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CN117916219A - 一类抗膀胱癌的季胺盐化合物及其应用 - Google Patents

一类抗膀胱癌的季胺盐化合物及其应用 Download PDF

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CN117916219A
CN117916219A CN202280047341.7A CN202280047341A CN117916219A CN 117916219 A CN117916219 A CN 117916219A CN 202280047341 A CN202280047341 A CN 202280047341A CN 117916219 A CN117916219 A CN 117916219A
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CN
China
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substituted
compound
alkyl
ncs01
cycloalkyl
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Pending
Application number
CN202280047341.7A
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English (en)
Inventor
孟月垒
李海德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shijiazhuang Dikaiwei Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Shijiazhuang Dikaiwei Pharmaceutical Technology Co ltd
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Publication date
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    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

一类抗膀胱癌的季胺盐化合物及其应用。所述的季胺盐化合物如式(I)所示，其中，各个取代基的定义详见说明书。提供了合成该化合物的方法。该化合物具有强的抑制膀胱癌的活性，具有好的制备抗膀胱癌药物的应用前景。

Description

一类抗膀胱癌的季胺盐化合物及其应用 技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种新的季铵盐类抗膀胱癌细胞的化合物，包含此化合物的药物组合物及其治疗和/或预防膀胱癌等疾病及与肿瘤相关的疾病的用途。具体涉及式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
恶性肿瘤是一类严重危害人类身体健康的疾病，对肿瘤的研究，已成为人类社会关注的焦点和21世纪医学研究的重点。目前。肿瘤化疗取得了一定的进展。对肿瘤的治疗效果是确切的、明显的。但仍没有取得令人满意的疗效。因此，为了获得有效和安全地适用于患有癌症的病人的抗肿瘤剂，人们已经付出并且还在付出巨大的努力。但是，现有的抗肿瘤药物仍远远无法满足日益增长的癌症患者的需要，因此抗肿瘤药物仍是研发的重要方向。
关于R-氟比洛芬，文献(CANCER RESEARCH 60,2203–2208,April 15,2000)报道，其具有抑制前列腺癌的活性；文献(CANCER RESEARCH57.4316-4324.October 1,1997)报道，其具有抑制结肠癌的活性。
另外，(R)-氟比洛芬和(S)-氟比洛芬药理活性和副作用是不相同的。(S)-氟比洛芬具有抗炎及镇痛作用、但会引起胃肠道溃疡(Brune K,Experientia,1991, 47(3)257-261)。而(R)-氟比洛芬没有抗炎作用，但是镇痛作用与其(S)-对映体相约，且不会引起胃肠道溃疡(Br J Clin Pharmacol 1995 Oct；40(4)339-346)，所以在采用(R)-氟比洛芬季铵盐类化合物预防和/或治疗恶性肿瘤情况下，会有效避免胃肠道溃疡的副作用，不仅大大增加患病人群的药物耐受性，而且还可以在癌痛及术后疼痛的治疗中进一步发挥作用。
本发明人在进行R-氟比洛芬研究的过程中，惊喜地发现，在用(R)-氟比洛芬季铵盐类化合物进行人膀胱癌细胞株抑制试验中，癌细胞很快接近全部死亡，说明此类化合物有显著的抑制膀胱癌细胞的作用；
发明内容
本发明人开发了一种式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐，
R 1和R 2分别独立地选自氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；
R 1和R 2与它们所连接的氮原子一起形成环基或取代环基；
R 3选自氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、烷基芳基或被取代的烷基芳基；
A -代表可被接受的无机或有机负离子；
n＝1～10。
