[go: up one dir, main page]

CN117903003A - 一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法 - Google Patents

一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117903003A
CN117903003A CN202410069076.3A CN202410069076A CN117903003A CN 117903003 A CN117903003 A CN 117903003A CN 202410069076 A CN202410069076 A CN 202410069076A CN 117903003 A CN117903003 A CN 117903003A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tert
compound
butylacetylene
fmoc
alanine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202410069076.3A
Other languages
English (en)
Inventor
徐红岩
杨林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kanghua Shanghai New Drug R & D Co ltd
Original Assignee
Kanghua Shanghai New Drug R & D Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kanghua Shanghai New Drug R & D Co ltd filed Critical Kanghua Shanghai New Drug R & D Co ltd
Priority to CN202410069076.3A priority Critical patent/CN117903003A/zh
Publication of CN117903003A publication Critical patent/CN117903003A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种一种Fmoc‑L‑3‑（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法。主要解决现目前没有工业化合成方法的技术问题。本发明合成步骤如下：第一步，在叔丁基乙炔的四氢呋喃溶液中，滴加入拔氢试剂，再加入多聚甲醛，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中和甲磺酸酐及有机碱反应得到化合物2；第三步，乙酰氨基丙二酸二乙酯在N,N‑二甲基甲酰胺溶液中与碱反应，生成中间体与化合物2反应得到化合物3；第四步，化合物3在二氧六环和水中与氢氧化钠反应，水解，再盐酸调pH=3,脱羧生成化合物4；第五步，化合物4在pH为弱碱性水溶液中，经L‑乙酰化酶作用下，拆分生成L型中间体，再与Fmoc‑OSu反应得到化合物5。

Description

一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及到含炔基丙氨酸衍生物的合成方法，特别涉及一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸（CAS：2763741-12-2）的合成方法。
背景技术
非天然氨基酸由于其独特的功能特性，在生物医药得到了越来越多的应用。开发合成非天然氨基酸成为当前药物研发一个重要热点之一。含炔烃氨基酸有部分存在于自然界中，是多肽药物的重要原料，在蛋白质特异性标记以及其它地方有重要作用。
Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸作为一类非天然氨基酸，目前未见关于其工业化合成方法的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法。主要解决目前没有工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案为：一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，包括以下步骤：第一步，在叔丁基乙炔的四氢呋喃溶液中，滴加入拔氢试剂，再加入多聚甲醛，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中和甲磺酸酐及有机碱反应得到化合物2；第三步，乙酰氨基丙二酸二乙酯在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与碱反应，生成中间体与化合物2反应得到化合物3；第四步，化合物3在二氧六环和水中与氢氧化钠反应，水解，再盐酸调pH=3,脱羧生成化合物4；第五步，化合物4在pH为弱碱性水溶液中，经L-乙酰化酶作用下，拆分生成L型中间体，再与Fmoc-OSu反应得到化合物5。
所述的合成线路如下：
上述反应中，第一步所用的拔氢试剂为LDA、正丁基锂或LiHMSD中的一种，优选拔氢试剂为LDA；第二步所用的有机碱为DIEA，能有效促进反应；第三步所用的碱为碳酸铯、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种，优选碱为叔丁醇钾，可有效促进反应。第三步反应温度为0-80℃，时间6-20h。第四步水解反应温度为60℃，脱羧反应温度为90℃。
本发明的优点是：所用试剂便宜，反应条件简单,在整个合成过程中，中间体和目标产物无需经过色谱柱分离,合成方法对环境友好；通过简单便宜的原料合成得到手性产品。
附图说明
图1为本发明化合物1的核磁氢谱。
图2为本发明Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的核磁氢谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案进一步具体的说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例
步骤1：
3 L反应瓶中，叔丁基乙炔（50 g, 0.6 mol）溶于无水THF（1 L），干冰丙酮溶液降温到-78℃，滴加 LDA(330 mL,0.67 mol, 2.0 M THF)，-78℃搅拌反应0.5 h。加入多聚甲醛（65 g, 0.72 mol），-78℃搅拌反应0.5 h，再升至室温搅拌反应过夜。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液（1L）淬灭，乙酸乙酯（1 L*3）萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得到无色液体化合物1（61 g, 0.54 mol, 收率:90%）。核磁氢谱见图1。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 5.01 (m, 1H), 4.01 (m, 2H),1.18 (m,9H)。
步骤2：
1 L反应瓶中，化合物1（50 g, 0.45 mol）溶于二氯甲烷（500 mL），降温0℃，加入甲磺酸酐(85 g,0.49 mol)和二异丙基乙基胺（DIEA）（115 g, 0.89 mol），室温搅拌反应过夜。反应结束后加入水（1L）搅拌分液。有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得到黄色油状物化合物2（85 g, 0.45 mol, 收率:100 %）。无需纯化，直接做下一步反应。
步骤3：
2 L反应瓶中，乙酰氨基丙二酸二乙酯（65 g, 0.30 mol）溶于 DMF（600 mL），降温0℃，加入叔丁醇钾(53.8 g,0.48 mol)，室温搅拌反应0.5 h。加入碘化钠(9 g,0.06 mol)和化合物2（85 g, 0.45 mol），升温至80℃反应过夜。反应结束后加入水（1.5 L）搅拌分液。乙酸乙酯（1 L*3）萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干得到黄色油状物化合物3。无需纯化，直接做下一步反应。
步骤4：
上述油状物溶于二氧六环（300 mL），加入水（300 mL）和氢氧化钠（36 g, 0.9mol），升温至60℃反应过夜。反应结束降至室温，稀盐酸调PH=4,再升温至90℃反应5 h。降至室温，稀盐酸调PH=3。乙酸乙酯萃取（600 mL x 3），合并有机相，有机相用饱和盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液打浆，过滤收集固体.得到黄色固体化合物4 （36 g, 0.17 mol, 收率:57%）。
步骤5：
1 L反应瓶中加入化合物4（36 g, 0.17 mol）和（400 mL），氢氧化钠调PH=8，加入L乙酰化酶（5 g），升温至37℃反应过夜。反应结束降至室温，稀盐酸调PH=3，乙酸乙酯萃取（600 mL x 3）出未拆分的原料，水相用碳酸氢钠调PH=8，加入THF（400 mL）, 碳酸氢钠（21.4 g, 0.25 mol）和Fmoc-OSu（27 g, 0.08 mol）,室温搅拌过夜。
反应结束后，反应液用石油醚和乙酸乙酯混合溶液提取3次，水相用稀盐酸调PH=3。乙酸乙酯萃取（800 mL x 3），合并有机相，有机相用饱和盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩旋干，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液打浆结晶，过滤收集固体.得到白色固体化合物5（23 g, 0.06 mol, 收率:35%）。核磁氢谱见图2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.82 (br, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz,2H), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.42(m, 2H),7.32(m, 2H),4.30-4.20(m, 3H),4.08(m, 1H),2.55(m, 1H),2.47(m, 1H),1.12 (m, 9H).
实施例2，步骤1拔氢试剂为正丁基锂，其余步骤同上述实施例1。
实施例3，步骤1拔氢试剂为LiHMSD，其余步骤同上述实施例1。
实施例4，步骤3碱为碳酸铯，其余步骤同上述实施例1。
实施例5，步骤3碱为为乙醇钠，其余步骤同上述实施例1。

Claims (8)

1. 一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法, 其特征是：第一步，在叔丁基乙炔的四氢呋喃溶液中，滴加入拔氢试剂，再加入多聚甲醛，得到化合物1；第二步，化合物1在二氯甲烷中和甲磺酸酐及有机碱反应得到化合物2；第三步，乙酰氨基丙二酸二乙酯在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与碱反应，生成中间体与化合物2反应得到化合物3；第四步，化合物3在二氧六环和水中与氢氧化钠反应，水解，再盐酸调pH=3,脱羧生成化合物4；第五步，化合物4在pH为弱碱性水溶液中，经L-乙酰化酶作用下，拆分生成L型中间体，再与Fmoc-OSu反应得到化合物5；
合成线路如下：。
2.根据权利要求1所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：所用的第一步所用的拔氢试剂为LDA、正丁基锂或LiHMSD中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：拔氢试剂为LDA。
4.根据权利要求1所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：第二步所用的有机碱为DIEA。
5.根据权利要求1所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：第三步所用的碱为碳酸铯、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：第三步所用的碱为叔丁醇钾。
7.根据权利要求1所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：第三步反应温度为0-80℃，时间6-20h。
8.根据权利要求1所述的一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法，其特征是：第四步水解反应温度为60℃，脱羧反应温度为90℃。
CN202410069076.3A 2024-01-17 2024-01-17 一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法 Pending CN117903003A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410069076.3A CN117903003A (zh) 2024-01-17 2024-01-17 一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202410069076.3A CN117903003A (zh) 2024-01-17 2024-01-17 一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117903003A true CN117903003A (zh) 2024-04-19

Family

ID=90683371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202410069076.3A Pending CN117903003A (zh) 2024-01-17 2024-01-17 一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117903003A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120225811A1 (en) * 2010-05-25 2012-09-06 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd Insulin analogues
WO2013156155A1 (en) * 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Substituted 4-aminobenzamides as kcnq2/3 modulators
CN103387587A (zh) * 2013-01-14 2013-11-13 重庆康施恩化工有限公司 恩替卡韦中间体及其制备方法
CN106565665A (zh) * 2016-11-03 2017-04-19 滨海吉尔多肽有限公司 一种非天然氨基酸N‑芴甲氧羰基‑β‑(2‑噻吩基)‑D‑丙氨酸的制备方法
CN109824547A (zh) * 2019-03-20 2019-05-31 康化（上海）新药研发有限公司 一种双不同保护氨基酸的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120225811A1 (en) * 2010-05-25 2012-09-06 Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd Insulin analogues
WO2013156155A1 (en) * 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Substituted 4-aminobenzamides as kcnq2/3 modulators
CN103387587A (zh) * 2013-01-14 2013-11-13 重庆康施恩化工有限公司 恩替卡韦中间体及其制备方法
CN106565665A (zh) * 2016-11-03 2017-04-19 滨海吉尔多肽有限公司 一种非天然氨基酸N‑芴甲氧羰基‑β‑(2‑噻吩基)‑D‑丙氨酸的制备方法
CN109824547A (zh) * 2019-03-20 2019-05-31 康化（上海）新药研发有限公司 一种双不同保护氨基酸的合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAS：2763741-12-2 ET AL.: "STN, REGISTRY", REGISTRY, 1 April 2022 (2022-04-01) *
KAREN E. HOLT ET AL.: "An efficient stereoselective synthesis of Z-(2S)- and Z-(2R)-2-tert-butoxycarbonylamino-6-hydroxyhex-4-enoic acid, key intermediates in the synthesis of (2S, 4S, 5R)-(−)- and (2R, 4R, 5S)-(+)-bulgecinine", TETRAHEDRON LETTERS, no. 43, 31 December 2002 (2002-12-31), pages 1545 *
MICHAEL C. LLOYD ET AL: ""use of hydrolases for the synthesis of cyclic amino acids"", TETRAHEDRON., vol. 60, 31 December 2004 (2004-12-31), pages 717 - 728, XP004482887, DOI: 10.1016/j.tet.2003.10.116 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114805314B (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
CN112939841B (zh) 一种(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-4-（3-氯苯基）丁酸的合成方法
CN111620869B (zh) 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法
CN113651866A (zh) 一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料合成胆固醇的新方法
CN101531654A (zh) 一种卢帕他定的制备方法
CN116621792A (zh) 一种制备n-正丁基-1,2-苯并异噻唑啉-3-酮-1-氧化物的方法
CN112047883B (zh) 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法
CN117903003A (zh) 一种Fmoc-L-3-（叔丁基乙炔）丙氨酸的合成方法
CN113214123A (zh) 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的合成方法
CN116239493B (zh) 一种Linker类化合物的合成方法
CN119080775A (zh) 他达那非的制备方法
CN113773229B (zh) α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用
CN116693437A (zh) 一种N-Boc-3-氮杂环丁烷乙酸的合成方法
CN106518758A (zh) 贝曲西班中间体n-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备方法
CN117903045A (zh) 一种(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-3-[4-(2-吡啶)苯基]丙酸的合成方法
CN114989060A (zh) 一种布立西坦的制备方法
CN114989061A (zh) 一种布瓦西坦的制备方法
CN116082181A (zh) 一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法
CN103102280B (zh) 光学纯1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的制备方法
CN109574860B (zh) 一种制备维兰特罗的方法
CN119591653B (zh) 一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成方法
CN117551093B (zh) 马来酸阿伐曲泊帕起始原料4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的制备方法
CN117447448B (zh) 一种达比加群酯中间体的合成方法
CN114736186B (zh) 一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法
CN103936703A (zh) 一种5-氧杂螺[2,4]庚-6-酮及其中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination