CN117903032A - 一种巴瑞替尼中间体的制备方法及制备巴瑞替尼的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种巴瑞替尼中间体的制备方法，式I化合物与重氮化合物反应，得到巴瑞替尼中间体式II化合物，还公开了一种制备巴瑞替尼的方法，包括以下步骤：式II化合物与式III化合物反应，得到巴瑞替尼，这种方法原料易得，操作简单，收率高；本发明还提供了制备巴瑞替尼的方法，通过本发明制备的中间体制备巴瑞替尼，反应条件更温和，不使用贵重的催化剂，降低了反应成本，提高了收率。
Description
[技术领域]
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种制备巴瑞替尼中间体的方法，还涉及使用这个中间体制备巴瑞替尼的方法。
[背景技术]
巴瑞替尼(Baricitinib)是美国礼来制药公司与Incyte制药公司合作开发的选择性JAK1/JAK2抑制药，能抑制IL-6和IL-23等多种炎性细胞因子的细胞内信号传导，用于治疗自身免疫性疾病及相关炎症，如类风湿性关节炎等。
巴瑞替尼化学名为：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁基乙腈及其相应的盐，现有报道的合成方法较多，如专利：WO2009114512、US20090233903、CN106496195A、WO2016205487、WO2021053690等。以上合成路线存在反应步骤较长、初始原料/试剂成本高、反应条件较为苛刻(无水无氧操作)、需要使用贵金属钯催化、后处理复杂和产物纯化困难(需柱层析)、重金属残留等缺点。
[发明内容]
为了解决上述问题，本发明提供了一种巴瑞替尼中间体的制备方法，这种方法原料易得，操作简单，收率高；本发明还提供了制备巴瑞替尼的方法，通过本发明制备的中间体制备巴瑞替尼，反应条件更温和，不使用贵重的催化剂，降低了反应成本，提高了收率。
本发明的技术方案如下：
一种巴瑞替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
式I化合物与重氮化合物反应，得到巴瑞替尼中间体式II化合物
进一步，所述重氮化合物包括肼、水合肼。
式I化合物为2-(1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈，式II化合物为2-(1-(乙基磺酰基)-3-肼基氮杂环丁烷-3-基)乙腈。
进一步，式I化合物与重氮化合物的摩尔比为1:1～3，优选的1:1,1:1.1,1:2.1,1:3。
进一步，反应温度为-10℃到30℃，优选的为-5℃到25℃，优选的为-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃。
进一步，使用乙腈、四氢呋喃中的一种作为溶剂。
进一步，所述式I化合物与溶剂的摩尔比为1:5～10，优选的为1:6～9。
一种制备巴瑞替尼的方法，包括以下步骤：
式II化合物与式III化合物反应，得到巴瑞替尼，
进一步，式II化合物与式III化合物的摩尔比为1～1.5:1，优选的，1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1。
进一步，使用甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种作为溶剂。式II化合物与溶剂的摩尔比为1:25～35，优选1:30～32。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果。
使用廉价易得的起始原料，较短的反应步骤和较高的总收率，避免昂贵的钯催化剂，后处理精制不需要柱层析。
[具体实施例]
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
本发明公开的式II化合物2-(1-(乙基磺酰基)-3-肼基氮杂环丁烷-3-基)乙腈制备路线如下：
在一些实施例中，式II化合物2-(1-(乙基磺酰基)-3-肼基氮杂环丁烷-3-基)乙腈的制备步骤包括：
式I化合物和溶剂混合后降温，温度保持在-10℃到10℃，优选的保持在-5℃到5℃；然后滴加重氮化合物，优选的水合肼、肼中的一种，滴加完毕后，升高温度至10-30℃，进一步为15-25℃，搅拌反应。
其中溶剂选择四氢呋喃或乙腈，式I化合物与重氮化合物的摩尔比为1:1～3，优选的1:1,1:1.1,1:2.1,1:3。
式III化合物制备：
草酰氯冰浴降温至-5～5℃，然后滴加无水N,N-二甲基甲酰胺，滴加过程中控温不超过5℃。滴加完成后，缓慢升至15～30℃搅拌反应。然后再分批加入4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，升温至80～100℃搅拌反应，然后缓慢降至15～30℃，再加入四氢呋喃，保持温度搅拌反应，然后再降温至-5～5℃继续搅拌，析出固体，过滤，滤饼用甲叔醚搅拌洗涤一次，真空干燥得棕色固体N-(3-(二甲氨基)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)烯丙基)-N-甲基甲胺盐酸盐。
式III化合物与式II化合物反应：
向反应容器中加入有机溶剂，然后再加入N-(3-(二甲氨基)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)烯丙基)-N-甲基甲胺盐酸盐和2-(1-(乙基磺酰基)-3-肼基氮杂环丁烷-3-基)乙腈，15～30℃搅拌反应。反应完成后，向反应体系中加入正庚烷，析出固体，过滤，滤饼用正庚烷/乙酸乙酯＝1：1(v/v)重结晶，得类白色固体1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁基乙腈。其中有机溶剂为甲醇、乙醇等。
实施例1:1-(乙基磺酰基)氮杂环丁基-3-酮的合成
向1L三口瓶中加入乙基磺酰胺(600.0mmol,1.2eq,65.4g)、碳酸钾(1000.0mol,2.0eq,138.2g)和N,N-二甲基甲酰胺(500g)，室温搅拌0.5小时，然后再加入1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(500.0mol,1.0eq,131.0g)，升温至100℃搅拌反应24h。再将反应体系降至室温，用0.1N盐酸调节pH至2～3，继续室温搅拌反应4小时。然后再向反应体系中加入冰水(1L)，析出固体，抽滤，滤饼用水(100mL)淋洗一次，60℃干燥过夜得类白色固体1-(乙基磺酰基)氮杂环丁基-3-酮68.6g，收率:84％。LCMS(ESI)m/z＝164.1[M+H]+.
实施例2:2-(1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈的合成
氮气保护下向1L三口瓶中加入(氰基甲基)膦酸二乙酯(504.5mmol,1.2eq,89.4g)和四氢呋喃(300g)，冰浴降温至10℃左右，再加入甲醇钠(546.5mmol,1.3eq,29.5g)，缓慢升至室温搅拌反应1小时。然后滴加1-(乙基磺酰基)氮杂环丁基-3-酮(420.4mmol,1.0eq,68.6g)的四氢呋喃(200g)溶液，滴毕，继续30℃搅拌反应10小时。HPLC监测原料消失后停止反应。冰浴降温至10℃左右，加入乙酸乙酯(500g)和饱和食盐水(300g)，分液，水相再用乙酸乙酯(200g)萃取一次，合并有机相，减压浓缩得类白色固体2-(1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈71.2g，收率91％。LCMS(ESI)m/z＝187.1[M+H]+.
实施例3:2-(1-(乙基磺酰基)-3-肼基氮杂环丁烷-3-基)乙腈的合成
向1L单口瓶中加入2-(1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚基)乙腈(382.3mmol,1.0eq,71.2g)和四氢呋喃(200g)，搅拌使其溶解，冰浴降温至0℃左右，再滴加80％水合肼(802.8mmol,2.1eq,50.2g)，滴毕，室温搅拌反应24h。HPLC监测反应完全后，向反应体系加入饱和食盐水(500mL)，分液，水相用甲醇/二氯甲烷＝1：10(v/v)(300mL*2)萃取两次，合并有机相，减压浓缩得黄色固体2-(1-(乙基磺酰基)-3-肼基氮杂环丁烷-3-基)乙腈76.8g，收率：92％。LCMS(ESI)m/z＝219.1[M+H]+.
实施例4:N-(3-(二甲氨基)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)烯丙基)-N-甲基甲胺盐酸盐的合成
氮气保护下将乙腈(100mL)加入到1L三口瓶中，再加入草酰氯(345.5mmol,2.3eq,43.8g)，冰盐浴降温至0℃左右，然后滴加无水N,N-二甲基甲酰胺(1502.0mmol,10.0eq,109.8g)，滴加过程中控温不超过5℃。滴加完成后，缓慢升至室温搅拌反应1小时。然后再分批加入4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(150.2mmol,10.0eq,20.0g)，升温至90℃搅拌反应2小时，然后缓慢降至室温，再加入四氢呋喃(200mL)，室温搅拌24小时，然后再降温至0℃左右继续搅拌2小时，析出固体，过滤，滤饼用甲叔醚(100mL)搅拌洗涤一次，真空干燥得棕色固体N-(3-(二甲氨基)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)烯丙基)-N-甲基甲胺盐酸盐39.9g，收率：95％。
实施例5:1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁基乙腈的合成
向500mL三口瓶中加入乙醇(200g)，然后再加入N-(3-(二甲氨基)-2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)烯丙基)-N-甲基甲胺盐酸盐(142.6mmol,1.0eq,39.9g)和2-(1-(乙基磺酰基)-3-肼基氮杂环丁烷-3-基)乙腈(156.9mmol,1.1eq,34.4g)，室温搅拌反应6小时。反应完成后，向反应体系中加入正庚烷(100g)，析出固体，过滤，滤饼用正庚烷/乙酸乙酯＝1：1(v/v)重结晶，得类白色固体1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁基乙腈43.4g，收率：82％。LCMS(ESI)m/z＝372.2[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.17(s,1H),8.91(s,1H),8.70(s,1H),8.47(s,1H),7.60(s,1H),7.06(s,1H),4.60(d,J＝8.8Hz,2H),4.22(d,J＝8.8Hz,2H),3.67(s,2H),3.28-3.03(m,2H),1.40-1.10(m,3H).
实施例6：2-(1-(乙基磺酰基)-3-肼基氮杂环丁烷-3-基)乙腈的合成
条件与实施例3相同，式I化合物与重氮化合物的摩尔比为1:3，与溶剂四氢呋喃的摩尔比为1:9，收率为90％。
式I化合物与重氮化合物的摩尔比为1:1，与溶剂四氢呋喃的摩尔比为1:6，收率为90％。
实施7：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁基乙腈的合成
条件与实施例5相同：式II化合物与式III化合物的摩尔比1:1，收率为78％。
式II化合物与式III化合物的摩尔比1:1.5，收率为82％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (9)
1.一种巴瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式I化合物与重氮化合物反应，得到巴瑞替尼中间体式II化合物
2.根据权利要求1所述的一种巴瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述充氮化合物包括所述重氮化合物包括肼、水合肼。
3.根据权利要求1所述的巴瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于：式I化合物与重氮化合物的摩尔比为1:1～3。
4.根据权利要求1所述的巴瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于：反应温度为-10℃到30℃。
5.根据权利要求1所述的巴瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于：使用乙腈、四氢呋喃中的一种作为溶剂。
6.根据权利要求5所述的巴瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述式I化合物与溶剂的摩尔比为1:5～10。
7.一种制备巴瑞替尼的方法，其特征在于：包括以下步骤：
式II化合物与式III化合物反应，得到巴瑞替尼，
。
8.根据权利要求7所述的制备巴瑞替尼的方法，其特征在于：式II化合物与式III化合物的摩尔比为1～1.5:1。
9.根据权利要求7所述的制备巴瑞替尼的方法，其特征在于：使用甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种作为溶剂。
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| TW202212341A (zh) * | 2020-08-18 | 2022-04-01 | 美商英塞特公司 | 製備ｊａｋ１抑制劑之方法及中間體 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202212341A (zh) * | 2020-08-18 | 2022-04-01 | 美商英塞特公司 | 製備ｊａｋ１抑制劑之方法及中間體 |
| CN118317946A (zh) * | 2021-07-12 | 2024-07-09 | 因赛特公司 | 用于制备巴瑞替尼的方法和中间体 |
| CN113480546A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-08 | 江苏君若药业有限公司 | 巴瑞克替尼及其衍生物的制备 |
| CN115417876A (zh) * | 2022-09-20 | 2022-12-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种巴瑞替尼中间体化合物 |
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