CN117980002A

CN117980002A - 癌症治疗组合

Info

Publication number: CN117980002A
Application number: CN202280063761.4A
Authority: CN
Inventors: 丽莎·罗杰尔; 罗伯特·麦克雷
Original assignee: Villakta Subsidiary
Current assignee: Villakta Subsidiary
Priority date: 2021-07-21
Filing date: 2022-07-20
Publication date: 2024-05-03
Also published as: JP2024528640A; EP4373525A4; TW202320782A; WO2023003972A1; US20240366597A1; EP4373525A1

Abstract

本文描述了一种治疗个体的癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向患有所述癌症或肿瘤的所述个体施用有效量的：a)纳那替诺司他；b)核苷类似物；和c)检查点抑制剂拮抗剂。

Description

癌症治疗组合

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年7月21日提交的美国临时申请序列号63/224,346的权益，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。

发明内容

在一个方面，本文描述了一种治疗个体的癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向患有所述癌症或肿瘤的所述个体施用有效量的：a)组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)；b)核苷类似物；和c)检查点抑制剂拮抗剂。在某些实施方案中，HDACi包括伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、莫替诺司他(mocetinostat)、贝利司他(belinostat)、普雷司他(pracinostat)、吉维诺司他(givinostat)、帕比司他(panobinostat)、CUDC-101、扎比司他(zabinostat)、西达本胺(chidamide)、多马司他(domatinostat)、恩替司他(entinostat)及其组合。在某些实施方案中，HDACi包括纳那替诺司他(nanatinostat)。在某些实施方案中，纳那替诺司他以每天约5毫克至约160毫克的剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以每天约5毫克至约80毫克的剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以每天约5毫克至约40毫克的剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以每天约5毫克至约20毫克的剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以每天约10毫克至约20毫克的剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以每天约10毫克至约40毫克的剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以每天约10毫克的剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以每天约20毫克的剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以每天约40毫克的剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他口服施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他每日两次施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他每日一次施用。在某些实施方案中，核苷类似物为病毒胸苷激酶的底物。在某些实施方案中，核苷类似物包括缬更昔洛韦(valganciclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、阿昔洛韦(acyclovir)、伐昔洛韦(valaciclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)或其组合。在某些实施方案中，核苷类似物包括缬更昔洛韦。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以每天约900毫克的剂量施用。在某些实施方案中，缬更昔洛韦以每天约450毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂为结合并抑制检查点抑制剂的功能的抗体。在某些实施方案中，检查点抑制剂包括PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA4。在某些实施方案中，检查点抑制剂包括PD-1。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂包括纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗或其组合。在某些实施方案中，检查点抑制剂包括PD-L1。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂包括阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或其组合在某些实施方案中，检查点抑制剂包括CTLA4。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂包括伊匹单抗。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂静脉内施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂皮下施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂以每千克约1毫克至每千克约12毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂以每千克约2毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂以每千克约10毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂以约200毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂以约400毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂以约300毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂以约240毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂以约350毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂以约480毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂每两周施用一次。在某些实施方案中，检查点抑制剂每三周施用一次。在某些实施方案中，检查点抑制剂每六周施用一次。在某些实施方案中，纳那替诺司他按周计划施用，并且个体施用纳那替诺司他持续周计划的2天。在某些实施方案中，纳那替诺司他按周计划施用，并且个体施用纳那替诺司他持续周计划的3天。在某些实施方案中，纳那替诺司他按周计划施用，并且个体施用纳那替诺司他持续周计划的4天。在某些实施方案中，将一周计划重复一次或多次。在某些实施方案中，癌症或肿瘤为淋巴组织增生性病症。在某些实施方案中，淋巴组织增生性病症为B细胞淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，淋巴组织增生性病症为T细胞淋巴瘤或白血病。在某些实施方案中，淋巴组织增生性病症为霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或伯基特淋巴瘤。在某些实施方案中，癌症或肿瘤为实体瘤。在某些实施方案中，癌症或肿瘤为疱疹病毒科相关癌症。在某些实施方案中，癌症或肿瘤与人巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)或单纯疱疹病毒1或2(HSV-1或HSV-2)相关联。在某些实施方案中，癌症或肿瘤与Epstein-Barr病毒(EBV)相关联。在某些实施方案中，癌症或肿瘤为Epstein-Barr病毒阳性癌症或肿瘤。在某些实施方案中，癌症或肿瘤包括潜伏的Epstein-Barr病毒感染。在某些实施方案中，癌症或肿瘤为乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、淋巴上皮瘤样癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌、平滑肌肉瘤或结直肠癌。在某些实施方案中，癌症或肿瘤为鼻咽癌、平滑肌肉瘤、淋巴上皮瘤样癌或胃癌。在某些实施方案中，癌症或肿瘤为鼻咽癌。在一个方面，本文描述了一种治疗个体的EBV相关癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向患有所述癌症或肿瘤的所述个体施用有效量的：a)纳那替诺司他；b)阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦或泛昔洛韦；和c)PD-1/PD-L1轴抑制剂。在某些实施方案中，PD-1/PD-L1轴抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。在某些实施方案中，PD-1/PD-L1轴抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗或西米普利单抗。在某些实施方案中，PD-1/PD-L1轴抑制剂包括派姆单抗。在某些实施方案中，EBV相关癌症为鼻咽癌、平滑肌肉瘤、淋巴上皮瘤样癌或胃癌。在某些实施方案中，EBV相关癌症为鼻咽癌。

具体实施方式

本文描述了一种治疗个体的癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向患有所述癌症或肿瘤的所述个体施用有效量的：a)组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)；b)核苷类似物；和c)检查点抑制剂拮抗剂。

以下描述中，阐述了某些具体细节以提供对各种实施方案的全面理解。然而，本领域技术人员将理解，所提供的实施方案可以在没有这些细节的情况下实践。除非上下文另外要求，否则在整个说明书和随后的权利要求中，词语“包含(comprise)”及其变型形式如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应以开放、包含性的含义解释，即“包括但不限于”。除非内容另外明确规定，否则如在本说明书和所附权利要求中所用的，单数形式“一个(a/an)”、“一种(a/an)”和“所述”包括复数指示物。还应注意，除非内容另外明确规定，否则术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用。此外，本文提供的标题仅是为了方便，并且不解释所要求保护的实施方案的范围或含义。

如本文所用，术语“约”是指量在所述量附近10％或更少。

如本文所用，术语“个体”、“患者”或“对象”是指被诊断患有、怀疑患有或有风险患上所述组合物和方法可用于治疗的至少一种疾病的个体。在某些实施方案中，个体为哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物为小鼠、大鼠、兔、狗、猫、马、母牛、绵羊、猪、山羊、美洲驼、羊驼或牦牛。在某些实施方案中，个体为人。

剂量在本文中可以被称为QD、BID或TID。QD是指每天给药一次。BID是指每天给药所列剂量两次。TID是指每天给药所列剂量三次。例如，10mg BID是指每天递送两个10mg的剂量单位。BID剂量可以间隔开，使得它们相隔至少约16、12、10或8小时。TID剂量可以间隔约4、6或8小时的时间间隔。

如本文所用，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、“施用(administration)”等是指用于使剂或组合物能够递送至生物作用的所需部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠施用。在一些情况下，与本文所述的剂和方法一起采用的施用技术包括，例如，如Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics(现行版),Pergamon；以及Remington's,Pharmaceutical Sciences(现行版),MackPublishing Co.,Easton,Pa中所讨论的。在某些实施方案中，本文所述的剂和组合物是口服施用的。在一些实施方案中，本文所述的组合物是肠胃外施用的。

