参数算数平均值
表4受试试剂与参比试剂的空腹药时曲线中的部分关键参数几何平均值
其中，Cmax—最大血药浓度；Tmax—药物浓度达峰时间；AUC—药时曲线下面积；CL—清除率；t1/2—半衰期；Vd—表观分布容积；F—生物利用度。
通过对比实施例1所制备的比拉斯汀冻干球与所述参比制剂的体外溶出行为和药时曲线关键参数可知，实施例1所制备的比拉斯汀冻干球的溶出速率远快于比拉斯汀片；体外溶出行为可以反映出体内的吸收速度，而且表3和表4中的药时曲线参数显示，使用相同的药物浓度达峰时间，实施例1所制备的比拉斯汀冻干球的血药浓度峰值(即受试制剂的最大血药浓度)高于所述参比制剂的血药浓度峰值(即参比制剂的最大血药浓度)，这也就进一步说明：本发明实施例一所制备的比拉斯汀冻干球的体内吸收速度大于所述上市制剂的体内吸收速度，本发明实施例一所制备的比拉斯汀冻干球的体内起效速度大于所述上市制剂的体内起效速度。而且，本发明实施例所制备的比拉斯汀冻干球在口中即可迅速崩解，部分比拉斯汀经口腔吸收，不仅起效快于所述上市制剂，比拉斯汀的生物利用度也可以得到有效提高。此外，鉴于本发明实施例中制备的比拉斯汀冻干球，携带方便且服用无需用水，且口感良好，可提高患者的服药依从性，解决患者服药难的问题。
上述实施例只是对本发明的举例说明，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种比拉斯汀冻干球组合物，其特征在于，所述组合物的成分按重量份计包括：比拉斯汀20份、骨架支撑剂1～5份、冻干保护剂70～90份、增溶剂3～5份、矫味剂1～2份、pH值调节剂1～2份。
2.根据权利要求1所述的一种比拉斯汀冻干球组合物，其特征在于，所述骨架支撑剂选自明胶、羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮中的一种或任意几种的组合。
3.根据权利要求1所述的一种比拉斯汀冻干球组合物，其特征在于，所述冻干保护剂为聚丙交酯乙交酯。
4.根据权利要求3所述的一种比拉斯汀冻干球组合物，其特征在于，所述聚丙交酯乙交酯中的丙交酯和乙交酯的摩尔比为60:40～40:60。
5.根据权利要求1所述的一种比拉斯汀冻干球组合物，其特征在于，所述增溶剂选自β环糊精、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠其中的一种或任意几种的组合。
6.根据权利要求1所述的一种比拉斯汀冻干球组合物，其特征在于，所述矫味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、食用香精其中的一种或任意几种的组合。
7.根据权利要求1所述的一种比拉斯汀冻干球组合物，其特征在于，所述pH值调节剂选自盐酸、枸橼酸中的一种或两种的组合。
8.根据权利要求1所述的一种比拉斯汀冻干球组合物，其特征在于，所述组合物的骨架支撑剂采用羟丙甲基纤维素、冻干保护剂采用羟丙甲基纤维素、增溶剂采用β环糊精、矫味剂采用三氯蔗糖、pH值调节剂采用盐酸；
所述组合物的成分按重量份计包括：比拉斯汀20份、羟丙甲基纤维素3～3.5份、聚丙交酯乙交酯(丙交酯和乙交酯的摩尔比为60:40～40:60)78～82份、β-环糊精4～5份、三氯蔗糖1.5～2份、盐酸1.5～2份。
9.一种根据权利要求1～8中任一项所述比拉斯汀冻干球组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)制备药液：将所述骨架支撑剂溶解于纯化水，并搅拌形成均匀的溶液，然后向所得溶液中加入冻干保护剂、增溶剂、比拉斯汀、pH值调节剂、矫味剂，再搅拌至充分溶解均匀，最后用纯化水定容至1000ml，制得药液；
(2)成型：将所述药液置于液氮冻珠机中，设置液氮的温度是在－180～－190℃之间；药液液滴量2ml，将药液速冻成固体球状物。
(3)冻干：将步骤(2)得到的固体球状物放入冻干机中，在-40℃保持60分钟；然后抽真空至真空度15～25Pa，保持150分钟；接着升温至-20～-15℃保持100分钟；再升温至-15～0℃保持100分钟，再升温至5～10℃保持100分钟，再升温至20～25℃保持100分钟，最后升温至25～35℃保持150分钟；
(4)卸压出箱，依次进行冷铝包装、冲裁、打印批号。
