CN117979986A - 给药方案 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对GLP‑1(胰高血糖素样肽1)和GLP‑2(胰高血糖素样肽2)受体具有激动剂活性的化合物的给药方案，其用于治疗肥胖及相关病症。
Description
技术领域
本发明涉及使用对GLP-1(胰高血糖素样肽1)和GLP-2(胰高血糖素样肽2)受体具有双重激动剂活性的酰化化合物的治疗方法。具体地，本发明涉及用于调节体重以及预防或治疗肥胖及相关病症的双重GLP-1/GLP-2激动剂肽的给药方案。
背景技术
肥胖是当前许多发达国家中的重大公共健康问题，并且与数种严重病症(例如心血管疾病、2型糖尿病、睡眠呼吸暂停和某些癌症)的发生相关。用于肥胖的标准治疗是生活方式干预，包括降低能量摄入和增加运动。然而，尽管这样的干预可实现暂时的成功，但对于患者而言在长时间维持这样的生活方式变化以使得实现永久性的体重减轻，通常是具有挑战性的。
GLP-1响应于食物摄入从肠释放，并因此充当饱腹感信号，导致食物摄入降低(Madsbad,S.,2014,Diabetes Obes Metab,16:9-21)。有证据表明，GLP-1的作用可能在肥胖对象中受损，这表明GLP-1激动剂可在治疗肥胖中具有前景。然而，GLP-1治疗的一个显著缺点是：显著比例的接受已知GLP-1激动剂的患者遭受恶心和呕吐的副作用(Filippatoset al,2014/15,Rev Diabet Stud.,11(3):202-230)。这些副作用通常要求GLP-1激动剂的剂量从低起始剂量起逐渐提高，以使得这样的副作用最小化。实际上，GLP-1激动剂索马鲁肽(Semaglutide)的最近临床试验数据显示，当施用时在患者中通常观察到了恶心和呕吐，即使在初始施用低剂量的药物的情况下也是如此(Wilding et al,2021,N Engl J Med；384:989-1002)。这些副作用是不期望的，因为它们易于降低患者对治疗的依从性。
因此，一直需要具有GLP-1激动剂活性的治疗剂，其在治疗肥胖及相关病症中是有效的，同时在施用之后不会表现出预期的恶心和呕吐的副作用。
WO 2018/104561公开了具有双重GLP-1和GLP-2激动剂活性的肽，并提出了其医学用途。然而，没有公开用于治疗肥胖及相关病症的特定给药方案。
现在出乎意料地发现，以某些剂量施用具有双重GLP-1和GLP-2激动剂活性的某些肽导致在患者中观察到了食欲降低，而不产生预期的恶心和呕吐的副作用。如本文中所述，双重GLP-1和GLP-2激动剂对食欲降低的作用可在恶心和呕吐之前(即在与之相比较低剂量下)发生。这优于已知的GLP-1激动剂治疗：在该治疗中胃肠不良事件(恶心和呕吐)在饱腹感降低之前(即在与之相比较低剂量下)发生。这表明，在期望食欲降低的适应证中，双重GLP-1和GLP-2激动剂在胃肠不良事件方面可具有更好的安全性谱。因此，本发明的给药方案代表了在用于肥胖的已知GLP-1激动剂治疗方面的显著进展。
发明内容
概括地说，本发明涉及对GLP-1(胰高血糖素样肽1)和GLP-2(胰高血糖素样肽2)受体具有激动剂活性(例如，如在体外效力测定中所评估)的化合物，其用于这样的方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻，或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停。这样的化合物在本说明书中称为“GLP-1/GLP-2双重激动剂”，或者简称为“双重激动剂”。因此，根据本发明的化合物具有GLP-1(7-36)和GLP-2(1-33)二者的活性。
在第一方面，提供了下式所示的GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物：
R1-X*-U-R2
其中：
R1是氢(Hy)、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是NH2或OH；
X*是式I肽：
H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33(I)(SEQ ID NO 1)
其中：
X2是Aib或G
X5是T或S；
X7是T或S；
X8是S、E或D；
X10是L、M、V或Ψ；
X11是A、N或S；
X15是D或E；
X16是G、E、A或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X19是A、V或S；
X20是R、K或Ψ；
X21是D、L或E；
X24是A、N或S；
X27是I、Q、K、H或Y；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；
X29是H、Y、K或Q；
X33是D或E；
U不存在或者是1至15个残基的序列，所述残基各自独立地选自K、k、E、A、T、I、L和Ψ；
该分子包含一个且仅包含一个Ψ，其中Ψ是K、k、R、Om、Dap或Dab的残基，其中侧链与具有式Z1-或Z1-Z2-的取代基缀合，其中
Z1-是CH3-(CH2)10-22-(CO)-或HOOC-(CH2)10-22-(CO)-；并且
-Z2-选自
-ZS1-，-ZS1-ZS2-，-ZS2-ZS1，-ZS2-，-ZS3-，-ZS1ZS3-，-ZS2ZS3-，-ZS3ZS1-，-ZS3ZS2-，-ZS1ZS2ZS3-，-ZS1ZS3ZS2-，-ZS2ZS1ZS3-，-ZS2ZS3ZS1-，-ZS3ZS1ZS2-，-ZS3ZS2ZS1-，-ZS2ZS3ZS2-，
其中：
ZS1是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；
ZS2是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且
-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基酸单元独立地选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G；
并且其中X5和X7中的至少一者是T；
所述GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物用于这样的方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻，或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停；其中所述方法包括将所述双重激动剂以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用于患者。
此处提供的式的肽X*中的多个氨基酸位置根据其在氨基酸链中从N端至C端的线性位置进行编号。
在本发明上下文中，β-Ala和3-氨基丙酰基可互换使用。
在位置3处具有天冬氨酸(Asp，D)和在位置4处具有甘氨酸(Gly)的双重激动剂可以是对GLP-1和GLP-2受体的非常强效的激动剂。然而，这种替换组合导致化合物不稳定并且可能不适合于在水溶液中长期储存。不希望受到理论的束缚，认为位置3处的Asp可通过在其侧链的羧酸官能团与位置4处的残基的主链氮原子之间形成的环状中间体异构化为iso-Asp。
现已发现，在位置3处具有谷氨酸(Glu，E)而不是Asp的分子对这样的反应的敏感性要小得多，并且因此当储存在水性溶液中时可显著地更稳定。然而，在肽的中间部分(例如在位置16和17处或附近)具有亲脂性取代基的分子中位置3处的Asp替换为Glu倾向于降低对GLP-2受体和GLP-1受体中的一种或两种的效力，即使在天然GLP-1分子的位置3处存在Glu时也是如此。同时，在位置5和7中的一个或两个处并入Thr残基看来补偿了所损失效力的一些或全部。认为通过在位置29处并入His(H)、Tyr(Y)、Lys(K)或Gln(Q)来代替分别存在于野生型人GLP-1和GLP-2中的Gly(G)和Thr(T)残基也提供了效力的进一步改善。
在式I的一些实施方案中：
X2是Aib或G
X5是T或S；
X7是T或S；
X8是S；
X10是L或Ψ；
X11是A或S；
X15是D或E；
X16是G、E、A或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X19是A或S；
X20是R或Ψ；
X21是D、L或E；
X24是A；
X27是I、Q、K或Y；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；
X29是H、Y或Q；并且
X33是D或E。
在Ψ不在X16或X17处的情况下，可期望X16是E且X17是Q。
在一些实施方案中，X11是A且X15是D。在另一些实施方案中，X11是S且X15是E。在另一些实施方案中，X11是A且X15是E。
在一些实施方案中，X27是I。
在一些实施方案中，X29是H。在这些实施方案的某些中，X28是A且X29是H，或者X28是E且X29是H。
在一些实施方案中，X29是Q且任选地X27是Q。
在一些实施方案中，X27至X29处的残基具有选自以下的序列：
IQH；
IEH
IAH；
IHH；
IYH；
ILH；
IKH；
IRH；
ISH；
QQH；
YQH；
KQH；
IQQ
IQY；
IQT；和
IAY。
在一些实施方案中，X*是式II的肽：
H-X2-EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (II)(SEQ ID NO 2)
其中：
X2是Aib或G
X5是T或S；
X7是T或S；
X16是G或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X21是D或L；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；
X29是H、Y或Q；
在式I或式II的一些实施方案中，X16是Ψ且X17是Q、E、K或L。例如，X17可以是Q，或者X17可选自E、K和L。在另一些实施方案中，X16是G且X17是Ψ。
可能期望X21是D。
X28可选自Q、E和A，例如，其可以是Q或E。在一些残基组合中，Q可以是优选的。在另一些中，E可以是优选的，包括但不限于当X16是G且X17是Ψ时。或者，X28可选自A、H、Y、L、K、R和S。
X*可以是式III的肽：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SE-X10-ATILD-X16-X17-AA-X20-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD(III)(SEQ ID NO 3)
其中：
X5是T或S；
X7是T或S；
X10是L或Ψ；
X16是G、E、A或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X20是R或Ψ；
X21是D或L；
X28是E、A或Q；
X29是H、Y或Q；
并且X5和X7中的至少一者是T。
X*可以是式IV的肽：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-X16-X17-AAR-X21-FIAWLI-X28-X29-KITD (IV)(SEQ ID NO 4)
其中：
X5是T或S；
X7是T或S；
X16是G或Ψ；
X17是E、K、L或Ψ；
X21是D或L；
X28是E或A；
X29是H、Y或Q；
并且X5和X7中的至少一者是T。
在式I至IV中任一个的一些实施方案中，X16是Ψ且X17是E、K或L。
在式I至IV的另一些实施方案中，X16是G且X17是Ψ。
在任一种情况下，还可包括以下残基组合：
X21是D且X28是E；
X21是D且X28是A；
X21是L且X28是E；
X21是L且X28是A。
X*可以是式V的肽：
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-Ψ-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (V)(SEQ ID NO5)
其中：
X5是T或S；
X7是T或S；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S，例如Q、E、A、H、Y或L；
X29是H、Y或Q；
并且X5和X7中的至少一者是T。
在式III的一些实施方案中，X28是Q或E。在式III的一些实施方案中，X28是Q。在另一些实施方案中，X28是A、H、Y、L、K、R或S，例如A、H、Y或L。
在上述任何式或实施方案中，双重激动剂包含以下残基组合之一：
X5是S且X7是T；
X5是T且X7是S；
X5是T且X7是T。
可优选的是，X5是S且X7是T，或X5是T且X7是T。
在上述任何式或实施方案中，可期望X29是H。
在一些实施方案中，Ψ是侧链与取代基Z1-或Z1-Z2-缀合的Lys残基。
在一些实施方案中，单独或与-Z2-组合的Z1-是十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基。
在一些实施方案中，单独或与-Z2-组合的Z1-是：
13-羧基十三烷酰基，即HOOC-(CH2)12-(CO)-；
15-羧基十五烷酰基，即HOOC-(CH2)14-(CO)-；
17-羧基十七烷酰基，即HOOC-(CH2)16-(CO)-；
19-羧基十九烷酰基，即HOOC-(CH2)18-(CO)-；或
21-羧基二十一烷酰基，即HOOC-(CH2)20-(CO)-。
在一些实施方案中，Z2不存在。
在一些实施方案中，Z2包含单独的ZS1或与ZS2和/或ZS3组合的ZS1。
在这样的一些实施方案中：
-ZS1-是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；
-ZS2-，当存在时，是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且
-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基酸单元独立地选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G，例如肽序列KEK。
Z2可具有式-ZS1-ZS3-ZS2-，其中ZS1与Z1键合并且ZS2与Ψ的氨基酸组分的侧链键合。
因此，在一些实施方案中，-Z2-是：
isoGlu(Peg3)0-3；
β-Ala(Peg3)0-3；
isoLys(Peg3)0-3；或
4-氨基丁酰基(Peg3)0-3。
在另一些实施方案中，-Z2-是：
isoGlu-KEK-(Peg3)0-3(SEQ ID NO 6)。
取代基Z1-Z2-的一些具体实例如下示出。在一些实施方案中，Z1-Z2-是[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu。例如，Ψ可以是K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)。在一些实施方案中，Z1-Z2-是：
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-；
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-；
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3-；
[十六烷酰基]-βAla-；
[十六烷酰基]-isoGlu-；或
十八烷酰基-。
例如，Ψ可以是：
K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)；
K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3)；
K([19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3)；
K([十六烷酰基]-βAla-；
K([十六烷酰基]-isoGlu)；或
K(十八烷酰基)。
当存在时，U表示1至15个残基的肽序列，所述残基各自独立地选自K(即L-赖氨酸)、k(即D-赖氨酸)、E(Glu)、A(Ala)、T(Thr)、I(Ile)、L(Leu)和Ψ。例如，U可以是1至10个氨基酸长、1至7个氨基酸长、3至7个氨基酸长、1至6个氨基酸长或3至6个氨基酸长。
通常来说，U包含至少一个带电荷的氨基酸(K、k或E)，并且优选两个或更多个带电荷的氨基酸。在一些实施方案中，其包含至少2个带正电荷的氨基酸(K或k)，或至少1个带正电荷的氨基酸(K或k)和至少一个带负电荷的氨基酸(E)。在一些实施方案中，U的所有氨基酸残基(除了Ψ，如果存在的话)都带电荷。例如，U可以是交替地带正电荷和带负电荷的氨基酸的链。
在某些实施方案中，U仅包含选自K、k、E和Ψ的残基。
在某些实施方案中，U仅包含选自K、k和Ψ的残基。
当U仅包含赖氨酸残基(无论是K或k)时，所有残基可具有L-构型或所有可具有D-构型。一些实例包括K1-15、K1-10和K1-7，例如K3、K4、K5、K6和K7，尤其是K5和K6。另一些实例包括k1-15、k1-10和k1-7，例如k3、k4、k5、k6和k7，尤其是k5和k6。
肽序列U的另一些实例包括
KEK，EKEKEK(SEQ ID NO 7)，EkEkEk(SEQ ID NO 8)，AKAAEK(SEQ ID NO 9)，AKEKEK(SEQ ID NO 10)和ATILEK(SEQ ID NO 11)。
在任何情况下，这些残基之一可替换为Ψ。在序列U包含残基Ψ的情况下，可能期望U的C端残基是Ψ。因此，序列U的另一些实例包括K1-14-Ψ、K1-9-Ψ和K1-6-Ψ，例如K2-Ψ、K3-Ψ、K4-Ψ、K5-Ψ和K6-Ψ，尤其是K4-Ψ和K5.-Ψ。另一些实例包括k1-14-Ψ、k1-9-Ψ和k1-6-Ψ，例如k2-Ψ、k3-Ψ、k4-Ψ、k5-Ψ和k6-Ψ，尤其是k4-Ψ和k5-Ψ。另一些实例包括
KEΨ，EKEKEΨ(SEQ ID NO 12)，EkEkEΨ(SEQ ID NO 13)AKAAEΨ(SEQ ID NO14)，AKEKEΨ(SEQ ID NO 15)和ATILEΨ(SEQ ID NO 16)。
在一些实施方案中，U不存在。
在一些实施方案中，R1是Hy和/或R2是OH。
肽X*或肽X*-U可具有以下序列：
H[Aib]EGTFSSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 17)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 18)；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨEAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 19)；
H[Aib]EGTFSSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 20)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 21)；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨKAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 22)；
H[Aib]EGTFSSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 23)；
H[Aib]EGSFTSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 24)；
H[Aib]EGTFTSELATILDGΨAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 25)；
H[Aib]EGTFSSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 26)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨLAARDFIA WLIEHKITD(SEQ ID NO 27)；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨLAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 28)；
H[Aib]EGTFSSELATILDΨLAARDFIWIAHKITD(SEQ ID NO 29)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨLAARDFIAWLIAHK1TD(SEQ ID NO 30)；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨLAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 31)；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨEAARLFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 32)；
