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CN117903077B - 二氢噁二嗪酮化合物及其应用 - Google Patents

二氢噁二嗪酮化合物及其应用 Download PDF

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CN117903077B
CN117903077B CN202410049530.9A CN202410049530A CN117903077B CN 117903077 B CN117903077 B CN 117903077B CN 202410049530 A CN202410049530 A CN 202410049530A CN 117903077 B CN117903077 B CN 117903077B
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Abstract

本申请涉及药物化学领域，具体涉及式(I)和式(II)所示化合物，其立体异构体或互变异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐，以及其在制备治疗或者预防过度增殖性疾病药物的应用。所述过度增殖性疾病为脑癌、乳腺癌、宫颈癌、AML、肺癌、皮肤癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肉瘤。

Description

二氢噁二嗪酮化合物及其应用
技术领域：
本发明旨在开发一系列可选择性诱导3A型磷酸二酯酶(PDE3A)和SLFN12复合物形成及肿瘤细胞凋亡的分子胶，涉及化合物的分子设计、制备方法以及这些化合物在肿瘤治疗中的应用。
背景技术：
磷酸二酯酶(PDE)为超家族酶系，可通过介导细胞内第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水解，有效调节细胞内cAMP和cGMP的浓度，由于神经递质、激素、细胞因子等均通过cAMP和cGMP介导的第二信使信号通路参与细胞功能(安徽医药2010，14(10))，因此PDE通过调控cAMP和cGMP的活性可影响细胞内信号级联反应、传导及调节不同的生理过程，如细胞增殖及分化、心肌细胞的收缩、神经传递、血小板凝集、免疫反应等(中国临床药理学与治疗学2008，13(6):711-5；上海交通大学学报(医学版)2009，29(2)：216-9)。根据其对cAMP或cGMP的水解特异性，可将PDE分为11个家族，其中PDE4，7，8是cAMP特异性的，PDE5，6，9是cGMP特异性的，而PDE1，2，3，10，11可同时水解cAMP和cGMP(安徽医药2010，14(10))。
PDE3酶有两种亚型PDE3A和PDE3B，分别位于染色体11和12(安徽医药2010；14(10))，其中PDE3A主要分布于心脏、血管平滑肌、血小板及卵母细胞中，可有效调节心肌及平滑肌收缩、血小板聚集和卵母细胞的成熟等。尽管多个PDE3抑制剂已被用于心血管疾病的治疗，但研究发现长期抑制PDE3A的酶活性可引起心悸及心脏病人猝死及影响女性卵母细胞成熟的毒副作用(Ai YW,He HB,Chen PH,et al.An alkaloid initiatesphosphodiesterase3A–schlafen 12dependent apoptosis without affecting thephosphodiesterase activity.Nature Comm 2020；11:3236)。且目前的PDE3A抑制剂主要是靶向cAMP/cGMP结合位点的酶催化区域，由于PDE家族的催化区的同源性较高，导致PDE3A抑制剂的选择性不同，毒副作用较大。如传统的抑制剂阿那格雷(anagrelide)可同时抑制PDE3A和PDE2，可引起头痛、心悸、腹泻、呕吐等诸多不良反应，米力农(milrinone)可引起心率失常、心绞痛、低血压等不良症状，因此提高PDE3A抑制剂的安全性是开发PDE3A药物的重中之重。
最新研究表明多个化学结构截然不同的化合物如anagrelide，DNMDP andnauclefine均可以通过分子胶的形式诱导PDE3A和SLFN12复合物的形成，复合物的形成一方面稳定了胞内SLFN12的蛋白水平(正常条件下SLFN12通过泛素化通路降解，细胞内的水平很低)，PDE3A-SLFN12复合物可结合下游的核糖体RNA(rRNA)，阻断了SRP(signalrecognition particle)与核糖体的结合，由于核糖体需要在SRP的协助下转运到内质网膜进一步合成膜分泌蛋白，PDE3A-SLFN12与rRNA的结合可导致抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的蛋白水平下降，使其无法抑制Bax和Bak的活性。Bax和Bak的寡聚化进一步促进了线粒体膜通透性的增加、细胞色素的释放及诱导肿瘤细胞凋亡(Li DR,Chen J,Ai YW,etal.Estrogen-related hormones induce apoptosis by stabilizing schlafen-12protein turnover.Mol Cell 2019；75:1103-1116)。同时发现nauclefine并不抑制PDE3A对cAMP的水解活性，其主要通过PDE3A-SLFN12复合物的方式诱导肿瘤细胞的凋亡，从而避免了PDE3A酶活抑制带来的毒副风险。
本发明基于PDE3A-SLFN12依赖的细胞凋亡机制，旨在开发对PDE3A酶活无明显抑制且能有效诱导肿瘤细胞凋亡的分子胶，在确保其较高的药理药效活性的同时，同时改善其毒副作用，对开发PDE3A的肿瘤药物具有重要的意义。
发明内容：
本申请包括式(I)所示化合物、其立体异构体或互变异构体，或者它们的混合物，或其氘代物，或者其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自：C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基或C2-C5-炔基；所述C3-C5-环烷基或C2-C5-炔基任选取代以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、-S(O)2R4或-CN；
R2选自：C1-C3-卤代烷基；C1-C3-烷氧基；苯基；炔基；羟基；-P(O)R4R4；-S(O)2R4；C2-C6-烯基；C3-C9-环烷基；C4-C9-环烯基；3-至9-元的杂环基，其包含一个或多个独立地选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR4-；3-至9-元的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR4-；
所述C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、苯基、炔基、羟基、-P(O)R4R4、-S(O)2R4、C2-C6-烯基、C3-C9-环烷基、C4-C9-环烯基、3-至9-元的杂环基或3-至9-元的杂芳基任选取代以下基团：C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、-S(O)2R4、卤素、羟基、苯基、-NR4、-CN、C3-C9-环烷基、3-至9-元的杂环基或3-至9-元的杂芳基；
R3选自：H或C1-C3-卤代烷基；
或者，R2和R3连接成3-至9-元的杂环基或3-至9-元的杂芳基；
R4各自独立地选自：H、C1-C3-烷基或键。
优选地，R1和R3不同时为H。
优选地，当R1选自三氟甲基时，R2不为苯基。
优选地，当R1选自三氟甲基时，R2选自含螺环结构的C3-C9-环烷基；C4-C9-环烯基；3-至9-元的杂环基。
进一步地，
R1选自：C3-C5-环烷基或炔基；所述C3-C5-环烷基或炔基任选取代以下的基团：C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基或-S(O)2R4；
R2选自：C1-C3-卤代烷基；C1-C3-烷氧基；炔基；羟基；-P(O)R4R4；-S(O)2R4；C2-C6-烯基；C3-C9-环烷基；C4-C9-环烯基；3-至9-元的杂环基，其包含一个或多个独立地选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR4-；3-至9-元的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR4-；
所述C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、苯基、炔基、羟基、-P(O)R4R4、-S(O)2R4、C2-C6-烯基、C3-C9-环烷基、C4-C9-环烯基、3-至9-元的杂环基或3-至9-元的杂芳基任选取代以下基团：C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、-S(O)2R4、卤素、羟基、苯基或-NR4；
R3选自H；
R4各自独立地选自：H、C1-C3-烷基或键。
进一步地，
R1选自：C3-C5-环烷基或炔基；所述C3-C5-环烷基或炔基任选取代以下的基团：C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基或-S(O)2R4；
R2选自：C1-C3-烷氧基；炔基；C4-C9-环烯基；3-至9-元的杂环基，其包含一个或多个独立地选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR4-；3-至9-元的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR4-；
所述C1-C3-烷氧基、炔基、C4-C9-环烯基、3-至9-元的杂环基或3-至9-元的杂芳基任选取代以下基团：C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、-S(O)2R4、卤素、羟基、苯基或-NR4；
R3选自H；
R4各自独立地选自：H或甲基。
优选地，所述C3-C9-环烷基、C4-C9-环烯基、3-至9-元的杂环基或3-至9-元的杂芳基含螺环结构。
进一步地，
R1选自：三氟甲基、环丙基、环丁基、乙炔基或戊炔基；所述环丙基、乙炔基或戊炔基任选取代以下的基团：三氟甲基、环丙基或-S(O)2CH3；
R2选自：三氟甲基、二氟甲基、二氟丙基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、苯基、羟基、-P(O)(CH3)2、
任选取代以下基团：甲氧基、乙氧基、卤素、-S(O)2CH3、甲基、羟基、苯基、-N-、环丙基、三氟甲基或
R3选自：H或二氟甲基；
R4选自：H、甲基或键。
更进一步地：
R1选自：三氟甲基或乙炔基；
R2选自：乙炔基、丙炔基、所述乙炔基任选取代环丙基；
R3选自H；
R4选自甲基。
进一步地
当R2与R3连接成3-至9-元的杂环基或3-至9-元的杂芳基时，形成式(II)通式，
其中，
R5选自卤素；
环A选自：苯环、环己烷、六氢吡啶或四氢吡喃；R6选自卤素或C1-C6-烷基。
本申请包括以下化合物、其立体异构体或互变异构体，或者它们的混合物，或其氘代物，或者其药学上可接受的盐：
本申请还包括式(II)所示化合物、其立体异构体或互变异构体，或者它们的混合物，或其氘代物，或者其药学上可接受的盐：
其中，
R5选自卤素；
环A选自：苯环、环己烷、六氢吡啶或四氢吡喃；R6选自卤素或C1-C6-烷基。
进一步地，R5选自氟；R6选自氟或甲基。
本申请包括如下所示化合物、其立体异构体或互变异构体，或者它们的混合物，或其氘代物，或者其药学上可接受的盐：
本申请还包括如下所示化合物、其立体异构体或互变异构体，或者它们的混合物，或其氘代物，或者其药学上可接受的盐：
本申请所示化合物、其立体异构体或互变异构体，或者它们的混合物，或其氘代物，或者其药学上可接受的盐用于制备治疗或者预防过度增殖性疾病药物的用途，所述过度增殖性疾病为脑癌、乳腺癌、宫颈癌、AML、肺癌、皮肤癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肉瘤。
本申请所述C3-C9-环烷基、C4-C9-环烯基、3-至9-元的杂环基和3-至9-元的杂芳基包括单环、螺环以及桥环结构。3-至9-元的杂环基包括饱和或者部分不饱和的杂环基。
具体实施方式：
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。
在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非如上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。
本文中的缩写具有以下含义：
化合物的结构是通过质谱(MS)或者核磁共振(1H NMR)来确定的。
核磁共振(1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1H NMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明中所提及的反应均在氮气氛围下进行。
在本发明的术语”氮气氛围”是指例如将反应瓶连接一个1L容积的氮气气球。
在本发明的术语”氢气氛围”是指例如将反应瓶连接一个1L容积的氢气气球。
在本发明未给出特殊说明的情况下，本发明反应中提及的溶液是水溶液。
在本发明的术语”室温”是指温度处于10℃～25℃之间。
中间体1
(S)-5-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
3-溴-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(20g,86.56mmol,CAS:29415-97-2)、对甲氧基苄基溴(19.14g,95.22mmol,CAS:2746-25-0)、15-冠醚-5(953mg,4.33mmol,CAS:33100-27-5)和碳酸钾(17.94g,129.84mmol,CAS:584-08-7)溶于丙酮(150mL)中，反应液升温至60℃并回流过夜。反应液冷却至室温并加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(100mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝4:1)纯化得到白色固体标题化合物(22.4g，收率74％)。
3-溴-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸
将3-溴-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸甲酯(22.4g,64mmol)溶于四氢呋喃(120mL)中，搅拌状态下加入氢氧化锂(2.94g,128mmol)的水(60mL)溶液，混合物室温搅拌过夜，加入适量2M盐酸使其析出，过滤，干燥得到白色固体标题化合物(25g,收率116％)。
3-溴-N-甲氧基-4-((4-甲氧基苄氧基)氧基)-N-甲基苯甲酰胺
向500ml单口烧瓶中加入3-溴-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(25g,74.14mmol)和二氯甲烷(170mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(23.91g,185.36mmol)，混合物室温搅拌10分钟，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(17.05g,88.97mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(12.02g,88.97mmol)加入混合液中，室温搅拌10分钟，然后加入二甲羟胺盐酸盐(12.02g,88.97mmol)，反应液室温搅拌2小时。反应液加水(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(100mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝4:1)纯化得到标题化合物(18.34g，收率65％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝380/382.