本发明的一些具体方案中，R 1和R 2分别独立地选自氢、C1-C12烷基或被取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基或被取代的C3-C12环烷基、C1-C12杂环或被取代的C1-C12杂环、C5-C20芳基或被取代的芳基，R 1和R 2与它们所连接的氮原子一起形成多元环，优选的形成四元环，五元环，六元环，七元环；
本发明的一些更具体方案中，R 1和R 2分别独立地选自C1-C8烷基或被取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基或被取代的C3-C8环烷基、C1-C8杂环或被取代的C1-C8杂环、C5-C12芳基或被取代的芳基；
本发明的一些方案中，A -选自卤离子、高卤酸根、硝酸根、硫酸根、硫氢酸根、亚硫酸根、磷酸根和磷酸氢根；
本发明的一些更具体方案中，A -选自有机负离子；优选地，A -选自C 1-C 12烷基酸根、C1-C12烷基磺酸根，C1-C12烷基硫酸根，C5-C12芳基磺酸根，更优的选自乙酸根、丙酸根、氯离子、溴离子。
在本发明的一些更具体方案中，所述化合物的结构如下：
一方面，本发明化合物对膀胱癌细胞具有显著的杀伤作用。
另一方面，本发明化合物在大鼠口服给药多次给药中，未见有明显的胃肠道溃疡及出血。
第三方面，本发明化合物以透皮给药方式在镇痛方面的应用，结果显示出这些化合物具有非凡的镇痛效果。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体、立体异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。定义和说明：
下文是本说明中使用的术语定义。为本文的基团或术语所提供的初始的定义单独的或作为其它基团的一部分应用于本说明书全篇中的基团或术语，另有指示除外。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些 化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“烷基”和“烷”指含有1-12个碳原子、优选1-8个碳原子的直链或支链烃(烃)基。示例性的“烷基”包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基等等。
“被取代的烷基”指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基在任意可利用的连接点上取代的烷基。示例性的取代基包括但不限于一种或多种下列基团：氢、卤素、氰基、硝基、CF 3、OCF 3、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、OR a、SR a、S(＝O)R e、S(＝O) 2R e、S(＝O)OR e、S(＝O) 2OR e、P(＝O) 2R e、P(＝O) 2OR e、NR bR c、S(＝O) 2NR bR c、P(＝O) 2NR bR c等等，其中R a是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；R b、R c是独立的氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或者与它们所键合的N一起任选形成杂环或被取代的杂环；在上述示例性取代基中，基团如烷基、环烷基、链烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基自身可以任选被取代。
术语“链烯基”指含有2-12个碳原子和至少一条碳-碳双键的直连或支链烃基。示例性的这类基团包括乙烯基或烯丙基。
“被取代的链烯基”指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基在任何可利用的连接点上取代的链烯基。示例性的取代基包括但不限于烷基或被取代的烷基以及如上文作为示例性的烷基取代基所属的那些基团。示例性的取代基自身可以任选被取代。
术语“炔基”指含有2-12个碳原子和至少一条碳-碳三键的直连或支链烃基。示例性的这类基团包括乙炔基。
“被取代的炔基”指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基在任何可利用的连接点上取代的炔基。示例性的取代基包括但不限于烷基或被取代的烷 基以及如上文作为示例性的烷基取代基所属的那些基团。示例性的取代基自身可以任选被取代。
术语“环烷基”指含有1-4个环且每个环含有3-8个碳的完全饱和的环状烃基。示例性的这类基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等。
“被取代的环烷基”指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基在任何可利用的连接点上取代的环烷基。示例性的取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或被取代的烷基以及如上文作为示例性的烷基取代基所属的那些基团。示例性的取代基自身可以任选被取代。示例性的取代基还包括螺链接或稠合的环状取代基，尤其是螺链接的环烷基、螺链接的环烯基、螺链接的杂环、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述的环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基自身可以任选被取代。
术语“环烯基”指含有1-4个环且每个环含有3-8个碳的部分不饱和的环状烃基。示例性的这类基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等等。
