CN117907368A - 一种酒石酸唑吡坦药用晶型d中晶型a、e的定量测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药分析技术领域，具体涉及一种酒石酸唑吡坦药用晶型D中晶型A、E的定量测定方法。本发明采用X射线粉末衍射法，属于无损检测，能够真实测定样品中晶型A或晶型E的含量，准确度高，且快速便捷，有助于酒石酸唑吡坦晶型的质量控制。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种酒石酸唑吡坦药用晶型D中晶型A、E的定量测定方法。
背景技术
酒石酸唑吡坦(CAS号99294-93-6)的化学名称为2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐，结构式如下：
酒石酸唑吡坦(Zolpidem Tartrate)目前在美国以AMBIEN的商标已经被批准用于短暂性失眠，尤其是入睡困难和睡眠维持困难患者的短期治疗。其对正常患者的睡眠阶段作用较小，并在缩短患失眠症的患者的睡眠等待时间和延长总睡眠时间方面与苯并二氮杂卓同样有效，对于使用AMBIEN的患者耐药性的产生和身体依赖性非常少见。
WO0180857A和CN1592621A公开了酒石酸唑吡坦晶型A、B、C、D、E、F、G和H及其制备方法。酒石酸唑吡坦晶型D作为其中的优势晶型，也是企业上市晶型的选择之一。通常，药物的晶型决定了其稳定度、溶解度、生物利用度等理化性质，是直接影响药物临床疗效、安全性的重要因素。但是药物在生产、储存过程中若条件控制不当，容易出现转晶、降解产物，因此仅对药物进行晶型的定性研究已不能满足要求，为了确保药物的疗效及安全性，测定原料药或制剂中有效晶型含量就具有很突出的重要性，需要采用适当的方法对多晶型进行定量分析。
近年来，国内外报道了许多晶型研究的方法，目前广泛应用的方法主要有X射线粉末衍射法、傅里叶拉曼光谱法、近红外法、傅里叶红外法、热分析法和固体核磁共振法等、其中在药物多晶型的定量分析方面采用最多的是X射线粉末衍射法，但是这种方法对物质多晶型的定量的准确度不高且难以获得各种晶型的绝对含量。
为了更好的控制由于药物晶型纯度带来的质量和疗效差异，对其药用晶型定量分析的研究具有十分重要的意义。鉴于此，亟需一种酒石酸唑吡坦药用晶型D中晶型A、E的定量测定方法。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种酒石酸唑吡坦药用晶型D中晶型A、E的定量测定方法。该方法可用于精确检测酒石酸唑吡坦晶型D中的晶型A或晶型E的含量，便于更好的药物质量控制。
本发明具体通过以下方案实现：
一种酒石酸唑吡坦药用晶型D中晶型A、E的定量测定方法，使用X射线粉末衍射仪，以CuKα射线为衍射源，λ＝1.5406A，步长为0.01°～0.040°，扫描速度为0.164°/S，依法测定，以晶型A或晶型E与晶型D的特征衍射峰强度之比作为定量参数，建立标准曲线，测定含量。
优选的，选择晶型D的2θ＝9.5±0.1°的衍射峰作为参比特征峰，选择晶型A的2θ＝8.9±0.1°的衍射峰作为定量特征峰、选择晶型E的2θ＝7.8±0.1°的衍射峰作为定量特征峰。
优选的，所述测定方法中步长为0.040°。
优选的，所述测定方法中发散狭缝0.125°～0.5°，防散射狭缝1°，索拉狭缝0.02rad～0.04rad，接收狭缝选自7.5mm、8.0mm、9.1mm、11.2mm或15.4mm。
进一步优选的，所述测定方法中发散狭缝0.25°，索拉狭缝0.04rad，接收狭缝8.0mm。
优选的，为了排除环境因素对结果的准确度影响，所述制样、测试环境为常温，湿度小于50％RH。
进一步优选的，所述制样、测试环境为常温、湿度30-50％RH。
优选的，为了排除粒径导致的择优取向，降低对结果的准确度影响，所述测试方法中待测样品酒石酸唑吡坦晶型经研磨过100目筛。
具体的，一种酒石酸唑吡坦药用晶型D中晶型A、E的定量测定方法，包括如下步骤：