如本文所用的术语“药学上可接受的”是指材料不消除本文所述的剂的生物活性或性质并且相对无毒(即，材料的毒性显著超过材料的益处)。在一些情况下，将药学上可接受的材料施用于个体，而不引起显著的不期望的生物效应或以有害的方式与含有材料的组合物的任何组分显著地相互作用。

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指与本发明的药物组合物的活性成分(例如，本发明的化合物)相容(并且优选地能够使其稳定)并且对治疗的对象无害的载剂和媒介物。例如，与本发明的化合物形成特定的、更可溶的复合物的增溶剂可以用作递送化合物的药物赋形剂。合适的载剂和赋形剂是本领域技术人员已知的。如本文所用的术语“赋形剂”将涵盖所有此类载剂、佐剂、稀释剂、溶剂或其他非活性添加剂。合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、香料油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、石油醚脂肪酸酯(petroethralfatty acid esters)、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。本发明的药物组合物还可以进行灭菌，并且如果需要的话，与辅助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等，其不与本发明的活性化合物发生有害反应。

在所提供的抗体中有单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体和多反应抗体)和抗体片段。抗体包括抗体缀合物和包含抗体的分子，诸如嵌合分子。因此，抗体包括但不限于全长抗体和天然抗体以及其保留其结合特异性的片段和部分，诸如其任何特异性结合部分，包括具有任何数目的免疫球蛋白类别和/或同型(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgD、IgE和IgM)；及其生物学相关(抗原结合)片段或特异性结合部分，包括但不限于Fab、F(ab')₂、Fv和scFv(单链或相关实体)。单克隆抗体通常是基本上均质的抗体的组合物内的一种；因此，单克隆抗体组合物内所包含的任何单个抗体都是相同的，除了可能以微量存在的可能天然存在的突变。多克隆抗体是包含不同序列的不同抗体的制剂，所述不同抗体通常针对两个或多个不同的决定子(表位)。单克隆抗体可以包含人IgG1恒定区。单克隆抗体可以包含人IgG4恒定区。

本文中的术语“抗体”以最广泛的意义使用并且包括多克隆和单克隆抗体，包括完整抗体及其功能性(抗原结合)抗体片段，包括以下片段：抗原结合(Fab)片段、F(ab')₂片段、Fab'片段、Fv片段、重组IgG(rIgG)片段、单链抗体片段(包括单链可变片段(sFv或scFv))和单结构域抗体(例如，sdAb、sdFv、纳米抗体)片段。所述术语涵盖免疫球蛋白的基因工程和/或以其他方式修饰的形式，例如胞内抗体(intrabodies)、肽抗体(peptibodies)、嵌合抗体、全人抗体、人源化抗体和杂缀合物抗体(heteroconjugateantibodies)、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、双抗体(diabodies)、三抗体(triabodies)和四抗体(tetrabodies)、串联di-scFv、串联三-scFv。除非另有说明，否则术语“抗体”应理解成涵盖其功能性抗体片段。所述术语还涵盖完整抗体或全长抗体，包括任何类别或亚类的抗体，包括IgG及其亚类、IgM、IgE、IgA和IgD。抗体可以包含人IgG1恒定区。抗体可以包含人IgG4恒定区。

术语“互补决定区”和“CDR”(其与“高变区”或“HVR”同义)在本领域中已知是指抗体可变区内的非连续氨基酸序列，其赋予抗原特异性和/或结合亲和力。通常，在每个重链可变区中有三个CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，并且在每个轻链可变区中有三个CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。“框架区”和“FR”在本领域中是已知的，指代重链和轻链的可变区的非CDR部分。通常，在每个全长重链可变区中有四个FR(FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4)，并且在每个全长轻链可变区中有四个FR(FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4)。给定CDR或FR的精确氨基酸序列边界可以使用许多熟知方案中的任一种容易地确定，所述方案包括以下文献中所述的那些：Kabat等人(1991),“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”第5版.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani等人,(1997)JMB 273,927-948(“Chothia”编号方案)；MacCallum等人,J.Mol.Biol.262:732-745(1996),“Antibody-antigen interactions:Contactanalysis and binding site topography,”J.Mol.Biol.262,732-745.”(“Contact”编号方案)；Lefranc MP等人,“IMGT unique numbering for immunoglobulin and Tcellreceptor variabledomains and Ig superfamily V-like domains,”Dev Comp Immunol,2003年1月；27(1):55-77(“IMGT”编号方案)；Honegger A和Plückthun A,“Yet anothernumbering scheme for immunoglobulin variabledomains:an automatic modeling andanalysis tool,”J Mol Biol,2001年6月8日；309(3):657-70(“Aho”编号方案)；以及Whitelegg NR和Rees AR,“WAM:an improved algorithm for modelling antibodies onthe WEB,”Protein Eng.2000年12月；13(12):819-24(“AbM”编号方案)。在某些实施方案中，本文所述的抗体的CDR可以通过选自Kabat、Chothia、IMGT、Aho、AbM或其组合的方法定义。

给定CDR或FR的边界可能根据用于识别的方案而有差别。例如，Kabat方案是基于结构比对，而Chothia方案是基于结构信息。Kabat和Chothia方案的编号均是基于最常见的抗体区域序列长度，在一些抗体中出现插入(其通过插入字母适应，例如“30a”)和缺失。两个方案将某些插入和缺失(“插入缺失”)放置在不同的位置，得到不同的编号。Contact方案是基于对复杂的晶体结构的分析并且在许多方面中与Chothia编号方案相似。

术语“可变区”或“可变结构域”是指抗体重链或轻链的参与抗体与抗原的结合的结构域。天然抗体的重链和轻链的可变结构域(分别为V_H和V_L)通常具有相似的结构，其中每个结构域包含四个保守的框架区(FR)和三个CDR(参见例如，Kindt等人Kuby Immunology,第6版.,W.H.Freeman and Co.,第91页(2007))。单个V_H或V_L结构域可足以赋予抗原结合特异性。此外，可以使用来自结合特定抗原的抗体的V_H或V_L结构域分离结合所述抗原的抗体，以分别筛选互补的V_L或V_H结构域的文库(参见例如，Portolano等人,J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson等人,Nature 352:624-628(1991))。

在所提供的抗体中有抗体片段。“抗体片段”是指除完整抗体以外的分子，其包含完整抗体的一部分，所述部分结合完整抗体所结合的抗原。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')₂；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv或sFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。在具体实施方案中，抗体是包含可变重链区和/或可变轻链区的单链抗体片段，诸如scFv。

术语“多肽”和“蛋白质”可互换地用于指代氨基酸残基的聚合物，并且不限于最小长度。多肽，包括所提供的抗体和抗体链以及其他肽(例如接头和结合肽)，可以包含氨基酸残基，包括天然和/或非天然氨基酸残基。所述术语还包括多肽的表达后修饰，例如糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。在一些方面，多肽可以含有相对于原生(native)或天然序列的修饰，只要蛋白质维持所需活性即可。这些修饰可以是故意的，如通过定点诱变，或可以是偶然的，诸如通过产生蛋白质的宿主的突变或归因于PCR扩增的错误。

关于参考多肽序列的序列同一性百分比(％)是在用以实现最大序列同一性百分比而比对序列和引入缺口(如果需要)并且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分后，候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的目的的比对可以以多种已知方式实现，例如使用可公开获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。能够确定用于比对序列的适当参数，包括在所比较序列的全长上实现最大比对所需的算法。然而，出于本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2生成氨基酸序列同一性百分比值。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech,Inc.编写，并且源代码已经以用户文档提交在Washington D.C.,20559的美国版权局(U.S.Copyright Office)中，其中它在美国版权登记号TXU510087下进行了登记。ALIGN-2程序可从South San Francisco,Calif.的Genentech,Inc.公开获得，或者可以从源代码编译。应编译ALIGN-2程序以在UNIX操作系统(包括数字UNIX V4.0D)上使用。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置，并且不改变。