H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 33)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 34)；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 35)；
H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 36)；
H[Aib]EGTFSSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 37)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDF1AWLIAHKITD(SEQ ID NO 38)；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 39)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 40)；
H[Aib]EGTFTSELATILDΨQAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 41)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIHHKITD(SEQ ID NO 42)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIYHKITD(SEQ ID NO 43)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLILHKITD(SEQ ID NO 44)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIKHKITD(SEQ ID NO 45)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIRHKITD(SEQ ID NO 46)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLISHKITD(SEQ ID NO 47)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLQQHKITD(SEQ ID NO 48)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLYQHKITD(SEQ ID NO 49)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLKQHKITD(SEQ ID NO 50)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQQKITD(SEQ ID NO 51)；
H[Aib]EGSFTSELATILDΨQAARDFIAWLIQYKITD(SEQ ID NO 52)；
H[Aib]EGTFSSELSTILEΨQASREFIAWLIAYKITE(SEQ ID NO 53)；
H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkΨ(SEQ ID NO 54)；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkΨ(SEQ ID NO 55)；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkΨ(SEQ ID NO 56)；
H[Aib]EGSFTSEΨATILDEQAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 57)；
H[Aib]EGSFTSELATILEGΨAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 58)；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAAΨDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 59)；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAAΨDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 60)；
H[Aib]EGTFTSEΨATILDEQAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 61)；
H[Aib]EGSFTSELATILDAΨAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 62)；或
H[Aib]EGSFTSELATILDAKAAΨDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 63)。
肽X*或肽X*-U可具有以下序列：
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]EAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 64)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]EAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 65)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]EAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 66)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]KAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 67)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]KAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 68)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]KAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 69)；
H[Aib]EGTFSSELATILDG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 70)；
H[Aib]EGSFTSELATILDG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 71)；
H[Aib]EGTFTSELATILDG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 72)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 73)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 74)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 75)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 76)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 77)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]LAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 78)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]EAARLFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 79)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 80)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 81)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 82)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 83)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 84)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 85)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 86)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 87)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 88)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIHHKITD(SEQ ID NO 89)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIYHKITD(SEQ ID NO 90)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLILHKITD(SEQ ID NO 91)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIKHKITD(SEQ ID NO 92)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIRHKITD(SEQ ID NO 93)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLISHKITD(SEQ ID NO 94)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLQQHKITD(SEQ ID NO 95)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLYQHKITD(SEQ ID NO 96)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLKQHKITD(SEQ ID NO 97)；
H[Aib]EGSFTSELATI LD[K＊]QAARDFIAWLIQQKITD(SEQ ID NO 98)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K＊]QAARDFIAWLIQYKITD(SEQ ID NO 99)；
H[Aib]EGTFSSELSTILE[K＊]QASREFIAWLIAYKITE(SEQ ID NO 100)；
H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k＊](SEQ ID NO 101)；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkk[k＊](SEQ ID NO 102)；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkk[k＊](SEQ ID NO 103)；
H[Aib]EGSFTSE[K＊]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 104)；
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K＊]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 105)；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K＊]DFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 106)；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K＊]DFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 107)；
H[Aib]EGTFTSE[K＊]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 108)；
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K＊]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 109)；或
H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K＊]DFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 110)；
其中K*或k*分别表示侧链与取代基Z1-或Z1Z2-缀合的L或D赖氨酸残基。
例如，肽X*或肽X*-U可具有以下序列：
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 111)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 112)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 113)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 114)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 115)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 116)；
H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 117)；
H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 118)；
H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 119)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 120)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 121)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 122)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 123)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 124)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 125)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 126)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 127)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基一十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 128)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 129)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 130)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 131)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 132)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 133)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 134)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 135)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD(SEQ ID NO 136)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD(SEQ ID NO 137)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD(SEQ ID NO 138)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD(SEQ ID NO 139)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD(SEQ ID NO 140)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD(SEQ ID NO 141)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([十六烷酰基]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD(SEQ ID NO142)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD(SEQ ID NO 143)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD(SEQ ID NO 144)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD(SEQ ID NO 145)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K(十八烷酰基)]QAARDFIAWLIQYKITD(SEQ ID NO 146)；
H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(十六烷酰基-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE(SEQ ID NO147)；
H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)](SEQ ID NO 148)；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)](SEQ ID NO 149)；
H[Aib]EGSFTSEL-ATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)](SEQ ID NO 150)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 151)；
H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 152)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 153)；
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 154)；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 155)；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 156)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 157)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 158)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 159)；
H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKlTD(SEQ ID NO 160)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 161)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 162)；
H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 163)；
H[Aib]EGTFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 164)；
H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 165)；
H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 166)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 167)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD(SEQ ID NO 168)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 169)；
H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 170)；
H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 171)；
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 172)；
H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 173)；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 174)；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 175)；
H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 176)；
H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 177)；或
H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD(SEQ ID NO 178)。
双重激动剂可以是：
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物1)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物2)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物3)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物4)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物5)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物6)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物7)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物8)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物9)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物10)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物11)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物12)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物13)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物14)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物15)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD-OH(化合物16)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物17)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物18)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物19)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物20)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物21)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物22)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物23)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物24)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物25)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD-OH(化合物26)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKITD-OH(化合物27)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD-OH(化合物28)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD-OH(化合物29)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD-OH(化合物30)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD-OH(化合物31).
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([十六烷酰基]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD-OH(化合物32)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD-OH(化合物33)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD-OH(化合物34)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD-OH(化合物35)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K(十八烷酰基)]QAARDFIAWLIQYKITD-OH(化合物36)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(十六烷酰基-isoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE-OH(化合物37)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物38)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物39)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物40)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物41)；
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物42)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物43)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物44)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物45)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物46).
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物47)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物48)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物49)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物50)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物51)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物52)；
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物53)；
Hy-H[Aib]EGTFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物54)；
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物55)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物56)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物57)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物58)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物59)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物60)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物61)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物62)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物63)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物64)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物65)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物66)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物67)；或
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物68)。
在一个方面中，双重激动剂是
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 34)。在一个方面中，双重激动剂是：
a.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)；或
b.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)。
在一个优选实施方案中，双重激动剂是Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物18)。
在一个优选实施方案中，双重激动剂是Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物19)。
双重激动剂可以是可药用盐或溶剂合物(例如可药用酸加成盐)的形式。
本发明还提供了包含本发明的双重激动剂、或者其可药用盐或溶剂合物、以及载体、赋形剂或载剂的组合物，其用于这样的方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻，或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停；其中所述方法包括将双重激动剂以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用于患者。载体可以是可药用载体。
组合物可以是药物组合物。药物组合物可配制成适合于通过注射或输注施用的液体。其可配制成实现双重激动剂的缓慢释放。
本发明还提供了根据本发明的双重激动剂，其用于降低或抑制体重增加、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻的方法，其中所述方法包括将双重激动剂以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用于患者。
本发明还提供了根据本发明的双重激动剂，其用于预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停的方法，其中所述方法包括将双重激动剂以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用于患者。
本发明还提供了在有此需要的对象中降低或抑制体重增加、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻的方法，所述方法包括将根据本发明的双重激动剂以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用于对象。
本发明还提供了预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停的方法，所述方法包括将根据本发明的双重激动剂以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用于对象。
本发明还提供了根据本发明的双重激动剂在制备药物中的用途，所述药物用于降低或抑制体重增加、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻，其中所述药物以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用于患者。
本发明还提供了根据本发明的双重激动剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停，其中所述药物以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用于患者。
另一方面提供了治疗性药盒，包含根据本发明的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其用于这样的方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻，或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停；或者用于降低或抑制体重增加、降低胃排空或肠转运、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻，其中所述方法包括将双重激动剂以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用于患者。
在一个方面中，患者或对象(在本文中可互换使用的术语)在施用双重激动剂之后可能经历增强的饱腹感。
附图说明
图1：在向健康对象给予单剂量之后，化合物18(Cpd.18)的平均药代动力学谱。
图2：多次递增剂量研究设计。上部的线表示用化合物18治疗的患者数目，下部的线表示安慰剂施用，菱形表示安全性评价。
图3：在1b期研究中给予多次递增剂量之后体重的变化。
图4：随机化(2:2:1:1)平行组、双盲的安慰剂对照研究设计的图示，其中54名肥胖的个体将接受1)化合物18 2/4/6mg、2)化合物18 2/4mg、3)安慰剂2/4/6mg、或4)安慰剂2/4mg，持续12周的时间。
具体实施方式
除非本文中另有定义，否则本申请中所使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常来说，与本文中所述化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学相关使用的命名及其技术是本领域中公知并且通常使用的那些。
本申请中提及的所有专利、已公开的专利申请和非专利出版物特别地通过引用并入本文。在冲突的情况下，以本说明书(包括其具体定义)为准。
本文中所述本发明的每个实施方案可单独或者与本发明的一个或更多个其他实施方案组合使用。
a.定义
除非另有指明，否则为在本书面描述中使用的具体术语提供以下定义。
在本说明书通篇，词语“包括/包含(comprise)”及其语法变体(例如“comprises”或“comprising”)应理解为意指包含/包括指定的整体或组分，或者整体或组分的组，但不排除任何其他整体或组分，或者整体或组分的组。
除非上下文另有明确规定，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。
术语“患者”、“对象”和“个体”可互换使用，并且是指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，例如人、灵长类、家畜动物(例如，牛和猪)、伴侣动物(例如，犬和猫)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。
本发明上下文中的术语“溶剂合物”是指在溶质(这里指的是根据本发明的肽或其可药用盐)与溶剂之间形成的确定化学计量的复合物。在这种情况下，溶剂可例如是水、乙醇或者其他可药用的、通常为小分子的有机物质，例如但不限于乙酸或乳酸。当所涉及的溶剂是水时，这样的溶剂合物通常被称为水合物。
本发明上下文中使用的术语“激动剂”是指激活所涉及的受体类型的物质(配体)。
在本说明书和权利要求书通篇，使用了用于天然存在的氨基酸的常规三字母和单字母代码，即
A(Ala)、G(Gly)、L(Leu)、I(Ile)、V(Val)、F(Phe)、W(Trp)、S(Ser)、T(Thr)、Y(Tyr)、N(Asn)、Q(Gln)、D(Asp)、E(Glu)、K(Lys)、R(Arg)、H(His)、M(Met)、C(Cys)和P(Pro)；
以及用于其他α-氨基酸的普遍接受的三字母代码，例如肌氨酸(Sar)、正亮氨酸(Nle)、α-氨基异丁酸(Aib)、2,3-二氨基丙酸(Dap)、2,4-二氨基丁酸(Dab)和2,5-二氨基戊酸(鸟氨酸；Orn)。当在本说明书中的通式或序列中使用时，尤其是当该式或序列的其余部分使用单字母代码示出时，这样的其他α-氨基酸可在方括号“[]”中示出(例如“[Aib]”)。除非另有指明，否则本发明的肽中的氨基酸残基为L-构型。然而，可并入D-构型氨基酸。在本发明的上下文中，用小写字母书写的氨基酸代码表示所述氨基酸的D-构型，例如，“k”表示赖氨酸(K)的D-构型。
本文中公开的序列是这样的序列：在序列的氨基端(N端)并入“Hy-”部分并且在序列的羧基端(C端)并入“-OH”部分或“-NH2”部分。在这样的情况下，并且除非另有指明，否则所涉及的序列的N端的“Hy-”部分表示氢原子[即在通式中R1＝氢＝Hy；对应于N端存在游离的伯氨基或仲氨基]，而序列C端的“-OH”或“-NH2”部分分别表示羟基[例如在通式中R2＝OH；对应于C端存在羧基(COOH)]或氨基[例如在通式中R2＝[NH2]；对应于C端存在酰胺基(CONH2)]。在本发明的每个序列中，C端“-OH”部分可被替换为C端“-NH2”部分，且反之亦然。
关于GLP-2多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”被定义为在比对序列并引入空位(gap)(如果必要的话)以实现最大百分比序列同一性之后并且不考虑作为序列同一性的一部分的任何保守替换的情况下，候选序列中与野生型(人)GLP-2序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。序列比对可由技术人员使用本领域中公知的技术进行，例如使用可公开获得的软件，例如BLAST、BLAST2或Align软件。例如，参见Altschul et al.,Methods in Enzymology 266:460-480(1996)或Pearson et al.,Genomics 46:24-36,1997。
本文中使用的百分比序列同一性在本发明的上下文中可使用这些程序以其默认设置来确定。更一般地，技术人员可容易地确定用于确定比对的合适的参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。