1-(3-溴-4-((4-甲氧基苄氧基)氧基)苯基)丙-1-酮
向500mL三口烧瓶中加入3-溴-N-甲氧基-4-((4-甲氧基苄氧基)氧基)-N-甲基苯甲酰胺(18.34g,63.78mmol)和四氢呋喃(180mL)，置换三次氮气，冷却至0℃，缓慢滴加乙基溴化镁(2.94g,127.56mmol),混合物搅拌10分钟后升至室温，然后搅拌2小时。反应液冷却至0℃并滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(100mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝4:1)纯化得到标题化合物(13.97g，收率83％)。
(E)-(1-(3-溴-4-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基)丙-1-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向500ml单口烧瓶中加入1-(3-溴-4-((4-甲氧基苄氧基)氧基)苯基)丙-1-酮(13.97g,40.14mmol)和二氯甲烷(100mL)，冷却至0℃，滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(2.94g,140.49mmol,CAS:69739-34-0)，滴完后再加入三乙胺(12.18g,120.42mmol),,混合物0℃搅拌10分钟。向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(100mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(100mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝4:1)纯化得到标题化合物(6.82g,收率37％)。
(S)-1-(3-溴-4-羟基苯基)-2-羟基-1-丙酮
将甲基磺酰胺(1.42g,14.90mmol)和AD-mix-α(30.75g,CAS:153130-59-7)溶于叔丁醇(40mL)和水(60mL)中，冷却至0℃，搅拌10分钟，然后滴加(E)-(1-(3-溴-4-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基)丙-1-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(6.82g,14.90mmol)的叔丁醇(20mL)溶液，混合物0℃搅拌数小时后升至室温过夜。向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(100mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化得到白色固体标题化合物(3.05g,收率84％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝245/247.
(S)-5-(3-溴-4-羟基苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-1-(3-溴-4-羟基苯基)-2-羟基-1-丙酮(3.05g,12.50mmol)、肼甲酸甲酯(1.42g,25.00mmol)和10滴0.1M盐酸溶于甲醇(12mL)中，70℃回流5小时。反应液浓缩，加入5M甲醇钠甲醇溶液(11.81mL)，室温过夜，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(100mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得3g粗品，收率暂不统计。LC-MS:m/z[M+H]+＝243/245.
(S)-5-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-5-(3-溴-4-羟基苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(3.00g,10.56mmol)，乙二醇单甲醚(0.952g,10.56mmol)和三苯基膦(4.15g,15.84mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二乙酯(2.76g,15.84mmol)，搅拌30分钟，升至室温过夜。加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(100mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化得到粗品(4.2g，含大量三苯基氧膦)，加入适量乙酸乙酯打浆，过滤得到白色固体标题化合物(470mg,收率13％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝343/345.
中间体2
1-(3-溴-4-氯苯基)丙-1-酮
3-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将3-溴-4-氯苯甲酸(5.00g,21.0mmol,CAS:42860-10-6)，二甲羟胺盐酸盐(2.07g,21.0mmol,CAS:6638-79-5)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(12.1g,32.0mmol,CAS:148893-10-1)和N,N-二异丙基乙胺(11.1mL,64.0mmol,d＝0.742g/mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，混合物室温过夜。反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机相合并，水(50mL)洗三次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化得到黄色油状标题化合物(5.47g,收率93％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝278/280。
1-(3-溴-4-氯苯基)丙-1-酮
将3-溴-4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(4.97g,18.0mmol)溶于无水四氢呋喃(50.0mL)中，反应液氮气置换三次后置于冰水浴中，然后滴加2M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(36.0mL,72.0mmol)，滴加完毕后，反应液在冰水浴中反应15分钟，升至室温反应2小时。反应液置于冰水浴中，滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50.0mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(50.0mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到无色油状标题化合物(3.67g,收率83％)。
中间体3
4,4,5,5-四甲基-2-(7-氧杂螺[3.5]壬-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷
7-氧杂螺[3.5]壬-1-烯-2-基三氟甲磺酸酯
将7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-酮(400mg,2.86mmol,按照专利WO2011130146A1中提供的方法合成)加入到无水四氢呋喃(5mL)中，溶液在-78℃下搅拌10分钟后，缓慢滴加二异丙基氨基锂(2.15mL,4.3mmol,2M四氢呋喃/正己烷溶液)，混合物在-78℃下搅拌30分钟，再滴加加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(1.02g,2.86mmol,CAS:37595-74-7)的无水四氢呋喃(2mL)溶液，混合物室温搅拌3小时。向反应液中加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(10mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化得到黄色油状标题化合物(300mg,收率39％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝273。
4,4,5,5-四甲基-2-(7-氧杂螺[3.5]壬-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷
向封管中加入7-氧杂螺[3.5]壬-1-烯-2-基三氟甲磺酸酯(100.00mg,0.37mmol),联硼酸频那醇酯(186.7mg,0.73mmol,CAS:73183-34-3)，三苯基膦(19.3mg,0.07mmol),双三苯基膦二氯化钯(25.8mg,0.04mmol,CAS:13965-03-2)，乙酸钾(54.11mg,0.55mmol)和甲苯(1.5mL)，混合物50℃加热搅拌过夜。向反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得标题化合物(100mg粗品)。LC-MS:m/z[M+H]+＝251.
中间体4
(S)-5-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物按照专利CN111212647A中中间体74((S)-5-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮)的类似方法合成。
中间体5
(S)-5-(4-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向封管中加入(S)-5-(3-溴-4-氯苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(1.00g,3.20mmol),三甲基乙炔基硅(0.39g,3.95mmol,CAS:1066-54-2),双三苯基膦二氯化钯(460mg,0.66mmol,CAS:13965-03-2),三苯基膦(35mg,0.13mmol)，碘化亚铜(13mg,0.07mmol,CAS:7681-65-4)和二异丙胺(20mL)，氮气置换3次，在氮气氛围中，混合物80℃加热搅拌过夜。反应液降至室温，向反应液中加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到白色固体标题化合物(0.45g,收率44％)。LC-MS:m/z[M-H]-＝319.
中间体6
(S)-5-(4-氯-3-(二氟甲基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
3-溴-2-氯-5-碘苯甲酸
将3-溴-2-氯苯甲酸(20g,85.47mmol,CAS:56961-27-4)溶于三氟甲磺酸(60mL)中，降温至0℃，搅拌10分钟后，加入N-碘代丁二酰亚胺(23g,102.56mmol,CAS:516-12-1)，反应液升温至28℃并搅拌过夜。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(60mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL)萃取两次，有机相合并，水(100mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到黄色固体标题化合物(29g,收率99％)。
(3-溴-2-氯-5-碘苯基)甲醇
将3-溴-2-氯-5-碘苯甲酸(31g,86.1mmol)溶于无水四氢呋喃(300mL)中，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(170.5mL,170.5mmol)。滴完后，氮气置换3次，反应液室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到白色固体标题化合物(17g,收率58％)。
3-溴-2-氯-5-碘苯甲醛
将(3-溴-2-氯-5-碘苯基)甲醇(17g,49.1mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，缓慢加入二氧化锰(17g,195mmol,CAS:1313-13-9)，反应液室温搅拌过夜。反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到白色固体标题化合物(12g,收率71％)。
1-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-5-碘苯
将3-溴-2-氯-5-碘苯甲醛(7g,20.34mmol)溶于无水二氯甲烷(70mL)中，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(4.91g,30.4mmol,DAST)，氮气置换3次，反应液冰浴条件下搅拌2小时。向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(5.26g,收率70％)。
1-(3-溴-4-氯-5-(二氟甲基)苯基)丙-1-酮
将1-溴-2-氯-3-(二氟甲基)-5-碘苯(9.26g,25.3mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，反应液氮气置换3次后，降温至-20℃，缓慢加入异丙基溴化镁(4.85g,32.9mmol)，混合物在-20℃下反应2小时。将上述反应液滴加到丙酰氯(3.2g,34.5mmol,CAS:79-03-8)，氯化锂(65mg,1.5mmol,CAS:7447-41-8)，氯化铜(75mg,0.7mmol,CAS:1344-67-8)和三氯化铝(100mg,0.7mmol,CAS:7784-13-6)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中，反应混合物室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1))纯化得到无色液体标题化合物(6.8g,收率90％)。
(E)-(1-(3-溴-4-氯-5-(二氟甲基)苯基)丙-1-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
将1-(3-溴-4-氯-5-(二氟甲基)苯基)丙-1-酮(7g,23.6mmol)和三乙胺(7.2g,71.2mmol,d＝0.728g/mL)溶于无水二氯甲烷(70mL)中，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(12.5g,47.3mmol,CAS:69739-34-0)。滴完后，氮气置换3次，反应液室温搅拌过夜。反应液直接减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化得到无色液体标题化合物(5.9g,收率60％)。
(S)-1-(3-溴-4-氯-5-(二氟甲基)苯基)-2-羟基丙-1-酮
将甲基磺酰胺(1.6g,21.1mmol)和AD-mix-α(21.2g,CAS:153130-59-7)溶于混合溶剂叔丁醇(53mL)和水(53mL)中，反应液用冰浴冷却，加入(E)-(1-(3-溴-4-氯-5-(二氟甲基)苯基)丙-1-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.3g,12.9mmol)，氮气置换3次，反应液冰浴条件下搅拌2小时，然后升至室温并搅拌过夜。向反应液中加饱和亚硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(1.82g,收率45％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝313/315.
(S)-5-(3-溴-4-氯-5-(二氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-1-(3-溴-4-氯-5-(二氟甲基)苯基)-2-羟基丙-1-酮(1.82g,5.83mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入肼甲酸甲酯(2.1g,23.3mmol)和5滴0.1N盐酸，混合物在70℃回流5小时，反应液冷却至室温并减压浓缩，添加甲醇(20mL)并减压浓缩以除去氯化氢和水(这个操作重复两次)。向残留物中添加甲醇(25mL)和甲醇钠(1.3g,24mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。添加醋酸(20mL,40mmol,d＝1.05g/mL)后，混合物室温搅拌1小时。向反应液中加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，水(20mL)洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体标题化合物(1.31g,收率65.5％)。LC-MS:m/z[M-H]-＝351/353.
(S)-5-(4-氯-3-(二氟甲基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-5-(3-溴-4-氯-5-(二氟甲基)苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噁二嗪-2-酮(1.31g,3.72mmol)溶于二异丙胺(20mL)中，加入三甲基硅烷基乙炔(0.44g,4.48mmol,CAS:1066-54-2)，双三苯基磷二氯化钯(0.53g,0.75mmol,CAS:13965-03-2)，三苯基磷(39mg,0.14mmol,CAS:603-35-0)和碘化亚铜(15mg,0.07mmol,CAS:1335-23-5)，氮气置换3次，反应液升温至80℃搅拌过夜。反应液降至室温，向反应液中加水(30mL)稀释，加入乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，水(20mL)洗两次，饱和食盐水(20mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，制备型高效液相色谱纯化得到棕色固体标题化合物(900mg,收率65％).LC-MS:m/z[M-H]-＝369.
中间体7
3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯甲酸
3-溴-4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧乙基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-碘苯甲酸甲酯(13g,38.13mmol,CAS:249647-24-3)，二氟溴乙酸乙酯(7.35mL,57.19mmol,d＝1.583g/mL,CAS:667-27-6)溶解在二甲基亚砜(130mL)中，然后加入铜粉(2.423g,38.13mmol)，氮气置换三次，混合物在130℃下搅拌过夜。反应液降至室温，向反应液中加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，有机相合并，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(10.4g,收率81％)。
3-溴-4-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧乙基)苯甲酸甲酯(10.4g,30.85mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，然后分批加入硼氢化钠(1.283g，33.93mmol)，混合物室温搅拌过夜。向反应液中加水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(6.4g,收率70％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝295/297.
3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯甲酸甲酯
将3-溴-4-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯甲酸甲酯(6400mg,21.69mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，氮气置换3次后加入氢化钠(1735mg,43.38mmol,60％分散在矿物油中)，混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(4.05mL,65.07mmol,d＝2.28g/mL)，反应混合物室温搅拌2小时。将反应液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(4.4g,收率66％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝309/311.
3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯甲酸
将3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯甲酸甲酯(4000mg,13.65mmol)溶解在甲醇(40mL)中，然后加入氢氧化钠(1019mg,27.3mmol)和水(10mL)，混合物室温搅拌2小时。反应液用2N盐酸调至pH＝5～6，析出的固体过滤收集，干燥得到白色固体标题化合物(3.2g,收率84％)。LC-MS:m/z[M-H]-＝293/295.
中间体8
(S)-5-(3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯甲酸(3200mg,10.84mmol,中间体7)，二甲羟胺盐酸盐(1269.33mg,13.01mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6185.28mg,16.27mmol,CAS:148893-10-1,HATU)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后加入N,N'-二异丙基乙胺(7.19mL,43.38mmol,d＝0.742g/mL)，混合物室温搅拌2小时。将反应液倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(60mL)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1))纯化得到白色固体标题化合物(3.4g,收率92％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝338/340.
1-(3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)丙-1-酮
将3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3400mg,10.08mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，氮气置换三次，在-78℃下加入1M乙基溴化镁四氢呋喃溶液(25.24mL,25.24mmol)，然后混合物室温搅拌2小时。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1))纯化得到白色固体标题化合物(2.4g,收率78％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝307/309.
(E)-(1-(3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)丙-1-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
将1-(3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)丙-1-酮(2500mg,8.16mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(4313mg,16.33mmol,CAS:69739-34-0)和三乙胺(3233mg,32.66mmol,d＝0.728g/mL)，混合物室温搅拌2小时。向反应液中加水(100mL)稀释，用二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1))纯化得到白色固体标题化合物(3g,收率87％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝421/423.
(S)-1-(3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)-2-羟基丙-1-酮
将(E)-(1-(3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)丙-1-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.5g,5.93mmol)溶解在叔丁醇(30mL)和水(30mL)中，然后加入AD-mix-α(25g,CAS:153130-59-7)和甲基磺酰胺(0.564g,5.93mmol)，混合物室温搅拌过夜。将反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(60mL)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1))纯化得到白色固体标题化合物(1.8g,收率94％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝323/325.
(S)-5-(3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-1-(3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)-2-羟基丙-1-酮(1.5g,4.64mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入肼甲酸甲酯(0.502g,5.57mmol,CAS:6294-89-9)和5滴0.1N盐酸，混合物室温搅拌2小时，反应液直接减压浓缩。将残留物溶解在甲醇(20mL)中，加入甲醇钠(409mg,7.59mmol)，混合物室温搅拌2小时。向反应液中加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到白色固体标题化合物(0.5g,收率36％)。LC-MS:m/z[M-H]-＝361/363.
中间体9
(S)-5-(4-溴-3-环丙基苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
4-溴-3-环丙基苯甲酸
将[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.87g,2.29mmol,CAS:95464-05-4)，4-溴-3-碘苯甲酸(5g,15.29mmol,CAS:42860-06-0)、环丙基硼酸(1.05g,12.24mmol,CAS:411235-57-9)和磷酸钾(12.99g,61.18mmol)的二氧六环(40mL)和水(10mL)混合溶液中，混合物用氮气置换3次，并在氮气保护下90℃搅拌16小时。混合物硅藻土过滤，滤饼用水(10mL)洗涤3次，滤液用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。有机相丢弃，水相用1N盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到淡黄色油状标题化合物(4.4g粗品)。LC-MS:m/z[M-H]-＝239/241.
(S)-5-(4-溴-3-环丙基苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由4-溴-3-环丙基苯甲酸替换3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯甲酸(中间体7)，以与中间体8类似的方式合成。LC-MS:m/z[M-H]-＝307/309.
中间体10
(S)-5-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由3-溴-4-三氟甲基苯甲酸(CAS:581813-17-4)替换3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯甲酸(中间体7)，以与中间体8类似的方式合成。LC-MS:m/z[M-H]-＝335/337.
中间体11
3-氟苯并呋喃-5-羧酸
4-氟-3-碘苯甲酸甲酯
在0℃下，往3-碘-4-氟苯甲酸(10g,37.59mmol,CAS:403-18-9)的甲醇(100mL)溶液中缓慢滴加二氯亚砜(54.54mL,751.85mmol,d＝1.64g/mL)，混合物在氮气保护下65℃搅拌过夜。反应液直接减压浓缩，残留物用甲基叔丁基醚(200mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤1次，饱和食盐水(100mL)洗涤1次,有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色固体标题化合物(10g,收率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,J＝6.1,2.1Hz,1H),8.00(ddd,J＝8.5,4.9,2.1Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,7.5Hz,1H),3.91(s,3H).
3-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧乙基)-4-氟苯甲酸甲酯
往4-氟-3-碘苯甲酸甲酯(8.8g,31.42mmol)和铜粉(6.0g,94.27mmol)的二甲基亚砜(120mL)溶液中缓慢滴加二氟溴乙酸乙酯(10.09mL,78.56mmol,d＝1.583g/mL,CAS:667-27-6)，混合物在氮气保护下80℃搅拌过夜。反应液降至室温，过滤，向滤液中加水(300mL)稀释，用甲基叔丁基醚(100mL)萃取2次。有机相合并，饱和食盐水(200mL)洗涤1次,有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1～20:1)纯化得到无色液体标题化合物(6.5g,收率75％)。
3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-4-氟苯甲酸甲酯
在0℃下，往3-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧乙基)-4-氟苯甲酸甲酯(4.5g,16.29mmol)的乙醇(2mL)溶液中分批加入硼氢化钠(0.616g,16.29mmol)，混合物室温搅拌2小时。将反应液倒入饱和氯化铵溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL)萃取2次。有机相合并，饱和食盐水(100mL)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(2.8g,收率73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(ddd,J＝8.6,4.8,2.3Hz,1H),8.09(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.52(dd,J＝10.8,8.6Hz,1H),5.76(t,J＝6.5Hz,1H),3.99–3.89(m,2H),3.88(s,3H).
3-氟苯并呋喃-5-羧酸
往3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-4-氟苯甲酸甲酯(2g,8.54mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中依次加入18-冠醚-6(1128.75mg,4.27mmol,CAS:17455-13-9)和1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(25.62mL,25.62mmol)，混合物氮气保护下80℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，向残留物中加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(25mL)萃取2次，有机相丢弃。水相用1N盐酸调至pH＝2～3，用乙酸乙酯(25mL)萃取3次。有机相合并，饱和食盐水(20mL)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到黄色固体标题化合物(960mg,收率62％)。LC-MS:m/z[M-H]-＝179.
中间体12
3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸
3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-4-羟基苯甲酸甲酯
标题化合物由4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(CAS:15126-06-4)替换4-氟-3-碘苯甲酸甲酯，以与3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-4-氟苯甲酸甲酯类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),5.46(s,1H),3.98(t,J＝14.4Hz,2H),3.81(s,3H).
3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯
往3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-4-羟基苯甲酸甲酯(2.5g,10.77mmol)的无水甲苯(40mL)溶液中依次加入三苯基膦(4236.31mg,16.15mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(3.20mL,16.15mmol,d＝1.027g/mL,CAS:2446-83-5)，混合物在氮气保护下65℃搅拌过夜。反应液直接减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1)纯化得到黄色固体标题化合物(1.8g,收率78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–8.21(m,1H),8.16(ddt,J＝8.6,1.7,0.9Hz,1H),6.98(ddt,J＝8.6,1.6,1.0Hz,1H),4.69(t,J＝15.7Hz,2H),3.91(s,3H).
3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸
往3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1000mg,4.67mmol)的四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(129.66mg,3.09mmol)，混合物室温搅拌过夜。将反应液倒入饱和氯化铵溶液(40mL)溶液中，用1N盐酸调至pH＝2～3，用乙酸乙酯(30mL)萃取3次。有机相合并，饱和食盐水(30mL)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色固体标题化合物(920mg,收率98％)。LC-MS:m/z[M-H]-＝199.中间体13
9,9-二氟-7-甲基-9H-芴-2-羧酸
2-溴-9.9-二氟-7-碘-9H-芴
将2-溴-7-碘芴(5g,13.48mmol,CAS:123348-27-6)和N-氟代双苯磺酰胺(12.54g，39.76mmol,CAS:133745-75-2)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，反应液氮气置换三次并置于-78℃，然后滴加1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(40.43mL，40.43mmol)，滴加完毕后，反应液在-78℃反应1小时。向反应液中滴加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到黄色固体标题化合物(4.83g,收率88％)。
7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-腈
将2-溴-9.9-二氟-7-碘-9H-芴(4.83g,11.87mmol)，四(三苯基膦)钯(1.37g,1.19mmol)和氰化锌(0.70g,5.93mmol,CAS:557-21-1)加入到N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，反应液置换氮气三次后升温至90℃反应2小时。反应液冷却至室温，过滤除去固体杂质，滤液加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到浅黄色固体标题化合物(3.24g,收率89％)。
9,9-二氟-7-甲基-9H-芴-2-腈
将[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.63g,1.99mmol,CAS:95464-05-4)加入到7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-腈(6.1g,19.93mmol)，三甲基环三硼氧烷(6.83mL,23.91mmol,CAS:823-96-1,3.5M四氢呋喃溶液)和碳酸铯(19.48g,59.78mmol)的水(10mL)和二氧六环(40mL)的混合溶液中，混合物用氮气置换3次，并在氮气保护下100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，向反应液中加水(40mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到黄色固体标题化合物(3.13g,收率65％)。
9,9-二氟-7-甲基-9H-芴-2-羧酸
将9,9-二氟-7-甲基-9H-芴-2-腈(3.13g，12.97mmol)和氢氧化钾(14.56g，259.49mmol)溶于乙醇(20mL)和水(20mL)的混合溶剂中，反应液升温至80℃反应3小时。反应液冷却至室温，用1N盐酸调节反应液pH＝3，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色固体标题化合物(3.39g粗品)。LC-MS:m/z[M-H]-＝259.
中间体14
3-溴-4-(二氟(苯基)甲基)苯甲酸
2-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺
向2-溴-4-甲基苯甲酸(30g,139.50mmol,CAS:7697-27-0)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(58.35g,153.45mmol,CAS:148893-10-1,HATU)和N,N-二异丙基乙胺(69.35mL,418.51mmol,d＝0.742g/mL)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(14.29g,146.48mmol)，混合物室温搅拌18小时。反应液直接浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到无色透明油状标题化合物(32g,收率73％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝258/260.
(2-溴-4-甲基苯基)(苯基)甲酮
在0℃下，向2-溴-N-甲氧基-N,4-二甲基苯甲酰胺(32g,123.97mmol)的四氢呋喃(350mL)溶液中逐滴加入苯基溴化镁(309.93mL,309.93mmol,1M四氢呋喃溶液)，反应混合物升至25℃，并在在氮气保护下搅拌6小时。用饱和氯化铵(500mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(300mL)萃取3次。有机相合并，用饱和食盐水(50mL)洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化得到无色透明油状标题化合物(28.2g,收率83％)。
2-溴-1-(二氟(苯基)甲基)-4-甲基苯
向(2-溴-4-甲基苯基)(苯基)甲酮(5g,18.17mmol)加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(25mL,135.60mmol,d＝1.2g/mL,CAS:202289-38-1,BAST)，混合物用氮气置换3次，并在氮气保护下90℃搅拌18小时。将反应液倒入冰水(1000mL)中淬灭反应，并用二氯甲烷(500mL)萃取3次。有机相合并，用饱和食盐水(100mL)洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到无色透明油状标题化合物(8.3g,收率35％)。
3-溴-4-(二氟(苯基)甲基)苯甲酸
向2-溴-1-(二氟(苯基)甲基)-4-甲基苯(6.8g,22.88mmol)的水(90mL)和吡啶(60mL)溶液中加入一部分高锰酸钾(14.47g,91.54mmol)，另一部分高锰酸钾(21.72g,137.28mmol)间隔1小时分6批加入，混合物在100℃下搅拌24小时。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤3次，滤液用3M盐酸调至pH＝2～3，用乙酸乙酯(300mL)萃取3次。有机相合并，用饱和食盐水(50mL)洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到白色固体标题化合物(6.5g粗品)。LC-MS:m/z[M-H]-＝325/327.
中间体15
(S)-5-(3-溴-4-(二氟(苯基)甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由3-溴-4-(二氟(苯基)甲基)苯甲酸(中间体14)替换3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯甲酸(中间体7)，以与中间体8类似的方式合成。LC-MS:m/z[M-H]-＝393/395.
实施例1
(S)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(10g,59mmol,CAS:94-05-3)、4-氟苯肼盐酸盐(10.58g,65mmol,CAS:823-85-8)和N,N-二异丙基乙胺(11.3mL,65mmol,d＝0.742g/mL)溶于无水乙醇(150mL)中，反应液升温至85℃并回流过夜。反应液冷却至室温并加水(150mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到黄色固体标题化合物(15.5g,收率105％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝250.