在ALIGN-2用于氨基酸序列比较的情形下，给定氨基酸序列A对于、与或相对于给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(其可以可替代地措词为给定氨基酸序列A具有或包含对于、与或相对于给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列同一性％)如下计算：100×分数X/Y，其中X为通过序列比对程序ALIGN-2在所述程序的A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，并且其中Y为B中的氨基酸残基的总数。应当理解，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的氨基酸序列同一性％将不等于B与A的氨基酸序列同一性％。除非另外明确说明，否则本文所用的全部氨基酸序列同一性百分比值如紧接上一段中所述那样使用ALIGN-2计算机程序获得。

在一些实施方案中，考虑了本文提供的抗体的氨基酸序列变体。变体通常在一个或多个取代、缺失、添加和/或插入方面与本文具体公开的多肽不同。此类变体可以是天然存在的或者可以是合成生成的，例如，通过修饰本发明的上述多肽序列中的一个或多个并且评价如本文所述的多肽的一种或多种生物活性和/或使用多种已知技术中的任一种来实现。例如，可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其他生物特性。可以通过将适当的修饰引入到编码抗体的核苷酸序列中或通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。此类修饰包括例如抗体的氨基酸序列内的残基的缺失和/或插入和/或取代。可以进行缺失、插入和取代的任何组合以获得最终的构建体，条件是最终的构建体具有所需特征(例如，抗原结合)。

本文所述的抗体可由核酸编码。核酸是包含两个或更多个核苷酸碱基的一类多核苷酸。在某些实施方案中，核酸是可以用于将多肽编码多核苷酸转移到细胞中的载体的组分。如本文所用，术语“载体”是指这样的一种核酸分子，其能够转运与其连接的另一核酸。载体的一种类型是可以整合到宿主细胞的染色体DNA中的基因组整合载体或“整合载体”。载体的另一种类型是“附加型(episomal)”载体，例如，能够染色体外复制的核酸。能够指导它们可操作地连接的基因的表达的载体在本文中称为“表达载体”。合适的载体包括质粒、细菌人工染色体、酵母人工染色体、病毒载体等。在表达载体中，在控制转录中使用的调控元件诸如启动子、增强子、聚腺苷酸化信号可来源于哺乳动物、微生物、病毒或昆虫基因。可以另外并入在宿主中复制的能力(通常由复制起点赋予)和有利于转化体的识别的选择基因。可以采用来源于病毒的载体，病毒诸如慢病毒、逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒等。质粒载体可以被线性化，以便整合到染色体位置中。载体可包含指导向基因组中的确定位置或限制性位点集合中的位点特异性整合(例如，AttP-AttB重组)的序列。另外，载体可包含来源于转座元件的序列。

如本文所用，术语“同源的”、“同源性”或“同源性百分比”当在本文中用于相对于参考序列描述氨基酸序列或核酸序列时可以使用由以下描述的公式来确定：Karlin和Altschul(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:2264-2268,1990，如在Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:5873-5877,1993中那样修改)。这种公式被并入Altschul等人(J.Mol.Biol.215:403-410,1990)的基本局部比对搜索工具(BLAST)程序中。可以使用截至本申请提交日最新版本的BLAST来确定序列的同源性百分比。

治疗方法

所述的方法利用组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)、抗EBV或疱疹抗病毒剂(例如核苷类似物)和检查点抑制剂拮抗剂(例如PD-1或PD-L1轴的抗体拮抗剂)的三重组合。

所述的方法利用纳那替诺司他、抗EBV或疱疹抗病毒剂(例如核苷类似物)和检查点抑制剂拮抗剂(例如PD-1或PD-L1轴的抗体拮抗剂)的三重组合。所述组合可以包括特定的剂量和计划。因此，所述方法设想了这样的实施方案，在所述实施方案中，治疗剂不是同时施用的，但是初始剂量的三种剂中的任何两种或更多种可以在同一天、彼此的几天内或基本上同时递送。在其他实施方案中，待治疗的个体可以在添加第二或第三剂之前用呈单一或双重组合的一种或多种剂治疗一个或多个周期。被称为周计划的计划是指继续7天，之后重复(如果有的话)的治疗周期。描述为周计划的计划不从一周中的任何特定的一天开始。治疗周期可以重复1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多次。

纳那替诺司他

如本文所用，纳那替诺司他为I类HDAC抑制剂，并且还被称为CHR-3996和VRx-3996，两者在化学上是相同的。纳那替诺司他的化学式为2-((1R,5S,6s)-6-(((6-氟喹啉-2-基)甲基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-N-羟基嘧啶-5-甲酰胺。纳那替诺司他及其合成方法公开于美国专利号7,932,246中，其以引用的方式整体并入本文。

本文描述与其他HDAC抑制剂的组合，其中HDACi选自：伏立诺他、罗米地辛、莫替诺司他、贝利司他、普雷司他、吉维诺司他、帕比司他、CUDC-101、扎比司他、西达本胺、多马司他、恩替司他及其组合。在某些实施方案中，HDACi包括伏立诺他、罗米地辛、莫替诺司他、贝利司他、普雷司他、吉维诺司他、帕比司他、CUDC-101、扎比司他、西达本胺、多马司他、恩替司他。在某些实施方案中，HDACi包括伏立诺他。在某些实施方案中，HDACi包含罗米地辛。在某些实施方案中，HDACi包含莫替诺司他。在某些实施方案中，HDACi包含贝利司他。在某些实施方案中，HDACi包含普雷司他。在某些实施方案中，HDACi包含吉维诺司他。在某些实施方案中，HDACi包含帕比司他。在某些实施方案中，HDACi包含CUDC-101。在某些实施方案中，HDACi包含扎比司他。在某些实施方案中，HDACi包含西达本胺。在某些实施方案中，HDACi包含多马司他。在某些实施方案中，HDACi包含恩替司他。

在某些实施方案中，HDACi以约5毫克至约160毫克的总每日剂量施用。在某些实施方案中，HDACi以约5毫克至约10毫克、约5毫克至约20毫克、约5毫克至约30毫克、约5毫克至约40毫克、约5毫克至约50毫克、约5毫克至约60毫克、约5毫克至约80毫克、约5毫克至约100毫克、约5毫克至约120毫克、约5毫克至约140毫克、约5毫克至约160毫克、约10毫克至约20毫克、约10毫克至约30毫克、约10毫克至约40毫克、约10毫克至约50毫克、约10毫克至约60毫克、约10毫克至约80毫克、约10毫克至约100毫克、约10毫克至约120毫克、约10毫克至约140毫克、约10毫克至约160毫克、约20毫克至约30毫克、约20毫克至约40毫克、约20毫克至约50毫克、约20毫克至约60毫克、约20毫克至约80毫克、约20毫克至约100毫克、约20毫克至约120毫克、约20毫克至约140毫克、约20毫克至约160毫克、约30毫克至约40毫克、约30毫克至约50毫克、约30毫克至约60毫克、约30毫克至约80毫克、约30毫克至约100毫克、约30毫克至约120毫克、约30毫克至约140毫克、约30毫克至约160毫克、约40毫克至约50毫克、约40毫克至约60毫克、约40毫克至约80毫克、约40毫克至约100毫克、约40毫克至约120毫克、约40毫克至约140毫克、约40毫克至约160毫克、约50毫克至约60毫克、约50毫克至约80毫克、约50毫克至约100毫克、约50毫克至约120毫克、约50毫克至约140毫克、约50毫克至约160毫克、约60毫克至约80毫克、约60毫克至约100毫克、约60毫克至约120毫克、约60毫克至约140毫克、约60毫克至约160毫克、约80毫克至约100毫克、约80毫克至约120毫克、约80毫克至约140毫克、约80毫克至约160毫克、约100毫克至约120毫克、约100毫克至约140毫克、约100毫克至约160毫克、约120毫克至约140毫克、约120毫克至约160毫克或约140毫克至约160毫克的总每日剂量施用。在某些实施方案中，HDACi以约5毫克、约10毫克、约20毫克、约30毫克、约40毫克、约50毫克、约60毫克、约80毫克、约100毫克、约120毫克、约140毫克或约160毫克的总每日剂量施用。在某些实施方案中，HDACi以至少约5毫克、约10毫克、约20毫克、约30毫克、约40毫克、约50毫克、约60毫克、约80毫克、约100毫克、约120毫克或约140毫克的总每日剂量施用。在某些实施方案中，HDACi以至多约10毫克、约20毫克、约30毫克、约40毫克、约50毫克、约60毫克、约80毫克、约100毫克、约120毫克、约140毫克或约160毫克的总每日剂量施用。此总每日剂量可以分为两个剂量(b.i.d.)或三个剂量(t.i.d.)或以一个剂量(q.d.)的形式施用。HDACi被适当配制用于口服施用。