双重激动剂化合物
根据本发明，双重激动剂具有至少一种GLP-1和至少一种GLP-2生物活性。示例性GLP-1生理活性包括降低肠转运速率，降低胃排空速率，降低食欲、食物摄入或体重，以及改善葡萄糖控制和葡萄糖耐受性。示例性GLP-2生理活性包括引起肠质量(例如小肠或结肠的质量)增大、肠修复以及改善肠屏障功能(即降低肠的渗透性)。可在体内测定中评估这些参数，其中在已经用双重激动剂处理受试动物之后确定肠或其一部分的质量和渗透性。
双重激动剂对GLP-1和GLP-2受体(例如人GLP-1和GLP-2受体)具有激动剂活性。体外受体激动剂活性的EC50值可用作对给定受体的激动剂效力的数值量度。EC50值是在特定测定中达到该化合物最大活性的一半所需的化合物浓度(例如mol/L)的量度。在同一测定中，对特定受体的数值EC50低于参考化合物的EC50的化合物可被认为比参考化合物具有对该受体更高的效力。
GLP-1活性
在一些实施方案中，双重激动剂对GLP-1受体(例如人GLP-1受体)的EC50低于2.0nM、低于1.5nM、低于1.0nM、低于0.9nM、低于0.8nM、低于0.7nM、低于0.6nM、低于0.5nM、低于0.4nM、低于0.3nM、低于0.2nM、低于0.1nM、低于0.09nM、低于0.08nM、低于0.07nM、低于0.06nM、低于0.05nM、低于0.04nM，例如当使用下面实例中所述的GLP-1受体效力测定进行评估时。
在一些实施方案中，双重激动剂对GLP-1受体的EC50为0.005至2.5nM、0.01nM至2.5nM、0.025至2.5nM、0.005至2.0nM、0.01nM至2.0nM、0.025至2.0nM、0.005至1.5nM、0.01nM至1.5nM、0.025至1.5nM、0.005至1.0nM、0.01nM至1.0nM、0.025至1.0nM、0.005至0.5nM、0.01nM至0.5nM、0.025至0.5nM、0.005至0.25nM、0.01nM至0.25nM、0.025至0.25nM，例如当使用下面实例中所述的GLP-1受体效力测定进行评估时。
可通过当在同一测定中测量二者时将双重激动剂的效力与已知(或参考)GLP-1激动剂的效力进行比较来得到GLP-1激动剂活性的替代量度。因此，对GLP-1受体的相对效力可定义为：
[EC50(参考激动剂)]/[EC50(双重激动剂)]。
因此，值1表示双重激动剂和参考激动剂具有相等的效力，值>1表示双重激动剂比参考激动剂具有更高的效力(即更低的EC50)，并且值<1表示双重激动剂比参考激动剂具有更低的效力(即更高的EC50)。
参考GLP-1激动剂可例如是人GLP-1(7-37)、利拉鲁肽(liraglutide)(NN2211；Victoza)或毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)，但优选是利拉鲁肽。
通常来说，相对效力将是0.001至100，例如，0.001至10、0.001至5、0.001至1、0.001至0.5、0.001至0.1、0.001至0.05、或0.001至0.01、0.01至10、0.01至5、0.01至1、0.01至0.5、0.01至0.1、或0.01至0.05；0.05至10、0.05至5、0.05至1、0.05至0.5、或0.05至0.1；0.1至10、0.1至5、0.1至1、或0.1至0.5；0.5至10、0.5至5、或0.5至1；1至10、或1至5；或5至10。
下面实例中所述的双重激动剂具有比利拉鲁肽略低的GLP-1效力，并且因此可例如具有0.01至1、0.01至0.5、或0.01至0.1的相对效力。
相比之下，与野生型人GLP-2(hGLP-2(1-33))或[Gly2]-hGLP-2(1-33)(即在位置2处具有甘氨酸的人GLP-2，也称为替度鲁肽(teduglutide))相比，本发明的双重激动剂对GLP-1受体(例如人GLP-1受体)具有更高的效力。因此，与hGLP-2(1-33)或替度鲁肽相比，所述双重激动剂对GLP-1受体的相对效力大于1，通常大于5或大于10，并且可高至100、高至500或甚至更高。
GLP-2活性
在一些实施方案中，双重激动剂对GLP-2受体(例如人GLP-2受体)的EC50低于2.0nM、低于1.5nM、低于1.0nM、低于0.9nM、低于0.8nM、低于0.7nM、低于0.6nM、低于0.5nM、低于0.4nM、低于0.3nM、低于0.2nM、低于0.1nM、低于0.09nM、低于0.08nM、低于0.07nM、低于0.06nM、低于0.05nM、低于0.04nM、低于0.03nM、低于0.02nM或低于0.01nM，例如当使用下面实例中所述的GLP-2受体效力测定进行评估时。
在一些实施方案中，双重激动剂对GLP-2受体的EC50为0.005至2.0nM、0.01nM至2.0nM、0.025至2.0nM、0.005至1.5nM、0.01nM至1.5nM、0.025至1.5nM、0.005至1.0nM、0.01nM至1.0nM、0.025至1.0nM、0.005至0.5nM、0.01nM至0.5nM、0.025至0.5nM、0.005至0.25nM、0.01nM至0.25nM、0.025至0.25nM，例如当使用下面实例中所述的GLP-2受体效力测定进行评估时。
可通过当在同一测定中测量二者时将双重激动剂的效力与已知(或参考)GLP-2激动剂的效力进行比较来得到GLP-2激动剂活性的替代量度。因此，对GLP-2受体的相对效力可定义为：
[EC50(参考激动剂)]/[EC50(双重激动剂)]
因此，值1表示双重激动剂和参考激动剂具有相等的效力，值>1表示双重激动剂比参考激动剂具有更高的效力(即更低的EC50)，并且值<1表示双重激动剂比参考激动剂具有更低的效力(即更高的EC50)。
参考GLP-2激动剂可例如是人GLP-2(1-33)或替度鲁肽([Gly2]-hGLP-2(1-33))，但优选是替度鲁肽。通常来说，相对效力将是0.001至100，例如，0.001至10、0.001至5、0.001至1、0.001至0.5、0.001至0.1、0.001至0.05、或0.001至0.01；0.01至10、0.01至5、0.01至1、0.01至0.5、0.01至0.1、或0.01至0.05；0.05至10、0.05至5、0.05至1、0.05至0.5、或0.05至0.1；0.1至10、0.1至5、0.1至1、或0.1至0.5；0.5至10、0.5至5、或0.5至1；1至10、或1至5；或5至10。
下面实例中所述的双重激动剂具有比替度鲁肽略低的GLP-2效力，并且因此可例如具有0.01至1、0.01至0.5或0.01至0.1的相对效力。
相比之下，与人GLP-1(7-37)、利拉鲁肽(NN2211；Victoza)或毒蜥外泌肽-4相比，本发明的双重激动剂对GLP-2受体(例如人GLP-2受体)具有更高的效力。因此，与人GLP-1(7-37)、利拉鲁肽(NN2211；Victoza)或毒蜥外泌肽-4相比，所述双重激动剂对GLP-2受体的相对效力大于1，通常大于5或大于10，并且可高至100、高至500或甚至更高(如果参考GLP-1激动剂甚至对GLP-2受体发挥可检出的活性的话)。
应理解，双重激动剂对每种受体的绝对效力远不如GLP-1与GLP-2激动剂活性之间的平衡重要。因此，绝对GLP-1或GLP-2效力低于已知的激动剂对那些受体的效力是完全可接受的，只要双重激动剂化合物对这两种受体均发挥可接受的相对效力水平即可。如果需要的话，可通过提高剂量来补偿绝对效力的任何明显缺陷。
b.取代基
本发明的双重激动剂包含残基Ψ，其包含其中侧链与取代基Z1-或Z1-Z2-缀合的Lys、Arg、Orn、Dap或Dab的残基，其中Z1表示CH3-(CH2)10-22-(CO)-或HOOC-(CH2)10-22-(CO)-部分，并且Z2当存在时表示间隔区(spacer)。
间隔区Z2选自-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1、-ZS2-、-ZS3-、-ZS1ZS3-、-ZS2ZS3-、-ZS3ZS1-、-ZS3ZS2-、-ZS1ZS2ZS3-、-ZS1ZS3ZS2-、-ZS2ZS1ZS3-、-ZS2ZS3ZS1-、-ZS3ZS1ZS2-、-ZS3ZS2ZS1-、ZS2ZS3ZS2-，其中：
ZS1是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；
ZS2是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且
ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基酸单元选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G。
在一些实施方案中，Z2是式-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1或ZS2的间隔区，其中-ZS1-是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；并且-ZS2-是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3。
不希望受到理论的束缚，认为Z1的烃链结合血流中的白蛋白，因此保护本发明的双重激动剂免于酶促降解，这可延长双重激动剂的半衰期。
取代基还可调节双重激动剂对GIP-2受体和/或GLP-1受体的效力。
取代基Z1-或Z1-Z2-与相关氨基酸残基的α-碳的侧链远端处的官能团缀合。因此，取代基的存在可降低或完全消除所涉及的氨基酸(Lys、Arg、Orn、Dab、Dap)侧链参与由该官能团介导的相互作用(例如分子内和分子间相互作用)的正常能力。因此，双重激动剂的总体特性可对与取代基缀合的实际氨基酸的变化相对不敏感。因此，认为在允许Ψ的任何位置可存在残基Lys、Arg、Orn、Dab或Dap中的任一种。然而，在某些实施方案中，与取代基缀合的氨基酸是Lys或Orn可以是有利的。
Z1部分可与氨基酸侧链中的官能团共价键合，或者作为替代地可通过间隔区Z2与氨基酸侧链官能团缀合。
此处使用术语“缀合”来描述一个可识别的化学部分与另一个可识别的化学部分的共价连接，以及这样的部分之间的结构关系。其不应被认为是意指任何特定的合成方法。
Z1、ZS1、ZS2、ZS3与同取代基结合的氨基酸侧链(本文中统称为Ψ)之间的键是肽键。换言之，该单元可通过酰胺缩合反应连接。
Z1包含具有10至24个碳(C)原子(例如10至22个C原子，例如10至20个C原子)的烃链。优选地，其具有至少10个或至少11个C原子，并且优选地其具有20个或更少的C原子，例如18个或更少的C原子。例如，该烃链可包含12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。例如，其可包含18或20个碳原子。
在一些实施方案中，Z1是选自以下的基团：十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基和二十烷酰基，优选十六烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基，更优选十八烷酰基或二十烷酰基。
作为替代的Z1基团来自于式HOOC-(CH2)12-22-COOH的长链饱和α,ω-二羧酸，优选来自在脂族链中具有偶数个碳原子的长链饱和α,ω-二羧酸。例如，Z1可以是：
13-羧基十三烷酰基，即HOOC-(CH2)12-(CO)-；
15-羧基十五烷酰基，即HOOC-(CH2)14-(CO)-；
17-羧基十七烷酰基，即HOOC-(CH2)16-(CO)-；
19-羧基十九烷酰基，即HOOC-(CH2)18-(CO)-；或
21-羧基二十一烷酰基，即HOOC-(CH2)20-(CO)-。
如上所述，Z1可通过间隔区Z2与氨基酸侧链缀合。当存在时，间隔区与Z1和氨基酸侧链连接。
间隔区Z2具有-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS2-ZS1、-ZS2-、-ZS3-、-ZS1ZS3-、-ZS2ZS3-、-ZS3ZS1-、-ZS3ZS2-、-ZS1ZS2ZS3-、-ZS1ZS3ZS2-、-ZS2ZS1ZS3-、-ZS2ZS3ZS1-、-ZS3ZS1ZS2-、-ZS3ZS2ZS1-、ZS2ZS3ZS2-，其中
-ZS1-是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；
-ZS2-是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且
-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基酸单元独立地选自A(Ala)、L(Leu)、S(Ser)、T(Thr)、Y(Tyr)、Q(Gln)、D(Asp)、E(Glu)、K(L-Lys)、k(D-Lys)、R(Arg)、H(His)、F(Phe)和G(Gly)。
术语“isoGlu”和“isoLys”表示通过其侧链羧基或胺官能团而参与键的氨基酸的残基。因此，isoGlu通过其α氨基和侧链羧基来参与键，而isoLys通过其羧基和侧链氨基来参与。在本说明书的上下文中，术语“γ-Glu”和“isoGlu”可互换使用。
术语Peg3用于指8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基。
例如，ZS3可以是3至6个氨基酸长，即3、4、5或6个氨基酸长。
在一些实施方案中，ZS3的氨基酸独立地选自K、k、E、A、T、I和L，例如选自K、k、E和A，例如选自K、k和E。
通常来说，ZS3包含至少一个带电荷的氨基酸(K、k、R或E，例如K、k或E)，并且优选两个或更多个带电荷的氨基酸。在一些实施方案中，其包含至少2个带正电荷的氨基酸(K、k或R，尤其是K或k)，或至少1个带正电荷的氨基酸(K、k或R，尤其是K或k)和至少一个带负电荷的氨基酸(E)。在一些实施方案中，ZS3的所有氨基酸残基都是带电荷的。例如，ZS3可以是交替地带正电荷和带负电荷的氨基酸链。
ZS3部分的一些实例包括KEK，EKEKEK(SEQ ID NO 7)，kkkkkk(SEQ ID NO 179)，EkEkEk(SEQ ID NO 8)，AKAAEK(SEQ ID NO 9)，AKEKEK(SEQ ID NO 10)和ATILEK(SEQ IDNO 11)。
不受理论束缚，认为将ZS3并入到脂肪酸链与肽骨架之间的接头中可通过增强双重激动剂对血清白蛋白的亲和力来延长双重激动剂的半衰期。
在一些实施方案中，-Z2-是-ZS1-或-ZS1-ZS2-；换言之，-Z2-选自：
isoGlu(Peg3)0-3；
β-Ala(Peg3)0-3；
isoLys(Peg3)0-3；和
4-氨基丁酰基(Peg3)0-3。
因此，取代基Z1-的某些实例包括：
[十二烷酰基]、[十四烷酰基]、[十六烷酰基]、[十八烷酰基]、[二十烷酰基]、[13-羧基-十三烷酰基]、[15-羧基-十五烷酰基]、[17-羧基-十七烷酰基]、[19-羧基-十九烷酰基]、[21-羧基-二十一烷酰基]。
更广泛地，-Z2-可以是-ZS1-、-ZS1-ZS2-、-ZS3-ZS1-、-ZS1-ZS3-、-ZS1-ZS3-ZS2-、-ZS3-ZS2-ZS1-或ZS3-。因此，-Z2-可选自：
isoGlu(Peg3)0-3；
β-Ala(Peg3)0-3；
isoLys(Peg3)0-3；
4-氨基丁酰基(Peg3)0-3；
isoGlu(KEK)(Peg3)0-3；
β-Ala(KEK)(Peg3)0-3；
isoLys(KEK)(Peg3)0-3；
4-氨基丁酰基(KEK)(Peg3)0-3；
KEK(isoGlu)(SEQ ID NO 180)；
KEK(β-Ala)(SEQ ID NO 181)；
KEK(isoLys)(SEQ ID NO 182)；
KEK(4-氨基丁酰基)(SEQ ID NO 183)；
isoGlu(KEK)(SEQ ID NO 6)；
β-Ala(KEK)(SEQ ID NO 184)；
isoLys(KEK)(SEQ ID NO 185)；
4-氨基丁酰基(KEK)(SEQ ID NO 186)；
KEK(isoGlu)(Peg3)0-3；
KEK(β-Ala)(Prg3)0-3；
KEK(isoLys)(Peg3)0-3；和
KEK(4-氨基丁酰基)(Peg3)0-3；
取代基Z1-Z2-的某些实例包括：
[十二烷酰基]-isoGlu、[十四烷酰基]-isoGlu、[十六烷酰基]-isoGlu、[十八烷酰基]-isoGlu、[二十烷酰基]-isoGlu、
[十六烷酰基]-βAla、[十八烷酰基]-βAla、[二十烷酰基]-βAla、[十四烷酰基]-βAla、[十二烷酰基]-βAla、
[十二烷酰基]-isoGlu-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-Peg3、
[十二烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys、[十四烷酰基]-isoLys、[十六烷酰基]-isoLys、[十八烷酰基]-isoLys、[二十烷酰基]-isoLys、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[十二烷酰基]-isoLys-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla、[13-羧基-十三烷酰基]-βAla、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3和[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3。
取代基Z1-Z2-的另一些实例包括：
[十二烷酰基]-isoLys、[十四烷酰基]-isoLys、[十六烷酰基]-isoLys、[十八烷酰基]-isoLys、[二十烷酰基]-isoLys、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[十六烷酰基]-KEK、[十八烷酰基]-KEK、[二十烷酰基]-KEK、[十四烷酰基]-KEK、[十二烷酰基]-KEK、
[十二烷酰基]-Peg3、[十四烷酰基]-Peg3、[十六烷酰基]-Peg3、
[十八烷酰基]-Peg3、[二十烷酰基]-Peg3、
[十二烷酰基]-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
十二烷酰基]-isoLys-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、
[十二烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[十二烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[十二烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十四烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十六烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[十八烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[二十烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu、[21-羧基-hen21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla、[13-羧基-十三烷酰基]-βAla、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK、[13-羧基-十三烷酰基]-KEK、
[13-羧基-十三烷酰基]-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-KEK-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-isoLys-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-βAla-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[13-羧基-十三烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[15-羧基-十五烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、[21-羧基-二十一烷酰基]-KEK-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3。
某些优选的取代基Z1-和Z1-Z2-包括：
[十六烷酰基]、[十八烷酰基]、[17-羧基-十七烷酰基]、[19-羧基-十九烷酰基]、
[十六烷酰基]-isoGlu、[十八烷酰基]-isoGlu、
[十六烷酰基]-βAla、[十八烷酰基]-βAla、
[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[十六烷酰基]-βAla-Peg3、