1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(16.2g,65mmol)和亚硝酸异戊酯(15.2g,130mmol)溶于无水四氢呋喃(170mL)中，反应液升温至75℃并回流过夜。反应液冷却至室温并浓缩，残留物加入甲醇(10mL)打浆1小时，过滤得到白色固体标题化合物(11.9g,收率78％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝235.
1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸
将1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(11.9g,51mmol)溶于乙醇(600mL)中，缓慢滴加3.5N氢氧化钠水溶液(60mL,210mmol)，反应液升温至85℃并回流过夜。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸调节pH至3左右，将反应液倒入冰水中，固体过滤收集并干燥得到黄色固体标题化合物(10g,收率95％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝207.
1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-酰氯
将1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(10g,48.5mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)中，氮气置换3次，反应液降温至0℃并滴加草酰氯(8.3mL,97mmol,d＝1.488g/mL)，滴完后反应液0℃下搅拌3小时。向反应液中加水(150mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色固体标题化合物(10.5g,收率96％)。
1-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
将1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-酰氯(10.5g,47mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(5.5g,56mmol)和三乙胺(14.3mL,103mmol,d＝0.728g/mL)溶于甲醇(105mL)中，反应液升温至75℃并回流过夜。向反应液中加水(150mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色固体标题化合物(7.7g,收率66％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝250.
1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮
将1-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(7.5g,30mmol)溶于无水四氢呋喃(112.5mL)中，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加乙基溴化镁(150mL,150mmol,1M四氢呋喃溶液)。滴完后，氮气置换3次，反应液室温搅拌过夜。向反应液中加饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(4.7g,收率72％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝219.(E)-4-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-1-烯-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑
将1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)丙-1-酮(2.6g,12mmol)和三乙胺(2.5mL,18mmol,d＝0.728g/mL)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(3.8g,14.4mmol,CAS:69739-34-0)。滴完后，氮气置换3次，反应液室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10:1)纯化得到白色固体标题化合物(3.22g,收率83％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝333.
(S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-羟基丙-1-酮
将甲基磺酰胺(0.92g,9.7mmol)、AD-mix-α(12.88g,CAS:153130-59-7)和三乙胺(2.5mL,18mmol,d＝0.728g/mL)溶于混合溶剂叔丁醇(50mL)和水(50mL)中，反应液用冰浴冷却，加入(E)-4-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-1-烯-1-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑(3.22g,9.7mmol)。氮气置换3次，反应液冰浴条件下搅拌2小时，然后升至室温并搅拌过夜。向反应液中加饱和硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝2:1)纯化得到白色固体标题化合物(1.3g,收率57％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝235.
(S)-5-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-羟基丙-1-酮(150mg,0.64mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入肼甲酸甲基酯(69mg,0.77mmol)和1滴0.1N盐酸，混合物在70℃回流5小时，反应液冷却至室温并浓缩，添加甲醇(3mL)并浓缩以除去氯化氢和水(两次)。向其中添加甲醇(3mL)和甲醇钠(76mg,1.4mmol)，反应混合物室温反应过夜。然后添加醋酸(0.2mL,3.5mmol,d＝1.05g/mL)后，混合物室温搅拌1小时。向反应体系中加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，水(20mL)洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化得到白色固体标题化合物(50mg,收率28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.94(s,1H),8.09(s,1H),7.95–7.85(m,2H),7.45–7.33(m,2H),5.51(q,J＝6.9Hz,1H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝275.
实施例2
(S)-5-(3-环丙基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1，3，4-噁二嗪-2-酮
向封管中加入(S)-5-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(180.00mg,0.52mmol,中间体1)，环丙基硼酸(67.50mg,0.78mmol),(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(37.98mg,0.05mmol,CAS:72287-26-4)和磷酸三钾(500.90mg,2.36mmol)溶于1,4-二氧六环(1.4mL)和水(0.2mL)中，90℃加热搅拌过夜，原料反应完全，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，制备型高效液相色谱分离纯化得到白色粉末标题化合物(50mg,收率32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.24(d,J＝2.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),5.52(q,J＝6.8Hz,1H),4.26–4.14(m,2H),3.87–3.79(m,2H),3.50(s,3H),2.23(m,1H),1.61(d,J＝6.0Hz,3H),1.02–0.93(m,2H),0.72(m,2H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝305.
实施例3
(S)-5-(3-乙炔基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-5-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(120.00mg,0.35mmol,中间体1)，三甲基乙炔基硅(51.51mg,0.52mmol)，双三苯基膦二氯化钯(4.90mg,0.007mmol,CAS:13965-03-2)，三苯基膦(3.66mg,0.014mmol)，碘化亚铜(1.33mg,0.007mmol)和二异丙基胺(70.68mg,0.70mmol)溶于甲苯(1.5mL)中，90℃加热搅拌过夜。加入氢氧化钾(39.24mg,0.70mmol)，水(0.5mL)和甲醇(2mL)，混合物室温搅拌2小时,加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，制备型高效液相色谱分离纯化得到白色粉末标题化合物(25mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),5.51(q,J＝6.8Hz,1H),4.29–4.24(m,2H),3.87–3.82(m,2H),3.50(s,3H),3.33(s,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝289.
实施例4
(S)-5-(1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-羧酸
向500mL单口烧瓶中加入2-氯-6-(三氟甲基)异烟酸(8.9g,39.6mmol,CAS:796090-23-8)和叔丁醇(250mL)，搅拌溶解。缓慢加入氢氧化钾(8.86g,158.2mmol)，然后升温至100℃，搅拌16小时。加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，水相调至pH＝5，用乙酸乙酯(200mL)萃取三次，饱和食盐水(100mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，粗品用正己烷(100mL)打浆，过滤后得白色固体标题化合物(4.8g，收率59％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝208.
1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-羧酸
向250mL单口瓶中加入2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-羧酸(2.5g,12.1mmol)和N-甲基吡咯烷酮(60mL)，搅拌溶解，然后加入1-碘-3-甲氧基丙烷(3.0g,15.0mmol,CAS:61542-10-7)和碳酸铯(12.3g,36.3mmol)，加热至90℃持续搅拌过夜。反应液冷却至室温，加水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(100mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10:1)纯化得到白色固体标题化合物(2.3g,收率68％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝280.
N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺
在250mL单口烧瓶中分别加入1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-羧酸(2.3g,8.24mmol)和二氯甲烷(50mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(5.32g,41.2mmol)，混合物室温搅拌10分钟,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.89g,9.89mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(1.34,9.89mmol)加入混合液中，反应液室温搅拌10分钟，再加入二甲羟胺盐酸盐(5.32g,9.07mmol)，反应混合物室温搅拌18小时。反应液加水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝15:1)纯化得到白色固体标题化合物(700mg，收率26％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝323.
1-(3-甲氧基丙基)-4-丙酰基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
向氮气保护下的100mL单口瓶中分别加入无水四氢呋喃(10.00mL)和乙基溴化镁(3.26mL)，然后缓慢滴加N-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺(700mg,2.17mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，混合物室温搅拌过夜。反应液冷却至0℃并加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(20mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝20:1)纯化得到白色固体标题化合物(320mg，收率50％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝292.
(E)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
向100ml单口烧瓶中加入1-(3-甲氧基丙基)-4-丙酰基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(320mg,1.09mmol)和二氯甲烷(10mL)，溶液降温至0℃左右，氮气保护下搅拌10分钟，先加入三乙胺(661mg,6.54mmol),分批加入叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(1.45g,6.54mmol,CAS:69739-34-0)，反应液室温搅拌16小时。反应液降温至0℃，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(30mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝50:1)纯化得到油状液体标题化合物(550mg,含有叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯)。LC-MS:m/z[M+H]+＝406.
(S)-4-(2-羟基丙酰基)-1-(3-甲氧基丙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮
将甲基磺酰胺(550mg,1.36mmol)和AD-mix-α(2.5g,CAS:153130-59-7)溶于叔丁醇和水(5mL)中，冷却至0℃，搅拌10分钟，然后滴加(E)-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-(3-甲氧基丙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(550mg,1.36mmol)的叔丁醇(3mL)溶液,混合物0℃搅拌数小时后升至室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化得到油状液体标题化合物(66mg，收率16％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝308.
(S)-5-(1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向25ml单口烧瓶中加入(S)-4-(2-羟基丙酰基)-1-(3-甲氧基丙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(66mg,0.213mmol)，肼甲酸甲酯(22mg,0.235mmol),1滴2M盐酸和甲醇(3mL)中，混合物70℃回流4小时。反应液直接浓缩，加入1M甲醇钠的甲醇溶液(1mL)，室温搅拌过夜，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25:1)纯化得到白色固体标题化合物(17.3mg，收率23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.63(d,J＝1.3Hz,1H),6.98(d,J＝1.3Hz,1H),5.51(q,J＝7.1Hz,1H),4.50(t,J＝6.4Hz,2H),3.57(t,J＝6.3Hz,2H),3.38(s,3H),2.09(p,J＝6.3Hz,2H),1.65(d,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝348.
实施例5
5-(1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑
将4-氟苯肼(10g,48mmol,CAS:371-14-2)和4，4，4-三氟-1-(呋喃-2-基)丁烷-1，3-二酮(7.9g,48mmol,CAS:206-315-1)溶于无水乙醇(150mL)中，加入盐酸调至pH＜1，反应液升温至85℃并回流过夜。反应液冷却至室温并加水(150mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到黄色油状标题化合物(15g,收率64％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝297.
1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸
将1-(4-氟苯基)-3-(呋喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(15g,51mmol)，氯化钌(1.05g,5mmol,CAS:10049-08-8)和高碘酸钠(54.19g,254mmol,CAS:7790-28-5)溶于乙腈(150mL)、二氯甲烷(150mL)和水(225ml)中，室温反应5小时。向反应液中加入1N盐酸(385mL)，室温搅拌2小时。混合物用硅藻土过滤，滤液加水(150mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到黄色固体标题化合物(7g,收率50％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝275.
1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-碳酰氯
将1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸(7g,25.5mmol)溶于无水四氢呋喃(105mL)中，氮气置换3次，反应液降温至0℃并滴加草酰氯(5.9mL,74mmol,d＝1.488g/mL)，滴完后反应液0℃下搅拌3小时。向反应液中加水(150mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色固体标题化合物(7.1g,收率95％)。
1-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-碳酰氯(7.1g,24.3mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.6g,26.6mmol)和三乙胺(6.74mL,48.5mmol,d＝0.728g/mL)溶于甲醇(80mL)中，反应液升温至75℃并回流过夜。向反应液中加水(150mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色固体标题化合物(3.8g,收率49％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝318.
1-(1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-酮
将1-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(3.8g,11.9mmol)溶于无水四氢呋喃(57mL)中，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加乙基溴化镁(30mL,59.5mmol,2M四氢呋喃溶液)。滴完后，氮气置换3次，反应液室温搅拌过夜。向反应液中加饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(1.74g,收率50％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝287.
1-(1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-羟基丙-1-酮
将1-(1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-酮(338mg,1.1mmol)和碘单质(150mg,0.59mmol,CAS:12190-71-5)溶于DMSO(4mL)中，反应液升温至70℃并回流过夜。反应液冷却至室温并加水(150mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后到黄色油状标题化合物(190mg,收率53％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝303.
5-(1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将1-(1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-2-羟基丙-1-酮(190mg,0.62mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入肼甲酸甲基酯(90mg,1mmol)和1滴0.1N盐酸，混合物在70℃回流5小时，反应液冷却至室温并浓缩，添加甲醇(3mL)并浓缩以除去氯化氢和水(两次)。向其中添加甲醇(3mL)和甲醇钠(90mg,1.6mmol)，反应混合物室温反应过夜。然后添加醋酸(0.2mL,3.5mmol,d＝1.05g/mL)后，混合物室温搅拌1小时。向反应体系中加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，水(20mL)洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到白色固体标题化合物(10mg,收率5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.66–7.46(m,3H),7.46–7.29(m,2H),5.53(q,J＝6.9Hz,1H),1.48(d,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝343.
实施例6
(S)-5-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
2-氯-N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺
往2-氯噻唑-4-羧酸(5g,30.57mmol,CAS:5198-87-8),二甲羟胺盐酸盐(3.58g,36.68mmol)和三乙胺(8.47mL,61.14mmol,d＝0.728g/mL)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(13.95g,36.68mmol)，反应液在氮气保护下室温搅拌过夜。二氯甲烷反应液依次用1N盐酸(50mL),食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到黄色液体目标化合物(6g,收率95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),3.78(s,3H),3.39(s,3H).
1-(2-氯噻唑-4-基)丙-1-酮
在0～10℃条件下，往2-氯-N-甲氧基-N-甲基噻唑-4-甲酰胺(4.3g,20.81mmol)的四氢呋喃(25mL)中缓慢滴加3.4M乙基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(9.18mL,31.21mmol)，反应液在氮气保护下缓慢升至室温并搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯((30mL)萃取三次，有机相合并，食盐水(30mL)洗涤一次,无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化得到黄色液体目标化合物(2.21g,收率60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),2.30(q,J＝7.3Hz,2H),0.43(t,J＝7.3Hz,3H).
(E)-4-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-1-烯-1-基)-2-氯噻唑
在0～10℃条件下，往1-(2-氯噻唑-4-基)丙-1-酮(2.6g,14.80mmol)和三乙胺(5.13mL,37.01mmol,d＝0.728g/mL)的二氯甲烷(40mL)溶液中缓慢滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(4.42mL,19.25mmol,CAS:69739-34-0)。该反应液缓慢升至室温并在氮气保护下室温搅拌1小时。二氯甲烷反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(石油醚)纯化得到无色液体目标化合物(4.25g,收率99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),5.88(q,J＝7.1Hz,1H),1.73(d,J＝7.2Hz,3H),1.02(s,9H),0.11(s,6H).
(S)-1-(2-氯噻唑-4-基)-2-羟基丙-1-酮
在叔丁醇(25mL)和水(25mL)混合溶液中依次加入AD-mix-α(7g,0.34mmol,CAS:153130-59-7)和甲基磺酰胺(0.37mL,4.73mmol,d＝1.363g/mL)。在0～10℃条件下，缓慢加入(E)-4-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-1-烯-1-基)-2-氯噻唑(1.5g,5.17mmol)，反应液缓慢升至室温并搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水(40mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1～2:1)纯化得到白色固体目标化合物(400mg,收率40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),5.07(p,J＝6.9Hz,1H),3.50(d,J＝6.5Hz,1H),1.52(d,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝192.
(S)-5-(2-氯噻唑-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
往(S)-1-(2-氯噻唑-4-基)-2-羟基丙-1-酮(300mg,1.57mmol)和肼基甲酸甲酯(0.16mL,2.35mmol,CAS:6294-89-9)的甲醇(2mL)中缓慢滴加1N盐酸(286mg,1.57mmol)，反应液升温至60℃应并在氮气保护下搅拌1小时。反应液直接浓缩，将粗品溶于甲醇(10mL)中，缓慢滴加甲醇钠甲醇溶液(1.45mL,7.81mmol，30％质量分数)，反应液在氮气保护下室温搅拌过夜。反应液直接浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释后，再用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1～2:1)纯化得到白色固体目标化合物(90mg,收率25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.12(s,1H),5.57(q,J＝6.9Hz,1H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H).
(S)-5-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-5-(2-氯噻唑-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(50mg,0.22mmol)，4-氟苯硼酸(33.22mg,0.24mmol)和碳酸钾(59.66mg,0.43mmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，然后再加入1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(37.86mg,0.13mmol,CAS:97739-46-3)和三(二亚苄基丙酮)二钯(29.65mg,0.03mmol,CAS:52409-22-0)，反应在氮气保护下80℃微波反应1小时。反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩，反相柱层析纯化得到白色固体标题化合物(35mg,收率56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.20(s,1H),8.02–8.08(m,2H),7.34–7.41(m,2H),5.74(q,J＝6.8Hz,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝292.
实施例7
5-(4'-氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-6,6-二甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
4-溴-N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
向4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(15g，55.76mmol,CAS:161622-14-6)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(25.44g，66.91mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(23.19mL，167.27mmol,d＝0.728g/mL)，混合物在25℃下搅拌30分钟。然后加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.98g，61.33mmol)并在25℃下搅拌2小时。反应液直接浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1～5:1)纯化得到无色透明油状目标化合物(16.87g,收率97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.80–7.68(m,2H),3.53(s,3H),3.37(s,3H).
1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙-1-酮
将4-溴-N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(5g，16.02mmol)溶解在无水四氢呋喃(100mL)中，在氮气保护下加入3M异丙基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液(8.01mL,24.03mmol)，保持内部温度不超过0℃，混合物在25℃下搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。有机相合并，用盐水(10mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化得到黄色油状目标化合物(1.1g,收率23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),3.76–3.64(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H).
1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮
向1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙-1-酮(1.1g,3.73mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(132.69mg，0.75mmol)，混合物在100℃下搅拌18小时。混合物冷却至室温，将其倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(60mLx3)萃取。有机相合并，用盐水(20mL)洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到黄色油状目标化合物(877mg,收率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.94(s,1H),1.41(s,6H).
1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1-肼亚基-2-甲基丙-2-醇
向1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮(235mg,0.76mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入水合肼(50.47mg,0.99mmol)，混合物在80℃下搅拌2小时。反应液直接浓缩得到目标化合物(240mg粗品)，无需进一步处理，直接用于下一步反应。LC-MS:m/z[M+H]+＝325.
5-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-6,6-二甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向1-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-1-肼亚基-2-甲基丙-2-醇(240mg，0.74mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中加入三光气(656mg,2.21mmol)，混合物在70℃下搅拌2小时。反应液直接浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1～3:1)纯化后，再通过制备型高效液相色谱(乙腈/水/0.1％甲酸)进一步纯化得到白色固体目标化合物(60mg,收率23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),1.56(s,6H).
5-(4'-氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-6,6-二甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将5-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-6,6-二甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(40mg，0.11mmol)，4-氟苯硼酸(15.94mg，0.11mmol)和碳酸钾(31.49mg，0.23mmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，然后再加入1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(19.98mg，0.07mmol,CAS:97739-46-3)和三(二亚苄基丙酮)二钯(15.65mg，0.02mmol,CAS:52409-22-0)，反应在氮气保护下100℃微波反应1小时。反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩，制备型高效液相色谱(乙腈/水/0.1％碳酸氢铵)纯化得到白色固体标题化合物(19.99mg,收率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),7.91(d,J＝6.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,5.9Hz,2H),7.30(t,J＝8.8Hz,2H),1.61(s,6H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝367.
实施例8
(S)-6-甲基-5-(4-(2-(甲磺酰)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(10.00g,45.42mmol,CAS:115933-50-1)、三苯基磷(17.87g,68.14mmol)和2-甲砜基乙醇(6.77g,54.51mmol,CAS:15205-66-0)加入到无水四氢呋喃(100mL)，反应液內温降至0℃以下，缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯(11.87g,68.14mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液。保持內温0℃反应10分钟后升至室温反应过夜。向反应液中加入水(150mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝15:1)纯化得到白色固体标题化合物(8.64g,收率58％)。
4-(2-(甲磺酰)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
将4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(8.50g,26.05mmol)溶解在四氢呋喃(120mL)中，加入氢氧化锂(1.20g,52.10mmol)的水(60mL)溶液，混合物室温搅拌过夜。向反应液中加入2M盐酸调至pH＝3～4，有大量白色固体析出，固体过滤收集并干燥得白色固体标题化合物(8.71g,收率107％)。
4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氯
将4-(2-(甲磺酰)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(8.50g,27.22mmol)加入到二氯甲烷(95mL)中，反应液內温降至0℃以下，缓慢滴加草酰氯(4.15g,32.67mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，加完后升至室温反应2小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL)后减压浓缩，重复此操作两次，最后浓缩得到类白色固体标题化合物(8.62g,收率96％)。
N-甲氧基-N-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将二甲羟胺盐酸盐(3.01g,30.84mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.97g,77.11mol)加入到二氯甲烷(130mL)中，反应液內温降至0℃以下，慢慢滴加4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氯(8.50g,25.70mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)，混合物室温搅拌反应过夜。向反应液中加水(150mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10:1)纯化得到白色固体标题化合物(7.10g,收率78％)。
1-(4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮
将N-甲氧基-N-甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(7.00g，19.70mmol)溶解在无水四氢呋喃(180mL)中，缓慢滴加2M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(24.62ml,49.25mmol)，混合物室温反应2小时。0℃下向反应液中慢慢加入饱和氯化铵水溶液(150mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝15:1)纯化得到白色固体标题化合物(1.42g，收率22％)。
(E)-叔-丁基二甲基((1-(4-(2-(甲磺酰)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯-1-基)氧代)硅烷
将1-(4-(2-(甲磺酰)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(1.20g,3.70mol)和三乙胺(1.12g,11.10mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，反应液內温降至0℃以下，缓慢滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(3.42g,12.95mmol,CAS:69739-34-0)，保持內温0℃反应5分钟后升至室温反应2小时。0℃下向反应液中慢慢加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝20:1)纯化得到白色固体标题化合物(830mg,21％)。
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮
将甲基磺酰胺(178mg,1.87mmol)和AD-mix-α(3.85g,CAS:153130-59-7)加入到叔丁醇(15mL)和水(20mL)中，冰水浴下加入(E)-叔-丁基二甲基((1-(4-(2-(甲磺酰)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯-1-基)氧代)硅烷(820mg,1.87mmol)的叔丁醇(5mL)溶液,缓慢升至室温并搅拌反应过夜。0℃下慢慢加入饱和亚硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝8:1)纯化得到白色固体标题化合物(594mg，收率93％)。
(S)-6-甲基-5-(4-(2-(甲磺酰)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-2-羟基-1-(4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(580mg，1.70mmol)，肼甲酸甲酯(310mg,3.41mmol)和1滴0.1N盐酸溶于甲醇(12mL)中，70℃回流5小时。反应液减压浓缩，加入1.6M甲醇钠的甲醇溶液(5.50ml,8.89mol)，混合物室温反应过夜。向反应液中慢慢加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(230mg,收率36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.253(s,1H),7.915～7.887(m,2H),7.123～7.102(m,1H),5.877～5.825(m,1H),4.325～4.254(m,1H),4.113～4.044(m,1H),3.593～3.559(m,2H),3.073(m,3H),1.451～1.443(s,3H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝379.
实施例9
(S)-5-(4-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧代)-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由起始原料2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-醇(CAS:1363381-08-1)以与实施例8类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.128(s,1H),7.942～7.908(m,2H),7.154～7.132(m,1H),5.831～5.813(m,1H),4.820～4.787(m,1H),4.625～4.541(m,4H),2.849～2.784(m,2H),2.240～2.191(m,2H),1.417(s,3H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝369.
实施例10
(S)-5-(4'-氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-硫酮
向(S)-5-(4'-氟-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(165mg，0.47mmol,按照专利CN111212647A中提供的方法合成)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中加入劳森试剂(378.86mg，0.94mmol)，混合物在110℃下搅拌18小时。反应液直接浓缩，制备型高效液相色谱(乙腈/水/0.1％碳酸氢铵)纯化得到黄色固体标题化合物(120mg,收率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),8.19(s,1H),8.10(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.31(t,J＝8.9Hz,2H),6.00(q,J＝6.8Hz,1H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝369.
实施例11
(S)-5-(2-环丙基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
1-(4-氯-3-环丙基苯基)丙-1-酮
将1-(3-溴-4-氯苯基)丙-1-酮(3.37g,14.0mmol,中间体2)，环丙基硼酸(1.75g,20.0mmol，CAS:411235-57-9)，四(三苯基膦)钯(0.78g,0.68mmol)，碳酸钾(5.65g,41.0mmol)溶于二氧六环(30.0mL)和水(3.00mL)的混合溶剂中，反应液置换氮气三次后升温至80℃回流过夜。反应液冷却至室温，加水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(50.0mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(50.0mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到无色油状标题化合物(2.64g,收率93％)。
1-(2-环丙基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-1-酮
将1-(4-氯-3-环丙基苯基)丙-1-酮(1.00g,5.00mmol)，(4-氟苯基)硼酸(0.67g,5mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.22g,0.24mmol,Pd2(dba)3,CAS:51364-51-3)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.27g,0.48mmol,Xantphos,CAS:161265-03-8)和磷酸钾(3.05g,14.0mmol)溶于二氧六环(20.0mL)和水(2.00mL)的混合溶剂中，反应液置换氮气三次后升温至80℃回流过夜。反应液冷却至室温，加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(20.0mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝25:1)纯化得到黄色油状标题化合物(0.93g,收率72％)。
(E)-叔-丁基((1-(2-环丙基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-1-烯-1-基)氧代)二甲基硅烷
将1-(2-环丙基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-1-酮(500mg,2.00mmol)和三乙胺(0.78mL,6.00mmol,d＝0.728g/mL)溶于无水二氯甲烷(8.00mL)中，反应液氮气置换三次后置于冰水浴中，然后滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(0.98g,4.00mmol,CAS:69739-34-0)，滴完后反应液室温反应2小时。向反应液中加水(10.0mL)淬灭反应，二氯甲烷(10.0mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(10.0mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，柱层析(石油醚)纯化得到无色油状标题化合物(0.32g,收率45％)。
(S)-1-(2-环丙基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-羟基丙-1-酮
将甲基磺酰胺(0.08g,0.80mmol)、AD-mix-α(1.28g,CAS:153130-59-7)溶于叔丁醇(5.00mL)和水(5.00mL)的混合溶剂中，反应液用冰水浴冷却，加入(E)-叔-丁基((1-(2-环丙基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙-1-烯-1-基)氧代)二甲基硅烷(0.32g,0.80mmol)，氮气置换三次，反应液冰浴条件下搅拌2小时，然后升至室温并搅拌过夜。向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(20.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20.0mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(20.0mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到黄色油状标题化合物(0.21g,收率87％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝285.