在某些实施方案中，纳那替诺司他以约5毫克至约160毫克的总每日剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以约5毫克至约10毫克、约5毫克至约20毫克、约5毫克至约30毫克、约5毫克至约40毫克、约5毫克至约50毫克、约5毫克至约60毫克、约5毫克至约80毫克、约5毫克至约100毫克、约5毫克至约120毫克、约5毫克至约140毫克、约5毫克至约160毫克、约10毫克至约20毫克、约10毫克至约30毫克、约10毫克至约40毫克、约10毫克至约50毫克、约10毫克至约60毫克、约10毫克至约80毫克、约10毫克至约100毫克、约10毫克至约120毫克、约10毫克至约140毫克、约10毫克至约160毫克、约20毫克至约30毫克、约20毫克至约40毫克、约20毫克至约50毫克、约20毫克至约60毫克、约20毫克至约80毫克、约20毫克至约100毫克、约20毫克至约120毫克、约20毫克至约140毫克、约20毫克至约160毫克、约30毫克至约40毫克、约30毫克至约50毫克、约30毫克至约60毫克、约30毫克至约80毫克、约30毫克至约100毫克、约30毫克至约120毫克、约30毫克至约140毫克、约30毫克至约160毫克、约40毫克至约50毫克、约40毫克至约60毫克、约40毫克至约80毫克、约40毫克至约100毫克、约40毫克至约120毫克、约40毫克至约140毫克、约40毫克至约160毫克、约50毫克至约60毫克、约50毫克至约80毫克、约50毫克至约100毫克、约50毫克至约120毫克、约50毫克至约140毫克、约50毫克至约160毫克、约60毫克至约80毫克、约60毫克至约100毫克、约60毫克至约120毫克、约60毫克至约140毫克、约60毫克至约160毫克、约80毫克至约100毫克、约80毫克至约120毫克、约80毫克至约140毫克、约80毫克至约160毫克、约100毫克至约120毫克、约100毫克至约140毫克、约100毫克至约160毫克、约120毫克至约140毫克、约120毫克至约160毫克或约140毫克至约160毫克的总每日剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以约5毫克、约10毫克、约20毫克、约30毫克、约40毫克、约50毫克、约60毫克、约80毫克、约100毫克、约120毫克、约140毫克或约160毫克的总每日剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以至少约5毫克、约10毫克、约20毫克、约30毫克、约40毫克、约50毫克、约60毫克、约80毫克、约100毫克、约120毫克或约140毫克的总每日剂量施用。在某些实施方案中，纳那替诺司他以至多约10毫克、约20毫克、约30毫克、约40毫克、约50毫克、约60毫克、约80毫克、约100毫克、约120毫克、约140毫克或约160毫克的总每日剂量施用。此总每日剂量可以分为两个剂量(b.i.d.)或三个剂量(t.i.d.)或以一个剂量(q.d.)的形式施用。纳那替诺司他被适当配制用于口服施用。

核苷类似物

核苷类似物为含有核酸类似物和糖的剂。核酸类似物为与天然存在的核酸类似的物质。鸟苷类似物通常可用于本文所述的方法中。此类有用的鸟苷类似物包括被病毒胸苷或蛋白激酶磷酸化的那些，包括缬更昔洛韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、伐昔洛韦或泛昔洛韦。在某些实施方案中，本文所述的方法中所包括的核苷类似物包括缬更昔洛韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、伐昔洛韦或泛昔洛韦或其组合。在某些实施方案中，本文所述的方法中所包括的核苷类似物包括缬更昔洛韦。在某些实施方案中，本文所述的方法中所包括的核苷类似物包括更昔洛韦。在某些实施方案中，本文所述的方法中所包括的核苷类似物包括阿昔洛韦。在某些实施方案中，本文所述的方法中所包括的核苷类似物包括泛昔洛韦。在某些实施方案中，本文所述的方法中所包括的核苷类似物包括伐昔洛韦。

在一些实施方案中，抗病毒剂以小于3000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，抗病毒剂以约10mg/天、约20mg/天、约50mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约450mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、约1000mg/天、约1200mg/天、约1250mg/天、约1400mg/天、约1500mg/天、约1600mg/天、约1750mg/天、约1800mg/天、约1900mg/天、约2000mg/天、约2250mg/天、约2500mg/天、约2750mg/天、约3000mg/天、约3250mg/天、约350 0mg/天、约3750mg/天、约4000mg/天、约4250mg/天、约4500mg/天、约4750mg/天或约5000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，抗病毒剂以小于10mg/天、小于20mg/天、小于50mg/天、小于100mg/天、小于150mg/天、小于200mg/天、小于250mg/天、小于300mg/天、小于350mg/天、小于400mg/天、小于450mg/天、小于500mg/天、小于600mg/天、小于700mg/天、小于800mg/天、小于900mg/天、小于1000mg/天、小于1200mg/天、小于1250mg/天、小于1400mg/天、小于1500mg/天、小于1600mg/天、小于1750mg/天、小于1800mg/天、小于1900mg/天、小于2000mg/天、小于2250mg/天、小于2500mg/天、小于2750mg/天、小于3000mg/天、小于3250mg/天、小于3500mg/天、小于3750mg/天、小于4000mg/天、小于4250mg/天、小于4500mg/天、小于4750mg/天或小于5000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，抗病毒剂以大于10mg/天、大于20mg/天、大于50mg/天、大于100mg/天、大于150mg/天、大于200mg/天、大于250mg/天、大于300mg/天、大于350mg/天、大于400mg/天、大于450mg/天、大于500mg/天、大于600mg/天、大于700mg/天、大于800mg/天、大于900mg/天、大于1000mg/天、大于1200mg/天、大于1250mg/天、大于1400mg/天、大于1500mg/天、大于1600mg/天、大于1750mg/天、大于1800mg/天、大于1900mg/天、大于2000mg/天、大于2250mg/天、大于2500mg/天、大于2750mg/天、大于3000mg/天、大于3250mg/天、大于3500mg/天、大于3750mg/天、大于4000mg/天、大于4250mg/天、大于4500mg/天、大于4750mg/天或大于5000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，抗病毒剂以大于10mg/天且小于5000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，抗病毒剂以大于200mg/天且小于1000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，抗病毒剂每天施用一次(q.d，QD.)，每天施用两次(b.i.d.，BID)或每天施用三次(t.i.d.，TID)。在一些实施方案中，抗病毒剂每天施用，每周施用一次，每周施用两次，每周施用三次，每周施用四次或每周施用五次。

在某些实施方案中，核苷类似物包括缬更昔洛韦并且每天以1,800、900或450毫克的剂量施用。在某些实施方案中，核苷类似物包括缬更昔洛韦并且每天以1,800毫克的剂量施用。在某些实施方案中，核苷类似物包括缬更昔洛韦并且每天以900毫克的剂量施用。