[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-isoLys、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[十六烷酰基]-isoLys-Peg3、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla、
[19-羧基-十九烷酰基]-βAla、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3、[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-Peg3-Peg3-Peg3。
更优选的取代基Z1-Z2-包括：
[十六烷酰基]-isoGlu、
[十六烷酰基]-βAla、
[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[十六烷酰基]-βAla-Peg3、
[十六烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-isoLys、
[十六烷酰基]-isoLys-Peg3、
[十六烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-Peg3-Peg3-Peg3。
另一些优选的取代基Z1-Z2-包括：
[十六烷酰基]-KEK、[十八烷酰基]-KEK、
[十六烷酰基]-βAla-Peg3、
[十六烷酰基]-KEK-Peg3、
[十六烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK、
[19-羧基-十九烷酰基]-KEK、
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoLys-KEK
[19-羧基-十九烷酰基]-isoLys-KEK、
[17-羧基-十七烷酰基]-βAla-KEK
[19-羧基-十九烷酰基]-βAla-KEK、[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[十六烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、
[十六烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-KEK-Peg3-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3、
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3、
[19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3。
包含任选地通过间隔区与氨基酸侧链缀合之不同取代基(脂肪酸，FA)的Ψ的一些实例如下所示：
此外，与赖氨酸残基的侧链缀合的取代基[十六烷酰基]-isoGlu如下所示：
因此，Lys残基的侧链通过酰胺键联与isoGlu间隔区-Z2-(-ZS1-)的侧链羧基共价连接。十六烷酰基(Z1)通过酰胺键联与isoGlu间隔区的氨基共价连接。
与赖氨酸残基的侧链缀合的取代基[十六烷酰基]-[4-氨基丁酰基]-如下所示：
与赖氨酸残基的侧链缀合的取代基[(十六烷酰基)iso-Lys]-如下所示：
与赖氨酸残基的侧链缀合的取代基[(十六烷酰基)β-Ala]-如下所示：
-Z2-Z1组合的一些另外的具体实例如下所示。在每种情况下，---表示与Ψ之氨基酸组分的侧链的连接点：
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-Peg3-Peg3
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu
[17-羧基-十七烷酰基]-iso-Lys-Peg3
[17-羧基-十七烷酰基]-β-Ala-Peg3
4-[17-羧基-十七烷酰基]氨基丁酰基-Peg3
[17-羧基-十七烷酰基]-KEK-isoGlu-Peg3-Peg3
[17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3-Peg3
技术人员将熟知用于制备本发明上下文中使用的取代基以及将其与双重激动剂肽中的合适氨基酸的侧链缀合的合适技术。合适的化学过程的实例参见WO98/08871，WO00/55184，WO00/55119，Madsen et al.,J.Med.Chem.50:6126-32(2007)，以及Knudsen etal.,J.Med Chem.43:1664-1669(2000)，其通过引用并入本文。
c.双重激动剂的合成
优选通过固相或液相肽合成方法来合成本发明的双重激动剂。在这种情况下，可参考WO 98/11125，以及尤其是Fields,GB et al.,2002,“Principles and practice ofsolid-phase peptide synthesis”.In:Synthetic Peptides(第二版)，以及本文中的实例。
根据本发明，本发明的双重激动剂可以以多种方式合成或产生，包括例如包括以下的方法：
(a)通过固相或液相肽合成方法合成双重激动剂并回收由此获得的所合成的双重激动剂；或者
(b)由编码前体肽的核酸构建体表达前体肽序列，回收表达产物，以及修饰所述前体肽以产生本发明的化合物。
可通过引入一种或更多种非蛋白原性氨基酸(例如Aib、Orn、Dap或Dab)，在残基Ψ处引入亲脂性取代基Z1或Z1-Z2-，引入适当的末端基团R1和R2等来修饰前体肽。
表达通常由编码所述前体肽的核酸进行，所述表达可在包含这样的核酸的细胞或无细胞表达系统中进行。
优选通过固相或液相肽合成来合成本发明的类似物。在这种情况下，可参考WO98/11125，以及尤其是Fields,GB et al.,2002,“Principles and practice of solid-phase peptide synthesis”.In:Synthetic Peptides(第二版)，以及本文中的实例。
对于重组表达，通常将编码前体肽的核酸片段插入到合适的载体中以形成克隆或表达载体。根据应用目的和类型，载体可以是质粒、噬菌体、黏粒、微型染色体或病毒的形式，但是仅在某些细胞中瞬时表达的裸DNA也是重要的载体。优选的克隆和表达载体(质粒载体)能够自主复制，从而使得能够产生用于高水平表达或用于后续克隆之高水平复制的高拷贝数。
总体上，表达载体包含5’→3’方向上的且可操作地连接的以下部件(feature)：用于驱动核酸片段表达的启动子，编码使得能够进行分泌(分泌至胞外相或适当时分泌到周质(periplasma)中)的前导肽的任选的核酸序列，编码前体肽的核酸片段，以及编码终止子的任选的核酸序列。其可包含另外的特征，例如选择标记和复制起点。当利用表达载体在生产菌株或细胞系中进行操作时，优选的是所述载体能够整合到宿主细胞基因组中。技术人员对合适的载体非常熟悉，并且能够根据其特定要求来设计载体。
本发明的载体用于转化宿主细胞以产生前体肽。这样的经转化细胞可以是用于扩增核酸片段和载体和/或用于重组产生所述前体肽的培养的细胞或细胞系。
优选的经转化细胞是微生物，例如细菌(例如以下物种：埃希菌属(Escherichia)(例如大肠杆菌(E.coli))、芽孢杆菌属(Bacillus)(例如枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis))、沙门菌属(Salmonella)或分支杆菌属(Mycobacterium)(优选非致病性的，例如牛分枝杆菌(M.bovis)BCG))、酵母(例如，酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和毕赤酵母(Pichia pastoris))和原生动物。或者，经转化细胞可来源于多细胞生物，即，其可以是真菌细胞、昆虫细胞、藻类细胞、植物细胞或动物细胞(例如哺乳动物细胞)。为了克隆和/或优化表达的目的，优选的是经转化细胞能够复制本发明的核酸片段。表达所述核酸片段的细胞可用于小规模或大规模制备本发明的肽。
当通过经转化细胞来产生前体肽时，将表达产物分泌到培养基中是方便的，但远不是必须的。
d.药物组合物
本发明的一个方面涉及包含根据本发明的双重激动剂、或者其可药用盐或溶剂合物、以及载体的组合物。在本发明的一个实施方案中，组合物是药物组合物并且载体是可药用载体。本发明还涉及包含根据本发明的双重激动剂、或者其盐或溶剂合物、以及载体、赋形剂或载剂的药物组合物。因此，可将本发明的双重激动剂、或者其盐或溶剂合物(尤其是其可药用盐或溶剂合物)配制成制备用于储存或施用的组合物或药物组合物，并且其包含治疗有效量的本发明的双重激动剂或者其盐或溶剂合物。
与碱形成的合适的盐包括金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；铵盐和有机胺盐，例如与以下形成的那些：吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、低级单烷基胺、低级二烷基胺或低级三烷基胺(例如，乙基-叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺)、或低级单(羟烷基)胺、低级二(羟烷基)胺或低级三(羟烷基)胺(例如，单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。还可形成内盐。类似地，当本发明的化合物包含碱性部分时，可使用有机酸或无机酸形成盐。例如，可由以下酸形成盐：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、对甲苯磺酸(即4-甲基苯磺酸)、樟脑磺酸、2-氨基乙磺酸、氨基甲基膦酸和三氟甲磺酸(trifluoromethanesulphonic acid)(后者也称为三氟甲磺酸(triflicacid))，以及其他已知的可药用酸。还可与氨基酸(例如赖氨酸、甘氨酸或苯丙氨酸)形成氨基酸加成盐。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物是其中双重激动剂是可药用酸加成盐的形式的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物被配制为1mL注射用溶液剂。
e.滴定剂量和治疗剂量
剂量可以是滴定剂量或治疗剂量。
术语“滴定剂量”是指在以治疗剂量施用之前，在滴定期期间每次施用时向患者施用的双重激动剂的剂量。每个滴定剂量为0.1mg至10.0mg双重激动剂之量。本文中提出的剂量、给药方案和施用方案等同地适用于一个或更多个滴定剂量。
术语“治疗剂量”是指在治疗期期间每次施用时向患者施用的双重激动剂的剂量。每个治疗剂量为0.1mg至10.0mg双重激动剂之量。本文中提出的剂量、给药方案和施用方案等同地适用于一个或更多个治疗剂量。
f.给药方案
根据本发明，双重GLP-1/GLP-2激动剂用于这样的方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停；其中所述方法包括将双重激动剂以约0.1mg至10.0mg的剂量施用于患者。换言之，所述方法包括将双重激动剂以约0.1mg至10.0mg的量施用于患者。
在单次施用(即单次施用事件)中向患者施用约0.1mg至10.0mg剂量的双重激动剂。换言之，双重激动剂以约0.1mg至约10.0mg的单剂量制剂施用于患者。该单剂量制剂可以向患者施用一次或更多次，其中用于施用于患者的多剂量制剂中的每一个不需要包含相同量的双重激动剂。换言之，双重激动剂可在一系列单次施用中施用于患者，其中单次施用中的每次可以不包含相同量的双重激动剂。对患者进行的每次双重激动剂施用可独立地选择为以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用。
因此，本发明提供了如本文中所述的GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，所述GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物用于这样的方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停；其中所述方法包括以约0.1mg至10.0mg的剂量向患者进行至少一次双重激动剂施用。
a.剂量
在一个方面中，双重激动剂以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.0mg至约10.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.1mg至约10.0mg、约1.2mg至约10.0mg、约1.3mg至约10.0mg、或约1.4mg至约10.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.5mg至约10.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.6mg至约10.0mg、约1.7mg至约10.0mg、约1.8mg至约10.0mg、或约1.9mg至约10.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约2.0mg至约10.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约2.1mg至约10.0mg、或约2.2mg至约10.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约2.25mg至约10.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约3.0mg至约10.0mg、约4.0mg至约10.0mg、约5.0mg至约10.0mg、约6.0mg至约10.0mg、约7.0mg至约10.0mg、约8.0mg至约10.0mg、或约9.0mg至约10.0mg的剂量施用于患者。
在一个方面中，双重激动剂以约0.1mg至约9.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.0mg至约9.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.1mg至约9.0mg、约1.2mg至约9.0mg、约1.3mg至约9.0mg、或约1.4mg至约9.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.5mg至约9.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.6mg至约9.0mg、约1.7mg至约9.0mg、约1.8mg至约9.0mg、或约1.9mg至约9.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约2.0mg至约9.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约2.1mg至约9.0mg、或约2.2mg至约9.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约2.25mg至约9.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约3.0mg至约9.0mg、约4.0mg至约9.0mg、约5.0mg至约9.0mg、约6.0mg至约9.0mg、约7.0mg至约9.0mg、或约8.0mg至约9.0mg的剂量施用于患者。
在一个方面中，双重激动剂以约0.1mg至约8.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.0mg至约8.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.1mg至约8.0mg、约1.2mg至约8.0mg、约1.3mg至约8.0mg、或约1.4mg至约8.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.5mg至约8.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.6mg至约8.0mg、约1.7mg至约8.0mg、约1.8mg至约8.0mg、或约1.9mg至约8.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约2.0mg至约8.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约2.1mg至约8.0mg、或约2.2mg至约8.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约2.25mg至约8.0mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约3.0mg至约8.0mg、约4.0mg至约8.0mg、约5.0mg至约8.0mg、约6.0mg至约8.0mg、或约7.0mg至约8.0mg的剂量施用于患者。
在一个方面中，双重激动剂以约1.0mg至约7.5mg、约1.0mg至约7.0mg、约1.0mg至约6.0mg、约1.0mg至约5.0mg、约1.0mg至约4.0mg、或约1.0mg至约3.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.5mg至约7.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约1.5mg至约7.0mg、约1.5mg至约6.0mg、约1.5mg至约5.0mg、约1.5mg至约4.0mg、或约1.5mg至约3.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约2.0mg至约7.5mg、约2.0mg至约7.0mg、约2.0mg至约6.0mg、约2.0mg至约5.0mg、约2.0mg至约4.0mg、或约2.0mg至约3.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约2.25mg至约7.5mg、约2.25mg至约7.0mg、约2.25mg至约6.0mg、约2.25mg至约5.0mg、约2.25mg至约4.0mg、或约2.25mg至约3.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约4.0mg至约7.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以约4.0mg至约6.0mg的剂量施用于患者。
在一个方面中，双重激动剂以1.0mg至7.5mg、1.0mg至7.0mg、1.0mg至6.0mg、1.0mg至5.0mg、1.0mg至4.0mg、或1.0mg至3.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以1.5mg至7.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以1.5mg至7.0mg、1.5mg至6.0mg、1.5mg至5.0mg、1.5mg至4.0mg、或1.5mg至3.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以2.0mg至7.5mg、2.0mg至7.0mg、2.0mg至6.0mg、2.0mg至5.0mg、2.0mg至4.0mg、或2.0mg至3.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以2.25mg至7.5mg、2.25mg至7.0mg、2.25mg至6.0mg、2.25mg至5.0mg、2.25mg至4.0mg、或2.25mg至3.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以4.0mg至7.5mg的剂量施用于患者。在一个方面中，双重激动剂以4.0mg至6.0mg的剂量施用于患者。
在一个方面中，剂量大于0.6mg。在一个方面中，双重激动剂以约1.5mg的剂量施用于患者。
在一些方面中，双重激动剂以约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约2.25mg、约2.5mg、约3.0mg、约3.5mg、约4.0mg、约4.5mg、约5.0mg、约5.5mg、约6.0mg、约6.5mg、约7.0mg、约7.5mg、约8.0mg、约9.0mg或约10.0mg的剂量施用于患者。在一些方面中，双重激动剂以1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.25mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、9.0mg或10.0mg的剂量施用于患者。
b.施用
本文中所述的双重激动剂的施用可通过本领域常见或标准的任何施用模式(例如经口、静脉内、肌内、皮下、舌下、鼻内、皮内、栓剂途径或植入)进行。在本文中所述的本发明的一个优选实施方案中，施用通过皮下注射进行。