(S)-5-(2-环丙基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-1-(2-环丙基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-羟基丙-1-酮(0.21g,0.73mmol)溶于甲醇(5.00mL)中，加入肼甲酸甲基酯(99.0mg,1.10mmol)和1滴0.1N盐酸，混合物在70℃回流5小时，反应液冷却至室温并浓缩，添加甲醇(5.00mL)并浓缩以除去氯化氢和水(两次)。向其中添加甲醇(3.00mL)和甲醇钠(99.0mg,1.80mmol)，反应混合物室温过夜。然后添加醋酸(0.2mL,3.50mmol,d＝1.05g/mL)后，混合物室温搅拌1小时。向反应体系中加水(10.0mL)稀释，乙酸乙酯(10.0mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(10.0mL)洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到白色固体标题化合物(34.0mg,收率14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),7.60(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.30(td,J＝8.4,4.8Hz,4H),5.86(q,J＝6.8Hz,1H),1.83(tt,J＝8.4,5.2Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(dt,J＝8.4,2.8Hz,2H),0.73(td,J＝5.6,2.8Hz,2H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝325.
实施例12
(S)-5-(3-环丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
3-溴-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将3-溴-4-氟苯甲酸(5g,22mmol,CAS:1007-16-5)、二甲羟胺盐酸盐(2.46g,25mmol,CAS:6638-79-5)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.27g,27mmol,CAS:7084-11-9),1-羟基苯并三唑(3.72g,27mmol,CAS:2592-95-2)和N,N-二异丙基乙胺(10mL,57mmol,d＝0.742g/mL)溶于二氯甲烷(75mL)中，反应液室温反应过夜。反应液冷却至室温并加水(150mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝2:1)纯化得到黄色液体标题化合物(3.1g,收率52％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝262/264.
1-(3-溴-4-氟苯基)丙-1-酮
将3-溴-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.1g,12mmol)溶于无水四氢呋喃(47mL)中，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加乙基溴化镁(30mL,59mmol,2M四氢呋喃溶液)，滴完后，氮气置换3次，反应液室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(1.48g,收率54％)。
1-(3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙-1-酮
将1-(3-溴-4-氟苯基)丙-1-酮(1.48g,6.4mmol)、N-甲基哌嗪(740mg,7.4mmol,CAS:109-01-3)和碳酸钾(2.2g,7.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，反应液升温至120℃并回流过夜。反应液冷却至室温并加水(150mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝3:1)纯化得到黄色固体标题化合物(2g,收率100％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝311/313.
1-(3-环丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙-1-酮
将1-(3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙-1-酮(2g,6.4mmol)、环丙基硼酸(830mg,9.6mmol,CAS:411235-57-9)，(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(468mg,0.64mmol,CAS:72287-26-4)和磷酸钾(6g,27.6mmol)溶于1，4-二氧六环(28mL)和水(4ml)中，反应液升温至90℃并回流过夜。反应液冷却至室温并加水(150mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到黄色固体标题化合物(1.1g,收率62％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝273.
(E)-1-(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪
将1-(3-环丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙-1-酮(1.1g,4mmol)和三乙胺(1.6mL,11mmol,d＝0.728g/mL)溶于无水二氯甲烷(16.5mL)中，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(2.13g,8mmol,CAS:69739-34-0)。滴完后，氮气置换3次，反应液室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到白色固体标题化合物(1.11g,收率71％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝387.
(S)-1-(3-环丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-羟基丙-1-酮
将甲基磺酰胺(270g,2.84mmol)和D-mix-α(4.44g,CAS:153130-59-7)溶于混合溶剂叔丁醇(17mL)和水(17mL)中，反应液用冰浴冷却，加入(E)-1-(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-2-环丙基苯基)-4-甲基哌嗪(1.11g,2.87mmol)，氮气置换3次，反应液冰浴条件下搅拌2小时，然后升至室温并搅拌过夜。向反应液中加入饱和硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体标题化合物(600mg,收率82％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝289.
(S)-5-(3-环丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-1-(3-环丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-羟基丙-1-酮(300mg,1mmol)溶于甲醇(3mL)中，加入肼基甲酸甲基酯(140mg,1.5mmol)和1滴0.1N盐酸，混合物在70℃回流5小时，反应液冷却至室温并浓缩，添加甲醇(3mL)并浓缩以除去氯化氢和水(两次)。向其中添加甲醇(3mL)和甲醇钠(140mg,2.59mmol)，反应混合物室温反应过夜，然后添加醋酸(0.2mL,3.5mmol,d＝1.05g/mL)后，混合物室温搅拌1小时。向反应体系中加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，水(20mL)洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，反相制备色谱(氨水/乙腈)纯化得到白色固体标题化合物(20mg,收率6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),5.51(q,J＝7.0Hz,1H),3.16(t,J＝4.9Hz,4H),2.68(s,4H),2.42(s,3H),2.24(tt,J＝8.5,5.4Hz,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,3H),1.10–1.00(m,2H),0.79(td,J＝6.1,4.3Hz,2H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝329.
实施例13
(S)-5-(3-环丙基-4-吗啉苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由吗啉替换N-甲基哌嗪，以与实施例12类似的方式合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.50-7.47(m,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.80-5.75(q,J＝6.9Hz,1H),3.78–3.35(m,4H),3.06–2.91(m,4H),2.21-2.16(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H),1.02–1.00(m,2H),0.78–0.70(m,2H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝316.
实施例14
(S)-5-(2-乙炔基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪
(E)-(1-(4-溴-3-氯苯基)丙-1-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
将1-(3-溴-4-氯苯基)丙-1-酮(2.30g,9.29mol,中间体2)和三乙胺(1.88g,18.60mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，降至內温低于0℃，缓慢滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(3.69g,13.95mmol,CAS:69739-34-0)，保持內温0℃反应5分钟，然后升至室温反应2小时。0℃下向反应液中慢慢加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化得到白色固体标题化合物(3.57g,收率95％)。
(S)-1-(3-溴-4-氯苯基)-2-羟基丙-1-酮
将甲基磺酰胺(0.92g,96.70mmol)和AD-mix-α(15.75g,CAS:153130-59-7)加入叔丁醇(50mL)和水(50mL)中，冰水浴下加入(E)-(1-(4-溴-3-氯苯基)丙-1-烯-1-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.50g,96.70mmol)的叔丁醇(5mL)溶液,缓慢升至室温搅拌反应过夜。0℃下慢慢加入饱和亚硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)纯化得到白色固体标题化合物(1.77g，收率69％)。
(S)-5-(3-溴-4-氯苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-1-(3-溴-4-氯苯基)-2-羟基丙-1-酮(1.70g,64.50mmol)，肼甲酸甲酯(870mg,96.76mmol)和4滴0.1N盐酸加入甲醇(20mL)中，70℃回流5小时。反应液减压浓缩，加入1.6M甲醇钠甲醇溶液(20.70ml,32.9mmol)，室温反应过夜。向反应液中慢慢加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(1.61g,收率82％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝303/305.
(S)-5-(4-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-5-(3-溴-4-氯苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(800mg,2.63mmol)，三甲基乙炔基硅(310mg,3.16mmol,CAS:1066-54-2)，双(三苯基膦)二氯化钯(II)(370mg,0.53mmol,CAS:13965-03-2),三苯基膦(28mg,0.11mmol),碘化亚铜(10mg,0.05mmol)加入到异丙胺(50mL)中，80℃过夜反应。向反应液中加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到白色固体标题化合物(200mg,收率24％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝321.
(S)-5-(2-乙炔基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-5-(4-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(190mg,0.59mmol)对氟苯硼酸(83mg,0.59mmol),BrettPhos Pd G3(15mg,0.02mmol,CAS:1470372-59-8),二环己基(2,4,6-三异丙基-[1,1-二联苯]-2-基)膦(17mg,0.04mmol,Xphos,CAS:564483-18-7)和碳酸钾(163mg,1.18mmol)加入到1,4-二氧六环(18mL)和水(3mL)的混合溶剂中，80℃反应5小时。向反应液中加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，减压浓缩。残余物用四氢呋喃(20mL)溶解，慢慢滴加1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.7ml,0.71mmol)，室温反应3小时。向反应液中加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化得到白色固体标题化合物(93mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.205(s,1H),7.944～7.940(m,1H),7.869～7.845(m,1H),7.661～7.625(m,2H),7.535～7.514(m,1H),7.335～7.291(m,2H),5.898～5.846(m,1H),4.246(m,1H),1.465～1.451(m,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝309.
实施例15
(S)-5-(3-环丙基乙炔基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-5-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(200.00mg,0.58mmol,中间体1),环丙乙炔(77.00mg,1.16mmol,CAS:6746-94-7),四(三苯基膦)钯(67.2mg,0.06mmol,CAS:14221-01-3),碘化亚铜(22.2mg,0.12mmol)和三乙胺(176.8mg,1.74mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，95℃加热搅拌过夜。加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，制备型高效液相色谱得到白色粉末标题化合物(24mg,收率13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),5.51(q,J＝7.0Hz,1H),4.25–4.18(m,2H),3.86–3.81(m,2H),3.53(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.51(m,1H),0.91(m,2H),0.87–0.82(m,2H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝329.
实施例16
(S)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔-1-基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由3-甲基-3-(甲基磺酰基)丁-1-炔(CAS:2109226-54-0)替换环丙乙炔，以与实施例15类似的方式合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(q,J＝7.0Hz,1H),4.27–4.10(m,2H),3.90–3.74(m,2H),3.47(s,3H),3.17(s,3H),1.78(s,6H),1.62(d,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝409.
实施例17
(S)-5-(9,9-二氟-9H-芴-2-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
9H-芴-2-甲腈
将2-碘-9H-芴(3.00g,10mmol,CAS:2523-42-4)，四(三苯基膦)钯(1.19g,1mmol)，氰化锌(0.72g,6mmol,CAS:557-21-1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，反应液置换氮气三次后升温至90℃反应2小时。反应液冷却至室温，过滤除去固体杂质，滤液加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)纯化得到白色固体标题化合物(857mg,收率44％)。
9,9-二氟-9H-芴-2-甲腈
将9H-芴-2-甲腈(857mg,4mmol)和N-氟代双苯磺酰胺(4.24g,13mmol,CAS:133745-75-2)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，反应液氮气置换三次并置于-78℃，然后滴加1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(13mL,13mmol)，滴加完毕后，反应液在-78℃反应2小时。滴加7M氨甲醇溶液(20mL)淬灭反应，加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)纯化得到白色固体标题化合物(899mg,收率88％)。
9,9-二氟-9H-芴-2-羧酸
将9,9-二氟-9H-芴-2-甲腈(804mg,4mmol)和氢氧化钾(5.96g,106mmol)溶于甲醇(26mL)和水(26mL)的混合溶剂中，反应液升温至110溶反应3小时。反应液冷却至室温，用2N盐酸调节反应液pH＝3，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到黄色固体标题化合物(827mg,收率95％)。
9,9-二氟-N-甲氧基-N-甲基-9H-芴-2-甲酰胺
将9,9-二氟-9H-芴-2-羧酸(827mg,3mmol)，二甲羟胺盐酸盐(328mg,3mmol,CAS:6638-79-5)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.92g,5mmol,CAS:148893-10-1)和N,N-二异丙基乙胺(1.75mL,10mmol,d＝0.742g/mL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(9mL)中，反应混合物室温过夜。向反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，有机相合并，水(20mL)洗三次，饱和食盐水(20mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到黄色油状标题化合物(841mg,收率87％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝290.
