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CN117986199A - 一种枸橼酸莫沙必利杂质的合成方法 - Google Patents

一种枸橼酸莫沙必利杂质的合成方法 Download PDF

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CN117986199A CN202211373176.2A CN202211373176A CN117986199A CN 117986199 A CN117986199 A CN 117986199A CN 202211373176 A CN202211373176 A CN 202211373176A CN 117986199 A CN117986199 A CN 117986199A
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citrate impurity
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CN202211373176.2A
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胡伟
商俊兵
程梦杰
蔡强
兰柳琴
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Rundu Pharmaceutical Wuhan Research Institute Co ltd
Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
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Rundu Pharmaceutical Wuhan Research Institute Co ltd
Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种枸橼酸莫沙必利杂质的合成方法，该方法以4‑乙酰氨基‑5‑氯‑2‑乙氧基苯甲酸甲酯为原料，在碱性水溶液中发生水解反应后生成4‑氨基‑5‑氯‑2‑乙氧基苯甲酸，4‑氨基‑5‑氯‑2‑乙氧基苯甲酸在缩合剂的作用下发生缩合反应生成杂质TM1，杂质TM1在缩合剂作用下与中间体2‑氨甲基‑4‑（4‑氟苄基）吗啉发生缩合反应生成杂质TM2，该方法合成路线设计合理，反应条件温和，后处理简单；工艺稳定，重现性好，可操作性强，能为枸橼酸莫沙必利杂质研究提供杂质对照品。

Description

一种枸橼酸莫沙必利杂质的合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种枸橼酸莫沙必利杂质的合成方法。
背景技术
枸橼酸莫沙必利(mosapride citrate)，化学名为2-乙氧基-4-氨基-5-氯-N-[[4-[(4-氟苯基)-甲基]吗啉-2-基]甲基]苯甲酰胺枸橼酸盐二水合物，是大日本制药有限公司开发的消化道促动力药，属于选择性5-羟色胺4受体激动剂；1998年6月首次在日本上市，临床多用于慢性胃炎伴灼热、恶心、呕吐等消化道疾病的治疗，具有受体选择性强、剂量小、安全高效等优点，其结构如下所示：药品杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，事关药品的临床安全性，由于药品在临床使用中产生的不良反应除了和药品本身的物理化学活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系，因而成为原料药质量控制的关键环节之一，随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品的安全性、有效性和可控性提出了更高的要求，所以，各医药相关部门对药品杂质研究与控制越来越重视，为了更好的对枸橼酸莫沙必利原料药及制剂进行质量控制，有必要对枸橼酸莫沙必利的杂质进行进一步的研究。
本发明制备得到的两个杂质，是枸橼酸莫沙必利的工艺杂质，且与枸橼酸莫沙必利的化合物结构相似，可能存在潜在的安全问题，该杂质可为枸橼酸莫沙必利的杂质研究和控制提供杂质对照品，目前，该杂质的制备方法尚未见报道。
杂质的结构式如下所示：
。
发明内容
本发明提供了枸橼酸莫沙必利杂质的制备方法，该方法合成路线设计合理，反应条件温和，后处理简单，工艺稳定，重现性好，可操作性强，能为枸橼酸莫沙必利杂质研究提供杂质对照品。
本发明公开了一种枸橼酸莫沙必利杂质的合成方法，所述枸橼酸莫沙必利杂质结构式如下：
一种枸橼酸莫沙必利杂质TM1的合成方法，所述枸橼酸莫沙必利杂质TM1的合成方法如下：
（a）4-乙酰氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯在醇类试剂和碱性水溶液中发生水解反应得到中间体4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸；
（b）将步骤（a）中制备得到的4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸加入有机溶剂和缚酸剂反应，在缩合剂EDCI的作用下自身缩合得到目标产物TM1。
进一步的，所述步骤（a）中的碱性水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠中的任一种，所述醇类试剂为乙醇、甲醇或异丙醇中的任一种。
进一步的，所述步骤（a）中4-乙酰氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯与碱的反应摩尔比为1:2~4，所述步骤（a）中4-乙酰氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯：醇：水的质量体积比为1：3~8：3~8，所述步骤（a）中反应温度为30~80℃，反应时间为2~8h。
进一步的，所述步骤（b）中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮中的任一种，所述缚酸剂为DMAP、HOBT 、三乙胺或吡啶中的任一种。
进一步的，所述步骤（b）中4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸：有机溶剂的质量体积比为1：15~30，所述4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸：EDCI：缚酸剂的摩尔比为：1：0.6~0.8：0.1~0.2。
一种枸橼酸莫沙必利杂质TM2的合成方法，所述枸橼酸莫沙必利杂质TM2的合成方法如下：
步骤1：枸橼酸莫沙必利杂质TM1在二氯甲烷中与缚酸剂和氯甲酸异丁酯反应；
步骤2：在步骤1中的反应液中加入2-氨甲基-4-（4-氟苄基）吗啉发生缩合反应得到枸橼酸莫沙必利杂质TM2。
进一步的，所述步骤1中的缚酸剂为DMAP、三乙胺或吡啶中的任一种，所述步骤1中枸橼酸莫沙必利杂质TM1：缚酸剂：氯甲酸异丁酯的反应摩尔比为1：1.2~1.4：1.01~1.04。
进一步的，所述步骤1中枸橼酸莫沙必利杂质TM1：二氯甲烷的质量体积比为1：10~20。
进一步的，所述步骤1和步骤2中的反应温度为-10~10℃。
具体反应路线如下：
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸（IM1）的制备
向250mL四口瓶中加入SM1（20g，73.61mmol），氢氧化钠（8.83g，220.83mmol），乙醇（100mL）和水(100mL)，加热至80℃，反应8h，反应结束后，反应液降至室温，用盐酸调节pH至6-7，过滤，得到白色固体——IM1（14.53g），摩尔收率91.56%，IM1的LCMS检测结果为（m/s）：[M+1]+ 216.2； [M+3]+ 219.1。
4-（4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酰胺）-5-氯-2-乙氧基苯甲酸（TM1）的制备
向500mL四口瓶中加入IM1（14g，64.93mmol）和二氯甲烷（280mL），开启搅拌，加入DMAP（0.8g，6.55mmol），升温至30℃，反应1~2h后，加入EDCI（8.71g，45.45mmol），在30℃下反应1~2h，反应结束后，向反应体系中加入水（140mL），分液，有机相用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，得到固体——TM1（20.81g），摩尔收率77.56%，TM1的LCMS检测结果为（m/s）：[M+1]+ 413.1； [M+3]+ 415.2；[M+5]+ 417.2;TM1的H谱结果：1 HNMR (400MHz ,CDCl3) :δ1.63-1.65(t,6H) ,4.35-4.39 (q ,4H) ,4.96(s ,2H) ,
6.40(s ,1H) ,7.38(s,1H) ,8.02(s, ,1H) ,8.5(s,1H) ,9.09(s ,1H)。
4-氨基-5-氯-N-（2-氯-5-乙氧基-4-（（（4-（4-氟苯基）吗啉-2-基）甲基）氨基甲酰基）苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺（TM2）的制备
向1L四口瓶中加入TM1（20g，48.4mmol）和二氯甲烷（300mL），开启搅拌，加入DMAP（7.58g，62.05mmol），冷却至-10℃后滴加氯甲酸异丁酯（6.78g，49.64mmol），滴加结束后在-10℃下反应1~2h，反应结束后控制内温-10℃下滴加SM2（10.85g，48.4mmol）的二氯甲烷溶液，滴加完毕后在-10℃下反应1~2h，再向反应体系中加入水（150mL），并在室温下搅拌析晶1~2h，过滤得到固体——TM2（25.85g），摩尔收率86.23%，TM2的LCMS检测结果为(m/s）：[M+1]+ 619.2； [M+3]+ 621.2；[M+5]+ 623.2;TM2的H谱结果：
1 HNMR (400MHz ,DMSO-d6) :δ1.63-1.65(t,6H) ,2.27-2.31 (q ,1H) ,2.36-2.42(m ,1H) ,2.52-2.56(q ,1H), 2.66-2.72(m ,1H) , 3.08-3.15(m ,1H) , 3.34-3.41(m ,2H) , 3.61-3.64(d ,1H) , 3.81-3.87(m ,1H) , 3.97-4.03(m ,1H) , 4.22-3.32(m ,2H) , 4.35-4.39(q ,2H) , 4.46-4.52(m ,1H) ,
4.96(s,2H) , 6.40(s,1H) , 6.95-7.00(m , 2H) , 7.10-7.14(m , 2H) ,7.35(s,1H) , 7.70-7.74(t , 1H) , 8.02(s,1H) , 8.32(s,1H) , 9.09(s,1H)。
实施例2
4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸（IM1）的制备
向250mL四口瓶中加入SM1（20g，73.61mmol），氢氧化钾（8.26g，147.22mmol），甲醇（160mL）和水(60mL)，加热至60℃，反应6h，反应结束后，反应液降至室温，用盐酸调节pH至6-7，过滤，得到白色固体——IM1（13.54g），摩尔收率85.33%。
4-（4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酰胺）-5-氯-2-乙氧基苯甲酸（TM1）的制备
向500mL四口瓶中加入IM1（13.5g，62.61mmol）和乙酸乙酯（405mL），开启搅拌，加入DMAP（1.15g，9.42mmol），升温至50℃，反应1~2h后，加入EDCI（7.2g，37.57mmol），在50℃下反应1~2h，反应结束后，向反应体系中加入水（140mL），分液，有机相用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，得到固体——TM1（20.99g），摩尔收率81.14%。
4-氨基-5-氯-N-（2-氯-5-乙氧基-4-（（（4-（4-氟苯基）吗啉-2-基）甲基）氨基甲酰基）苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺（TM2）的制备
向1L四口瓶中加入TM1（20g，48.4mmol）和二氯甲烷（200mL），开启搅拌，加入三乙胺（5.88g，58.08mmol），冷却至0℃后滴加氯甲酸异丁酯（6.68g，48.88mmol），滴加结束后在0℃下反应1~2h，反应结束后控制内温0℃下滴加SM2（10.85g，48.4mmol）的二氯甲烷溶液，滴加完毕后在0℃下反应1~2h，再向反应体系中加入水（150mL），并在室温下搅拌析晶1~2h，过滤得到固体——TM2（27.34g），摩尔收率91.18%。
实施例3
4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸（IM1）的制备
向250mL四口瓶中加入SM1（20g，73.61mmol），氢氧化钠（11.78g，294.44mmol），异丙醇（60mL）和水(160mL)，加热至70℃，反应7h，反应结束后，反应液降至室温，用盐酸调节pH至6-7，过滤，得到白色固体——IM1（14.95g），摩尔收率94.22%。
4-（4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酰胺）-5-氯-2-乙氧基苯甲酸（TM1）的制备
向500mL四口瓶中加入IM1（14g，64.93mmol）和丙酮（210mL），开启搅拌，加入HOBT（2.07g，9.74mmol），升温至40℃，反应1~2h后，加入EDCI（9.95g，51.94mmol），在40℃下反应1~2h，反应结束后，向反应体系中加入水（140mL），分液，有机相用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，得到固体——TM1（22.48g），摩尔收率83.79%。
4-氨基-5-氯-N-（2-氯-5-乙氧基-4-（（（4-（4-氟苯基）吗啉-2-基）甲基）氨基甲酰基）苯基）-2-乙氧基苯甲酰胺（TM2）的制备
向1L四口瓶中加入TM1（22g，53.24mmol）和二氯甲烷（330mL），开启搅拌，加入吡啶（5.9g，74.54mmol），冷却至10℃后滴加氯甲酸异丁酯（7.56g，55.37mmol），滴加结束后在10℃下反应1~2h，反应结束后控制内温10℃下滴加SM2（11.94g，53.24mmol）的二氯甲烷溶液，滴加完毕后在10℃下反应1~2h，再向反应体系中加入水（150mL），并在室温下搅拌析晶1~2h，过滤得到固体——TM2（29.42g），摩尔收率89.21%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.枸橼酸莫沙必利杂质，其特征在于，具有以下结构：
。
2.一种枸橼酸莫沙必利杂质TM1的合成方法，其特征在于，所述枸橼酸莫沙必利杂质TM1的合成方法如下：
4-乙酰氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯在醇类试剂和碱性水溶液中发生水解反应得到中间体4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸；
将步骤（a）中制备得到的4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸加入有机溶剂和缚酸剂反应，在缩合剂EDCI的作用下自身缩合得到目标产物TM1。
3.根据权利要求2所述的枸橼酸莫沙必利杂质TM1的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中的碱性水溶液中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠中的任一种，所述醇类试剂为乙醇、甲醇或异丙醇中的任一种。
4.根据权利要求3所述的枸橼酸莫沙必利杂质TM1的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中4-乙酰氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯与碱的反应摩尔比为1:2~4，所述步骤（a）中4-乙酰氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸甲酯：醇：水的质量体积比为1：3~8：3~8，所述步骤（a）中反应温度为30~80℃，反应时间为2~8h。
5.根据权利要求4所述的枸橼酸莫沙必利杂质TM1的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）中的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或丙酮中的任一种，所述缚酸剂为DMAP、HOBT 、三乙胺或吡啶中的任一种。
6.根据权利要求5所述的枸橼酸莫沙必利杂质TM1的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）中4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸：有机溶剂的质量体积比为1：15~30，所述4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸：EDCI：缚酸剂的摩尔比为：1：0.6~0.8：0.1~0.2。
7.一种枸橼酸莫沙必利杂质TM2的合成方法，其特征在于，所述枸橼酸莫沙必利杂质TM2的合成方法如下：
步骤1：枸橼酸莫沙必利杂质TM1在二氯甲烷中与缚酸剂和氯甲酸异丁酯反应；
步骤2：在步骤1中的反应液中加入2-氨甲基-4-（4-氟苄基）吗啉发生缩合反应得到枸橼酸莫沙必利杂质TM2，反应路线如下：
。
8.根据权利要求7所述的枸橼酸莫沙必利杂质TM2的合成方法，其特征在于，所述步骤1中的缚酸剂为DMAP、三乙胺或吡啶中的任一种，所述步骤1中枸橼酸莫沙必利杂质TM1：缚酸剂：氯甲酸异丁酯的反应摩尔比为1：1.2~1.4：1.01~1.04。
9.根据权利要求8所述的枸橼酸莫沙必利杂质TM2的合成方法，其特征在于，所述步骤1中枸橼酸莫沙必利杂质TM1：二氯甲烷的质量体积比为1：10~20。
10.根据权利要求9所述的枸橼酸莫沙必利杂质TM2的合成方法，其特征在于，所述步骤1和步骤2中的反应温度为-10~10℃。
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