本发明的给药方案可涉及施用多于一个剂量的双重激动剂。因此，在一些方面中，本发明提供了如本文中所述的GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，所述GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物用于这样的方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停，其中所述方法包括以约0.1mg至10.0mg的剂量向患者进行一次或更多次双重激动剂施用。在一些方面中，所述方法包括以约0.1mg至10.0mg的剂量向患者进行两次或更多次双重激动剂施用。在一些方面中，向患者进行的每次双重激动剂施用的剂量为约0.1mg至10.0mg。
在本发明的一些方面中，其中所述方法包括向患者进行多于一次的双重激动剂施用，每次施用时双重激动剂的剂量可以不同。换言之，每次施用时双重激动剂的剂量不需要相同。然而，在本发明的另一些方面中，其中所述方法包括向患者进行多于一次的双重激动剂施用，每次施用时双重激动剂的剂量可相同或基本上相同。
对于本发明的一些方面，向患者递送一系列的单次施用，其中单次施用的初始过程可具有后续提高剂量的处于单剂量制剂中的双重激动剂。在一些方面中，初始过程可包括以下中的任一者：2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次施用的提高量的处于单次施用制剂中的双重激动剂。在一些方面中，在初始过程之后，处于单剂量制剂中的双重激动剂的后续剂量的量可以与初始过程的最后剂量相同，或者可以小于初始过程最后剂量的剂量，或者可以高于初始过程的最后剂量。在某些方面中，在初始过程之后，处于单剂量制剂中的双重激动剂的后续剂量的量可以与初始过程的最后剂量相同或大约相同。
在一个优选实施方案中，施用涉及每周施用双重激动剂。
提及“每周”旨在意指约每7天，例如约每5天、5.5天、6天、6.5天、7天、7.5天、8天、8.5天或9天，其中每“天”视为约24小时时间段。如本领域应理解的，剂量之间的时间可在一定程度上变化，使得每个剂量与每个剂量不相隔精确相同的时间。这通常将在医师的判断下进行指导。因此，剂量可在时间上相隔临床上可接受的时间范围。
在本文中所述本发明的一个方面中，提及“每周”可意指7天±2天。也就是说，施用可在直到规定日期并且包括规定日期之前两天或者直到规定日期并且包括规定日期之后两天进行。因此，施用可在规定日期之前2天或1天，或者在规定日期之后1天或2天进行。
在一个方面中，双重激动剂以约1.5mg至约7.5mg，例如约1.5mg至约6.0mg，例如约1.5mg至约4.0mg，例如约1.5mg至约3.5mg的剂量每周施用。在一个方面中，双重激动剂以约2.0mg至约7.5mg，例如约2.0mg至约6.0mg，例如约2.0mg至约4.0mg，例如约2.0mg至约3.5mg的剂量每周施用。在一个方面中，双重激动剂以约2.25mg至约3.5mg的剂量每周施用。
在一个方面中，双重激动剂以1.5mg至7.5mg，例如1.5mg至6.0mg，例如1.5mg至4.0mg，例如1.5mg至3.5mg的剂量每周施用。在一个方面中，双重激动剂以2.0mg至7.5mg，例如2.0mg至6.0mg，例如2.0mg至4.0mg，例如2.0mg至3.5mg的剂量每周施用。在一个方面中，双重激动剂以2.25mg至3.5mg的剂量每周施用。
在一个方面中，向患者施用的剂量数可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个或更多个剂量。换言之，在一些方面中，将双重激动剂向患者施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次或更多次。在一些方面中，该方法包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次或更多次的双重激动剂施用。在一些方面中，将双重激动剂以约0.1至10.0mg的剂量(或以本文中所述的任何其他剂量)向患者施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次或更多次。在一些方面中，该方法包括以约0.1至10.0mg的剂量(或以本文中所述的任何其他剂量)进行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次或更多次的双重激动剂施用。在一个方面中，向患者施用4个剂量。在一个方面中，该方法包括以约0.1至10.0mg的剂量(或以本文中所述的任何其他剂量)4次施用双重激动剂。在一个方面中，向患者施用12个剂量。在一个方面中，该方法包括以约0.1至10.0mg的剂量(或以本文中所述的任何其他剂量)12次施用双重激动剂。
在一个方面中，激动剂可每次以相同剂量施用。在一个方面中，向患者进行的双重激动剂的每次施用的剂量为约0.1mg至10.0mg。
在一个方面中，在数周、或数月、或1年或超过1年的时间段内向患者施用多个剂量。
在一个方面中，在数周、或数月、或1年或超过1年的时间段内并且每周向患者施用多个剂量。
在一个方面中，激动剂可以以递增剂量施用。
c.滴定和治疗
在一些方面中，根据滴定方案向患者施用双重激动剂。滴定方案包括在“滴定期”内一次或更多次施用双重激动剂的初始组，随后是在“治疗期”内一次或更多次施用双重激动剂的组。通常来说，在滴定期内每次施用时双重激动剂的剂量低于在治疗期内每次施用时的剂量。
滴定期的第一个目的是使患者适应双重激动剂的副作用。双重激动剂的初始施用可能产生副作用，随着患者适应，在进一步施用之后，该副作用的严重程度降低。在滴定期以较低剂量施用双重激动剂可削减这些副作用的初始严重程度。滴定期的第二个目的可以是确定用于患者的双重激动剂的适当剂量。双重激动剂的剂量可在遍及滴定期内提高，从而允许医师观察不同剂量下的副作用，并从而确定用于治疗的适当剂量。
因此，在一些方面中，本发明提供了如本文中所述的GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，所述GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物用于以下方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停；其中所述方法包括以约0.1mg至10.0mg的剂量向患者进行至少一次双重激动剂施用，并且其中所述方法包括以滴定剂量向患者进行至少一次双重激动剂施用，以及以治疗剂量向患者进行至少一次双重激动剂施用。换言之，在一些方面中，该方法包括将双重激动剂以滴定剂量向患者施用至少一次，以及以治疗剂量向患者施用至少一次。
在一些方面中，该方法包括以滴定剂量向患者进行双重激动剂的多于一次施用(即2次或更多次施用)。在一些方面中，该方法包括以滴定剂量向患者进行3次或更多次、4次或更多次、或者5次或更多次双重激动剂施用。在一些方面中，该方法包括以滴定剂量向患者进行1、2、3、4或5次双重激动剂施用。在一些优选方面中，该方法包括以滴定剂量向患者进行2次双重激动剂施用。在一些优选方面中，该方法包括以滴定剂量向患者进行5次双重激动剂施用。
在一个方面中，在提高剂量之前，可存在较低剂量的至少一个初始滴定期。在一个方面中，滴定期可构成1、2、3或4个剂量的较低剂量，其中优选地每次剂量相同。在一个方面中，滴定期由1个剂量的较低剂量组成。在一个方面中，滴定期由2个剂量的较低剂量组成。
在一个优选方面中，滴定剂量每周施用。换言之，在一些方面中，该方法包括以滴定剂量每周一次将双重激动剂施用于患者。
滴定剂量可以是如本文中其他地方所述双重激动剂的任何剂量。在一些方面中，滴定剂量为约0.1mg至约10.0mg。在一些方面中，滴定剂量为约1.0mg至约6.0mg，例如约1.5mg至约6.0mg。因此，在一些方面中，该方法包括以约1.5mg至约6.0mg的滴定剂量向患者进行至少一次双重激动剂施用。在一个方面中，滴定剂量为约1.0mg至约4.0mg，例如约1.5mg至约4.0mg。在一个方面中，滴定剂量为约1.0mg至约3.5mg，例如约1.5mg至约3.5mg，或约1.5mg至约3.0mg。在一个方面中，滴定剂量为1.0mg、2.0mg、2.25mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg或6.0mg，或者为约1.0mg、2.0mg、2.25mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg或6.0mg。在一些方面中，滴定剂量为2.0mg。在一些方面中，滴定剂量为2.0mg，每周施用一次。在一些方面中，滴定剂量为4.0mg。在一些方面中，滴定剂量为4.0mg，每周施用一次。
每次施用的滴定剂量不需要相同。换言之，可在滴定期内向患者施用不同的滴定剂量。因此，在一些方面中，本发明提供了如本文中所述的GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，所述GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物用于以下的方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停；其中所述方法包括以约0.1mg至10.0mg的剂量向患者进行至少一次双重激动剂施用，并且其中所述方法包括以一个或更多个滴定剂量向患者进行至少一次双重激动剂施用，以及以治疗剂量向患者进行至少一次双重激动剂施用。
在一些方面中，该方法包括2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个不同的滴定剂量。在一些方面中，该方法包括2、3或4个不同的滴定剂量。在一些优选方面中，该方法包括2个不同的滴定剂量。每个滴定剂量可以是本文中其他地方所述的双重激动剂的剂量中的任一者。
在一些方面中，所有的滴定剂量都是相同的(即存在一个滴定剂量，对于在滴定期内向患者进行的双重激动剂的所有次施用而言，该滴定剂量都是相同的)。
在一些方面中，该方法包括以3.5mg的滴定剂量向患者进行一次双重激动剂施用。在一些方面中，该方法包括以2.0mg的滴定剂量向患者进行两次双重激动剂施用。在一些方面中，该方法包括以2.0mg的滴定剂量向患者进行两次双重激动剂施用，以及以4.0mg的滴定剂量向患者进行三次双重激动剂施用。
在一些方面中，该方法包括以治疗剂量向患者进行双重激动剂的多于一次施用(即2次或更多次施用)。在一些方面中，该方法包括以治疗剂量向患者进行3次或更多次、4次或更多次、5次或更多次、6次或更多次、7次或更多次、8次或更多次、9次或更多次、10次或更多次、11次或更多次、或者12次或更多次双重激动剂施用。在一些方面中，该方法包括以治疗剂量向患者进行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次双重激动剂施用。在一些优选方面中，该方法包括以治疗剂量向患者进行3次双重激动剂施用。在一些优选方面中，该方法包括以治疗剂量向患者进行10次双重激动剂施用。在一些优选方面中，该方法包括以治疗剂量向患者进行7次双重激动剂施用。
治疗剂量可继续施用，只要有必要即可。治疗剂量的双重激动剂可施用于患者持续以下时间段：例如一个月至二十年，例如一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、一年、两年、三年、四年、五年、六年、七年、八年、九年、十年、十一年、十二年、十三年、十四年、十五年、十六年、十七年、十八年、十九年或二十年的时间段。
例如，治疗剂量可每周地施用于患者，持续以下时间段：例如一个月至二十年，例如持续一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、一年、两年、三年、四年、五年、六年、七年、八年、九年、十年、十一年、十二年、十三年、十四年、十五年、十六年、十七年、十八年、十九年或二十年的时间段。
治疗剂量可以是本文中所述双重激动剂的任何剂量。在一些方面中，治疗剂量为约0.1mg至约10.0mg。在一些方面中，治疗剂量为约1.0mg至约10.0mg、约1.5mg至约10.0mg、约2.0mg至约10.0mg、约2.25mg至约10.0mg、约3.0mg至约10.0mg、约4.0mg至约10.0mg、约5.0mg至约10.0mg、约6.0mg至约10.0mg、约7.0mg至约10.0mg、约8.0mg至约10.0mg、或约9.0mg至约10.0mg。在一些方面中，治疗剂量为约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约2.25mg、约2.5mg、约3.0mg、约3.5mg、约4.0mg、约4.5mg、约5.0mg、约5.5mg、约6.0mg、约6.5mg、约7.0mg、约7.5mg、约8.0mg、约9.0mg或约10.0mg。在一些方面中，治疗剂量为1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.25mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、9.0mg或10.0mg。
通常来说，在其中多于一次地以治疗剂量将双重激动剂向患者施用(即以治疗剂量多次施用双重激动剂)的方面中，治疗期内的所有施用都以相同剂量进行。因此，在一些方面中，所有治疗剂量都是相同的(即存在一个治疗剂量，对于在治疗期内向患者进行的双重激动剂的所有施用而言，该治疗剂量都是相同的)。
然而，每次施用的治疗剂量不需要相同。换言之，可在治疗期内向患者施用不同的治疗剂量。治疗剂量可根据患者对双重激动剂的响应而变化。例如，如果患者在给定的治疗剂量下出现严重的副作用，则可以在未来的施用中降低治疗剂量，以降低副作用的严重程度。
因此，在一些方面中，本发明提供了如本文中所述的GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，所述GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物用于以下的方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停；其中所述方法包括以约0.1mg至10.0mg的剂量向患者进行至少一次双重激动剂施用，并且其中所述方法包括以一个或更多个滴定剂量向患者进行至少一次双重激动剂施用，以及以一个或更多个治疗剂量向患者进行至少一次双重激动剂施用。
在一些方面中，该方法包括2个或更多个、3个或更多个、或者4个或更多个不同的治疗剂量。在一些方面中，该方法包括2、3或4个不同的治疗剂量。每个治疗剂量可以是本文中其他地方所述的双重激动剂的剂量中的任一者。
通常来说，治疗剂量高于滴定剂量。因此，在一些方面中，治疗剂量高于滴定剂量。在一些方面中，治疗剂量高于滴定剂量中的一些或所有。
然而，治疗剂量可低于滴定剂量。这可以是这样的情况，例如，其中滴定剂量随着滴定期进展而提高(即，滴定剂量随着连续施用而变得更高)，但随后鉴于随着滴定剂量提高，患者所经历的副作用，因此对于治疗剂量而言剂量降低。因此，在一些方面中，治疗剂量低于滴定剂量。在一些方面中，治疗剂量低于滴定剂量中的一些或所有。
如本文中所述，滴定剂量的一个目的是确定适当的治疗剂量。因此，在一些方面中，治疗剂量由医师观察滴定剂量对患者的作用来确定。换言之，治疗剂量可取决于滴定剂量。
在一个优选方面中，治疗剂量每周施用。换言之，在一些方面中，该方法包括将双重激动剂以治疗剂量每周一次施用于患者。在一些方面中，该方法包括将双重激动剂以滴定剂量每周一次以及以治疗剂量每周一次施用于患者。换言之，以治疗剂量每周一次施用双重激动剂是以滴定剂量每周一次施用的延续。
在一个方面中，滴定期之后可以是一个或更多个剂量，该剂量是比滴定剂量更高的剂量。在一个方面中，滴定期之后是1、2、3或4个剂量，该剂量是比滴定剂量更高的剂量。在一个方面中，滴定期之后是3个剂量，该剂量是比滴定剂量更高的剂量。在一个方面中，滴定期之后是10个剂量，该剂量是比滴定剂量更高的剂量。在一个方面中，滴定期之后是7个剂量，该剂量是比滴定剂量更高的剂量。在一个方面中，滴定期由1个剂量组成并随后是在比滴定剂量更高的剂量下的3个剂量。在一个方面中，滴定期由2个剂量组成并且随后是比滴定剂量更高的剂量下的10个剂量。在一个方面中，更高的剂量为约3mg至约8mg。在一个方面中，更高的剂量为约3mg至约8mg。
在一些方面中，该方法包括以3.5mg的滴定剂量向患者进行一次双重激动剂施用以及以6.0mg的治疗剂量向患者进行三次双重激动剂施用，其中每次施用每周一次进行。
在一些方面中，该方法包括以2.0mg的滴定剂量向患者进行两次双重激动剂施用以及以4.0mg的治疗剂量向患者进行十次双重激动剂施用，其中每次施用每周一次进行。
在一些方面中，该方法包括以2.0mg的滴定剂量向患者进行两次双重激动剂施用、以4.0mg的滴定剂量向患者进行三次双重激动剂施用、以及以6.0mg的治疗剂量向患者进行七次双重激动剂施用，其中每次施用每周一次进行。
在一个方面中，更高的剂量(在滴定期之后)为6.0mg、7.0mg、7.5mg或8.0mg，优选6.0mg，或者为约6.0mg、7.0mg、7.5mg或8.0mg，优选6.0mg。
在一个优选方面中，滴定剂量每周施用。
在一个优选方面中，滴定后剂量每周施用。
有利地，对象在滴定期期间可能不经历恶心或呕吐(或其他不良胃肠反应)。这允许了在施用更高剂量之前更短的或加快的滴定期。
在一个方面中，可能存在多于一个滴定期。
在本发明的一个方面中，在上述剂量之后施用另一些剂量，即对象可在本文中所述初始剂量之后继续接受剂量。
另外的给药可每周一次进行。
双重激动剂的施用可继续进行，只要有必要即可。
上述另外的剂量可根据需要施用持续以下时间段：例如一个月至二十年，例如一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、一年、两年、三年、四年、五年、六年、七年、八年、九年、十年、十一年、十二年、十三年、十四年、十五年、十六年、十七年、十八年、十九年或二十年的时间段。
g.临床结局
在一个优选实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者不经历恶心和/或呕吐的副作用。
在一个优选实施方案中，患者食欲降低。在一个优选实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者的食欲降低。
术语“食欲”是指患者消耗食物的欲望。患者的食欲可通过使用本领域已知的和本文中所述的技术(例如本文中实施例6中所述的混合膳食测试或标准膳食测试)测量患者消耗的食物多少来确定。因此，在一些实施方案中，使用混合膳食测试来测量食欲。在一些实施方案中，使用标准膳食测试来测量食欲。在一些实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者的食欲降低至少5％。在一些实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者的食欲降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％或至少60％。
在一个优选实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者的食物消耗降低。“食物消耗”与“食物摄入”同义。因此，在一个优选实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者的食物摄入降低。术语“食物消耗”是指患者在给定的环境或时间段内(例如单餐、多餐或特定时间段内)消耗的食物的量。患者的食物消耗可通过本领域已知的和本文中所述的技术(例如本文中实施例6中所述的混合膳食测试或标准膳食测试)来测量。因此，在一些实施方案中，使用混合膳食测试来测量食物消耗。在一些实施方案中，使用标准膳食测试来测量食物消耗。在一些实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者的食物消耗降低至少5％。在一些实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者的食物消耗降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％或至少60％。在一些实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者所消耗的食物的量降低至在施用双重激动剂之前患者所消耗的食物的量的95％或更少。在一些实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者所消耗的食物的量降低至在施用双重激动剂之前患者所消耗的食物的量的90％或更少、85％或更少、80％或更少、75％或更少、70％或更少、65％或更少、60％或更少、55％或更少、50％或更少、45％或更少或者40％或更少。在一个优选实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者所消耗的食物的量降低至施用双重激动剂之前患者所消耗的食物的量的65％或更少。
在一些实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者的体重降低。在一些实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者的体重降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％或至少60％。
在一些实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者的体重指数(body mass index，BMI)降低。在一些实施方案中，在施用双重激动剂之后，患者的BMI降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％或至少60％。患者的BMI可通过本领域已知的方法来确定。
h.张力剂