1-(9,9-二氟-9H-芴-2-基)丙-1-酮
将9,9-二氟-N-甲氧基-N-甲基-9H-芴-2-甲酰胺(841mg,3mmol)溶于无水四氢呋喃(9mL)中，反应液氮气置换三次并置于冰水浴中。然后滴加2M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(5.8mL,11.6mmol)，滴加完毕后，反应液在冰水浴中反应15分钟，然后升至室温反应2小时。反应液置于冰水浴中，滴加饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(30mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到无色油状标题化合物(746mg,收率99％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝259.
(E)-叔丁基((1-(9,9-二氟-9H-芴-2-基)丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷
将1-(9,9-二氟-9H-芴-2-基)丙-1-酮(746mg,2mmol)和三乙胺(1.12mL,8.65mmol,d＝0.728g/mL)溶于无水二氯甲烷(8mL)中，反应液氮气置换3次并置于冰水浴中，然后滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(1.53g,6mmol,CAS:69739-34-0)，反应液室温搅拌2小时。向反应液中加水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(10mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝24:1)纯化得到无色油状标题化合物(911mg,收率85％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝373.
(S)-1-(9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-羟基丙-1-酮
将甲基磺酰胺(128mg,1mmol)、AD-mix-α(1.28g,CAS:153130-59-7)溶于叔丁醇(5mL)和水(5mL)的混合溶剂中，反应液用冰水浴冷却，加入(E)-叔丁基((1-(9,9-二氟-9H-芴-2-基)丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基硅烷(500mg,1mmol)，氮气置换三次，反应液冰浴条件下搅拌2小时，然后升至室温并搅拌过夜。向反应液中加饱和亚硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(20mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体标题化合物(162mg,收率44％)。LC-MS:m/z[M+H]+＝275.
(S)-5-(9,9-二氟-9H-芴-2-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-1-(9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-羟基丙-1-酮(162mg,0.59mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入肼甲酸甲基酯(80mg,0.89mmol)和1滴0.1N盐酸，混合物在70℃回流5小时，反应液冷却至室温并浓缩，添加甲醇(5mL)并浓缩以除去氯化氢和水(两次)。向其中添加甲醇(3mL)和甲醇钠(80mg,1.48mmol)，反应混合物室温过夜。然后添加醋酸(0.2mL,3.5mmol,d＝1.05g/mL)，混合物室温搅拌1小时。向反应体系中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL)萃取三次，有机相合并，饱和食盐水(10mL)洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到白色固体标题化合物(137mg,收率74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.08–8.05(m,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,2H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),5.90(q,J＝6.8Hz,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝315.
实施例18
(S)-5-(4-(7-氧杂螺[3.5]壬-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向封管中加入(S)-5-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(112.40mg,0.33mmol,中间体4),4,4,5,5-四甲基-2-(7-氧杂螺[3.5]壬-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(100mg,0.36mmol,中间体3),(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(24.27mg,0.03mmol,CAS:72287-26-4)，碳酸钾(138.7mg,0.99mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，氮气置换3次，在氮气氛围中，混合物95℃加热搅拌过夜。反应液降至室温，向反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(15mg,收率12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.06(s,1H),7.99(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(s,1H),5.90(q,J＝6.8Hz,1H),3.76–3.67(m,2H),3.54(m,2H),2.67(s,2H),1.69(m,2H),1.56(m,2H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝381.
实施例19
(S)-5-(4-(7-氧杂螺[3.5]壬-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-5-(4-(7-氧杂螺[3.5]壬-1-烯-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(60mg,0.16mmol,实施例18)溶于甲醇(1.5mL)中，加入10％钯碳催化剂(1mg,CAS:7440-05-3)，氢气置换3次，混合物在氢气球氛围下35℃搅拌过夜。反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色固体标题化合物(16mg,收率26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),5.92-5.86(m,1H),3.85-3.76(m,1H),3.61–3.55(m,2H),3.50-3.44(m,2H),2.30-2.25(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.73-1.68(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝383.
实施例20
(S)-5-(4-乙炔基-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向封管中加入(S)-5-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(200mg,0.59mmol,中间体4),三甲基乙炔基硅(116mg,1.18mmol,CAS:1066-54-2),双三苯基膦二氯化钯(42mg,0.06mmol,CAS:13965-03-2),三苯基膦(31mg,0.12mmol)，碘化亚铜(34mg,0.18mmol,CAS:7681-65-4)和二异丙胺(6mL)，氮气置换3次，在氮气氛围中，混合物80℃加热搅拌过夜。反应液降至室温，向反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残留物用甲醇(8mL)溶解，加入氢氧化钾(120mg,2.1mmol)水(6mL)溶液，反应混合物室温搅拌2小时。向反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到白色固体标题化合物(100mg,收率60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.09(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.92(q,J＝6.8Hz,1H),4.82(s,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝281.
实施例21
(S)-5-(4-(环丙基乙炔基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向封管中加入(S)-5-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,0.3mmol,中间体4),环丙乙炔(40mg,0.6mmol,CAS:6746-94-7),四三苯基膦钯(35mg,0.03mmol,CAS:14221-01-3),三乙胺(0.1mL,0.15mmol,d＝0.728g/mL)，碘化铜(35mg,0.06mmol,CAS:1335-23-5)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，氮气置换3次，在氮气氛围中，混合物85℃加热搅拌过夜。反应液降至室温，向反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到白色固体标题化合物(50mg,收率52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),5.89(q,J＝6.9Hz,1H),1.63(tt,J＝8.3,5.0Hz,1H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H),1.11–0.92(m,2H),0.87–0.72(m,2H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝321.
实施例22
(S)-5-(4-(丙-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向封管中加入(S)-5-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,0.3mmol,中间体4),三丁基锡烷(118mg,0.35mmol,CAS:64099-82-7),四三苯基膦钯(35mg,0.03mmol,CAS:14221-01-3)和1,4-二氧六环(3mL)，氮气置换3次，在氮气氛围中，混合物110℃加热搅拌过夜。反应液降至室温，向反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到白色固体标题化合物(37mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),5.89(q,J＝6.9Hz,1H),2.14(s,3H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝295.
实施例23
(S)-5-(4'-(二氟甲基)-2-乙炔基-[1,1'-联苯]-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向封管中加入(S)-5-(4-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(200mg,0.63mmol,中间体5),4-二氟甲基苯硼酸(160mg,0.63mmol,CAS:946525-43-5),甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg,0.02mmol,CAS:1445085-55-1,XPhos PdG3)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(18mg,0.04mmol,CAS:564483-18-7,X-phos)，碳酸钾(172mg,1.25mmol)，1,4-二氧六环(18mL)和水(3mL)，氮气置换3次，在氮气氛围中，混合物80℃加热搅拌5小时。反应液降至室温，向反应液中加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(20mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残留物用四氢呋喃(20mL)溶解，加入1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.7ml,0.7mmol)，反应混合物室温搅拌3小时。向反应液中加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(20mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1)纯化得到白色固体标题化合物(123mg,收率57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),7.97～7.96(m,1H),7.90～7.87(m,1H),7.75～7.69(m,1H),7.67(m,2H),7.58～7.55(m,2H),7.26～6.97(m,1H),5.92～5.86(m,1H),4.27(m,1H),1.47～1.45(m,3H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝339.
实施例24
(S)-5-(2-(二氟甲基)-6-乙炔基-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由(S)-5-(4-氯-3-(二氟甲基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体6)替换(S)-5-(4-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体5)，4-氟苯硼酸(CAS:1765-93-1)替换4-二氟甲基苯硼酸(CAS:946525-43-5)，以与实施例23类似的方式合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.08(dd,J＝16.6,1.8Hz,2H),7.43–7.24(m,4H),6.60(d,J＝54.4Hz,1H),5.96(q,J＝6.8Hz,1H),4.22(s,1H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝357.
实施例25
(S)-5-(2-乙基-2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由2,4-二氟苯硼酸(CAS:144025-03-6)替换4-二氟甲基苯硼酸(CAS:946525-43-5)，以与实施例23类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),7.96～7.94(m,1H),7.89～7.86(m,1H),7.56～7.48(m,2H),7.42～7.36(m,1H),7.24～7.18(m,1H),5.91～5.85(m,1H),4.21(m,1H),1.48～1.45(m,3H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝325.
实施例26
(S)-5-(4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-3-乙炔基苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
(S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)乙炔基)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-5-(3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(150mg,0.41mmol,中间体8)溶解在三乙胺(5mL)中，加入(叔丁基二甲基硅基)乙炔(575mg,4.10mmol,CAS:86318-61-8)，碘化亚铜(7.64mg,0.04mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(28.78mg,0.04mmol,CAS:13965-03-2)，氮气置换3次后混合物在100℃下搅拌过夜。反应液降至室温，向反应液中加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到白色固体标题化合物(100mg,收率57％)。
(S)-5-(4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)-3-乙炔基苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)乙炔基)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,0.24mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，加入1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.47mL，0.47mmol)，混合物室温搅拌2小时。向反应液中加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，制备型高效液相色谱纯化得到白色固体标题化合物(20mg,收率27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),5.86(q,J＝6.9Hz,1H),4.64(s,1H),4.08(t,J＝14.0Hz,2H),3.33(s,3H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝309.
实施例27
(S)-5-(3-环丙基-4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(62.8mg,0.07mmol,CAS:1470372-59-8,BrettPhos PdG3)，二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(37.16mg,0.07mmol,CAS:1070663-78-3,BrettPhos)，(S)-5-(4-溴-3-环丙基苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(107mg,0.35mmol,中间体9)，2-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(147.63mg,0.52mmol,CAS:1365639-13-9)和碳酸铯(676.60mg,2.08mmol)加入到叔丁醇(10mL)中。混合物氮气置换3次，并在105℃下微波反应1小时。反应液冷却至室温，向反应液中加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，制备型高效液相色谱纯化得到白色固体标题化合物(22.5mg,收率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H),5.70(q,J＝6.9Hz,1H),4.03(s,4H),2.17(t,J＝7.6Hz,4H),1.89–1.77(m,3H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H),0.92–0.83(m,2H),0.70–0.57(m,2H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝326.
实施例28
(S)-5-(3-环丙基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷草酸盐(CAS:144025-03-6)替换2-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(CAS:1159599-99-1)，以与实施例27类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.27(d,J＝2.1Hz,1H),6.41(d,J＝8.5Hz,1H),5.71(q,J＝6.9Hz,1H),4.73(s,4H),4.24(s,4H),1.90–1.80(m,1H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H),0.97–0.85(m,2H),0.72–0.57(m,2H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝328.
实施例29
(S)-5-(3-环丙基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由(S)-5-(3-溴-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体10)替换(S)-5-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体1)，以与实施例2类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),7.92–7.62(m,2H),7.39(s,1H),5.89(q,J＝6.9Hz,1H),2.15(t,J＝6.6Hz,1H),1.41(d,J＝6.9Hz,3H),1.23–0.98(m,2H),0.95–0.63(m,2H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝297.
实施例30
(S)-5-(3-环丙基-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将氧化亚铜(14.08mg,0.10mmol)加入到(S)-5-(4-溴-3-环丙基苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,0.32mmol,中间体9),3-(三氟甲基)吡唑(57.22mg,0.42mmol),磷酸钾(171.64mg,0.81mmol)和N1,N2-双(呋喃-2-基甲基)草酰胺(24.09mg,0.10mmol,CAS:69010-90-8)的二甲基亚砜(3mL)溶液中，混合物用氮气置换3次，并在100℃下搅拌16小时。反应液硅藻土过滤，滤液经制备型高效液相色谱纯化得到白色固体标题化合物(22mg,收率19％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(d,J＝2.5Hz,1H),5.78(q,J＝6.9Hz,1H),1.81(td,J＝8.6,4.4Hz,1H),1.55(d,J＝6.9Hz,3H),0.94–0.87(m,2H),0.73–0.68(m,2H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝365.
实施例31
(S)-5-(3-环丙基-4-氰基苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由(S)-5-(4-溴-3-环丙基苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体9)替换(S)-5-(4-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体5)，4-氰基苯硼酸(CAS:126747-14-6)替换4-二氟甲基苯硼酸(CAS:946525-43-5)，以与实施例23类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),7.98(m,2H),7.66(m,3H),7.34(m,2H),5.88(m,1H),1.82(m,1H),1.43(d,J＝8.0Hz,3H),0.87(m,2H),0.74(m,2H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝330.