检查点抑制剂拮抗剂

检查点分子由适应性免疫系统中的免疫细胞表达，并且关于发展中的针对抗原的免疫应答提供正和负反馈。检查点抑制剂提供负反馈并且在功能上降低免疫应答。减少针对给定抗原的免疫应答的关键检查点抑制剂包括但不限于PD-1、PD-L1、PD-L2和CTLA4。例如，不受理论的束缚，PD-1(通常在T细胞上表达)参与(PDL-1和/或PD-L2)并促进降低T细胞活性的免疫抑制细胞内信号传导，并且这种相互作用合起来为PD-1/PD-L1轴。此轴很重要，因为它抑制一个臂，PD-1或PDL-1，或者PD-L2通过此轴抑制负信号传导。许多肿瘤细胞获得PD-L1或PD-L2的表达，有助于肿瘤的免疫逃避。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂为结合并抑制检查点抑制剂的功能的抗体。在某些实施方案中，检查点抑制剂包括PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA4。在某些实施方案中，检查点抑制剂包括PD-1。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂包括纳武单抗、派姆单抗或西米普利单抗。在某些实施方案中，检查点抑制剂包括PD-L1。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂包括阿替利珠单抗、阿维鲁单抗或德瓦鲁单抗。在某些实施方案中，检查点抑制剂包括CTLA4。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂包括伊匹单抗。

由于本文所列的抗体的活性结合剂包含CDR序列，因此还设想了包含来自纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或伊匹单抗中任何一种或多种的CDR区的检查点抑制剂拮抗剂抗体。在某些实施方案中，抗体包含重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和/或轻链CDR3。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每三周以约200毫克至约600毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每三周以约200毫克至约300毫克、约200毫克至约400毫克、约200毫克至约500毫克、约200毫克至约600毫克、约300毫克至约400毫克、约300毫克至约500毫克、约300毫克至约600毫克、约400毫克至约500毫克、约400毫克至约600毫克或约500毫克至约600毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每三周以约200毫克、约300毫克、约400毫克、约500毫克或约600毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每三周以至少约200毫克、约300毫克、约400毫克或约500毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每三周以至多约300毫克、约400毫克、约500毫克或约600毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每六周以约200毫克至约600毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每六周以约200毫克至约300毫克、约200毫克至约400毫克、约200毫克至约500毫克、约200毫克至约600毫克、约300毫克至约400毫克、约300毫克至约500毫克、约300毫克至约600毫克、约400毫克至约500毫克、约400毫克至约600毫克或约500毫克至约600毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每六周以约200毫克、约300毫克、约400毫克、约500毫克或约600毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每六周以至少约200毫克、约300毫克、约400毫克或约500毫克的剂量施用。在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每六周以至多约300毫克、约400毫克、约500毫克或约600毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每2周以约240毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体为纳武单抗并且每2周以约240毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每4周以约480毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体为纳武单抗并且每4周以约480毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每3周以约200毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体为派姆单抗并且每3周以约200毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每6周以约400毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体为派姆单抗并且每6周以约400毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体每3周以约350毫克的剂量施用。

在某些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂抗体为西米普利单抗，并且每3周以约350毫克的剂量施用。

用检查点抑制剂的治疗可以与纳那替诺司他和核苷类似物的开始同时或基本上同时开始。在一些情况下，可以将纳那替诺司他和核苷类似物添加到正在进行的用检查点抑制剂拮抗剂的治疗过程中，或者可以将检查点抑制剂拮抗剂添加到正在进行的用纳那替诺司他和核苷的治疗过程中。检查点抑制剂拮抗剂可以在开始用纳那替诺司他和核苷类似物治疗约1周后施用。检查点抑制剂拮抗剂可以在开始用纳那替诺司他和核苷类似物治疗约2周后施用。检查点抑制剂拮抗剂可以在开始用纳那替诺司他和核苷类似物治疗约3周后施用。检查点抑制剂拮抗剂可以在开始用纳那替诺司他和核苷类似物治疗约4周后施用。

检查点抑制剂拮抗剂可以在开始用纳那替诺司他和缬更昔洛韦治疗约1周后施用。检查点抑制剂拮抗剂可以在开始用纳那替诺司他和缬更昔洛韦治疗约2周后施用。检查点抑制剂拮抗剂可以在开始用纳那替诺司他和缬更昔洛韦治疗约3周后施用。检查点抑制剂拮抗剂可以在开始用纳那替诺司他和缬更昔洛韦治疗约4周后施用。

检查点抑制剂拮抗剂可以适当地进行静脉内注射。检查点抑制剂拮抗剂可以适当地进行皮下施用。

组合计划

虽然检查点抑制剂激动剂通常具有非常低的毒性并且可以以等于或接近先前批准的剂量的水平给药，但对于纳那替诺司他和核苷类似物的组合来说不一定如此。HDAC抑制剂与一定的毒性相关联，并且因此可能需要间歇给药，而不是每天给药，而核苷类似物(例如缬更昔洛韦)可以正常地以900毫克或以450毫克(如果显示肾或肝毒性的话)每天给药。

在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药一天的周计划，纳那替诺司他每天以5毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药两天的周计划，纳那替诺司他每天以5毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药三天的周计划，纳那替诺司他每天以5毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药四天的周计划，纳那替诺司他每天以5毫克给药。在某些实施方案中，这些天不是连续的。

在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药一天的周计划，纳那替诺司他每天以10毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药两天的周计划，纳那替诺司他每天以10毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药三天的周计划，纳那替诺司他每天以10毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药四天的周计划，纳那替诺司他每天以10毫克给药。在某些实施方案中，这些天不是连续的。

在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药一天的周计划，纳那替诺司他每天以20毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药两天的周计划，纳那替诺司他每天以20毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药三天的周计划，纳那替诺司他每天以20毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药四天的周计划，纳那替诺司他每天以20毫克给药。在某些实施方案中，这些天不是连续的。

在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药一天的周计划，纳那替诺司他每天以30毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药两天的周计划，纳那替诺司他每天以30毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药三天的周计划，纳那替诺司他每天以30毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药四天的周计划，纳那替诺司他每天以30毫克给药。在某些实施方案中，这些天不是连续的。

在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药一天的周计划，纳那替诺司他每天以40毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药两天的周计划，纳那替诺司他每天以40毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药三天的周计划，纳那替诺司他每天以40毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药四天的周计划，纳那替诺司他每天以40毫克给药。在某些实施方案中，这些天不是连续的。

在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药一天的周计划，纳那替诺司他每天以50毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药两天的周计划，纳那替诺司他每天以50毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药三天的周计划，纳那替诺司他每天以50毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药四天的周计划，纳那替诺司他每天以50毫克给药。在某些实施方案中，这些天不是连续的。

在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药一天的周计划，纳那替诺司他每天以60毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药两天的周计划，纳那替诺司他每天以60毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药三天的周计划，纳那替诺司他每天以60毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药四天的周计划，纳那替诺司他每天以60毫克给药。在某些实施方案中，这些天不是连续的。

在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药一天的周计划，纳那替诺司他每天以80毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药两天的周计划，纳那替诺司他每天以80毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药三天的周计划，纳那替诺司他每天以80毫克给药。在某些实施方案中，按纳那替诺司他给药四天的周计划，纳那替诺司他每天以80毫克给药。在某些实施方案中，这些天不是连续的。

间歇给药的剂量在没有纳那替诺司他给药的情况下可以间隔一天。间歇给药的剂量在没有纳那替诺司他给药的情况下可以间隔两天。间歇给药的剂量在没有纳那替诺司他给药的情况下可以间隔三天。间歇给药的剂量在没有纳那替诺司他给药的情况下可以间隔四天。