10.根据权利要求9所述的一种比拉斯汀冻干球组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法制备得到的比拉斯汀冻干球在37℃的水中6～10秒内崩解。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311654064.9A CN118001278A (zh) | 2023-12-05 | 2023-12-05 | 一种比拉斯汀冻干球组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311654064.9A CN118001278A (zh) | 2023-12-05 | 2023-12-05 | 一种比拉斯汀冻干球组合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118001278A true CN118001278A (zh) | 2024-05-10 |
Family
ID=90945999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311654064.9A Pending CN118001278A (zh) | 2023-12-05 | 2023-12-05 | 一种比拉斯汀冻干球组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118001278A (zh) |
-
2023
- 2023-12-05 CN CN202311654064.9A patent/CN118001278A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103118662B (zh) | 制备冻干速溶多相剂型的方法 | |
| CN111346052B (zh) | 一种枸地氯雷他定口服液体制剂及其制备方法和应用 | |
| CN106265580A (zh) | Somcl-9112固体分散体、其制备方法及包含其的somcl-9112固体制剂 | |
| WO2022218357A1 (zh) | 一种布瑞哌唑口溶膜包合物、其制备方法及应用 | |
| CN113750058A (zh) | 一种间苯三酚冻干口崩片及其制备方法 | |
| CN111956652A (zh) | 一种西地那非口腔膜剂药物组合及其制备方法 | |
| CN109662949A (zh) | 一种醋酸氟氢可的松口腔崩解片及其制备方法 | |
| CN118001278A (zh) | 一种比拉斯汀冻干球组合物及其制备方法 | |
| US20190209551A1 (en) | Oral dosage forms for oxygen-containing active agents and oxyl-containing polymer | |
| CN105193747A (zh) | 一种含有阿戈美拉汀的冻干口服制剂及其制备方法 | |
| CN113546037A (zh) | 一种醋酸阿比特龙栓剂及其制备方法 | |
| CN112569208A (zh) | 一种盐酸普拉克索药物组合物及其制备方法 | |
| CN100423720C (zh) | 一种含有水飞蓟素的滴丸剂 | |
| CN104840436B (zh) | 药物组合物 | |
| CN112089708B (zh) | 一种氯雷他定口腔分散膜剂及其制备方法 | |
| CN114272218B (zh) | 一种盐酸倍他司汀冻干片剂组合物及其制备方法 | |
| CN113827574A (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞口腔速溶片及其制备方法 | |
| WO2022058556A1 (en) | Use of surfactant with high molecular weight fish gelatin based dosage formulations to improve flow characteristics | |
| CN114886877A (zh) | 奥氮平氟西汀复方口溶膜及其制备方法 | |
| CN113440499A (zh) | 叶酸口溶膜剂及其制备方法 | |
| CN114796161B (zh) | 一种托吡司特口腔速溶膜剂及其制备方法 | |
| CN118806761B (zh) | 一种氯雷他定口服制剂及其制备方法 | |
| CN106309354A (zh) | 一种含酮咯酸氨丁三醇的鼻腔给药温度敏感性原位凝胶缓释制剂 | |
| CN116036050B (zh) | 一种富马酸伏诺拉生口腔溶膜剂及制备方法 | |
| CN120381442A (zh) | 一种含有盐酸鲁拉西酮的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |