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CN117883567A - 介孔聚多巴胺靶向递送cdk4/6抑制剂复合体系在制备协同光化疗抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

介孔聚多巴胺靶向递送cdk4/6抑制剂复合体系在制备协同光化疗抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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CN117883567A CN202410005603.4A CN202410005603A CN117883567A CN 117883567 A CN117883567 A CN 117883567A CN 202410005603 A CN202410005603 A CN 202410005603A CN 117883567 A CN117883567 A CN 117883567A
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程建军
周聪磊
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Henan University
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Abstract

本发明涉及一种介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系在制备协同光化疗抗肿瘤药物中的应用，该复合体系兼具介孔药物递送性质及光热治疗特性，以聚多巴胺为载体，并在其表面修饰CD44靶向肽A6以实现主动靶向功能，从而有效解决CDK4/6抑制剂临床应用面临的缺陷、并增效其治疗疗效。本发明解决了临床CDK4/6抑制剂在应用时面临的化学耐药性、联合治疗缺乏协同性试剂、对正常组织非特异性细胞周期阻滞而产生的并发不良反应或毒性等技术缺陷。

Description

介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系在制备协同光 化疗抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药材料领域，具体涉及一种介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系在制备协同光化疗抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4和6）靶向抑制剂作为乳腺癌治疗的明星药物，已在临床取得了突破的成功。例如辉瑞研发的哌柏西利（Palbociclib、PAL），它们通过将癌细胞周期阻滞于生长期、改变G1期的进程，干扰并抑制肿瘤细胞的增长和扩张，从而发挥出抗肿瘤作用，具有靶向强、疗效高、毒性低等优点。然而临床频发的化学耐药性、对正常组织非特异性细胞周期阻滞而产生的并发不良反应或毒性、以及联合治疗缺乏协同性试剂，严重降低其高效性并制约其广泛临床使用。因而，寻求一种结构简单、分子明确、可临床转化的药物递送载体并实现协同抗肿瘤治疗具有突出的实际临床意义。
有机介孔聚多巴胺由于其简单的制备过程（即：多巴胺的自聚合）、分子结构明确、表明易修饰、优良的生物相容性和生物易降解性、以及本身固有的光热性质，在光热介导的药物递送体系中获得广泛的关注。尤其是，其本身的介孔性质，也为多性质/多功能药物递送提供了无尽的可能。因而，以其为载体参与递送不仅可有效解决CDK4/6抑制剂的化学耐药性，同时也可实现协同光疗和化疗的目的。此外，选择乳腺癌细胞表面过表达的CD44靶向肽A6 (Ac-KPSSPPEEC-NH2)对多巴胺的表面进行功能化修饰，有望进一步增强其主动靶向性，实现高效递送CDK4/6、增强疗效的作用。
发明内容
本发明是针对现有技术存在的问题，为解决临床CDK4/6抑制剂应用面临化学耐药性、联合治疗缺乏协同性试剂、对正常组织非特异性细胞周期阻滞而产生的并发不良反应或毒性等缺陷，提出一种介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系在制备协同光化疗抗肿瘤药物中的应用，该复合体系兼具介孔药物递送性质及光热治疗特性，以聚多巴胺为载体，并在其表面修饰CD44靶向肽A6以实现主动靶向功能，从而有效解决CDK4/6抑制剂临床应用面临的缺陷、并增效其治疗疗效。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系在制备协同光化疗抗肿瘤药物中的应用。
上述的应用，优选的，可以是介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系在制备协同光化疗抗乳腺癌药物中的应用。
上述的应用，具体的，所述介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系经下述步骤制备获得：
1）制备介孔聚多巴胺（MPDA）
将Pluronic F-127分散于水和乙醇的混合溶液中（300-900rpm搅拌20-40 min），然后缓慢加入1,3,5-三甲苯（TMB），超声15-30 min后300-900rpm搅拌2-4 h，加入多巴胺（DA），再滴加Tris溶液，500-700 r搅拌20-28 h，离心，收集沉淀，洗涤，获得介孔聚多巴胺；
2）制备MPDA@CKD4/6
利用多巴胺的介孔性质装载递送CDK4/6抑制剂，具体为：取介孔聚多巴胺加入到去离子水中，然后加入抑制剂的DMSO溶液，混合均匀，超声15-30 min后搅拌吸附反应10-24h。随后离心，洗涤，收集沉淀，即为MPDA@CKD4/6；
所述抑制剂主要包括三种临床上市的CDK4/6抑制剂，如帕博西尼（Palbociclib、PAL）、阿贝西利(Abemaciclib)、瑞博西尼（Ribociclib）等，结构见图1；
3）制备A6-MPDA@CKD4/6
选择乳腺癌表面过表达的CD44靶向肽A6作为主动靶向剂，采用迈克尔加成反应促使A6的巯基与MPDA的共轭双键发生反应，从而获得A6-MPDA@CKD4/6，具体操作如下：
取MPDA@CKD4/6分散至Tris-HCL中，加入靶向肽A6，然后氮气氛围下加入三(2-羧乙基)膦（TECP）避免SH被氧化成二硫键，500-700 r搅拌4-7 h进行反应，反应结束，离心，水洗，即得。
具体的，步骤1）中，Pluronic F-127添加量为150 mg时，对应添加200-450μL的1,3,5-三甲苯；所述Tris溶液是由30-40mg Tris溶于3-5 mL H2O获得。
进一步的，步骤1）中，多巴胺与Pluronic F-127的质量比为0.02- 0.3：1，水和乙醇的体积比为1：0.5-3。
具体的，步骤2）中，抑制剂与介孔聚多巴胺的质量比≤10。介孔聚多巴胺浓度控制≤250 μg/mL。DMSO加入量≤1 mL，吸附反应时间≥ 4 h，优选10-24 h。
进一步的，步骤3）中，MPDA@CKD4/6的反应浓度为2 mg/mL-60 mg/mL。靶向肽A6与MPDA@CDK4/6的质量比为（4-24）：1；三(2-羧乙基)膦与靶向肽A6的摩尔比≥ 0.2，优选为0.5-3：1。
和现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明提出了一种介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系在制备协同光化疗抗肿瘤药物中的应用，该复合体系兼具介孔药物递送性质及光热治疗特性，以聚多巴胺为载体，并在其表面修饰CD44靶向肽A6以实现主动靶向功能，从而有效解决CDK4/6抑制剂临床应用面临的缺陷、并增效其治疗疗效。本发明解决了临床CDK4/6抑制剂在应用时面临的化学耐药性、联合治疗缺乏协同性试剂、对正常组织非特异性细胞周期阻滞而产生的并发不良反应或毒性等技术缺陷。
附图说明
图1为三种市售CDK4/6抑制剂（帕博西尼、阿贝西利、瑞博西尼）的分子结构；
图2为不同样品的SEM和TEM电镜图；
图3为A6-MPDA@PAL的SEM mapping 图、以及EDS分层图像、S、C、O、N图；
图4为A6-MPDA@PAL的紫外可见光谱图；
图5为A6-MPDA@PAL的体外细胞毒性评估；
图6为A6-MPDA@PAL的体内光热/化疗抗肿瘤活性评估；
图7为体内光热/化疗抗肿瘤治疗各组的肿瘤H&E染色分析。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
下述实施例中，所用原料均为可以直接购买到的普通市售产品或采用本领域常规技术制备即可获得。
实施例1
1）介孔聚多巴胺（MPDA）的制备
称取Pluronic F-127（F-127，聚氧乙烯聚氧丙烯醚）150 mg，溶于水和乙醇的混合溶液中（水与乙醇配制的体积比为1:1），600rpm搅拌30 min。缓慢向上述溶液中滴加TMB（1,3,5-三甲苯）380 μL，超声20 min后600 rpm搅拌3 h。加入多巴胺（DA）12 mg，然后滴加Tris溶液（由36 mg Tris溶于4 mL H2O而得，Tris指三羟甲基氨基甲烷），600 r搅拌24 h。将上述样品在16000 rpm离心20 min，收集沉淀。然后用体积比=2：1的乙醇丙酮混合溶液洗两遍后，用水洗2遍，收集起来，获得介孔聚多巴胺（MPDA）。
2）MPDA@ PAL的制备
主要包括三种临床上市的CDK4/6抑制剂，帕博西尼（Palbociclib、PAL）、阿贝西利(Abemaciclib)、瑞博西尼（Ribociclib）。
利用多巴胺的介孔性质装载递送CDK4/6抑制剂。以PAL为例，进行详细说明。取500μg （3.26 μmol）MPDA加入到7.75 mL去离子水中，然后加入250 μL PAL的DMSO溶液（2 mg/mL），混合均匀，超声20min后搅拌吸附反应24 h。随后16000 rpm离心7 min，用水洗两遍，收集沉淀物，即为MPDA@ PAL。
3）A6-MPDA@ PAL的制备
选择乳腺癌表面过表达的CD44靶向肽A6作为主动靶向剂，采用迈克尔加成反应促使A6的巯基与MPDA的共轭双键发生反应，从而获得A6-MPDA@CKD4/6。具体操作如下：
取 15 mg MPDA@PAL分散至2 mL 0.02 M的Tris-HCL中，加入88.5 mg（97 μmol）的靶向肽A6，然后吹氮气排净空气，氮气氛围下加入三(2-羧乙基)膦（TECP）24 mg（97 μmol）避免SH被氧化成二硫键，600 rpm搅拌6 h。待反应完全后，16000 r离心7 min，然后水洗两遍，收集，获得产物A6-MPDA@PAL。
图2为不同样品的SEM和TEM电镜图。从SEM图像中可以看出：MPDA、MPDA@PAL、A6-MPDA@PAL均为分散均匀的纳米颗粒，其平均粒径在150 nm左右。同时，TEM图像中显示：所制备的MPDA具有非常明显的介孔结构，当装载完PAL后，其介孔尺寸明显被覆盖，A6的进一步主动靶向性修饰，也使纳米药物表面变的粗糙。
图3为A6-MPDA@PALSEM电镜的Mapping图谱以及 S元素、C元素、O元素、N元素图。从Mapping中可以看到：S元素均匀的分布在纳米颗粒的表面，这充分的证明了A6肽的成功修饰，进一步证实A6-MPDA@PAL的成功构建。
图4为A6-MPDA@PAL 紫外可见光谱图；图中可以看出：PAL在366 nm处有特征吸收峰，而MPDA在366 nm处却没有吸收，从上述紫外吸收图中可以明显地看出来：A6-MPDA@PAL含有PAL的特征峰，表明CDK4/6抑制剂PAL的成功装载，进一步佐证上述SEM Mapping结果。
实施例2
A6-MPDA@PAL的体外抗癌活性评估（PAL为CDK4/6抑制剂代表）
以4T1乳腺癌细胞为细胞株，采用标准的MTT法检测药物在808 nm光照前后的细胞光毒性。具体如下：
将纳米材料及药物分为了6组，分别为：PAL、MPDA+Light、MPDA@PAL、MPDA@PAL+Light、A6-MPDA@PAL、A6-MPDA@PAL+Light。将细胞接种到96孔板中（1×104/每孔），待细胞贴壁后，将系列等当量PAL浓度（PAL：0、1、5、10、15、20，按照PAL当量载药量21.41%计算）的药物加入至相应孔板中。其中，光照组在给药后4 h进行808 nm 激光照射（1 W/cm2），照射10min，然后继续孵育至24h 。非光照组直接孵育24 h。采用标准的MTT法检测细胞存活率，即：药物培养24 h后，吸去培养液，加入100 uL MTT（0.5mg/mL）培养4 h后，吸弃MTT，而后加入150 uL的DMSO，采用酶标仪检测每孔492 nm处的吸光度值。结果见图5。
图5为A6-MPDA@PAL的体外细胞毒性评估；图中看出：单独的MPDA@PAL, A6-MPDA@PAL在无光照条件下基本没有任何细胞毒性，只有在808 nm激光下才展现出较为明显的细胞毒性，并呈现出浓度依赖性趋势。这表明，MPDA载体的引入可有效掩蔽PAL的细胞毒性，为降低非特异性细胞周期阻滞提供了可能。同时，A6-MPDA@PAL光照组具有最强的细胞毒性，在15 μg/mL的PAL浓度下，可以实现82%的细胞致死率，表现出优异的抗癌活性。
体内抗癌活性评估
以接种4T1乳腺癌细胞的Balb-c小鼠为荷瘤研究对象，采用尾静脉注射给药的方式，探究A6-MPDA@PAL的体外光热化疗协同抗肿瘤疗效。具体如下：
待肿瘤体积长至100 mm3时，小鼠被平均分为7组（n=5）：PBS、PAL、MPDA+Light、HMPDA@PAL、HMPDA@PAL+Light、A6-HMPDA@PAL和A6-HMPDA@PAL +Light，纳米材料组药量等效于PAL 6 mg/kg小鼠体重。在第0天，每只小鼠尾静脉注射200 uL药物，而光照组的小鼠在给药12 h后，对肿瘤位点进行808 nm激光照射（1 W/cm2照射10 min）。期间每隔两天记录一次小鼠肿瘤体积及体重等参数。小鼠肿瘤体积计算公式：V=(L×W2)/2。持续记录14天，并在治疗结束后收集肿瘤组织进行HE染色病例学分析。
针对A6-MPDA@PAL的体内光热/化疗抗肿瘤活性进行评估。图6为单次给药A6-MPDA@PAL光照治疗后荷瘤小鼠瘤体积变化曲线图。从图中可以清晰发现，光照处理的A6-MPDA@PAL+Light组能够显著抑制肿瘤的生长，其肿瘤抑制率达到88.0%，远高于非靶向组MPDA@PAL+light（60.3%）以及游离PAL组（18.1%）。上述结果说明，A6-MPDA能够高效增效PAL对肿瘤细胞的毒性，同时在非光照条件下又能有效掩蔽PAL的细胞毒性，这为改善PAL的临床缺陷意义重大。
图7给出了体内光热/化疗抗肿瘤治疗各组肿瘤H&E染色分析。从图7各组代表性肿瘤的H&E染色病理学分析可以看出，单独的PAL以及未光照的MPDA@PAL和A6-MPDA@PAL并未引起肿瘤细胞明显的核质分离现象，维持类似PBS组的细胞形态。而光照后，MPDA +light，MPDA@PAL+light，以及A6-MPDA@PAL+light组均呈现突出的肿瘤坏死现象，且尤以A6-MPDA@PAL+light最为明显，表明激光诱导A6-MPDA@PAL具有优异的靶向光化疗活性。
综上，本发明以聚多巴胺为载体，并在其表面修饰CD44靶向肽A6实现主动靶向功能，获得介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系可用于制备协同光化疗抗肿瘤药物中，从而有效解决CDK4/6抑制剂临床应用面临的缺陷、并增效其治疗疗效。