“被取代的环烯基”指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基在任何可利用的连接点上取代的环烯基。示例性的取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或被取代的烷基以及如上文作为示例性的烷基取代基所属的那些基团。示例性的取代基自身可以任选被取代。示例性的取代基还包括螺链接或稠合的环状取代基，尤其是螺链接的环烷基、螺链接的环烯基、螺链接的杂环、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述的环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基自身可以任选被取代。
术语“芳基”指含有1-5个芳族环的环状芳族烃基，尤其是单环或双环基团。示例性的这类基团包括苯基、联苯基或萘基等等。如果含有两个或多个芳族环(双环等)，则芳基的芳族环可以在单一点上连接(例如联苯基)或者稠合的(例如萘基、菲基等)。
“被取代的芳基”指被一个或多个取代基、优选1-3个取代基在任何可利 用的连接点上取代的芳基。示例性的取代基包括但不限于硝基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、氰基、烷基或被取代的烷基以及如上文作为示例性的烷基取代基所属的那些基团。示例性的取代基自身可以任选被取代。示例性的取代基还包括稠合的环状基团，尤其是稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述的环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基自身可以任选被取代。
术语“杂环”指在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的完全饱和或者部分不饱和或完全不饱和的、包括芳族(即“杂芳族”)的环状基团。含杂原子的杂环基的每个环可以具有1、2、3或者4个选自氮原子、氧原子和/或刘园子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化和但杂原子可以任选被季铵化。示例性的单环杂环基包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、氧杂环丁基。吡咯啉基、咪唑基/咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基，噁唑烷基、异恶唑啉基、异恶唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基等等。示例性的双环杂环基包括吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、菲啶基等。
“被取代的杂环”指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基在任何可利用的连接点上取代的杂环或杂环基团。示例性的取代基包括但不限于环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、硝基、氧代、氰基、烷基或被取代的烷基以及如上文作为示例性的烷基取代基所属的那些基团。示例性的取代基自身可以任选被取代。示例性的取代基还包括连接点上的螺链接或稠合的环状取代基，尤其是螺链接的环烷基、螺链接的环烯基、螺链接的杂环、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述的环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基自身可以任选被取代。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对 酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀 酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
术语“立体异构体”指具有同一化学构成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
术语“对映异构体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。
术语“治疗”，在某种程度上它涉及一种疾病或状况，包括预防疾病或状况发生,抑制疾病或状况,消除疾病或状况，和/或解除疾病或状况的一种或多种症状。
具体实施方式：
这里，例如在下面的实施例中提供了本发明的化合物的许多示例性制备方法。下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。本发明的某些化合物能够用作制备本发明的其它化合物用的中间体。
使用可商购的(R)-氟比洛芬(NCS01-SM1)、2-二甲氨基-1-氯乙烷(NCS01-SM2)、2-二乙氨基-1-氯乙烷(NCS01-SM3)、二异丙氨基-1-氯乙烷(NCS01-SM4)、N-(2-氯乙基)哌啶(NCS01-SM6)、N-(2-氯乙基)吡咯(NCS01-SM7)、三乙醇胺(NCS01-SM8)、2-氯乙醇氢溴酸、盐酸、碘甲烷、氯甲烷、醋酸银作为起始物料合成本发明化合物。
实施例1：(R)-1-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-溴化铵(化合物NCS01-1)的制备
合成路线：
制备方法：
化合物NCS01-1-ZJT1的制备：