当每周给药两次时，可以在第1和3天、第1和4天、第1和5天或第1和6天给药。当每周给药两次时，可以在第2和4天、第2和5天或第2和6天给药。

本文所述的计划也可以施用于某些有纳那替诺司他或核苷类似物副作用的患者。在某些实施方案中，本文所述的方法涵盖选择患有血小板减少症的患者。在某些实施方案中，本文所述的方法和纳那替诺司他组合物用于患有血小板减少症的患者。血小板减少症通常定义为血小板计数低于每微升150,000个血小板。在某些实施方案中，可以选择患者进行通过本文方法的治疗，其血小板计数低于每微升约50,000、75,000、100,000或125,000个血小板。在某些实施方案中，所述方法不涵盖设定的纳那替诺司他施用计划，而是在用纳那替诺司他再治疗之前进一步监测血小板减少症的缓解。在某些实施方案中，如果患者因纳那替诺司他毒性而具有一次或多次剂量中断或必须中断超过14天，则本文所述的方法包括纳那替诺司他抑制剂的剂量减少。在剂量减少的某些实施方案中，纳那替诺司他将包含纳那替诺司他并且剂量减少将以5mg递增。在某些实施方案中，将纳那替诺司他剂量再次递增。

治疗适应症

在某些实施方案中，本文公开了可用于治疗癌症或肿瘤的方法和组合。治疗是指寻求改善所治疗的病状或时期转好的方法。就癌症而言，治疗包括但不限于减小肿瘤体积、减少肿瘤体积的生长、增加无进展存活或总体预期寿命。在某些实施方案中，治疗将实现所治疗的癌症的缓解。在某些实施方案中，治疗涵盖用作旨在预防先前治疗的癌症或肿瘤的复发或进展的预防或维持剂量。本领域技术人员应当理解，并不是所有个体都将对所施用的治疗产生同等的应答或根本不产生应答，但是这些个体被认为受到了治疗。

Epstein-Barr病毒(EBV)为γ-疱疹病毒家族的成员，为第一种直接与人类肿瘤的发展有关的病毒，并且被世界卫生组织(World Health Organization，WHO)正式分类为致癌物质。原发性EBV感染通常发生在儿童时期，并且一般无症状；然而，生命后期的感染可能表现为传染性单核细胞增多症。一旦感染，个体便成为病毒的终生携带者，世界上>90％的群体无症状感染EBV。

潜伏的感染和间歇性再激活为EBV生命周期的2个重要特征。潜伏的EBV感染的维持需要小基因子集的表达。这些基因的特定表达模式(I-III型)与特定EBV驱动的恶性肿瘤相关联。EBV与多种淋巴样恶性肿瘤，包括B细胞、T细胞/自然杀伤(NK)细胞和霍奇金淋巴瘤，以及实体瘤，例如鼻咽癌(NPC)、胃癌(以及涉及肺和其他器官的其他淋巴上皮瘤样癌症)和平滑肌肉瘤相关联。

在某些实施方案中，癌症或肿瘤为实体癌症或肿瘤。在某些实施方案中，癌症或肿瘤为血液癌症或肿瘤。在某些实施方案中，癌症或肿瘤包括乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头颈、卵巢、前列腺、脑、胰腺、皮肤、骨、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸和肝肿瘤。在某些实施方案中，癌症或肿瘤与疱疹病毒科成员相关联或对其呈阳性。在某些实施方案中，癌症为与巨细胞病毒、HHV-8、HSV-1、HSV-2或Epstein-Barr病毒(EBV)相关联的癌症。在某些实施方案中，EBV相关或阳性癌症或肿瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤或鼻咽癌。在某些实施方案中，EBV相关癌症为鼻咽癌。在某些实施方案中，EBV相关或阳性癌症或肿瘤为鼻咽癌、平滑肌肉瘤、淋巴上皮瘤样癌或胃癌。

在某些实施方案中，可以通过适合于施用含有抗体的药物组合物的任何途径，例如皮下、腹膜内、静脉内、肌内、肿瘤内或脑内等向有需要的对象施用抗体。在某些实施方案中，抗体是静脉内施用的。在某些实施方案中，抗体是皮下施用的。在某些实施方案中，抗体是肿瘤内施用的。在某些实施方案中，抗体按合适的剂量计划施用，例如每周一次、每周两次、每月一次、每月两次、每两周一次、每三周一次或每月一次等。在某些实施方案中，抗体每三周施用一次。抗体可以以任何治疗有效的量施用。在某些实施方案中，治疗上可接受的量在约0.1mg/kg与约50mg/kg之间。在某些实施方案中，治疗上可接受的量在约1mg/kg与约40mg/kg之间。在某些实施方案中，治疗上可接受的量在约5mg/kg与约30mg/kg之间。治疗有效量包括足以改善与待治疗的疾病或病痛相关联的一种或多种症状的量。

药学上可接受的赋形剂、载剂和稀释剂

在某些实施方案中，本公开的抗检查点抑制剂抗体包含在药物组合物中，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、载剂和稀释剂。在某些实施方案中，本公开的抗体以悬浮于无菌溶液中的方式施用。在某些实施方案中，溶液包含约0.9％ NaCl。在某些实施方案中，溶液包含约5.0％右旋糖。在某些实施方案中，溶液还包含以下中的一种或多种：缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐和羟甲基氨基甲烷(Tris)；表面活性剂，例如聚山梨酯80(Tween 80)、聚山梨酯20(Tween 20)和泊洛沙姆188；多元醇/二糖/多糖，例如葡萄糖、右旋糖、甘露糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和葡聚糖40；氨基酸，例如甘氨酸或精氨酸；抗氧化剂，例如抗坏血酸、甲硫氨酸；或螯合剂，例如EDTA或EGTA。

在某些实施方案中，本公开的抗体被运输/储存，冻干并且在施用之前被重构。在某些实施方案中，冻干的抗体制剂包含增量剂，诸如甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、葡聚糖40或其组合。冻干的制剂可以容纳在由玻璃或其他合适的非反应性材料构成的小瓶中。当配制时，无论是否进行重构，抗体都可以在某一pH下缓冲，通常小于7.0。在某些实施方案中，pH可以在4.5与6.5、4.5与6.0、4.5与5.5、4.5与5.0或5.0与6.0之间。

对于口服施用，可以通过将一种或多种活性剂与本领域熟知的药学上可接受的载剂组合来容易地配制一种或多种剂。此类载剂可以使得一种或多种剂能够被配制为片剂，包括咀嚼片、丸剂、糖锭剂、胶囊、锭剂、硬糖、液体、凝胶、糖浆、浆液、散剂、混悬液、酏剂、糯米纸囊剂等，以用于待治疗的患者口服摄取。此类制剂可以包含药学上可接受的载剂，包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂。一般而言，本发明的剂可以以范围为按口服剂型的总组合物的重量计的约0.5％、约5％、约10％、约20％或约30％至约50％、约60％、约70％、约80％或约90％的浓度水平被包含在内，其量足以提供所需剂量单位。

用于口服使用的水性混悬液可以含有一种或多种剂以及药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，甲基纤维素)、润湿剂(例如，卵磷脂、溶血卵磷脂和/或长链脂肪醇)以及着色剂、防腐剂、调味剂等。

由于例如大的亲脂性部分的存在，可能需要油或非水溶剂将一种或多种剂引入溶液中。替代地，可以使用乳液、混悬液或其他制剂，例如脂质体制剂。关于脂质体制剂，可以使用任何已知的用于制备用于治疗病状的脂质体的方法。参见例如Bangham等人,J.Mol.Biol.23:238-252(1965)以及Szoka等人,Proc.Natl Acad.Sci.USA 75:4194-4198(1978)，其以引用的方式并入本文。还可以将配体连接至脂质体以将这些组合物引导至具体的作用位点。还可以将一种或多种剂掺入食品(例如奶油芝士、黄油、沙拉酱或冰淇淋)中以促进在某些患者群体中的溶解、施用和/或顺应性。

用于口服使用的药物制剂可以呈固体赋形剂获得，任选地研磨所得混合物，并且在添加合适的助剂(如果需要的话)之后，加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂核心。合适的赋形剂具体地为：填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；调味要素、纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。还可以将一种或多种剂配制为缓释制剂。

糖锭剂核心可以具有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭剂包衣中添加染料或颜料以用于鉴定或表征一种或多种活性剂的不同组合。

可以口服使用的药物制剂包括片由明胶制成的推入-配合型胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封型胶囊。推入-配合型胶囊可以含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性剂可以溶解或悬浮在适合的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。所有口服施用的制剂可以为适用于这种施用的剂量。

本文还描述了试剂盒，其包括在合适的容器中的本文所述的一种或多种剂和选自以下的一种或多种附加组分：使用说明、稀释剂、赋形剂、载剂和施用装置。在某些实施方案中，试剂盒包括在合适的包装中的纳那替诺司他、核苷类似物和检查点抑制剂拮抗剂。

本发明的具体实施方案

1.一种治疗个体的癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向患有所述癌症或肿瘤的所述个体施用有效量的：a)组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)；b)核苷类似物；和c)检查点抑制剂拮抗剂。

2.如实施方案1所述的方法，其中所述HDACi包括伏立诺他、罗米地辛、莫替诺司他、贝利司他、普雷司他、吉维诺司他、帕比司他、CUDC-101、扎比司他、西达本胺、多马司他、恩替司他及其组合。

3.如实施方案1所述的方法，其中所述HDACi包括纳那替诺司他。

4.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约5毫克至约160毫克的剂量施用。

5.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约5毫克至约80毫克的剂量施用。

6.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约5毫克至约40毫克的剂量施用。

7.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约5毫克至约20毫克的剂量施用。

8.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约10毫克至约20毫克的剂量施用。

9.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约10毫克至约40毫克的剂量施用。

10.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约10毫克的剂量施用。

11.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约20毫克的剂量施用。

12.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约40毫克的剂量施用。

13.如实施方案1至12中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他口服施用。

14.如实施方案1至13中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他每日两次施用。

15.如实施方案1至13中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他每日一次施用。

16.如实施方案1至15中任一项所述的方法，其中所述核苷类似物为病毒胸苷激酶的底物。

17.如实施方案1至16中任一项所述的方法，其中所述核苷类似物包括缬更昔洛韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦或其组合。

18.如实施方案1至16中任一项所述的方法，其中所述核苷类似物包括缬更昔洛韦。

19.如实施方案18所述的方法，其中所述缬更昔洛韦以每天约900毫克的剂量施用。

20.如实施方案18所述的方法，其中所述缬更昔洛韦以每天约450毫克的剂量施用。

21.如实施方案1至20中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂为结合并抑制检查点抑制剂的功能的抗体。

22.如实施方案1至21中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA4。

23.如实施方案22所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括PD-1。

24.如实施方案23所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂包括纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗或其组合。

25.如实施方案22所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括PD-L1。

26.如实施方案25所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂包括阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或其组合。

27.如实施方案22所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括CTLA4。

28.如实施方案27所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂包括伊匹单抗。

29.如实施方案1至28中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂静脉内施用。

30.如实施方案1至28中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂皮下施用。

31.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约200毫克的剂量施用。

32.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约400毫克的剂量施用。

33.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以每千克约1毫克至每千克约12毫克的剂量施用。

34.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以每千克约2毫克的剂量施用。

35.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以每千克约10毫克的剂量施用。

36.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约300毫克的剂量施用。

37.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约240毫克的剂量施用。

38.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约350毫克的剂量施用。

39.如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约480毫克的剂量施用。

40.如实施方案1至39中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂每两周施用一次。

41.如实施方案1至39中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂每三周施用一次。

42.如实施方案1至39中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂每四周施用一次。

43.如实施方案1至39中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂每六周施用一次。

44.如实施方案1至43中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他按周计划施用，并且所述个体施用纳那替诺司他持续所述周计划的2天。

45.如实施方案1至43中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他按周计划施用，并且所述个体施用所述纳那替诺司他持续所述周计划的3天。

46.如实施方案1至43中任一项所述的方法，其中所述纳那替诺司他按周计划施用，并且所述个体施用所述纳那替诺司他持续所述周计划的4天。

47.如实施方案1至46中任一项所述的方法，其中将所述一周计划重复一次或多次。

48.如实施方案1至47中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为淋巴组织增生性病症。

49.如实施方案48所述的方法，其中所述淋巴组织增生性病症为B细胞淋巴瘤或白血病。

50.如实施方案48所述的方法，其中所述淋巴组织增生性病症为T细胞淋巴瘤或白血病。

51.如实施方案48所述的方法，其中所述淋巴组织增生性病症为霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或伯基特淋巴瘤。

52.如实施方案1至47中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为实体瘤。

53.如实施方案1至52中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为疱疹病毒科相关癌症。

54.如实施方案1至52中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤与人巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)或单纯疱疹病毒1或2(HSV-1或HSV-2)相关联。

55.如实施方案1至52中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤与Epstein-Barr病毒(EBV)相关联。

56.如实施方案1至52中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为Epstein-Barr病毒阳性癌症或肿瘤。

57.如实施方案1至52中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤包括潜伏的Epstein-Barr病毒感染。

58.如实施方案1至52中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、淋巴上皮瘤样癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌、平滑肌肉瘤或结直肠癌。

59.如实施方案1至52中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为鼻咽癌、平滑肌肉瘤、淋巴上皮瘤样癌或胃癌。

60.如实施方案59所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为鼻咽癌。

61.一种治疗个体的EBV相关癌症或肿瘤的方法，所述方法包括向患有所述癌症或肿瘤的所述个体施用有效量的：a)纳那替诺司他；b)阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦或泛昔洛韦；和c)PD-1/PD-L1轴抑制剂。

62.如实施方案61所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1轴抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。

63.如实施方案61所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1轴抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗或西米普利单抗。

64.如实施方案61所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1轴抑制剂包括派姆单抗。

65.如实施方案61至64中任一项所述的方法，其中所述EBV相关癌症为鼻咽癌、平滑肌肉瘤、淋巴上皮瘤样癌或胃癌。

66.如实施方案61至65中任一项所述的方法，其中所述EBV相关癌症为鼻咽癌。

实施例

以下说明性实施例代表本文所述的组合物和方法的实施方案，并且不意味着以任何方式进行限制。

实施例1-纳那替诺司他和缬更昔洛韦耐受性的1期研究

将使用传统的3+3剂量递增设计来确定纳那替诺司他和缬更昔洛韦的RP2D；将入组约9至18名患有RM-NPC的患者；在以每周第1至4天从每天20mg开始的递增纳那替诺司他剂量以及每天900mg缬更昔洛韦下，依序入组3至6名患有RM-NPC的患者的队列。当最后一名患者入组时，任何正在筛选的患者如果符合条件同样可以入组。继续使纳那替诺司他的剂量递增(30mg，每天40mg，每周第1-4天)，直到鉴定出RP2D，多至每周第1至4天最多每天40mg。因为血浆EBV DNA水平在RM-NPC中与疾病的存在和对疗法的应答密切相关，所以在RP2D的选择中将连同安全性数据一起考虑这些数据。