在一个方面中，组合物或药物组合物可以是等张肠胃外组合物。
在一个方面中，组合物或药物组合物包含张力剂，例如如WO2020/249778中所述。等张肠胃外药物组合物可包含如本文中所述的GLP-1/GLP-2双重激动剂以及：
a.约5mM至约50mM的磷酸缓冲剂组分，优选约10mM至约40mM，更优选约15mM至约30mM，并且最优选约20mM的磷酸缓冲剂组分；和
b.约190mM至约240mM的一种或更多种张力剂，
其中所述一种或更多种张力剂包含非离子型张力剂，或者是非离子型张力剂，优选是非离子型张力剂，并且其中非离子型张力剂是甘露糖醇，其中所述组合物还包含溶剂，并且
其中所述组合物具有约pH 6.0至约pH 8.2的pH，优选约pH 7.0至约pH 8.0的pH。甘露糖醇优选是D-甘露糖醇。
在一个方面中，GLP-1/GLP-2双重激动剂包含以下序列：
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD(SEQ ID NO 34)，更优选包含
a.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(CPD1OH)；或
b.Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2(CPD1NH2)。
在一个优选实施方案中，双重激动剂是Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物18)。
或者，双重激动剂是Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物19)。
在一个方面中，化合物，例如化合物18可按照以下配制：
i.医学病症
本说明书中所述的双重激动剂具有GLP-1和GLP-2二者的生物活性。
GLP-2通过刺激隐窝中的干细胞增殖以及抑制绒毛上的凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(Drucker et al.Proc Natl Acad Sci U S A.1996,93:7911-6)。GLP-2对结肠也具有生长作用。GLP-2还抑制胃排空和胃酸分泌(Wojdemann et al.J Clin EndocrinolMetab.1999,84:2513-7)，增强肠屏障功能(Benjamin et al.Gut.2000,47:112-9.)，通过上调葡萄糖转运蛋白来刺激肠己糖转运(Cheeseman,Am J Physiol.1997,R1965-71)，并且提高肠血流(Guan et al.Gastroenterology.2003,125,136-47)。
GLP-2在小肠中的有益作用引起了对GLP-2用于治疗肠疾病或损伤的极大兴趣(Sinclair and Drucker,Physiology 2005:357-65)。此外，已经显示GLP-2在广泛大量的肠损伤(包括化学治疗诱导的肠炎、缺血再灌注损伤、硫酸葡聚糖诱导的结肠炎)的临床前模型和炎性肠病的遗传模型中阻止或降低黏膜上皮损伤(Sinclair and DruckerPhysiology 2005:357-65)。GLP-2类似物替度鲁肽(Gly2-hGLP-2)被批准用于以商品名Gattex和Revestive治疗短肠综合征。
GLP-1是以其在葡萄糖稳态中的重要作用而闻名的肽类激素。当响应于营养摄入由胃肠道分泌时，GLP-1增强葡萄糖刺激的来自β-细胞的胰岛素分泌(Kim and Egan,2008,Pharmacol.Rev.470-512)。此外，已经显示GLP-1或其类似物提高生长抑素分泌并抑制胰高血糖素分泌(Holst JJ,2007,Physiol Rev.1409-1439)。
除了GLP-1对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的主要作用之外，还已知GLP-1为食欲、食物摄入和体重的关键调节物。此外，GLP-1可在啮齿动物和人二者中抑制胃排空和胃肠运动，最有可能通过胃肠道中存在的GLP-1受体(Holst JJ,2007,Physiol Rev.1409-1439；et al.,2008,Neurogastroenterol Motil.Jun；20(6):649-659)。另外，GLP-1看来在主要的胰腺外组织中具有胰岛素样作用，参与组织(例如肌肉、肝和脂肪组织)中的葡萄糖稳态和脂质代谢(Kim and Egan,2008,Pharmacol.Rev.470-512)。
本文中所述的双重激动剂化合物尤其可用于降低或抑制体重增加、降低胃排空率或肠转运率、降低食物摄入、降低食欲或促进体重减轻。对体重的作用可部分地或完全地通过降低食物摄入、食欲或肠转运来调节。
因此，双重激动剂可用于预防或治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病和肥胖诱导的睡眠呼吸暂停。
如上所述，出乎意料地发现，根据本发明的特定给药方案在降低患者食欲方面是有效的，还不导致预期的恶心和呕吐的副作用。
对体重的作用可以是治疗性或美容性的。
在另一方面中，提供了治疗性药盒，包含根据本发明的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其用于以下的方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停；其中所述方法包括将双重激动剂以约0.1mg至约8.0mg的剂量施用于患者。
提供以下实施例来举例说明本发明的一些优选方面，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
提供以下实施例来举例说明本发明的一些优选方面，并且不旨在限制本发明的范围。
j.材料和方法
GLP-1/GLP-2双重激动剂根据专利申请公开WO2018/104561中的指导来制备，该专利申请公开在例如实施例1至4中详细描述了化合物、其制备和纯化以及分析。
k.实施例1：GLP-1R和GLP-2R EC50测量
表达人GLP-1受体的细胞系的产生
从cDNABC112126(MGC:138331/IMAGE:8327594)克隆编码人胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)(原始登录号P43220)的cDNA。使用编码用于亚克隆的末端限制性位点的引物通过PCR来扩增编码GLP-1-R的DNA。5’末端引物另外地编码近似科扎克共有序列(Kozakconsensus sequence)以确保有效的翻译。通过DNA测序来确定编码GLP-1-R的DNA的保真性。将编码GLP-1-R的PCR产物亚克隆到包含新霉素(G418)抗性标记的哺乳动物表达载体中。通过标准磷酸钙转染方法将编码GLP-1-R的哺乳动物表达载体转染到HEK293细胞中。在转染之后48小时，接种细胞用于有限稀释克隆，并在培养基中用1mg/ml G418选择细胞。在G418选择3周之后，挑选克隆并在如下所述的功能性GLP-1受体效力测定中进行测试。选择一个克隆用于化合物谱分析(compound profiling)。
表达人GLP-2受体的细胞系的产生
hGLP2-R购自MRC-geneservice,Babraham,Cambridge，作为图像克隆：5363415(11924-I17)。为了亚克隆到哺乳动物表达载体中，从DNA-Technology,Risskov,Denmark获得用于亚克隆的引物。用于PCR反应的5’和3’引物包含用于克隆的末端限制性位点，并且5’引物的背景被修饰为科扎克共有序列而不改变由ORF编码的产物的序列。使用图像克隆5363415(11924-I17)作为模板，使用上述引物和聚合酶Herculase II Fusion(总体积为50μL)运行标准PCR反应。所产生的PCR产物使用GFX PCR和凝胶带纯化试剂盒(Gel bandpurification kit)进行纯化，用限制酶消化并使用迅速DNA连接试剂盒(RapidDNALigation Kit)将其克隆到哺乳动物表达载体中。将连接反应物转化至XL10 Gold超感受态细胞，并挑选集落用于使用Endofree Plasmid maxi试剂盒的DNA产生。随后的序列分析由MWG Eurofins,Germany进行。确定了该克隆是hGLP-2(1-33)受体剪接变体rs17681684。
使用Lipofectamine PLUS转染方法来转染HEK293细胞。在转染之前一天，将HEK293细胞以2×106个细胞/T75瓶的密度在不含抗生素的细胞培养基中接种到两个T75瓶中。在转染当天，用1×DPBS洗涤细胞，并用Optimem替换培养基至5mL/T75瓶的体积，然后将Lipofectamine-质粒复合物轻轻且逐滴添加至T75瓶中的细胞，并在3小时之后用生长培养基替换，并在24小时之后再次替换为补充有500μg/mL G418的生长培养基。在G418选择4周之后，挑选克隆并在如下所述的功能性GLP-2受体效力测定中进行测试。选择一个克隆用于化合物谱分析。
GLP-1R和GLP-2受体效力测定。
来自Perkin Elmer的cAMP测定用于定量分别响应于GLP1和GLP2受体活化的cAMP。毒蜥外泌肽-4用作GLP1受体活化的参考化合物，并且替度鲁肽用作GLP2受体活化的参考化合物。将来自引起cAMP胞内水平升高的受试化合物的数据相对于阳性和阴性对照(载剂)归一化以从浓度响应曲线计算EC50和最大响应。结果列于表1中。
还合成了以下参考化合物A和B：
表1：EC50测量：N/A＝无可检出的活性
| 化合物 | EC50 GLP-1(nM) | EC50 GLP-2(nM) |
| 替度鲁肽 | 39 | 0.027 |
| 利拉鲁肽 | 0.029 | N/A |
| A | 0.490 | 0.083 |
| B | 3.900 | 0.280 |
| 1 | 0.630 | 0.350 |
| 2 | 0.130 | 0.250 |
| 3 | 0.042 | 0.330 |
| 4 | 0.660 | 0.087 |
| 5 | 0.170 | 0.063 |
| 6 | 0.058 | 0.120 |
| 7 | 0.920 | 0.019 |
| 8 | 0.220 | 0.039 |
| 9 | 0.056 | 0.056 |
| 10 | 1.800 | 0.087 |
| 11 | 0.320 | 0.085 |
| 12 | 0.140 | 0.110 |
| 13 | 2.200 | 0.099 |
| 14 | 0.570 | 0.086 |
| 15 | 0.250 | 0.160 |
| 16 | 0.073 | 0.680 |
| 17 | 0.900 | 0.330 |
| 18 | 0.190 | 0.210 |
| 19 | 0.066 | 0.230 |
| 20 | 0.550 | 0.370 |
| 21 | 1.800 | 0.270 |
| 22 | 0.230 | 0.200 |
| 23 | 0.130 | 0.240 |
| 24 | 0.210 | 0.170 |
| 25 | 0.094 | 0.330 |
| 26 | 0.290 | 0.590 |
| 27 | 0.450 | 1.100 |
| 28 | 0.360 | 0.510 |
| 29 | 0.310 | 0.290 |
| 30 | 0.310 | 0.380 |
l.实施例2：化合物18的单次递增剂量(single ascending dose，SAD)1a期试验
对化合物18进行单次递增剂量1a期试验，研究在健康人对象中单次皮下注射0.02mg至7.5mg剂量的安全性。
试验设计
1a期研究是在人、随机化、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量试验中的第一项研究，其评估了在健康人对象中单次皮下剂量的化合物18的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。
在人试验中的该第一项研究中，给定了八个组群(剂量水平：0.02、0.07、0.2、0.6、1.5、3.0、6.0和7.5mg)。将八名对象分配至以下递增剂量水平：0.02、0.07、0.2、0.6、1.5、3.0、6.0和7.5mg。在每个组群内将对象进行3:1随机化，因此每个组群中有2名用安慰剂(PBO)以及6名用活性药物，如下表3中所示。在每个组群之后进行安全性评价。化合物18和安慰剂的制剂在下表2中示出。
表2：在1a期试验中使用的制剂。
表3：组群给药。
表4：基线特征。
对象的基线特征在表4中给出。
根据方案中的以下措辞通过询问开放式和非引导性问题来收获不良事件(adverse event，AE)：
“9.2不良事件的收集、记录和报告
必须在对象签署知情同意之后并直至治疗后随访期结束从第一项试验相关活动中收集并报告所有符合AE定义的事件。在每次现场联系(访视或电话)时，必须向对象询问AE。研究者观察到或对象报告的所有AE都必须由研究者记录并评价。
如果可以的话，研究者应记录诊断。如果无法做出诊断，则研究者应将每个体征和症状记录为单独的AE。
所有AE都必须由研究者记录。从开始至消退，每个AE必须使用一个单一的不良事件表。对于严重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)，还必须填写严重不良事件表。”
组群中0.02mg至7.5mg的对象的安全性数据(发病率/对象数目)在下表5中示出。
表5
在本试验中，接受1.5mg剂量的化合物18的对象中的一半(3/6)显示，他们在剂量组群中食欲下降，并且这被收集为不良事件。这在接下来的组群(接受3.0至6.0mg的化合物18)中继续，并且在最后一个组群(接受7.5mg)中，接受化合物18的每个对象都对此进行了报告。食欲降低的不良事件可解释为化合物18的饱腹感作用的标志。恶心和呕吐方面的胃肠不良事件仅在3.0mg组群和接受比3.0mg更高剂量的组群中报告。
鉴于当施用GLP-1激动剂时普遍观察到的恶心和呕吐的副作用，在施用化合物18的对象中的食欲降低而不伴随恶心或呕吐的观察结果是完全出乎意料的。
用化合物18产生的数据表明，对食欲降低的作用发生在恶心和呕吐发生之前(在较低剂量下)。这与用索马鲁肽的试验形成对比：在该试验中，胃肠不良事件发生在饱腹感降低之前(在较低剂量下)。
这表明化合物18在期望食欲降低的适应证中在胃肠不良事件方面可具有更好的安全性谱。
m.实施例3：单次递增剂量(SAD)1a期试验中的血浆半衰期
用于确定化合物18血浆浓度的血液取样在1a期研究期间(在实施例2中概述)在安排的时间点进行。使用经验证的LC-MS/MS测定来测量血浆中化合物18的浓度。从个体浓度曲线(以小时为时间单位)得到化合物18的药代动力学(pharmacokinetic，PK)终点。对于PK分析，化合物18浓度由分析实验室提供，以nmol/L计。每个剂量水平的平均测量浓度在图1中示出。
为了确定λz，使用血浆化合物18浓度的对数作为响应变量，以及在Cmax(C最大)之后的终末期的至少三个有效浓度测量值下进行线性回归。(数据点的精确数字取决于最佳拟合优度)。Cmax不包括在λz的计算中，因为该点可能受到从注射部位仍在发生的吸收的影响。
血浆化合物18谱的终末消除半衰期(t1/2)通过下式计算：
t1/2＝ln2/λz
如表6中所示，在单次剂量的化合物18之后所计算的平均半衰期为110至135。这将适合于在人中每周一次地给药。
表6.在健康对象中给予单剂量之后所计算的化合物18的平均半衰期
n.实施例4：多次递增剂量(multi ascending dose，MAD)设计
将对化合物18进行单次递增1a期剂量试验，研究在健康人对象中多次皮下注射不同递增剂量的安全性。该试验将是在人、随机化、双盲、安慰剂对照的多次递增剂量试验中的第一项试验，评估了在健康人对象中多次皮下剂量的化合物18的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。
研究设计在图2中示出。
将给出四个组群。十名对象将被分配至以下递增剂量水平：4×1.0mg；4×2.25mg；4×3.5mg和1×3.5mg加3×6.0mg。将在每个组群中对对象进行随机化，因此在每个组群中将有3名用安慰剂(PBO)以及7名用活性药物。安全性评价将在每个组群之后进行。化合物18和安慰剂的制剂在上表2中示出。组群给药在表7中示出。
表7
将根据方案中的以下措辞通过询问开放式和非引导性问题来收获不良事件(AE)：
“9.2不良事件的收集、记录和报告
必须在对象签署知情同意之后并直至治疗后随访期结束从第一项试验相关活动中收集并报告所有符合AE定义的事件。在每次现场联系(访视或电话)时，必须向对象询问AE。研究者观察到或对象报告的所有AE都必须由研究者记录并评价。
如果可以的话，研究者应记录诊断。如果无法做出诊断，则研究者应将每个体征和症状记录为单独的AE。
所有AE都必须由研究者记录。从开始至消退，每个AE都必须使用一个单一的不良事件表。对于严重不良事件(SAE)，还必须填写严重不良事件表。”
o.实施例5：多次递增剂量(MAD)设计
对化合物18进行多次递增剂量1b期试验，研究在健康人对象中多次皮下注射不同递增剂量的安全性。该试验是随机化的、双盲、安慰剂对照的多次递增剂量试验，评估了在健康人对象中多次皮下剂量的化合物18的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。
研究设计在图2中示出。
用四次每周一次的皮下施用对四个组群给药。在各由10名对象组成的每个组群中，将对象随机化为安慰剂(n＝3)或以下活性多次递增剂量水平(n＝7)：4次每周一次剂量注射1.0mg；4次每周一次剂量注射2.25mg；4次每周一次剂量注射3.5mg；以及1次每周一次剂量注射3.5mg之后3次每周一次剂量注射6.0mg。化合物18和安慰剂的制剂在上述实施例2中的表2中示出。组群给药在表8中示出。
表8
根据方案中的以下措辞通过询问开放式和非引导性问题来收获不良事件(AE)：
“9.2不良事件的收集、记录和报告
必须在对象签署知情同意之后并直至治疗后随访期结束从第一项试验相关活动中收集并报告所有符合AE定义的事件。在每次现场联系(访视或电话)时，必须向对象询问AE。研究者观察到或对象报告的所有AE都必须由研究者记录并评价。
如果可以的话，研究者应记录诊断。如果无法做出诊断，则研究者应将每个体征和症状记录为单独的AE。
所有AE都必须由研究者记录。从开始至消退，每个AE都必须使用一个单一的不良事件表。对于严重不良事件(SAE)，还必须填写严重不良事件表。”
p.实施例6：化合物18的多次递增剂量1b期试验
本研究的设计在实施例5中概述。
对象的基线特征在表9中给出。
表9：基线特征。
给药4×1.0mg至1×3.5mg加3×6.0mg以及安慰剂的对象的安全性数据(发病率/对象数目)在下表10中示出。
表10
在该试验中收集的安全性数据支持实施例2中所述的SAD研究中的发现。在较低剂量(2.25mg和3.5mg的化合物18)下，分别有3/7(7名对象中有3名对象)和2/7报告了食欲降低，而仅一名对象报告了恶心。在最高剂量下，大多数对象(6/7)报告了食欲降低，但还频繁地报告了恶心和呕吐。在给药化合物18之后食欲降低的不良事件可解释为化合物18的饱腹感作用的标志。
鉴于当施用GLP-1激动剂时普遍观察到的恶心和呕吐的副作用，在施用化合物18的对象中的用2.25mg和3.5mg给药之后食欲降低以及有限的伴随性恶心或呕吐的观察结果是完全出乎意料的。
用化合物18产生的数据表明，对食欲降低的作用发生在恶心和呕吐发生之前(在较低剂量下)。这与用索马鲁肽的试验(Granhall et al.,Clin Pharmacokinet 58,781-791(2019))形成对比，在该试验中，胃肠不良事件发生在食欲降低之前(在较低剂量下)。
这表明化合物18在期望食欲降低的适应证中在胃肠不良事件方面可具有更好的安全性谱。
在整个研究中测量体重，并显示出体重的剂量依赖性降低，见图3。
食欲的降低反映在食物摄入的降低上，该食物摄入的降低通过对早餐的混合膳食测试来测量(表11)以及通过对午餐和晚餐的在标准膳食下的热量摄入来测量(表12)。
在基线时、24小时时、第一次给药(第2天)之后和第四次给药(第23天)之后进行混合膳食测试(Mixed Meal Test，MMT)。膳食由固定的营养物所含物组成，并且营养物的精确初始量由厨房人员在实验室规模上使用称重摄入的方法称重。对消耗进行监督，并对剩余物进行称重并记录为膳食的百分比。将进行第2天的剩余物的调节以用于第23天，并将以碳水化合物计算重量的差异。
在基线时(第-1天时)以及在第4次剂量(第23天)之后提供预定的午餐和晚餐膳食。对消耗进行监督并对剩余物进行称重。
表11示出了来自混合膳食测试的食物消耗数据。
表11：混合膳食测试，早餐。
可以看出，在基线时，包括安慰剂在内的所有剂量水平的对象都消耗了大部分膳食，因为平均百分比消耗为95.8％至100％。然而，在第1次剂量之后，在食物消耗方面存在剂量依赖性降低，因为两个最高组群分别显示出99.2％和87.5％的食物消耗。此外，在第4次剂量之后，在最高剂量水平下的食物消耗方面存在大的降低，显示出62.5％消耗。
表12示出了在基线时以及在第4次剂量之后，午餐和晚餐提供的固定膳食的食物消耗。数据显示出在食物消耗方面连续的剂量依赖性降低，其具有与如混合膳食测试所看到的相似的幅度。
表12：标准膳食测试，午餐和晚餐
q.实施例7：针对化合物18研究体重减轻的临床试验
本研究将研究在肥胖个体中每周一次皮下施用化合物18的效力。
主要目标是比较4mg和6mg化合物18相对于安慰剂在12周治疗期期间相对于基线的体重变化(％)的作用。次要和探索性目标包括评价4mg和6mg化合物18相对于安慰剂在12周的治疗之后对肠道屏障功能、安全性和耐受性以及患者报告的结局的作用。
研究设计
本研究是概念验证、随机化的、双盲、安慰剂对照的、平行组、单中心临床试验，研究了每周一次施用的化合物18的体重减轻潜力。
符合条件的对象将被随机化至三个治疗组(arm)之一：
表13：对治疗组、剂量、用法、产品施用的途径和频率的概述。
总共54名体重指数(BMI)≥30kg/m2的肥胖参与者(18至75岁)将被随机化至用研究药物产品(investigational medicinal product，IMP)进行的任一治疗，即4mg的化合物18、6mg的化合物18、或安慰剂，持续12周。为了确保盲法(blinding)，将安慰剂组分为4mg和6mg安慰剂，产生随机化序列2:2:1:1。试验涵盖3周的筛选期，其包含用于评估资格的筛选访视(V1)，然后是随机访视(V2)，以及随后是12周的治疗期，以4周的随访期结束。IMP将从第0周(V2)直至第12周(V14)每周一次在腹部经皮下施用(表14)。
IMP将以每周一次2mg开始，并且每第三周提高滴定(up-titrate)2mg，直至在各组中达到相应的试验剂量(图4)。此后，参与者将在试验的剩余部分内保持在该剂量水平(对于4mg和6mg剂量分别为自第3周和第6周起)。然而，为了降低在IMP的低耐受性的情况下的丢失(dropout)，如果判断对参与者的保持或安全性有必要，则研究者可推迟提高滴定或降低滴定。试验安排将由以下组成：五次现场(on-site)访视，包括筛选、随机化和安全性随访访视(治疗结束(end of treatment，EOT)之后四周)，以及最少10次电话咨询。因此，最长试验持续时间将为16周。每个治疗组(总共n＝21)最多有n＝7名可参与该亚研究。
表14：试验概述
临床研究的终点在下表15中示出。
表15：临床终点
研究者负责所有不良事件(AE)的检测、文件记录(documentation)、记录和随访。在签署知情同意(V1)之后直至研究期完成所发生的所有AE都将被登记(V15)，如表14中所示。参与者被指示在现场访视之间将AE记录在日记中，并且研究人员将在每周的电话访视期间以开放式和非引导性的方式询问AE。研究者将评价所有AE的严重程度以及与IMP的关系。所有类型的AE都将记录在病例报告表(case report form，CRF)中。
Claims (15)
1.下式所示GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物：
R1-X＊-U-R2
其中：
R1是氢(Hy)、C1-4烷基(例如甲基)、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是NH2或OH；
X*是式I的肽：
H-X2-EG-X5-F-X7-X8-E-X10-X11-TIL-X15-X16-X17-A-X19-X20-X21-FI-X24-WL-X27-X28-X29-KIT-X33 (I)
其中：
X2是Aib或G
X5是T或S；
X7是T或S；
X8是S、E或D；
X10是L、M、V或Ψ；
X11是A、N或S；
X15是D或E；
X16是G、E、A或Ψ；
X17是Q、E、K、L或Ψ；
X19是A、V或S；
X20是R、K或Ψ；
X21是D、L或E；
X24是A、N或S；
X27是I、Q、K、H或Y；
X28是Q、E、A、H、Y、L、K、R或S；
X29是H、Y、K或Q；
X33是D或E；
U不存在或者是1至15个残基的序列，所述残基各自独立地选自K、k、E、A、T、I、L和Ψ；
该分子包含一个且仅包含一个Ψ，其中Ψ是K、k、R、Orn、Dap或Dab的残基，其中侧链与具有式Z1-或Z1-Z2-的取代基缀合，其中：
Z1-是CH3-(CH2)10-22-(CO)-或HOOC(CH2)10-22-(CO)-；并且
-Z2-选自
-ZS1-，-Zs1-ZS2--ZS2-ZS1，-Zs2-，-Zs3--ZS1ZS3-，-Zs2Zs3-，-Zs3ZS1-，-ZS3Zs2-，-ZS1ZS2Zs3-，-ZS1ZS3ZS2-，-ZS2ZSIZs3-，-Zs2Zs3ZS1-，-ZS3ZS1ZS2-，-Zs3Zs2ZS1-，ZS2ZS3ZS2-，
其中：
ZS1是isoGlu、β-Ala、isoLys或4-氨基丁酰基；
Zs2是-(Peg3)m-，其中m是1、2或3；并且
-ZS3-是1至6个氨基酸单元的肽序列，所述氨基酸单元独立地选自A、L、S、T、Y、Q、D、E、K、k、R、H、F和G；
并且其中X5和X7中的至少一者是T；
所述GLP-1/GLP-2双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物用于这样的方法：降低或抑制体重增加，降低食物摄入，降低食欲，促进体重减轻，或者治疗肥胖、病态肥胖、肥胖相关胆囊疾病或肥胖诱导的睡眠呼吸暂停；
其中所述方法包括将所述双重激动剂以约0.1mg至约10.0mg的剂量施用于患者。
2.根据权利要求1所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其是：
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIIEHKITD-OH(化合物1)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物2)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARDFIAWLIIEHKITD-OH(化合物3)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物4)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物5)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物6)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物7)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFlAWLIEHKITD-OH(化合物8)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDG[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物9)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物10)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物11)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物12)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物13)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物14)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]LAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物15)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]EAARLFIAWLIEHKITD-OH(化合物16)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIIQHKITD-OH(化合物17)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物18)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物19)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物20)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物21)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物22)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWL-IAHKITD-OH(化合物23)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物24)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物25)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIHHKITD-OH(化合物26)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIYHKlTD-OH(化合物27)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLILHKITD-OH(化合物28)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIKHKITD-OH(化合物29)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIRHKITD-OH(化合物30)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLISHKITD-OH(化合物31)
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([十六烷酰基]-βAla)]QAARDFIAWLQQHKITD-OH(化合物32)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]iso-Glu-Peg3)]QAARDFIAWLYQHKITD-OH(化合物33)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]ISO-Glu-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLKQHKITD-OH(化合物34)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iSO-Lys-Peg3-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIQQKITD-OH(化合物35)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K(十八烷酰基)]QAARDFIAWLIQYKITD-OH(化合物36)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELSTILE[K(十六烷酰基-ISoGlu)]QASREFIAWLIAYKITE-OH(化合物37)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILDEQAARDFIAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物38)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAARDFlAWLIAHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物39)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAARDFIAWLIEHKITDkkkkkk([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]-[NH2](化合物40)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGIu)]QAARDFIAWLcQHKITD-OH(化合物41)；
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物42)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物43)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物44)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物45)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物46)
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物47)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物48)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物49)；
Hy-H[Aib]EGTFSSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-ISoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物50)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物51)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物52)v
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物53)；
Hy-H[Aib]EGTFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGIu-KEK-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物54)；
Hy-H[Aib]EGSFTSE[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]ATILDEQAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物55)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGIu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物56)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物57)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]QAARDFIAWLIAHKITD-OH(化合物58)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]KAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物59)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]QAARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物60)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILEG[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物61)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物62)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-GIu-KEK-Peg3-Peg3)]AARDFIAWLIEHKITD-OH(化合物63)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-iSOGIu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物64)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物65)；
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物66)；
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILDEQAA[K([19-羧基-十九烷酰基]iso-Glu-KEK-Peg3-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物67)；或
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILDAKAA[K([19-羧基-十九烷酰基]-isoGlu-KEK-Peg3)]DFIAWLIEHKITD-OH(化合物68)。
3.根据前述权利要求中任一项所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述双重激动剂是
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物18)。
4.根据权利要求1或权利要求2所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述双重激动剂是
Hy-H[Aib]EGTFTSELATILD[K([17-羧基-十七烷酰基]-isoGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH(化合物19)。
5.根据前述权利要求中任一项所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述方法包括将所述双重激动剂以约0.5mg至约7.5mg，优选约1.0mg至约7.5mg，优选约1.0至约6.0mg，优选约1.0至约4.0mg，优选约1.0至约3.5mg的剂量施用于所述患者。
6.根据前述权利要求中任一项所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述方法包括将所述双重激动剂以约1.5至约7.5mg，优选约1.5至约6.0mg，优选约1.5至约4.0mg，优选约1.5至约3.5mg的剂量施用于所述患者。
7.根据前述权利要求中任一项所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述方法包括将所述双重激动剂以约2.0至约7.5mg，优选约2.0至约6.0mg，优选约2.0至约4.0mg，优选约2.0至约3.5mg，优选约2.25至约3.5mg的剂量施用于所述患者。
8.根据前述权利要求中任一项所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述方法包括向所述患者施用1、2、3或4个较低剂量的所述双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，随后施用至少一个较高剂量的所述双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物。
9.根据权利要求8所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述较低剂量为约1.0mg至约3.5mg。
10.根据权利要求8或权利要求9所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述较高剂量为约6.0mg至约8.5mg。
11.根据前述权利要求中任一项所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述方法包括通过注射，优选通过皮下注射将所述双重激动剂施用于所述患者。
12.根据前述权利要求中任一项所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述患者是人。
13.根据前述权利要求中任一项所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述患者在施用所述双重激动剂之后不经历恶心和/或呕吐的副作用。
14.根据前述权利要求中任一项所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述方法包括每周一次施用所述双重激动剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述应用的双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物，其中所述双重激动剂或者其可药用盐或溶剂合物是组合物的形式，所述组合物包含与载体混合的所述双重激动剂，其中优选地所述组合物是药物组合物并且所述载体是可药用载体。
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