将120ml的干燥异丙醇加入250ml三口瓶中，室温搅拌下依次将4.81g(10mmol)NCS01-SM1、1.35g(10.1mmol)NCS01-SM7和三乙胺1.03g(10.1mmol)加入上述体系中，加热至50℃搅拌5h，TLC检测反应完毕侯，减压蒸出溶剂，剩余物用干燥的异丙醚打浆，过滤，然后滤饼用干燥的异丙醚：无水乙醇＝5:1重结晶，得到2.81g产物，收率82.40％。[M+1] +＝342.18。
化合物NCS01-1的制备：
将NCS01-1-ZJT1(3.41g，10mmol)溶于10ml甲醇中，降温至0-5℃，然后缓慢加入5ml氢溴酸，搅拌反应2.0h；向体系缓慢加入30ml甲基叔丁基醚，析出固体，于0-5℃搅拌0.5h，过滤，甲基叔丁基醚淋洗，干燥，得产物3.81g，收率90.24％。[M-Br+1] +＝342.18
实施例2：(R)-1-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)氧基)乙基)哌啶-1-溴化铵(化合物NCS01-2)的制备：
合成路线：
制备方法：
▼化合物NCS01-2-ZJT1的制备：
同实施例1中化合物NCS01-1-ZJT1的制备方法，只是使用N-(2-氯乙基)哌啶(NCS01-SM6)替换N-(2-氯乙基)吡咯(NCS01-SM7)为起始物料，制备得到化合物NCS01-2-ZJT1，收率80.12％。[M+1] +＝356.19。
▼化合物NCS01-2的制备：
同实施例1中化合物NCS01-1的制备方法，只是使用NCS01-2-ZJT1替换NCS01-1-ZJT1为起始物料，制备得到化合物NCS01-2，收率91.36％。[M- Br+1] +＝356.19
实施例3：(R)-2-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)氧基)-N,N-二甲基乙烷-1-氯化铵(化合物NCS01-3)的制备
合成路线：
制备方法：
▼化合物NCS01-3-ZJT1的制备：
同实施例1中化合物NCS01-1-ZJT1的制备方法，只是使用2-二甲氨基-1-氯乙烷(NCS01-SM2)替换N-(2-氯乙基)吡咯(NCS01-SM7)为起始物料，制备得到化合物NCS01-3-ZJT1，收率78.31％。[M+1] +＝316.16。
▼化合物NCS01-3的制备：
将NCS01-3-ZJT1(3.15g，10mmol)溶于10ml二氯甲烷中，室温下缓慢加入氯化氢甲醇溶液，搅拌反应2.0h；向体系缓慢加入30ml正己烷，析出固体，于0-10℃搅拌0.5h，过滤，正己烷淋洗，干燥，得产物3.11g，收率88.45％。[M-Cl+1] +＝316.16
实施例4：(R)-N,N-二乙基-2-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)氧基)乙烷-1-溴化铵(化合物NCS01-4)的制备
合成路线：
制备方法：
▼化合物NCS01-4-ZJT1的制备：
同实施例1中化合物NCS01-1-ZJT1的制备方法，只是使用2-二乙氨基- 1-氯乙烷(NCS01-SM3)替换N-(2-氯乙基)吡咯(NCS01-SM7)为起始物料，制备得到化合物NCS01-4-ZJT1，收率85.14％。[M+1] +＝344.19。
▼化合物NCS01-4的制备：
同实施例1中化合物NCS01-1的制备方法，只是使用NCS01-4-ZJT1替换NCS01-1-ZJT1为起始物料，制备得到化合物NCS01-4，收率85.55％。[M-Br+1] +＝344.19
实施例5：1-(λ1-氧化烯基)乙烷-1-酮,(R)-N-(2-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)氧基)乙基)-N-异丙基丙烷-2-胺盐(化合物NCS01-5)的制备
合成路线：
制备方法：
▼化合物NCS01-5-ZJT1的制备：
同实施例1中化合物NCS01-1-ZJT1的制备方法，只是使用2-二异丙氨基-1-氯乙烷(NCS01-SM4)替换N-(2-氯乙基)吡咯(NCS01-SM7)为起始物料，制备得到化合物NCS01-5-ZJT1，收率82.27％。[M+1] +＝372.23。
▼化合物NCS01-5的制备：
将NCS01-5-ZJT1(3.72g，10mmol)溶于10ml二氯甲烷中，室温下缓慢加入醋酸(0.61g，10.1mmol)，搅拌反应2.0h；向体系缓慢加入30ml正己烷，析出固体，于0-10℃搅拌0.5h，过滤，正己烷淋洗，干燥，得产物3.65g，收率84.65％。[M-AcO+1] +＝372.23。
实施例6：(R)-2-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)氧基)-N,N-双(2-羟乙基)乙烷-1-氯化铵(化合物NCS01-6)的制备
合成路线：
制备方法：
▼中间体NCS01-6-ZJT1的制备：
将NCS01-SM1(7.33g，30mmol)和25ml氯化亚砜回流1小时，然后减压去除多余的氯化亚砜；剩余物加入20ml甲苯，减压蒸出，重复3次，以去除所有微量的氯化亚砜，剩余物(NCS01-6-ZJT1)用30ml甲苯溶解，备用。
▼化合物NCS01-6-ZJT2的制备：
将25ml甲苯和三乙醇胺NCS01-SM8(22.38g，150mmol)加入到三口瓶，室温搅拌下，将30ml溶有NCS01-6-ZJT1的备用液缓慢加入上述体系。上述体系加热回流0.5h，冷却并通过过滤除去三乙醇胺盐酸盐；滤液用水洗涤，分离甲苯层，硫酸镁干燥，减压蒸干，剩余物用无水乙醇和甲基叔丁基醚重结晶，得化合物NCS01-6-ZJT2(9.59g)，收率85.14％。[M+1] +＝376.18。
▼化合物NCS01-6的制备：