a.使用X射线粉末衍射仪，以CuKα射线为衍射源，λ＝1.5406A，工作电压为40KV，工作电流为40mA，步长为0.01°～0.040°，扫描速度为0.164°/S，发散狭缝0.125°～0.5°，索拉狭缝0.02rad～0.04rad，防散射狭缝1°，接收狭缝选自7.5mm、8.0mm、9.1mm、11.2mm或15.4m，镍滤光片，扫描角度范围为3°～45°；
b.于常温、湿度小于50％RH的环境下，将待测样品酒石酸唑吡坦晶型D充分研磨后，过100目筛，称取适量样品置样品盘中，依法测量，选择2θ＝9.5±0.1°作为晶型D的参比特征峰，选择2θ＝8.9±0.1°的衍射峰作为晶型A的定量特征峰，选择2θ＝7.8±0.1°作为晶型E的定量特征峰，建立标准曲线，测定待测样品中晶型A或晶型E的含量。
在一个优选实施例中，一种酒石酸唑吡坦药用晶型D中晶型A、E的定量测定方法，包括如下步骤：
a.使用X射线粉末衍射仪，以CuKα射线为衍射源，λ＝1.5406A，工作电压为40KV，工作电流为40mA，步长0.040°，扫描速度为0.164°/S，发散狭缝0.25°，索拉狭缝0.04rad，防散射狭缝1°，接收狭缝8.0mm，镍滤光片，扫描角度范围为3°～45°；
b.于常温、湿度小于50％RH的环境下，将待测样品酒石酸唑吡坦晶型D充分研磨后，过100目筛，称取适量样品置样品盘中，依法测量，选择2θ＝9.5±0.1°作为晶型D的参比特征峰，选择2θ＝8.9±0.1°的衍射峰作为晶型A的定量特征峰，选择2θ＝7.8±0.1°作为晶型E的定量特征峰，建立标准曲线，测定待测样品中晶型A或晶型E的含量。
在一种优选方案中，标准曲线的建立过程如下：
用等量递增法向酒石酸唑吡坦晶型D纯品中加入晶型A纯品、晶型E纯品(各晶型均已研磨过100目筛)，制备6个样品，采用振荡器进行震荡混合后，制样，依法测定，计算样品中已选取的2θ位置8.9±0.1°的晶型A定量峰强度、7.8±0.1°的晶型D定量峰强度与晶型D参比峰(2θ为9.5±0.1°)强度的比值，以该比值为纵坐标，样品中各晶型的含量百分比为横坐标，根据最小二乘法原理绘制标准曲线，得到线性方程。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明首次提供了酒石酸唑吡坦药用晶型D中晶型A、E含量的测定方法，该方法属于无损检测，能够真实测定样品中晶型A或晶型E的含量，准确度高，且快速便捷，有助于酒石酸唑吡坦晶型的质量控制。
附图说明
图1：酒石酸唑吡坦晶型A的X射线粉末衍射图；
图2：酒石酸唑吡坦晶型D的X射线粉末衍射图；
图3：酒石酸唑吡坦晶型E的X射线粉末衍射图；
图4：酒石酸唑吡坦晶型A、晶型D、晶型E混合样品的X射线粉末衍射图；
图5：实施例6晶型A、晶型E含量线性方程。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
PANalyical EMPYREAN X射线粉末衍射仪，以CuKα射线为衍射源，λ＝1.5406A，工作电压为40KV，工作电流为40mA，步长为0.040°，扫描速度为0.164°/S，发散狭缝大小为0.25°，防散射狭缝1°，索拉狭缝0.04rad，接收狭缝8.0mm，镍滤光片，扫描角度范围为3°～45°。
分别取酒石酸唑吡坦晶型A、晶型D、晶型E纯品样品，在常温、40％RH湿度下制样并依法测定。晶型A、晶型D、晶型E的X射线粉末衍射图见图1-3，其中晶型A特征峰为6.4±0.1°，8.9±0.1°，16.6±0.1°，24.6±0.1°，27.2±0.1°，晶型D特征峰为7.1±0.1°，9.5±0.1°，14.0±0.1°，19.5±0.1°，24.5±0.1°，晶型E特征峰为5.1±0.1°，7.8±0.1°，10.3±0.1°，17.1±0.1°，18.0±0.1°，18.7±0.1°。通过对比，晶型A的最强衍射峰的2θ位置为8.9±0.1°，在该位置，晶型D、E无其他干扰，故选取2θ位置为8.9±0.1°的最强衍射峰作为晶型A定量峰，选取2θ位置为9.5±0.1°的峰为晶型D参比峰，晶型E的最强衍射峰的2θ位置为7.8±0.1°和10.3±0.1°，其中10.3±0.1°的峰与晶型D峰10.1±0.1°距离较近，故选取2θ位置为7.8±0.1°的峰作为晶型E定量峰。