Claims (9)

1.一种介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系在制备协同光化疗抗肿瘤药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系在制备协同光化疗抗乳腺癌药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述介孔聚多巴胺靶向递送CDK4/6抑制剂复合体系经下述步骤制备获得：
1）制备介孔聚多巴胺
将Pluronic F-127分散于水和乙醇的混合溶液中，然后加入1,3,5-三甲苯，超声后搅拌2-4 h，加入多巴胺，再滴加Tris溶液，搅拌20-28 h，离心，收集沉淀，洗涤，获得介孔聚多巴胺；
2）制备MPDA@CKD4/6
取介孔聚多巴胺加入到去离子水中，然后加入抑制剂的DMSO溶液，混合均匀，超声后搅拌吸附反应10-24 h；
随后离心，洗涤，收集沉淀，即为MPDA@CKD4/6；
所述抑制剂为帕博西尼、阿贝西利、或瑞博西尼；
3）制备A6-MPDA@CKD4/6
取MPDA@CKD4/6分散至Tris-HCL中，加入靶向肽A6，然后氮气氛围下加入三(2-羧乙基)膦，搅拌4-7 h进行反应，反应结束，离心，水洗，即得。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，步骤1）中，Pluronic F-127添加量为150 mg时，对应添加200-450 μL的1,3,5-三甲苯；所述Tris溶液是由30-40mg Tris溶于3-5 mLH2O获得。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，步骤1）中，多巴胺与Pluronic F-127的质量比为0.02- 0.3：1，水和乙醇的体积比为1：0.5-3。
6.如权利要求3所述的应用，其特征在于，步骤2）中，抑制剂与介孔聚多巴胺的质量比≤10。
7.如权利要求3所述的应用，其特征在于，步骤2）中，介孔聚多巴胺浓度控制≤250 μg/mL。
8.如权利要求3所述的应用，其特征在于，步骤3）中，MPDA@CKD4/6的反应浓度为2 mg/mL-60 mg/mL。
9.如权利要求3所述的应用，其特征在于，步骤3）中，靶向肽A6与MPDA @CDK4/6的质量比为（4-24）：1；三(2-羧乙基)膦与靶向肽A6的摩尔比≥ 0.2。
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CN118681031A (zh) * 2024-06-12 2024-09-24 秦皇岛市第一医院 一种用于精准递送化疗药和核酸药的抗肿瘤纳米药物及其制备方法

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