同实施例1中化合物NCS01-3的制备方法，只是使用NCS01-6-ZJT2替换NCS01-3-ZJT1为起始物料，制备得到化合物NCS01-6，收率90.05％。[M-Cl+1] +＝376.18。
实施例7：(R)-2-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)氧基)-N,N,N-三甲基乙烷-1-氯化铵(化合物NCS01-7)的制备
合成路线：
制备方法：
向100ml反应瓶中依次加入四氢呋喃(35ml)、NCS01-3-ZJT1(3.15g，10mmol)，氮气通过后，在90℃下加热，待NCS01-3溶解时，加入CH 3Cl的四氢呋喃溶液(10mmol)，反应混合物回流1h。再加入CH 3Cl的四氢呋喃溶液(10mmol)，继续回流0.5h。反应完毕，降温至10℃作用，析出固体，过滤，真空40℃干燥，得粗品经甲醇重结晶，得NCS01-7(2.02g)，收率55.24％。[M-Cl+1]+＝331.19。
实施例8：(R)-N,N,N-三乙基-2-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)氧基)乙烷-1-氯化铵(化合物NCS01-8)的制备
合成路线：
制备方法：
同实施例7中化合物NCS01-7的制备方法，只是使用NCS01-4-ZJT1替换NCS01-3-ZJT1、氯乙烷四氢呋喃溶液替换氯甲烷四氢呋喃溶液为起始物料，制备得到化合物NCS01-8，收率59.05％。[M-Cl+1] +＝373.23。
实施例9：1-(λ 1-氧化烯基)乙烷-1-酮,(R)-N,N,N-三乙基-2-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)氧基)乙烷-1-胺盐(化合物NCS01-9)的制备
合成路线：
制备方法：
向50ml反应瓶中依次加入乙醇(15ml)、NCS01-8(2.04g，5mmol)， 氮气通过后，在50℃下加热，待NCS01-14溶解时，加入醋酸银(0.92g，5.5mmol)，反应混合物搅拌反应3h；热过滤，滤液冷却至10℃左右，加入45ml甲基叔丁基醚，析晶，得NCS01-9(2.11g)，收率97.68％。[M-AcO+1]+＝373.23。
实施例10：(R)-2-(2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰基)氧基)-N,N,N-三(2-羟乙基)乙烷-1-氯化铵(化合物NCS01-10)的制备
合成路线：
制备方法：
向100ml反应瓶中依次加入乙醇(35ml)、NCS01-6-ZJT2(3.75g，10mmol)，氮气通过后，在50℃下加热.待NCS01-6溶解时，加入2-氯乙醇(1.21g，15mmol)，反应混合物回流1h。反应完毕，降温至10℃作用，加入70ml甲基叔丁基醚，析出固体，乙醇：甲基叔丁基醚＝1:2重结晶，得NCS01-10(3.40g)，收率74.56％。[M-AcO+1] +＝421.22。
实施例11：是否引起胃与十二指肠出血
为了检测这些化合物是否引起胃与十二指肠出血，每天给大鼠口服50mg/kg的上述实施例所制备的化合物，连续口服21天，最终实验观察发现，口服上述前药化合物的大鼠均未发现便血现象。
实施例12：镇痛作用
对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。在给药醋酸溶液30分钟前，分别对小鼠透皮给药上述实施例所制备的部分化合物(100mg/kg)，A为对照组实验。结果见表1：
表1小鼠腹腔给药醋酸溶液后扭体次数及扭体的抑制率
组别 剂量(mg/kg) 扭体次数 抑制率(％)
A 0 35.0 -
NCS01-2 100 17.8 52
NCS01-4 100 15.2 53
NCS01-7 100 13.6 58
NCS01-8 100 16.3 60
NCS01-9 100 14.2 59
结果显示出这些化合物具有非凡的镇痛效果。通式Ⅰ的其它化合物也显示出了类似的镇痛效果。
实施例13：抑制膀胱癌细胞作用
下面用化合物NCS01-2、NCS01-4、NCS01-7、NCS01-8、NCS01-9对膀胱癌细胞T24和5637的杀伤作用实验说明其在制药领域的应用。
1.实验细胞及药物
人膀胱癌细胞株T24，购自上海慧颖生物科技有限公司；人膀胱癌细胞株5637,购自深圳市豪地华拓生物科技有限公司。
化合物NCS01-2、NCS01-4、NCS01-7、NCS01-8、NCS01-9由上述实施例自制。
2.试验方法：
细胞株培养于含0.05g/链霉素、0.05g/L青霉素、0.8g/Lnahco3、3.6g/LHEPES、10％胎牛血清的RPMII640培养基中，置37℃、5％CO2及饱和湿度的恒温孵育箱中培养。取对数生长期的细胞，以0.25％胰酶消化制成细胞悬液进行实验。
用50％DMSO溶解化合物NCS01-2、NCS01-4、NCS01-7、NCS01-8、NCS01-9，培养基稀释浓度为2mg/ml，过滤除菌。
5637细胞以9×10 3个/孔接种于96孔板中，每孔加入培养基100ul，置于37℃、5％CO 2培养箱中培养，细胞贴壁后弃去原培养基，实验组加入分别含 有化合物NCS01-2、NCS01-4、NCS01-7、NCS01-8、NCS01-9的培养基200ul，其浓度别为200ug/ml，阴性对照组加入含有DMSO的等量培养基(DMSO浓度为200ug/m1)，每组设5个复孔。加药48h后，弃上清，PBS洗涤遍，再加入200ul培养基，同时向每孔加入5mg/ml的MTT溶液20ul，继续培养4h。小心吸去孔内培养液，每孔加入150ul DMSO，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。酶标仪测定在570m波长下的吸光值(OD值)。