剂量递增后，在确定的RP2D下，多至10名患有晚期EBV+非NPC实体瘤(胃癌、淋巴上皮瘤和平滑肌肉瘤)的患者将入组于探索性概念验证队列中，以进一步表征组合在其他实体瘤中的安全性和PK。如果a)出现安全性或耐受性问题的证据，或b)一旦研究的2期完成入组，则概念验证队列的入组可能在10名患者接受治疗之前停止。

实施例2-纳那替诺司他、缬更昔洛韦和派姆单抗的2期研究

多至60名患有RM-NPC的患者将被1:1随机分配成接受联合或不联合派姆单抗的RP2D的纳那替诺司他和缬更昔洛韦，以评估每种方案的初步抗肿瘤活性、安全性和耐受性。随机分组将根据先前的抗PD-1治疗暴露进行分层。

2期将具有哨兵队列(sentinel cohort)，以在完成队列入组之前评估在每个治疗组中的安全性。在哨兵队列期的期间，患者将被1:1随机分配到两个治疗组(每个组6名患者；总计12名患者)。每周第1至4天，两个治疗组的纳那替诺司他的起始剂量将为在1b期的期间确定的RP2D；所有患者将每天给药900mg缬更昔洛韦。对于随机分配到纳那替诺司他、缬更昔洛韦和派姆单抗组的那些患者，将每3周以200mg IV给药派姆单抗。

哨兵队列期将由包括主要研究人员和发起者的医疗监护人员的安全监测委员会(Safety Monitoring Committee)进行监测。当安全哨兵队列的每个治疗组中的前6名患者完成了2个周期(7周)的治疗(或提前中断)时，安全监测委员会将针对任何DLT和/或出现的与结合缬更昔洛韦和派姆单抗使用的纳那替诺司他剂量相关联的新的或意料不到的毒性审查临床和实验室数据，以确定接下来的给药步骤和继续入组。在以下情况下，将暂停招募，直至进行了安全性数据审查：

1.如果接受至少一个剂量的任何研究药物的前6名入组患者中的多于2名的治疗由于第5.5.4.2节中所列的原因而推迟。

2.如果接受至少一个剂量的任何研究药物的前9名患者中的4名或更多名的治疗由于第5.5.4.2节中所列的原因而推迟。

在一周的时间间隔下监测所有患者，持续前6周，然后以3周的时间间隔之后从第8周开始进行监测。

研究人员根据实体瘤应答评价标准(Response Evaluation Criteria in SolidTumors，RECIST)1.1版(v1.1)在第8周评估肿瘤应答，然后每6周进行评估，持续前26周(6个月)并且在之后的每12周进行评估。

患者将继续接受研究治疗，直至出现疾病进展(根据研究人员评估)、不可接受的毒性、撤回同意、研究人员的判断、开始新的抗肿瘤疗法或发起者终止研究。派姆单抗的最长治疗为24个月。

尽管本文已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，此类实施方案仅通过举例的方式提供。本领域技术人员将想到许多变化、改变和替代而不背离本发明。应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。

本说明书中提及的所有出版物、专利申请、授权专利和其他文件都以引用的方式并入本文，如同具体且单独地指示每个单独的出版物、专利申请、授权专利或其他文件以引用的方式整体并入一样。若以引用的方式并入的文本中所包含的定义与本公开中的定义相抵触，则将其排除。

Claims

2.如权利要求1所述的方法，其中所述HDACi包括伏立诺他、罗米地辛、莫替诺司他、贝利司他、普雷司他、吉维诺司他、帕比司他、CUDC-101、扎比司他、西达本胺、多马司他、恩替司他及其组合。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述HDACi包括纳那替诺司他。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约5毫克至约160毫克的剂量施用。

5.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约5毫克至约80毫克的剂量施用。

6.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约5毫克至约40毫克的剂量施用。

7.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约5毫克至约20毫克的剂量施用。

8.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约10毫克至约20毫克的剂量施用。

9.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约10毫克至约40毫克的剂量施用。

10.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约10毫克的剂量施用。

11.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约20毫克的剂量施用。

12.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他以每天约40毫克的剂量施用。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述纳那替诺司他口服施用。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述纳那替诺司他每日两次施用。

15.如权利要求13所述的方法，其中所述纳那替诺司他每日一次施用。

16.如权利要求1所述的方法，其中所述核苷类似物为病毒胸苷激酶的底物。

17.如权利要求1所述的方法，其中所述核苷类似物包括缬更昔洛韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦或其组合。

18.如权利要求1所述的方法，其中所述核苷类似物包括缬更昔洛韦。

19.如权利要求18所述的方法，其中所述缬更昔洛韦以每天约900毫克的剂量施用。

20.如权利要求18所述的方法，其中所述缬更昔洛韦以每天约450毫克的剂量施用。

21.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂为结合并抑制检查点抑制剂的功能的抗体。

22.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA4。

23.如权利要求22所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括PD-1。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂包括纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗或其组合。

25.如权利要求22所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括PD-L1。

26.如权利要求25所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂包括阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗或其组合。

27.如权利要求22所述的方法，其中所述检查点抑制剂包括CTLA4。

28.如权利要求27所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂包括伊匹单抗。

29.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂静脉内施用。

30.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂拮抗剂皮下施用。

31.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约200毫克的剂量施用。

32.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约400毫克的剂量施用。

33.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂以每千克约1毫克至每千克约12毫克的剂量施用。

34.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂以每千克约2毫克的剂量施用。

35.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂以每千克约10毫克的剂量施用。

36.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约300毫克的剂量施用。

37.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约240毫克的剂量施用。

38.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约350毫克的剂量施用。

39.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂以约480毫克的剂量施用。

40.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂每两周施用一次。

41.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂每三周施用一次。

42.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂每四周施用一次。

43.如权利要求1所述的方法，其中所述检查点抑制剂每六周施用一次。

44.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他按周计划施用，并且所述个体施用纳那替诺司他持续所述周计划的2天。

45.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他按周计划施用，并且所述个体施用所述纳那替诺司他持续所述周计划的3天。

46.如权利要求3所述的方法，其中所述纳那替诺司他按周计划施用，并且所述个体施用所述纳那替诺司他持续所述周计划的4天。

47.如权利要求44所述的方法，其中将所述周计划重复一次或多次。

48.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为淋巴组织增生性病症。

49.如权利要求48所述的方法，其中所述淋巴组织增生性病症为B细胞淋巴瘤或白血病。

50.如权利要求48所述的方法，其中所述淋巴组织增生性病症为T细胞淋巴瘤或白血病。

51.如权利要求48所述的方法，其中所述淋巴组织增生性病症为霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或伯基特淋巴瘤。

52.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为实体瘤。

53.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为疱疹病毒科相关癌症。

54.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症或肿瘤与人巨细胞病毒(CMV)、Epstein-Barr病毒(EBV)或单纯疱疹病毒1或2(HSV-1或HSV-2)相关联。

55.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症或肿瘤与Epstein-Barr病毒(EBV)相关联。

56.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为Epstein-Barr病毒阳性癌症或肿瘤。

57.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症或肿瘤包括潜伏的Epstein-Barr病毒感染。

58.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、淋巴上皮瘤样癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌、平滑肌肉瘤或结直肠癌。

59.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为鼻咽癌、平滑肌肉瘤、淋巴上皮瘤样癌或胃癌。

60.如权利要求59所述的方法，其中所述癌症或肿瘤为鼻咽癌。

62.如权利要求61所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1轴抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。

63.如权利要求61所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1轴抑制剂包括纳武单抗、派姆单抗或西米普利单抗。

64.如权利要求61所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1轴抑制剂包括派姆单抗。

65.如权利要求61所述的方法，其中所述EBV相关癌症为鼻咽癌、平滑肌肉瘤、淋巴上皮瘤样癌或胃癌。

66.如权利要求61所述的方法，其中所述EBV相关癌症为鼻咽癌。