实施例32
(S)-5-(3-(1-氰基环丙基))-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
(S)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼烷-2-基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向封管中加入(S)-5-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(300.00mg,0.87mmol,中间体1),联硼酸频那醇酯(666.3mg,2.61mmol,CAS:73183-34-3),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(63.3mg,0.08mmol,CAS:95464-05-4)，乙酸钾(257.4mg,2.61mmol)和1,4-二氧六环(4mL)，混合物氮气置换3次并在80℃下加热搅拌过夜。向反应液中加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(40mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到浅黄色固体标题化合物(490mg粗品)。LC-MS:m/z[M-H]-＝389.
(S)-5-(3-(1-氰基环丙基))-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3，6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
向封管中加入(S)-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧基硼烷-2-基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(100mg,0.25mmol),环丙基腈(112.30mg,0.77mmol,CAS:5500-21-0),四(三苯基膦)钯(29.60mg,0.03mmol,CAS:14221-01-3)和1,4-二氧六环(1.6mL)，然后加入碳酸钠(95mg,0.87mmol)的水(0.4mL)溶液，混合物氮气置换3次并在90℃下加热搅拌过夜。加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，制备型高效液相色谱纯化得到白色固体标题化合物(18mg,收率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),7.74(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),5.82(q,J＝6.9Hz,1H),4.32–4.24(m,2H),3.78–3.70(m,2H),3.38(s,3H),1.64–1.56(m,2H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H),1.40–1.28(m,2H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝328.
实施例33
(S)-5-(3-环丙基-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由(S)-5-(3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体8)替换(S)-5-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体1)，以与实施例2类似的方式合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(s,1H),5.52(q,J＝7.0Hz,1H),4.01(t,J＝13.5Hz,2H),3.46(s,3H),2.30(q,J＝5.6,4.4Hz,1H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),1.11–1.02(m,2H),0.82(q,J＝5.4Hz,2H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝325.
实施例34
(S)-5-(7,9,9-二氟-9H-芴-2-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
2-氟-7-碘-9H-芴
向2-氟芴(5.00g,27.14mmol,CAS:343-43-1)和碘(2.89g,11.40mmol)的乙酸(75.00mL)溶液中加入碘酸钾(1.45g,6.79mmol),水(4.00mL)和浓硫酸(2.00mL)，混合物在80℃搅拌5小时。混合物过滤，将滤饼倒入水(200mL)中，然后用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＞7，用乙酸乙酯(100mL)萃取2次。有机相合并，用饱和食盐水(50mL)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到白色固体标题化合物(6.0g,收率71％)。
(S)-5-(7,9,9-二氟-9H-芴-2-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由2-氟-7-碘-9H-芴替换2-碘-9H-芴(CAS:2523-42-4)，以与实施例17类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.06(s,1H),8.02–7.91(m,3H),7.72(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(t,J＝8.6Hz,1H),5.90(q,J＝6.7Hz,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝333.
实施例35
(S)-5-(9,9-二氟-7-甲基-9H-芴-2-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由9,9-二氟-7-甲基-9H-芴-2-羧酸(中间体13)替换9,9-二氟-9H-芴-2-羧酸，以与实施例17类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.04(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),5.90(q,J＝6.8Hz,1H),2.41(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝329.
实施例36
(S)-5-(3-氟苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由3-氟苯并呋喃-5-羧酸(中间体11)替换3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯甲酸(中间体7)，以与中间体8类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.35(d,J＝4.3Hz,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),5.93(q,J＝6.9Hz,1H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝249.
实施例37
(S)-5-(3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由3,3-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-5-羧酸(中间体12)替换3-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯甲酸(中间体7)，以与中间体8类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.02–7.93(m,2H),7.20(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),5.85(q,J＝6.9Hz,1H),4.90(t,J＝16.5Hz,2H),1.41(d,J＝6.9Hz,3H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝269.
实施例38
(S)-5-(4-(二甲基磷酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
将(S)-5-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(200mg,0.59mmol,中间体4)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(55mg,0.06mmol,Pd2(dba)3,CAS:51364-51-3)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(69mg,0.12mmol,Xantphos,CAS:161265-03-8)，碳酸铯(384mg,1.18mmol)和二甲基氧化膦(138mg,1.77mmol,CAS:7211-39-4)，混合物氮气置换3次，在氮气保护下100℃加热反应过夜。反应液降至室温，向反应液中加水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL)萃取2次，有机相合并，水(30mL)洗两次，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，制备型高效液相色谱纯化得到白色固体标题化合物(31.6mg,收率16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.19(m,3H),5.94(m,1H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝333.
实施例39
(S)-5-(3-环丙基-4-(二氟(苯基)甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由(S)-5-(3-溴-4-(二氟(苯基)甲基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体15)替换(S)-5-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体1)，以与实施例2类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),7.68(s,2H),7.58–7.39(m,5H),7.28(s,1H),6.07–5.72(m,1H),1.82(s,1H),1.42(d,J＝6.3Hz,3H),0.84–0.51(m,4H)；LC-MS:m/z[M+H]+＝357.
实施例40
(S)-5-(2-环丙基-4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮
标题化合物由(S)-5-(4-溴-3-环丙基苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体9)替换(S)-5-(4-氯-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-6-甲基-3,6-二氢-2H-1,3,4-噁二嗪-2-酮(中间体5)，以与实施例23类似的方式合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.69–7.59(m,5H),7.33–7.30(m,2H),7.12(t,J＝56Hz,1H),5.88(q,J＝6.8Hz,1H),1.87–1.79(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),0.90–0.82(m,2H),0.77–0.73(m,2H)；LC-MS:m/z[M-H]-＝355.生物检测方法:
SK-MEL-3细胞增殖实验
1.实验目的：检测化合物对SK-MEL-3细胞的增殖抑制活性。
2.实验材料：
2.1药品：CellTiter-(Promega；G7573)；McCoy‘s5A Medium(GIBCO；16600-082)；Fetal bovine serum(ExCell Bio；FND500)and Dimethyl sulfoxide(DMSO；Solarbio；D8371)
2.2化合物：实施例1-17所制备化合物
2.3实验仪器/材料：37℃培养箱(Thermo；HERA cell vios 160i),超净工作台(AIRTECH；VS-1300L-U),倒置显微镜(OPTEC；BDS400)；细胞计数仪(Count star；IC1000)；酶标仪(Molecular Devices；SpectraMax Paradigm)；96孔板(Biosahrp；BS-MP-96W).
3.实验方法
SK-MEL-3细胞购自南京科佰生物科技有限公司，将细胞置于McCoys-5A(Gibco)培养基(含10％胎牛血清；ExCell bio)中，并加入1％青霉素和链霉素，在三七素、5％CO2及饱和湿度条件下的细胞培养箱中培养。
细胞长满后，将细胞传代培养至96孔板中(5000细胞/孔)，隔夜培养后，在细胞中加入浓度为0.001nM、0.005nM、0.026nM、0.128nM、0.64nM、3.2nM、16nM、80nM、400nM和2000nM的化合物，分别设置0.1％DMSO和培养基为溶媒和阴性对照，每个样品2个复孔，化合物混匀后在37孔、5％CO2培养箱中培养72h。处理后将96孔板置于室温放置30min后，加入50μL CellTiter-(Promega)，并置于回旋振荡器震荡混匀2min，然后置于室温避光孵育10min。将96孔板置于SpectraMax Paradigm(Molecular Devices)中测试Luminance信号值。
细胞活性抑制率(％)＝100-(RLUcompound-RLUblank)/(RLUcontrol-RLUblank)*100％，Control为0.1DMSO处理组，blank为培养基处理组，利用Graphpad Prism 7.0中的非线性回归功能”的非线性回归功能”非线性回7.0nd-RLUbl计算化合物IC50和绘制量效关系曲线。
表1：在SK-MEL-3细胞中若干实施例的体外抗增殖IC50值
PDE3A酶活抑制实验
本发明使用同位素标记的[3H]cAMP作为底物测试化合物对PDE3A的抑制活性(IC50)。用纯水将氚代底物cAMP原液稀释100倍作为母液，再用assay buffer(50mMTris.HCl,10mM MgCl2,0.5mM DTT,溶液pH为8.0)稀释底物母液，使得液体闪烁计数仪的cpm值为20000-30000。向58μL稀释好的底物溶液加入1mL EP管中，缓慢加入2μL一系列梯度浓度的化合物溶液(50μM、12.5μM、3.125μM、781.25nM、195.31nM、48.83nM、12.21nM、3.05nM、0.76nM、0.19nM)，混合均匀，对照组加入2μL 0.1％DMSO。加入40μL用assay buffer稀释至合适浓度的PDE3A蛋白溶液，阴性对照组加入40μL assay buffer，室温下静置反应15min。然后依次加入200μL 0.2M ZnSO4以及200μL 0.2M BaOH2溶液以终止反应，振荡混合均匀后离心5min。取上清液430μL，转移到已加入2.5mL闪烁液的闪烁管中，混合均匀，用液体闪烁计数仪测定上清液中的放射性以确定酶活。酶活性抑制率(％)＝100-(RLUcompound-RLUblank)/(RLUcontrol-RLUblank)*100％，Control为DMSO处理组，blank阴性对照组，利用Graphpad Prism 7.0中的非线性回归功能“Dose-Response-Inhibition”计算化合物IC50和绘制量效关系曲线。
表2：PDE3A酶活抑制IC50值
要理解的是，上文的详述和附随实施例仅是示例性的，且不应被视为限制本发明的范围，该范围仅由所附权利要求及其对等物规定。本领域技术人员容易看出对所公开的实施方案的各种变动和修改。可以在不背离其精神和范围的情况下作出这样的变动和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成法、制剂和/或使用方法相关的那些。本文中引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的全文经此引用并入本文。

Claims (8)

1.式(I)所示化合物、其立体异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐：
R1选自：C3-C5-环烷基或炔基；所述C3-C5-环烷基或炔基任选取代以下的基团：C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基或-S(O)2R4；
R2选自：C1-C3-卤代烷基；C1-C3-烷氧基；炔基；羟基；-P(O)R4R4；-S(O)2R4；C2-C6-烯基；C3-C9-环烷基；C4-C9-环烯基；3-至9-元的杂环基，其包含一个或多个独立地选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR4-；3-至9-元的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR4-；
所述C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、苯基、炔基、羟基、-P(O)R4R4、-S(O)2R4、C2-C6-烯基、C3-C9-环烷基、C4-C9-环烯基、3-至9-元的杂环基或3-至9-元的杂芳基任选取代以下基团：C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、-S(O)2R4、卤素、羟基、苯基或-NR4；
R3选自H；
R4各自独立地选自：H、C1-C3-烷基或键。
2.如权利要求1所示化合物、其立体异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐：
R1选自：C3-C5-环烷基或炔基；所述C3-C5-环烷基或炔基任选取代以下的基团：C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基或-S(O)2R4；
R2选自：C1-C3-烷氧基；炔基；C4-C9-环烯基；3-至9-元的杂环基，其包含一个或多个独立地选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR4-；3-至9-元的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR4-；
所述C1-C3-烷氧基、炔基、C4-C9-环烯基、3-至9-元的杂环基或3-至9-元的杂芳基任选取代以下基团：C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、-S(O)2R4、卤素、羟基、苯基或-NR4；
R3选自H；
R4各自独立地选自：H或甲基。
3.式(I)所示化合物、其立体异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自：环丙基、乙炔基、丁炔基或戊炔基；所述环丙基、乙炔基、丁炔基或戊炔基任选取代以下的基团：甲基、三氟甲基、环丙基、氰基或-S(O)2CH3；
R2选自：三氟甲基、二氟甲基、二氟丙基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、苯基、羟基、-P(O)(CH3)2、
所述R2任选取代以下基团：甲氧基、乙氧基、卤素、-S(O)2CH3、甲基、羟基、苯基、-N-、环丙基、三氟甲基或
R3选自：H或二氟甲基；
R4选自：H、甲基或键。
4.如权利要求1或3所示化合物、其立体异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐：
5.式(II)所示化合物、其立体异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐：
其中，
R5选自卤素；
环A选自：苯环、环己烷、六氢吡啶或四氢吡喃；R6选自卤素或C1-C6-烷基。
6.如权利要求5所示化合物、其立体异构体或互变异构体，或者它们的混合物，或其氘代物，或者其药学上可接受的盐：
其中，
R5选自氟；
R6选自氟或甲基。
7.如权利要求5所示化合物、其立体异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐：
8.如权利要求1或5所示化合物、其立体异构体，或者它们的混合物，或者其药学上可接受的盐用于制备治疗或者预防过度增殖性疾病药物的用途，所述过度增殖性疾病为脑癌、乳腺癌、宫颈癌、AML、肺癌、皮肤癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌或肉瘤。
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