生长抑制率(％)＝(1-实验组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。
3.结果
200ug/m1浓度的化合物NCS01-2、NCS01-4、NCS01-7、NCS01-8、NCS01-9对T24细胞作用48h，结果显示，上述浓度的化合物NCS01-2、NCS01-4、NCS01-7、NCS01-8、NCS01-9对T24细胞均有很好的抑制作用，其中化合物NCS01-4下抑制率最高，达95.12％(表2)。
表2化合物对T24细胞抑制率
分组 OD值 抑制率
对照组 0.964±0.025 —
NCS01-2 0.152±0.012 84.23
NCS01-4 0.047±0.007 95.12
NCS01-7 0.189±0.017 80.39
NCS01-8 0.094±0.007 90.25
NCS01-9 0.158±0.008 83.61
注：上述数据与对照组比较P值均小于0.05。
200ug/m1浓度的化合物NCS01-2、NCS01-4、NCS01-7、NCS01-8、NCS01-9对5637细胞作用48h，结果显示，上述浓度的化合物NCS01-2、NCS01-4、NCS01-7、NCS01-8、NCS01-9对5637细胞均有很好的抑制作用，其中化合物NCS01-4下抑制率最高，几乎达100％(表3)。
表3化合物对5637细胞抑制率
分组 OD值 抑制率
对照组 0.991±0.056 —
NCS01-2 0.114±0.003 88.50
NCS01-4 0.001±0.005 99.9
NCS01-7 0.092±0.017 90.72
NCS01-8 0.038±0.006 96.17
NCS01-9 0.021±0.004 97.88
注：上述数据与对照组比较P值均小于0.05。

Claims (10)

  1. 一种如式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，
    式(Ⅰ)中，R 1和R 2分别独立地选自氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；
    或者，R 1和R 2与它们所连接的氮原子一起形成多元环；
    R 3选自氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；
    A -代表可被接受的无机或有机负离子；
    n＝1～10。
  2. 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，A -选自有机或无机负离子，进一步地，A -优选自卤离子、高卤酸根、硝酸根、硫酸根、硫氢酸根、亚硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、C 1-C 12烷基酸根、C 1-C 12烷基磺酸根、C 1-C 12烷基硫酸根、C 1-C 12芳基磺酸根，更进一步的，A -优选自乙酸根、丙酸根、氯离子、溴离子。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，R 1和R 2分别独立地选自氢、C1-C12烷基或被取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基或被取代的C3-C12环烷基、C1-C12杂环或被取代的C1-C12杂 环、C5-C20芳基或被取代的芳基；或R 1和R 2与它们所连接的氮原子一起形成四元环、五环、六元环、七元环。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，R 1和R 2分别独立地选自C1-C8烷基或被取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基或被取代的C3-C8环烷基、C1-C8杂环或被取代的C1-C8杂环、C5-C12芳基或被取代的芳基。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，R 3选自C1-C12烷基或被取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基或被取代的C3-C12环烷基、C1-C12杂环或被取代的C1-C12杂环、C5-C20芳基或被取代的芳基。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，R 3选自C1-C8烷基或被取代的C1-C8烷基、C3-C8环烷基或被取代的C3-C8环烷基、C1-C8杂环或被取代的C1-C8杂环、C5-C12芳基或被取代的芳基。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，选自以下化合物中一种：
  8. 包含如权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体的药物组合物。
  9. 权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，或者权利要求8的药物组合物，在制备抗肿瘤药物中的应用；优选地，所述的抗肿瘤为预防和/或治疗膀胱癌。
  10. 权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，或者权利要求8的药物组合物在制备治疗疼痛或发热的药物中的用途。
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