进一步的，考察湿度对混合样品的影响。在常温、各相对湿度下制备混合样品(取晶型A纯品5mg，晶型D纯品90mg和晶型E纯品5mg，研磨过100目筛，涡旋混合)，并依法进行测定，计算特征峰相对强度。结果表明混合样品在相对湿度高于50％时，晶型A的2θ位置为8.9±0.1°的峰相对强度(相对晶型D 9.5±0.1°衍射峰强度)发生变化，具体数值见表1。
表1不同相对湿度混合样品特征峰相对强度/％
由于晶型含量标准曲线是以待测晶型的特征峰强度与参比特征峰强度的比值(即相对强度)为横坐标，故考察各因素对特征峰相对强度的影响。通过上述结果可知，测试环境相对湿度不应大于50％RH，优选30-50％RH。
实施例2
PANalyical EMPYREAN X射线粉末衍射仪，CuKα射线为衍射源，λ＝1.5406A，工作电压为40KV，工作电流为40mA，步长为0.010°、0.0260°或0.040°，扫描速度为0.164°/S，发散狭缝大小为0.25°，防散射狭缝1°，索拉狭缝0.04rad，接收狭缝8.0mm，镍滤光片，扫描角度范围为3°～45°。制样、测试环境常温、湿度45％RH。
取晶型A纯品5mg，晶型D纯品90mg和晶型E纯品5mg，研磨过100目筛，涡旋混合，并依法测定。并计算在不同步长测试条件下，混合样品晶型A的2θ位置为8.9±0.1°、晶型E的2θ位置为7.8±0.1°的峰相对于晶型D 2θ位置为9.5±0.1°衍射峰的相对强度，具体数值见表2。
表2混合样品特征峰相对强度/％及测试时间
通过表2可知，步长0.026°时，晶型A相对于晶型D特征峰的相对强度发生变化，步长0.010°或0.040°时具有相近的相对强度，但基于步长为0.040°时测试时间较短，故步长优选0.040°。
实施例3
PANalyical EMPYREAN X射线粉末衍射仪，CuKα射线为衍射源，λ＝1.5406A，工作电压为40KV，工作电流为40mA，步长为0.040°，扫描速度为0.164°/S，发散狭缝大小为0.125°、0.25°或0.5°，防散射狭缝1°，索拉狭缝0.04rad，接收狭缝8.0mm，镍滤光片，扫描角度范围为3°～45°。制样、测试环境常温、湿度45％RH。
取晶型A纯品5mg，晶型D纯品90mg和晶型E纯品5mg，研磨过100目筛，涡旋混合，并依法测定。并计算在不同发散狭缝测试条件下，混合样品晶型A的2θ位置为8.9±0.1°、晶型E的2θ位置为7.8±0.1°的峰相对于晶型D 2θ位置为9.5±0.1°衍射峰的相对强度，具体数值见表3。
表3不同发散狭缝混合样品特征峰相对强度/％
通过表3可知，虽然发散狭缝影响峰强度，但对相对峰强度影响较小。
实施例4
PANalyical EMPYREAN X射线粉末衍射仪，CuKα射线为衍射源，λ＝1.5406A，工作电压为40KV，工作电流为40mA，步长为0.010°、0.0260°或0.040°，扫描速度为0.164°/S，发散狭缝大小为0.25°，防散射狭缝1°，索拉狭缝0.02rad或0.04rad，接收狭缝8.0mm，镍滤光片，扫描角度范围为3°～45°。制样、测试环境常温、湿度45％RH。
取晶型A纯品5mg，晶型D纯品90mg和晶型E纯品5mg，研磨过100目筛，涡旋混合，并依法测定。并计算在不同索拉狭缝测试条件下，混合样品晶型A的2θ位置为8.9±0.1°、晶型E的2θ位置为7.8±0.1°的峰相对于晶型D 2θ位置为9.5±0.1°衍射峰的相对强度，具体数值见表4。
表4不同索拉狭缝混合样品特征峰相对强度/％
通过表4可知，索拉狭缝对相对峰强度影响较小。
实施例5
PANalyical EMPYREAN X射线粉末衍射仪，CuKα射线为衍射源，λ＝1.5406A，工作电压为40KV，工作电流为40mA，步长为0.010°、0.0260°或0.040°，扫描速度为0.164°/S，发散狭缝大小为0.25°，防散射狭缝1°，索拉狭缝0.04rad，接收狭缝8.0mm，镍滤光片，扫描角度范围为3°～45°。制样、测试环境常温、湿度45％RH。
另外，为了排除粒径导致的择优取向，降低对结果的准确度影响，需研磨控制待测样品的粒径，考察粒径对混合样品中特征峰相对强度的影响。取晶型A纯品5mg，晶型D纯品90mg和晶型E纯品5mg，研磨过100目筛或200目筛或300目筛，涡旋混合，并依法测定。并计算不同粒径的混合样品晶型A的2θ位置为8.9±0.1°、晶型E的2θ位置为7.8±0.1°的峰相对于晶型D 2θ位置为9.5±0.1°衍射峰的相对强度，具体数值见表5。
表5不同粒径样品特征峰相对强度/％
| 样品粒径 | 晶型A2θ＝8.9±0.1°峰相对强度 | 晶型E 2θ＝7.8±0.1°峰相对强度 |
| 100目 | 46.25 | 6.39 |
| 200目 | 48.63 | 6.25 |
| 300目 | 48.72 | 5.61 |
通过表5可知，粒径影响各个特征峰的相对峰强度，为了排除粒径导致的择优取向，降低对结果的准确度影响，优选研磨过100目筛。
实施例6
PANalyical EMPYREAN X射线粉末衍射仪，CuKα射线为衍射源，λ＝1.5406A，工作电压为40KV，工作电流为40mA，步长为0.040°，扫描速度为0.164°/S，发散狭缝大小为0.25°，防散射狭缝1°，索拉狭缝0.04rad，接收狭缝8.0mm，镍滤光片，扫描角度范围为3°～45°。制样、测试环境常温、湿度45％RH。
标准曲线的建立：
用等量递增法向酒石酸唑吡坦晶型D纯品中加入晶型A纯品、晶型E纯品(各晶型均已研磨过100目筛)，制备6个样品，采用振荡器进行震荡混合后，制样，依法测定，6个样品的X射线粉末衍射图见图4(从上到下依次为样品6、5、4、3、2、1)，计算样品中已选取的2θ位置8.9±0.1°的晶型A定量峰强度、7.8±0.1°的晶型D定量峰强度与晶型D参比峰(2θ为9.5±0.1°)强度的比值，以该比值为纵坐标，样品中各晶型的含量百分比为横坐标，根据最小二乘法原理绘制标准曲线，得到线性方程见表6、图5。
表6不同含量晶型样品的线性方程
准确度考察：
将各晶型分别研磨过100目筛，按晶型A纯品分别加入1％、3％和5％的量，晶型E纯品分别加入12％、25％和50％的量，每个浓度样品制备3份，依法测定并计算每份样品中晶型A和晶型E特征峰的相对峰强度，代入上述线性方程，计算各晶型的含量，并计算每份样品的回收率，具体数值见表7。晶型A的平均回收率为99.6％，RSD％为2.9％(n＝9)，晶型E的平均回收率为99.0％，RSD％为1.6％(n＝9)。
表7准确度考察结果
通过表7可知，本发明定量测定方法具有良好的准确度。
样品测定：
(1)将晶型D纯品样品在相对湿度90％RH放置48小时后，取适量于常温、湿度45％RH环境下充分研磨后，过100目筛，取样品适量置样品盘中制样，依法采用上述方法测定样品中晶型A特征峰(2θ＝8.9±0.1°)的强度、晶型E特征峰(2θ＝7.8±0.1°)的强度与晶型D参比峰(2θ＝9.5±0.1°)强度，计算特征峰和参比峰强度的比值，代入实施例6的线性方程，计算晶型A、E的含量。
结果显示2θ为8.9±0.1°位置未检出峰，2θ为7.8±0.1°峰相对峰强为14.62％，也即待测样品中不包含晶型A，晶型E的检测含量为11.62％。
(2)在常温、相对湿度60％RH条件下，在晶型D纯品中分别加入晶型A纯品和晶型E纯品，使得晶型A占比10.16％，晶型E占比约19.89％，涡旋混合后，取样品适量置样品盘中制样，依法采用上述方法(相对湿度60％RH，其他均相同)测定样品中晶型A特征峰(2θ＝8.9±0.1°)的强度、晶型E特征峰(2θ＝7.8±0.1°)的强度与晶型D参比峰(2θ＝9.5±0.1°)强度，计算特征峰和参比峰强度的比值，代入实施例6的线性方程，计算晶型A、E的含量，具体数值见表8。
表8晶型A、E的含量测定结果
| 晶型 | 加入量％ | 相对峰强度/％ | 测得量％ | 回收率％ |
| 晶型A | 10.16 | 55.92 | 5.89 | 58.0 |
| 晶型E | 19.89 | 24.75 | 19.56 | 98.3 |
计算得晶型A的含量为5.89％，与理论加入量比较，回收率为58.0％，晶型E的含量为19.56％，与理论加入量比较，回收率为98.3％。
(3)在常温、相对湿度45％RH条件下，在晶型D纯品中分别加入晶型A纯品和晶型E纯品，使得晶型A占比5％，晶型E占比10％，涡旋混合后，取样品适量置样品盘中制样，依法采用上述方法测定样品中晶型A特征峰(2θ＝8.9±0.1°)的强度、晶型E特征峰(2θ＝7.8±0.1°)的强度与晶型D参比峰(2θ＝9.5±0.1°)强度，计算特征峰和参比峰强度的比值，代入实施例6的线性方程，计算晶型A、E的含量，具体数值见表9。
表9晶型A、E的含量测定结果
| 晶型 | 加入量％ | 相对峰强度/％ | 测得量％ | 回收率％ |
| 晶型A | 5.09 | 47.20 | 4.98 | 97.8 |
| 晶型E | 10.12 | 12.58 | 10.01 | 98.9 |
计算得晶型A的含量为4.98％，与理论加入量比较，回收率为97.8％，晶型E的含量为10.01％，与理论加入量比较，回收率为98.9％。也即本方法适用于酒石酸唑吡坦晶型D原料药中晶型A、晶型E含量的定量测定。
Claims (8)
1.一种酒石酸唑吡坦药用晶型D中晶型A、E的定量测定方法，其特征在于，使用X射线粉末衍射仪，以CuKα射线为衍射源，λ＝1.5406A，步长为0.01°～0.040°，扫描速度为0.164°/S，依法测定，以晶型A或晶型E与晶型D的特征衍射峰强度之比作为定量参数，建立标准曲线，测定含量。
2.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，选择晶型D的2θ＝9.5±0.1°的衍射峰作为参比特征峰，选择晶型A的2θ＝8.9±0.1°的衍射峰作为定量特征峰、选择晶型E的2θ＝7.8±0.1°的衍射峰作为定量特征峰。
3.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述测定方法中步长为0.040°。
4.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述测定方法中发散狭缝0.125°～0.5°，防散射狭缝1°，索拉狭缝0.02rad～0.04rad，接收狭缝选自7.5mm、8.0mm、9.1mm、11.2mm或15.4mm。
5.根据权利要求4所述的测定方法，其特征在于，所述测定方法中发散狭缝为0.25°，索拉狭缝0.04rad，接收狭缝8.0mm。
6.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述制样、测试环境为室温，湿度小于50％RH，优选30-50％RH。
7.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述待测样品酒石酸唑吡坦经研磨过100目筛。
8.根据权利要求1-7任一项权利要求所述的测定方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.使用X射线粉末衍射仪，以CuKα射线为衍射源，λ＝1.5406A，工作电压为40KV，工作电流为40mA，步长为0.01°～0.040°，扫描速度为0.164°/S，发散狭缝0.125°～0.5°，索拉狭缝0.02rad～0.04rad，防散射狭缝1°，接收狭缝选自7.5mm、8.0mm、9.1mm、11.2mm或15.4m，镍滤光片，扫描角度范围为3°～45°；
b.于常温、湿度小于50％RH的环境下，将待测样品酒石酸唑吡坦晶型D充分研磨后，过100目筛，称取适量样品置样品盘中，依法测量，选择2θ＝9.5±0.1°作为晶型D的参比特征峰，选择2θ＝8.9±0.1°的衍射峰作为晶型A的定量特征峰，选择2θ＝7.8±0.1°作为晶型E的定量特征峰，建立标准曲线，测定待测样品中晶型A或晶型E的含量。
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| US20020077332A1 (en) * | 2000-04-24 | 2002-06-20 | Judith Aronhime | Zolpidem hemitartrate |
| CN111487266A (zh) * | 2020-04-30 | 2020-08-04 | 江苏德源药业股份有限公司 | 卡格列净半水合物药用晶型中一水合物晶型定量测定方法 |
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