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CN117865939A - 氨基嘧啶类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

氨基嘧啶类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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CN117865939A
CN117865939A CN202311323247.2A CN202311323247A CN117865939A CN 117865939 A CN117865939 A CN 117865939A CN 202311323247 A CN202311323247 A CN 202311323247A CN 117865939 A CN117865939 A CN 117865939A
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alkoxy
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alkenyl
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高鹏
程宇
张超
苏光县
俞文胜
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及氨基嘧啶类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及在治疗癌症中的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

氨基嘧啶类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氨基嘧啶类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族中的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)或转化生长因子α(TGFα)结合激活。激活的EGFR在细胞膜上形成同源二聚体，或与家族中其它受体(如ErbB-2，ErbB-3，或ErbB-4)形成异源二聚体，引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内下游信号通路，在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR的激活突变、过表达或基因扩增等可导致EGFR的过度激活，促进细胞向肿瘤细胞转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用，是抗癌药物特别是肺癌治疗药物开发的重要靶点。
第一代EGFR小分子抑制剂包括吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)在肺癌治疗中显示出良好的疗效，己作为一线药物用于治疗伴随EGFR激活突变(包括L858R和delE746_A750)的非小细胞肺癌(NSCLC)。但经第一代小分子EGFR抑制剂治疗10-12月后，几乎所有的NSCLC患者对第一代小分子抑制剂均产生耐药性，其耐药机制中有半数以上是由于EGFR看门基因残基T790M的继发突变导致。
奥希替尼(Osimertinib或AZD9291)是第三代EGFR TKI抑制剂，针对EGFR T790M突变导致的耐药具有高响应率和良好治疗效果，并于2015年11月获得美国FDA加速批准上市，其在临床上能有效治疗EGFR T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。尽管奥希替尼在临床上治疗EGFR T790M突变的非小细胞肺癌取得了巨大的成功，患者在经过9～14个月治疗后仍不可避免出现了耐药的现象。经研究表明，高达20～40％的耐药患者耐药是由于EGFRC797S突变导致。EGFR C797S突变使797位的半肮氨酸转变为丝氨酸，导致奥希替尼无法与EGFR蛋白形成共价结合健，从而引起耐药。目前临床还没有针对EGFR C797S耐药突变的有效抑制剂。因此，迫切需要开发新型高活性的EGFR抑制剂以解决EGFR C797S突变导致的药物耐药性问题。
诺华公司报道了针对EGFR C797S耐药的化合物EAI0450，属于一种EGFR变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的抗肿瘤效果，但该化合物单药无效且不能抑制含deIE746_A750的C797S耐药突变，未能进入临床研究。2017年Ken Uchibori等报道了Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代EGFR抑制剂耐药，在PC9(EGFR-C797S/T790M/de119)小鼠药效模型显示了良好的抗肿瘤药效，但Brigatinib同样面临单药体外活性低和体内无显著抗肿瘤活性，同样未有进一步临床研究。
肺癌是威胁人类健康的重大疾病，肺癌死亡率己占所有恶性肿瘤首位。在我国，肺癌发病率逐年上升，每年新发病例70万左右。我国肺癌伴有EGFR激活性突变的病例占所有NSCLC约35％左右，使用第一代或第三代EGFR抑制剂能起到良好的治疗效果，但后期都会产生新的耐药突变，因此开发新一代抗耐药的EGFR抑制剂具有巨大的临床和市场价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
环A选自
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R1、R2和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，其中一个R1和其中一个R4与他们之间的原子连接形成杂环；当形成杂环时，-R1-R4-为C1-C12烷基，所述C1-C12烷基中的碳原子任选地被O、N、S和CO替代；所述C1-C12烷基任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc和-(CH2)nNRbbS(O)mRaa；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-(CH2)nCONRbbRcc、-CONRbb(CH2)nRaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基和-(CH2)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCONRbbRcc、-CONRbb(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc和-(CH2)nNRbbS(O)mRaa中的一个或多个取代基所取代；
L1选自单键、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CRaaRaa)n-、-(CRaaRaa)nNRbb-、-O(CRaaRaa)n-、-CO(CRaaRaa)n-、-S(O)m(CRaaRaa)n-、-(CRaaRaa)nS(O)m-或-(CRaaRaa)nNRbbS(O)m-，所述的C2-6烯基和C2-6炔基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m选自0、1或2；
n选自0、1、2、3或4；
x选自0、1、2、3、4或5；
y选自0、1或2；
z选自0、1、2或3；
w选自0、1、2、3、4或5。
在本发明的某些实施方案中，所述的化合物如通式(II-1)、(II-2)或(II-3)所示，
其中，
R1-1和R1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基；所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和硝基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1-1和R1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基；更优选地，R1-1和R1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、甲基、氘代甲基和卤代甲基；
R4-1、R4-2和R4-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基取代的氨基、C1-4氘代烷基取代的氨基、C1-4卤代烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基；所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和硝基中的一个或多个取代基所取代；R4-1、R4-2和R4-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-4烷基取代的氨基、C1-4氘代烷基取代的氨基、C1-4卤代烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基；更优选地，R4-1、R4-2和R4-3各自独立地选自氢、氘、卤素和-NHCH(CH3)2和-NHCH(CH3)(CH2CH3)；进一步优选地，R4-1独立地选自-NHCH(CH3)2和-NHCH(CH3)(CH2CH3)，R4-2和R4-3各自独立地选自氢；
X1和X2各自独立地选自-NR6(CH2)n1-、-(CH2)n1O-、-(CH2)n1-、-(CH2)n1CO-、-(CH2)n1CONR6-和-(CH2)n1NR6CO-，其中，所述的(CH2)任选的被氘、卤素、氨基和C1-3烷基中的一个或多个取代；
L2为C1-6烷基，任选的被氘、卤素、氨基和C1-3烷基中的一个或多个取代；
R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基；且
n1为0、1、2或3。
本发明还提供一种如通式(II-4)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，环B、R2、R4、R5、L1、y、z、w、R1-1、R1-2、X1、X2和L2同前所述。
在本发明的某些实施方案中，环B独立地选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选地，环B独立地选自C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、5元杂芳基并6元杂环基、5元杂芳基并5元杂环基、5元杂芳基并6元环烷基、6元杂芳基并6元杂环基、6元杂芳基并5元杂芳基、或6元杂芳基并6元杂芳基；
更优选地，环B独立地选自
在本发明的某些实施方案中，所述的化合物如通式(II-1-A)所示，
其中：
环B选自5元杂芳基或6元杂芳基，其中5元杂芳基和6元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的1个、2个或3个；
优选地，环B为5元杂芳基，其中杂原子选自N和S，杂原子个数为2；
或者，优选地，环B为6元杂芳基，其中杂原子选自N，杂原子个数为1或2；
R1-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CHR1a)nR1a、-(CH2)nNR1bR1c、-O(CH2)nR1a、-CO(CH2)nR1a、-(CH2)nCOR1a、-S(O)m(CH2)nR1a、-(CH2)nOR1a、-(CH2)nS(O)mR1a、-(CH2)nS(O)mNR1bR1c、-(CH2)nNR1bS(O)mR1a，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R1-2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
R1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
R4-2和R4-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基取代的氨基、C1-4氘代烷基取代的氨基、C1-4卤代烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基；R4-2和R4-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-4烷基取代的氨基、C1-4氘代烷基取代的氨基、C1-4卤代烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基；更优选地，R4-2和R4-3各自独立地选自氢；
R4-1-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R4-1-1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3羟烷基；更优选地，R4-1-1为氢；
R4-1-2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R4-1-2独立地选自C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、中的一个或多个取代基所取代；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2、R5、y、m、w和n同前所定义。
在本发明的某些实施方案中，所述的化合物如通式(III-1)、(III-2)、(III-3)或(III-4)所示，
其中：
环A选自
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CHR1a)nR1a、-(CH2)nNR1bR1c、-O(CH2)nR1a、-CO(CH2)nR1a、-(CH2)nCOR1a、-S(O)m(CH2)nR1a、-(CH2)nOR1a、-(CH2)nS(O)mR1a、-(CH2)nS(O)mNR1bR1c、-(CH2)nNR1bS(O)mR1a，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5-1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CHR5a)nR5a、-(CH2)nNR5bR5c、-O(CH2)nR5a、-CO(CH2)nR5a、-(CH2)nCOR5a、-(CH2)nCONR5bR5c、-CONR5b(CH2)nR5a、-S(O)m(CH2)nR5a、-(CH2)nOR5a、-(CH2)nS(O)mR5a、-(CH2)nS(O)mNR5bR5c、-(CH2)nNR5bS(O)mR5a，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nR5a’、-(CH2)nNR5b’R5c’、-O(CH2)nR5a’、-CO(CH2)nR5a’、-(CH2)nCONR5b’R5c’、-CONR5b’(CH2)nR5a’、-(CH2)nCOR5a’、-S(O)m(CH2)nR5a’、-(CH2)nOR5a’、-(CH2)nS(O)mR5a’、-(CH2)nS(O)mNR5b’R5c’和-(CH2)nNR5b’S(O)mR5a’中的一个或多个取代基所取代；
R5-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
R5-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5a’、R5b’和R5c’各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
R4-1-1、R4-1-2、R4-2、R4-3同前所述，R2、y、m、x和n同前所述。
在本发明的某些实施方案中，所述的化合物如通式(II-1-1)、(II-1-2)、(II-1-3)或(II-1-4)所示，
R5-1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CHR5a)nR5a、-(CH2)nNR5bR5c、-O(CH2)nR5a、-CO(CH2)nR5a、-(CH2)nCOR5a、-(CH2)nCONR5bR5c、-CONR5b(CH2)nR5a、-S(O)m(CH2)nR5a、-(CH2)nOR5a、-(CH2)nS(O)mR5a、-(CH2)nS(O)mNR5bR5c、-(CH2)nNR5bS(O)mR5a，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nR5a’、-(CH2)nNR5b’R5c’、-O(CH2)nR5a’、-CO(CH2)nR5a’、-(CH2)nCONR5b’R5c’、-CONR5b’(CH2)nR5a’、-(CH2)nCOR5a’、-S(O)m(CH2)nR5a’、-(CH2)nOR5a’、-(CH2)nS(O)mR5a’、-(CH2)nS(O)mNR5b’R5c’和-(CH2)nNR5b’S(O)mR5a’中的一个或多个取代基所取代；
R5-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
R5-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5a’、R5b’和R5c’各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1-1、R1-2、R1-3、R4-2、R4-3、R4-1-1、R4-1-2、R2、y、m和n同前所定义。
在本发明的某些实施方案中，R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基C1-3氘代烷氧基、C3-6环烷基或-S(O)m(CH2)nRaa。
在本发明的某些实施方案中，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R2选自氢。
在本发明的某些实施方案中，R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R4各自独立地选自氢、氘、卤素、-NHCH(CH3)2和-NHCH(CH3)(CH2CH3)。
在本发明的某些实施方案中，R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-(CH2)nCONRbbRcc、-CONRbb(CH2)nRaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc和-(CH2)nNRbbS(O)mRaa中的一个或多个取代基所取代；
R5中，Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R1-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHR1a)nR1a、-(CH2)nNR1bR1c、-O(CH2)nR1a、-CO(CH2)nR1a、-(CH2)nCOR1a、-S(O)m(CH2)nR1a、-(CH2)nOR1a、-(CH2)nS(O)mR1a、-(CH2)nS(O)mNR1bR1c、-(CH2)nNR1bS(O)mR1a，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，选自氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C3-6环烷基或-S(O)m(CH2)nRaa；
R1-2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；优选地，选自氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C3-6环烷基；
R1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；优选地，选自氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C3-6环烷基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R5-1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHR5a)nR5a、-(CH2)nNR5bR5c、-O(CH2)nR5a、-CO(CH2)nR5a、-(CH2)nCOR5a、-(CH2)nCONR5bR5c、-CONR5b(CH2)nR5a、-S(O)m(CH2)nR5a、-(CH2)nOR5a、-(CH2)nS(O)mR5a、-(CH2)nS(O)mNR5bR5c、-(CH2)nNR5bS(O)mR5a，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nR5a’、-(CH2)nNR5b’R5c’、-O(CH2)nR5a’、-CO(CH2)nR5a’、-(CH2)nCONR5b’R5c’、-CONR5b’(CH2)nR5a’、-(CH2)nCOR5a’、-S(O)m(CH2)nR5a’、-(CH2)nOR5a’、-(CH2)nS(O)mR5a’、-(CH2)nS(O)mNR5b’R5c’和-(CH2)nNR5b’S(O)mR5a’中的一个或多个取代基所取代；
R5-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
R5-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5a’、R5b’和R5c’各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，R5、R5-1各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、羟基、甲氧基、
在本发明的某些实施方案中，L1独立地选自单键、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CRaaRaa)n-、-(CRaaRaa)nNRbb-、-O(CRaaRaa)n-、-CO(CRaaRaa)n-、-S(O)m(CRaaRaa)n-、-(CRaaRaa)nS(O)m-或-(CRaaRaa)nNRbbS(O)m-，所述的C2-4烯基和C2-4炔基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
L1中，Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，L1独立地选自单键、-(CRaaRaa)n-、-O(CRaaRaa)n-和-CO(CRaaRaa)n-；
更优选地，L1独立地选自单键、-CF2-、-O-和-CO-。
本发明还涉及一种制备通式(II-1-A)化合物的方法，其特征在于，包含如下步骤：
通式(II-1-A-1)与通式(II-1-A-2)反应，得到通式(II-1-A)；优选在碱性条件下，通过催化剂的作用，得到到通式(II-1-A)；
其中：
所述的碱性条件，碱性选自碳酸盐；优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；
所述的催化剂为膦类和靶类催化剂；优选XantPhos和Pd2(dba)3；
各基团定义如通式(II-1-A)所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的如上所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了如上所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物在制备EGFR抑制剂药物中的应用。
在本发明的某些实施方案中，所述的EGFR为突变的EGFR，优选Del19、L858R、T790M或C797S中的一个或多个突变，更优选L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突变的EGFR。
在本发明的某些实施方案中，所述的药用组合物，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的重量百分比为0.1％～95％，优选90％、85％、80％、75％、70％、60％、50％。
在本发明的某些实施方案中，所述药用组合物选自片剂、胶囊剂、液体制剂或注射剂，优选的，还包含填充剂，任选的还包含崩解剂，或者进一步包含助流剂或润滑剂中的一种或多种。
在本发明的某些实施方案中，所述药用组合物为速释制剂或缓释制剂。
在本发明的某些实施方案中，所述的药用组合物，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的单位剂量为1-1000mg，优选1-500mg，或者优选1mg、2mg、3mg，5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以通过任何便利的方法给予，例如，通过口服，肠胃外，口腔，舌下，鼻腔，直肠，鞘内或经皮给予，以及相应地调整的药物组合物。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以配制成液体或固体制剂，例如糖浆剂，混悬剂，乳剂，片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，或锭剂。
本发明还提供了如上所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物在制备治疗癌症中的应用；优选地，所述癌症是肺癌，优选非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及如上所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物治疗癌症的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的如上所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与EGFR激酶功能障碍有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的癌症病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如非小细胞肺癌等病症的治疗。
本伏美如上所述的癌症包含
发明的详细说明
除非有相反陈述，此处所用的所有技术和科学术语通常与本领域普通技术人员的一般理解具有相同的含义，具体而言，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指直链或支链的饱和脂肪族烃基团，所述烷基可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，烷基是指具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至12(C1-12)、1至10(C1-10)、1至8(C1-8)、1至6(C1-6)或1至3(C1-3)个碳原子的直链饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链饱和烃基。此处所用的直链C1-6烷基和带支链C3-6烷基基团也称为“低级烷基”。例如，C1-6烷基指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链饱和单价烃基。在一个实施方式中，所述C1-6烷基含有1至6个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。在一个实施方式中，该烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，其中“烷基”的定义同前所述。“亚烷基”的非限制性实例包括：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-(CH2)2-)、亚丙基(-(CH2)3-)或亚丁基(-(CH2)4-)。在一个实施方式中，该亚烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。
术语“烯基”指直链或支链的不饱和脂肪族烃基团，其含有至少一个碳碳双键且碳碳双键可以位于烯基内的任何位置，所述烯基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中，烯基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)、2至8(C2-8)、2至6(C2-6)或2至4(C2-4)个碳原子的直链不饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明，此处所用的术语“烯基”同时包括了直链和带支链的烯基。例如，C2-6烯基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中，所述C2-6烯基含有2至6个(例如2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。烯基的非限制性实例包括： 本领域普通技术人员可以理解，术语“烯基”还可包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或者替代性地，“E”和“Z”构型的基团。在一个实施方式中，该烯基是本文别处描述的任选地取代的烯基。
术语“炔基”指直链或支链不饱和脂肪族烃基团，其含有至少一个碳碳三键且碳碳三键可以位于炔基内的任何位置，所述炔基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中，炔基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)、2至8(C2-8)、2至6(C2-6)或2至4(C2-4)个碳原子的直链不饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明，此处所用的术语“炔基”同时包括了直链和带支链的炔基。例如，C2-6炔基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中，所述C2-6炔基含有2至6个(例如2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。炔基的非限制性实例包括： 在一个实施方式中，该炔基是本文别处描述的任选地取代的炔基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的脂肪烃单环、多环(两个及以上)环状基团，其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，环烷基环包含3至20(C3-20)、3至12(C3-12)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子；在一个实施方式中，环烷基环包含6至14(C6-14)或7至10(C7-10)个碳原子；其可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子系统。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基或环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基在一个实施方式中。在一个实施方式中，该环烷基是本文别处描述的任选地取代的环烷基或任选与杂环基、芳基或杂芳基稠合的环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其中该氮、磷或硫原子可被任选地氧化，氮原子可被任选地季铵化，环碳原子可任选地被氧取代，但不包括-O-O-、-O-S-的环部分，其余环原子为碳，其可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子系统。在特定实施方式中，杂环基包含3至20、3至12、3至8或3至6个环原子，其中1～4个是杂原子；在一个实施方式中，杂环基包含3至6、4至6、3至8、3至10、6至10或7至11个环原子；在一个实施方式中，杂环基包含3至8个(例如3个、4个、5个、6个、7个、8个)环原子。单环杂环基的非限制性实例包括四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。在某些实施方式中，所述的杂环基通过杂原子和分子的其余部分连接。在某些实施方式中，所述的杂环基通过碳原子和分子的其余部分连接。在一个实施方式中，所述的杂环基是本文别处描述的任选地取代的，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接的杂环基。
术语“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其余环原子为碳。在特定实施方式中，稠杂环基为包含5至20或6至14个环原子，在一个实施方式中包含7至10个(例如7个、8个、9个、10个)环原子；根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基；优选双环或三环；在一个实施方式中为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基；在一个实施方式中，该稠杂环基是本文别处描述的任选地取代的，或可与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合的稠杂环基；稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“芳基”指至少含有一个具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，芳基包含6至20个、6至14个或6至10个环原子；在一个实施方式中，芳基可以进一步指双环、三环或四环的环系统，其中至少一个环是芳香族环，其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的环；在一个实施方式中，所述芳基选自苯并5-10元杂芳基、苯并3-10元环烷基或苯并3-10元杂环基。在一个实施方式中，所述芳基选自苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基或苯并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基、菲基、芘基、联苯基、三联苯基、二氢萘基、茚基、四氢萘基(萘满基)、
术语“亚芳基”是指芳基的一个氢原子进一步被取代形成的二价芳基，其中，亚芳基是任选取代的或非取代的，芳基定义如上所述。
术语“杂芳基”指包含至少一个芳香族环的任选地取代的单环、多环基团或环系统，其中该芳香族环具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。在特定的实施方式中，杂芳基包含5至20个、5至15个或者5至10个环原子，其中1至4个为杂原子；在一个实施方式中，杂芳基包含5个或6个环原子；在特定的实施方式中，杂芳基可以进一步指双环、三环或四环状环，其中至少含有一个环是具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的芳香族环，其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的环。在一个实施方式中，所述杂芳基选自杂芳基并6-10元芳基、杂芳基并3-10元环烷基或杂芳基并3-10元杂环基；进一步在一个实施方式中，所述杂芳基选自5元或6元杂芳基并6-10元芳基、5元或6元杂芳基并3-6元环烷基、5元或6元杂芳基并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括：呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基、三唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、联苯并呋喃基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、 在某些实施方式中，所述的杂芳基通过杂原子和分子的其余部分连接。在某些实施方式中，所述的杂芳基通过碳原子和分子的其余部分连接。
术语“亚杂芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂芳基，其中，亚杂芳基是任选取代的或非取代的，杂芳基定义如上所述。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。在一个实施方式中，该烷氧基是本文别处描述的任选地取代的烷氧基。
术语“烷基酰基”指-C(O)-烷基，其中烷基的定义同前所述。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基的定义同前所述。所述卤代烷基非限制性实例包括：三氟甲基、-CH2CF3、
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义同前所述。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义同前所述。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基或环己硫基。在一个实施方式中，该烷硫基是本文别处描述的任选地取代的烷硫基。
术语“卤代烷硫基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基的定义同前所述。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义同前所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基或丁烯基羰基。在一个实施方式中，该烯基羰基是本文别处描述的任选地取代的烯基羰基。
术语“氨基羰基”指NH2-C(O)-。
术语“烷基氨基羰基”指氨基羰基(NH2-C(O)-)上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义同前所述。
术语“烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义同前所述。
术语“羰基””指-C(O)-、-(CO)-或-C(＝O)-基团。所有的标记在说明书中可交换使用。
术语“氢”包括质子(1H)、氘(2H)、氚(3H)和/或其混合物。在特定的实施方式中，化合物中一个或多个被氢占据的位置可被氘和/或氚富集。该种同位素富集类似物可通过由商业来源获得的合适的同位素标记起始原料制备得到或者由已知的文献步骤制备得到。
所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、亚芳基、杂芳基、亚杂芳基、杂烷基、烷氧基、烷硫基、羟烷基、烯基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、烷基酰基可以是取代的或非取代的，在一个实施方式中，取代基选自一个或多个以下基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷基酰基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、叠氮基、肟基、磷酸酯基、氧代基、硫代基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环烷氧基、环烷硫基或杂环烷硫基。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的在一个实施方式中在一个实施方式中。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非有相反的陈述，在本说明书和权利要求书中的不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“该”包括复数和单数形式。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“立体异构体”包含了所有的对映异构/非对应异构/立体异构纯和对映异构/非对应异构/立体异构富集的本发明化合物。
“立体异构纯”指一种包含某化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的另一立体异构体的组合物。例如，一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本没有该化合物的相对的对映异构体。一种具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含质量含量大于约80％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约20％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约90％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约10％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约95％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约5％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约97％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约3％的该化合物另一立体异构体或者质量含量大于约99％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约1％的该化合物另一立体异构体。
“立体异构富集”指包含了质量含量大于约55％、质量含量大于约60％、质量含量大于约70％或质量含量大于约80％的某化合物的一种立体异构体的组合物。
“对映异构纯”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物。类似地，术语“对映异构富集”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构富集组合物。
“光学活性”和“对映异构活性”指一个分子组合，其具有不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约91％、不少于约92％、不少于约93％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％的对映体过量或非对映体过量。在特定的实施方式中，该化合物包含了占外消旋物总重约95％或更多的所需对映体或非对映体和约5％或更少的次优选对映体或非对映体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S被用于表示该分子相对于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)被用于表示该化合物的光学旋转，即，经该光学活性化合物旋转的偏振光的平面的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的，即，该化合物将偏振光的平面向左或逆时针旋转。前缀(+)表示该化合物是右旋的，即，该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，光学旋转的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体的合成：
中间体1
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
将2-氯嘧啶-4-胺(10g,77.19mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡唑(19.27g,92.63mmol)，四(三苯基膦)钯(2.69g,2.32mmol)以及碳酸钠(16.36g,154.38mmol)加入到二氧六环(200mL)和水(40mL)的混合溶剂中，室温搅拌下抽真空用氮气保护，加热至110℃搅拌反应4小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(8.1g,60％)。MS m/z(ESI):176.2[M+H]+.
中间体2
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
第一步：4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑的合成
1,3-二甲基-1H-吡唑(5g,52.0mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，冷却至0℃，分批加入NBS(9.26g,52.0mmol)，升至室温搅拌3小时。加入二氯甲烷稀释，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残余物经柱层析分离得到标题化合物(8.14g,89％)。
MS m/z(ESI):175.0[M+H]+.
第二步：1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成
将4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑(8.14g,46.5mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(14.17g,55.8mmol)溶于二氧六环(150mL)中，加入磷酸钾(19.7g,93mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.36g,4.6mmol)，升温至95℃搅拌12小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷与水分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(6.92g,67％)。
MS m/z(ESI):223.3[M+H]+.
第三步：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的合成
将2-氯嘧啶-4-胺(2.59g,20mmol)，1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑(4.89g,22mmol)和碳酸钾(8.28g,60mmol)加入到二氧六环(50mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.46g,20mmol)，反应液抽真空用氮气置换，转移至油浴加热至110℃搅拌12小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(2.31g,61％)。
MS m/z(ESI):190.2[M+H]+.
中间体3
2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
第一步：4-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡唑的合成
将3-氯-1-甲基-1H-吡唑(500mg,4.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰水浴冷却至0℃，分批加入NBS(764mg,4.29mmol)，升至室温搅拌2小时。加入二氯甲烷稀释，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(790mg,94％)。
MS m/z(ESI):194.9[M+H]+.
第二步：3-氯-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑的合成
将4-溴-3-氯-1-甲基-1H-吡唑(790mg,4.04mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(1.23g,4.85mmol)溶于二氧六环(15mL)，加入磷酸钾(1.71g,8.08mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(300mg,0.41mmol)，反应液抽真空用干燥氮气置换，转移至油浴加热至95℃搅拌反应12小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物加入二氯甲烷与水分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(590mg,60％)。
MS m/z(ESI):243.1[M+H]+.
第三步：2-(3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的合成
将2-氯嘧啶-4-胺(259mg,2mmol)，3-氯-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑(534mg,2.20mmol)和碳酸钾(829mg,6mmol)混合于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(146mg,0.20mmol)，反应液抽真空用氮气置换，转移至油浴加热至95℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(143mg,34.2％)。
MS m/z(ESI):210.1[M+H]+.
中间体4
叔丁基(2-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯
将(2-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.30g,10mmol)和2-甲基-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(1.08g,11mmol)溶于二氧六环(20mL)，加入碳酸铯(6.52g,20mmol)和Xantphos PdG4(577mg,0.6mmol)，升温至110℃反应12小时。反应液冷却至室温，过滤掉固体，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到标题化合物(1.75g,60％)。
MS m/z(ESI):292.1[M+H]+.
中间体5
(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇和(3R,4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-
基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
第一步：rac-顺-叔-丁基3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基3-氟-4-羰基哌啶-1-羧酸酯(5g,23.02mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，反应液冷却至-78℃，缓慢滴加甲基溴化镁(9.2mL,27.60mmol，3M in四氢呋喃)，滴加完毕，缓慢升至室温搅拌12小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到标题化合物(5g,93％)。
第二步：rac-顺-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇的合成
将rac-顺-叔-丁基3-氟-4-羟基-4-甲基哌啶-1-羧酸酯(5g,21.43mmol)溶于4M盐酸的二氧六环(50mL)溶液，搅拌4小时。减压浓缩后得目标化合物rac-顺-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇粗品(4.20g，盐酸盐)。
MS m/z(ESI):134.1[M+H]+.
第三步：rac-顺-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇的合成
将2-氯嘧啶-4-胺(2.40g,18.3mmol)和rac-顺-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇粗品(4.2g，盐酸盐)溶于二甲亚砜(60mL)，加入DIPEA(18.90g,146.40mmol)，升温至120℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，水和乙酸乙酯分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到标题化合物(608mg,15％)。
MS m/z(ESI):227.0[M+H]+.
第四步：(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇和(3R,4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇的制备
将纯化得到的rac-顺-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(608mg)手性拆分得到(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(171mg)和(3R,4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇(155mg)。
Peak 1:(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(s,2H),5.71(d,J＝5.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.31-4.10(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.31-3.24(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.45-1.39(m,1H),1.19(s,3H)；
MS m/z(ESI):227.1[M+H]+.
Peak 2:(3R,4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-4-甲基哌啶-4-醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝5.6Hz,1H),6.41(s,2H),5.71(d,J＝5.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.31-4.10(m,2H),4.05-3.95(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.31-3.24(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.45-1.39(m,1H),1.19(s,3H)；
MS m/z(ESI):227.1[M+H]+.
中间体6
2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺
第一步：叔-丁基(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-羧酸酯的合成
在氮气保护下，将叔-丁基(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(2g,9.12mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液冷却至0℃，向反应液中分批加入氢化钠(547mg,60％分散于矿物油,13.68mmol)，所得反应液继续于冰浴下搅拌0.5小时，再向反应液中缓慢滴加碘甲烷(1.55g,10.94mmol)，滴加完毕，反应液升至室温搅拌12小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(1.80g,84％)。
MS m/z(ESI):234.1[M+H+].
第二步：(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶盐酸盐的合成
将(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-羧酸酯(1.80g,7.62mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入4M盐酸的二氧六环(10mL)溶液，搅拌2小时。减压浓缩反应液得目标化合物粗品(1.31g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):134.1[M+H+].
第三步：2-((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-胺的合成
将2-氯嘧啶-4-胺(1.18g,9.10mmol)和(3S,4R)-3-氟-4-(甲氧基-d3)哌啶盐酸盐粗品1.31g溶于异丙醇(20mL)，加入三乙胺(1.15g,11.37mmol)，升温至100℃密封反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物(1.33g,两步总收率77％)。
MS m/z(ESI):227.1[M+H+].
中间体7
(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟哌啶-4-醇
将2-氯嘧啶-4-胺(1.55g,12mmol)和(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶盐酸盐(1.56g,10mmol)溶于异丙醇(25mL)，加入三乙胺(2.02g,20mmol)，升温至100℃密封反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物(1.85g,87％)。
MS m/z(ESI):213.3[M+H+].
中间体8
(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇
第一步：1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的合成
将2-氯嘧啶-4-胺(458.61mg,3.54mmol)和3-氟-3-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(600mg,3.54mmol)溶于异丙醇(10mL)，加入三乙胺(1.07g,10.62mmol)，升温至100℃密封反应12小时。反应液冷至室温，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析分离得到目标化合物(682mg,85％)。
MS m/z(ESI):227.1[M+H]+.
第二步：(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇的制备
将纯化产物1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇通过反相柱纯化得到两个组分后分别浓缩冻干，得到cis racemate(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(300mg)和trans racemate(3R,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(210mg)。
用反相纯化得到的cis racemate(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(300mg)手性拆分得到(3S,4R)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(131mg)和(3R,4S)-1-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-氟-3-甲基哌啶-4-醇(96mg)。
MS m/z(ESI):227.1[M+H]+.
中间体9
(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶
第一步：(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯的合成
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-醇(10g,39.50mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(4.80g,47.30mmol)，反应液冷却至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(5g,43.40mmol)，室温反应过夜。加水淬灭反应，二氯甲烷与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标化合物粗品(12.80g)。
MS m/z(ESI):332.2[M+H]+.
第二步：甲基(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺酰)乙酸酯的合成
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯粗品12.80g和2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯(7.70g,50.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，分批加入氢化钠(2.20g,60％分散于矿物油中,55.50mmol)，室温反应15分钟，升温至80℃反应过夜。反应液冷却至室温，饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离得到目标化合物(11.60g,两步总收率76％)。
MS m/z(ESI):388.2[M+H]+.
第三步：(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶的合成
甲基(S)-2-((2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基吖丁啶-3-基)-2-(甲磺酰)乙酸酯(11.60g,29.94mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(120mL)，加入氯化锂(10.50g,247.50mmol)，升温至150℃反应2小时。冷却至室温，乙酸乙酯与水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离得到标题化合物(9.20g,93％)。
MS m/z(ESI):330.0[M+H]+.
第四步：(2R,3S)-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶的合成
(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-((甲磺酰)甲基)吖丁啶(9.20g,27.92mmol)溶于甲醇(120mL)，加入三氟乙酸(5mL)和氢氧化钯(2.80g)，抽真空，充入氢气，反复操作3次，氢气氛围下反应过夜。反应液过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物粗品(4g)。
MS m/z(ESI):164.0[M+H]+.
中间体10
5-溴-2-氯-N-异丙基吡啶-4-胺
将5-溴-2,4-二氯-吡啶(10g,44.07mmol)，N,N-二异丙基乙胺(17.1g,132.22mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(25mL)中，加入异丙胺(2.87g,48.48mmol)，所得反应液封管加热至100℃搅拌反应15小时，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(7.56g,69％)。
MS m/z(ESI):249[M+H+].
中间体11
(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)硼酸
将5-溴-2-氯-N-异丙基吡啶-4-胺(3g,12.02mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(4.58g,18.03mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(879mg,1.20mmol)以及醋酸钾(2.36g,24.04mmol)加入到干燥二氧六环(40mL)中，反应液抽真空用干燥氮气置换3次，转移至油浴加热至85℃搅拌反应17小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(2.23g,86％)。
MS m/z(ESI):215.2[M+H+].
中间体12
2-(1-(环丙基磺酰)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺
第一步：4-溴-1-(环丙基磺酰)-1H-吡唑的合成
将4-溴-1H-吡唑(10g,68.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，0℃分批加入氢化钠(4.12g,60％,102.74mmol)，继续在0℃下搅拌0.5小时，然后0℃下慢慢滴加环丙基磺酰氯(14.38g,102.74mmol)，再升至室温搅拌12小时。反应液用水(300mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶色谱柱层析分离得到标题化合物(15g,88％)。
MS m/z(ESI):251.2[M+H]+.
第二步：2-(1-(环丙基磺酰)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺的合成
将4-溴-1-(环丙基磺酰)-1H-吡唑(15g,60mmol)和B2Pin2(19.81g,78mmol)溶于1,4-二氧六环(200mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(4.4g,6mmol)和乙酸钾(12g,120mmol)，抽真空，充入氮气，反复操作3次，氮气氛下加热至95℃搅拌12小时。反应冷却至室温后，加入2-氯-4-胺基嘧啶(6.3g,48.84mmol),Pd(Amphos)2Cl2(3.8g,5.4mmol),碳酸钠(12g,113.21mmol)和水(20mL)，抽真空，充入氮气，反复操作3次，氮气氛下加热至110℃搅拌4小时。冷却至室温，反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶色谱柱层析分离得到标题化合物(8g,61％)。
MS m/z(ESI):266.3[M+H]+.
实施例1
4'-(异丙基氨基)-6'-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲
第一步：4',6'-二氯-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈的合成
将(4,6-二氯-3-吡啶基)硼酸(300mg,1.56mmol)，6-溴吡啶-2-甲腈(573mg,3.13mmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(229mg,313μmol)，磷酸钾(1.33g,6.26mmol)加入到二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，反应液室温搅拌下抽真空用氮气置换3次，转移至油浴加热至80℃搅拌反应4小时，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(96mg,25％)。
MS m/z(ESI):250.0[M+H]+.
第二步：6'-氯-4'-(异丙基氨基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈的合成
将4',6'-二氯-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈(96mg,383.87μmol)分散于2-戊醇(3mL)中，室温搅拌下依次加入2-丙胺(114mg,1.92mmol)和二异丙基乙基胺(248mg,1.92mmol,334μL)，所得反应液密封，转移至微波合成仪加热至130℃搅拌反应3小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(56mg,53％)。
MS m/z(ESI):273.1[M+H]+.
第三步：4'-(异丙基氨基)-6'-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈的合成
将6'-氯-4'-(异丙基氨基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲腈(56mg,205.33μmol)，2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(30mg,171.11μmol)，Pd2(dba)3(94mg,102.66μmol)，XantPhos(89mg,154.00μmol)以及碳酸铯(167mg,513.32μmol)加入到干燥二氧六环(2mL)中，反应液抽真空用干燥氮气置换三次，转移至微波合成仪加热至140℃搅拌反应2小时，冷却至室温，反应液经微孔滤膜过滤，滤液经HPLC分离得标题化合物(8.4mg,10％)。
MS m/z(ESI):412.2[M+H]+.
以下实施例的合成方法参考实施例1：
实施例41
5-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-N4-异丙基-N2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)吡啶-2,4-二胺
第一步：2,4-二氯-5-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶的合成
将4,6-二氯吡啶-3-甲醛(10g,56.82mmol)和丁烷-2,3-二酮(5.38g,62.50mmol)溶解于乙醇(60mL)中，反应液抽真空用氮气置换，油浴加热至80℃，搅拌条件下滴加乙酸铵(13.14g,170.45mmol)的乙醇(70mL)和水(20mL)的混合溶液，滴加完毕，反应液继续于80℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物加水稀释，过滤所得沉淀，减压干燥，经乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(7.45g,54％)。
MS m/z(ESI):242.1[M+H]+.
第二步：2-氯-5-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-N-异丙基吡啶-4-胺的合成
将2,4-二氯-5-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶(2g,8.26mmol)分散于2-戊醇(4.24mL)中，室温搅拌下加入异丙胺(537mg,9.09mmol)和三乙胺(4.18g,41.30mmol,5.76mL)，反应液密封，转移至微波合成仪加热至130℃搅拌反应4小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷中，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经乙酸乙酯打浆得到标题化合物(1.38g,63％)。
MS m/z(ESI):265.1[M+H]+.
第三步：5-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-N4-异丙基-N2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)吡啶-2,4-二胺的合成
将2-氯-5-(4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-N-异丙基-吡啶-4-胺(200mg,755.42μmol)，2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(102mg,581.09μmol)，BrettPhos Pd G3(53mg,58.11μmol)和碳酸铯(379mg,1.16mmol)加入到二氧六环(10mL)中，反应体系抽真空用干燥氮气置换3次，转移至微波合成仪加热至130℃搅拌反应2小时，冷却至室温，反应液经硅藻土过滤，收集滤渣，减压干燥，残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，经HPLC分离得标题化合物(90mg,35％)。
MS m/z(ESI):404.2[M+H]+.
实施例42
N4-异丙基-N2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-(噻唑-2-基)吡啶-2,4-二胺
第一步：2-氯-N-异丙基-5-(噻唑-2-基)吡啶-4-胺的合成
将三丁基(噻唑-2-基)锡烷(450mg,1.20mmol)，5-溴-2-氯-N-异丙基-吡啶-4-胺(200mg,801.77μmol)，Pd(PPh3)2Cl2(56.22mg,80.18μmol)加入到甲苯(10mL)中，所得反应液室温搅拌下抽真空用干燥氮气置换三次，转移至微波合成仪加热至110℃搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(165mg,81％)。
MS m/z(ESI):254.1[M+H]+.
第二步：N4-异丙基-N2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)-5-(噻唑-2-基)吡啶-2,4-二胺的合成
将2-氯-N-异丙基-5-(噻唑-2-基)吡啶-4-胺(35mg,137.93μmol)，2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(20mg,114.94μmol)，XantPhos(60mg,103.45μmol)以及碳酸铯(112mg,344.83μmol)加入到二氧六环(1.5mL)中，反应液抽真空用干燥氮气置换3次，加入Pd2(dba)3(63mg,68.97μmol)，所得反应液继续抽真空用氮气置换一次，转移至微波合成仪加热至140℃搅拌反应2小时。冷却至室温，微孔滤膜过滤，滤液经HPLC分离得到标题化合物(20mg,41％)。
MS m/z(ESI):393.2[M+H]+.
实施例43
N4-异丙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)吡啶
-2,4-二胺
第一步：2-氯-N-异丙基-5-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶-4-胺
将1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)吡唑(250mg,1.20mmol)，5-溴-2-氯-N-异丙基-吡啶-4-胺(200mg,801.03μmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(117mg,160.21μmol)以及磷酸钾(680mg,3.20mmol)加入到二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，所得反应液室温搅拌下抽真空用氮气置换，转移至油浴加热至100℃搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物进硅胶柱层析分离得标题化合物(153mg,76％)。
MS m/z(ESI):251.1[M+H]+.
第二步：N4-异丙基-5-(1-甲基吡唑-3-基)-N2-[2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-基]吡啶-2,4-二胺的合成
将2-氯-N-异丙基-5-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶-4-胺(52mg,207.40μmol)，2-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(30mg,172.83μmol)，XantPhos(90mg,155.55μmol)以及碳酸铯(169mg,518.49μmol)加入到二氧六环(2mL)中，反应液抽真空用干燥氮气置换3次，加入Pd2(dba)3(95mg,103.70μmol)，所得反应液继续抽真空用氮气置换一次，转移至微波合成仪加热至140℃搅拌反应2小时。冷却至室温，微孔滤膜过滤，滤液经HPLC分离得到标题化合物(26.6mg,39％)。
MS m/z(ESI):390.2[M+H]+.
实施例119
2-{2-[(16S)-11,16-二甲基-2,6,10,11,17,21,23-七氮杂-13-氧杂四环
[16.3.1.13,7.08,12]二十三-1(21),3(4),5,7(23),8(12),9,18(22),19-八烯-19-基]-1,3-噻唑-4-基}丙-2-醇
第一步：2-(2-(4,6-二氯吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙烷-2-醇的合成
将2-(2-溴噻唑-4-基)丙烷-2-醇(600mg,2.70mmol)，(4,6-二氯吡啶-3-基)硼酸(432mg,2.25mmol)，四(三苯基膦)钯(266mg,0.23mmol)，碳酸铯(2.2g,6.75mmol)加入到二氧六环(15mL)和水(2mL)的混合溶剂中，反应液抽真空用氮气置换，转移至油浴加热至110℃搅拌反应4小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(306mg,47％)。
MS m/z(ESI):289.0[M+H]+.
第二步：(S)-3-((2-氯-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)丁烷-1-醇的合成
将2-(2-(4,6-二氯吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙烷-2-醇(150mg,0.518mmol)分散于2-戊醇(4mL)中，室温搅拌下加入二异丙基乙胺(201mg,1.56mmol)和(S)-3-氨基丁烷-1-醇(231mg,2.59mmol)，所得反应液密封并转移至微波合成仪加热至130℃搅拌反应4小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(161mg,91％)。
MS m/z(ESI):342.2[M+H]+.
第三步：(S)-3-((2-氯-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)丁基甲磺酸酯的合成
将(S)-3-((2-氯-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)丁烷-1-醇(161mg,0.47mmol)和三乙胺(143mg,1.41mmol)溶解于干燥二氯甲烷(10mL)中，反应液抽真空用干燥氮气置换，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下滴加甲基磺酰氯(64mg,0.56mmol)，滴加完毕，撤除冰水浴，反应液逐渐升温至室温，搅拌反应2小时，反应液用二氯甲烷稀释，经饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应(197mg)。
MS m/z(ESI):420.2[M+H]+.
第四步：叔-丁基(S)-(2-(5-(3-((2-氯-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)丁氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯的合成
将(S)-3-((2-氯-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)丁基甲磺酸酯(197mg)和叔丁基(2-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(164mg,0.56mmol)溶解于干燥N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌下加入无水碳酸铯(459mg,1.41mmol)，反应液用干燥氮气保护，室温搅拌反应6小时。反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(194mg)。
MS m/z(ESI):615.3[M+H]+.
第五步：(S)-2-(2-(4-((4-((4-(4-氨基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧代)丁烷-2-基)氨基)-6-氯吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙烷-2-醇的合成
将叔-丁基(S)-(2-(5-(3-((2-氯-5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)吡啶-4-基)氨基)丁氧基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(194mg,0.315mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(1mL)，所得反应液室温搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(127mg,78％)。
MS m/z(ESI):515.3[M+H]+.
第六步：2-{2-[(16S)-11,16-二甲基-2,6,10,11,17,21,23-七氮杂-13-氧杂四环[16.3.1.13,7.08,12]二十三-1(21),3(4),5,7(23),8(12),9,18(22),19-八烯-19-基]-1,3-噻唑-4-基}丙-2-醇的合成
将(S)-2-(2-(4-((4-((4-(4-氨基嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧代)丁烷-2-基)氨基)-6-氯吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙烷-2-醇(127mg,0.246mmol)，XantPhos PdG4(48mg,0.05mmol),碳酸铯(240mg,0.738mmol)加入到干燥二氧六环(15mL)中，反应液抽真空用干燥氮气置换，转移至微波合成仪加热至140℃搅拌反应2小时，冷却至室温，反应液经微孔滤膜过滤，滤液减压浓缩，用N,N-二甲基甲酰胺溶解，经HPLC分离得到标题化合物(23mg,20％)。
MS m/z(ESI):479.2[M+H]+.
以下实施例的合成方法参考实施例119：
实施例135
[(16S)-11,16-二甲基-2,6,10,11,17,21,23-七氮杂-13-氧杂四环[16.3.1.13,7.08,12]二十三-1(21),3(4),5,7(23),8(12),9,18(22),19-八烯-19-基]{1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯-2-基}甲酮
第一步：4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺的合成
将4,6-二氯尼古丁酸(960mg,5mmol)，N,O-二甲基羟胺盐酸(585mg,6mmol)和三乙胺(1.01g,10mmol)加入到二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌下分批加入HATU(2.09g,5.50mmol)，反应液继续于室温下搅拌反应1小时。反应液中用二氯甲烷稀释，饱和氯化钠溶液洗涤。分液取有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(1.13g,96％)。
MS m/z(ESI):235.0[M+H]+.
第二步：叔丁基(2-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-烷基)氨基甲酸酯的合成
将叔丁基(2-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(1.75g,6mmol)和碳酸钾(2.49g,18mmol)混合于乙腈(20mL)中，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(1.50g,9mmol)，反应液升温至45℃反应4小时。冷却至室温，反应液用二氯甲烷稀释，经饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(2.16g,85％)。
MS m/z(ESI):422.2[M+H]+.
第三步4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
将叔丁基(2-(2-甲基-3-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-烷基)氨基甲酸酯(2.16g,5.12mmol)溶于1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(30mL)和三氟乙酸(3mL)的混合溶液中，室温反应3小时。往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩有机溶剂后经柱层析分离得到标题化合物(1.02g,62％)。
MS m/z(ESI):322.2[M+H]+.
第四步：1-((5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪的合成
将5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(752mg,4mmol)和1-甲基哌嗪(601mg,6mmol)溶于DCE(10mL)，加入乙酸(0.5mL)，室温反应12小时，加入氰基硼氢化钠(628mg,10mmol)，室温反应1小时。反应液用二氯甲烷稀释，经饱和氯化钠溶液洗涤，分液取有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(770mg,71％)。
MS m/z(ESI):272.1[M+H]+.
第五步：(4,6-二氯吡啶-3-基)(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-基)甲酮的合成
将1-((5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪(770mg,2.83mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，反应液用干燥氮气保护，冰水浴冷却至0℃，滴加2.0M异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液(5mL,10mmol)，滴加完毕，反应液继续于0℃反应30分钟，滴加4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(666mg,2.83mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。滴加完毕，反应液缓慢升至室温反应12小时。反应液用水淬灭，加二氯甲烷稀释，有机相经饱和氯化钠溶液洗涤，分液取有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(500mg,48％)。
MS m/z(ESI):367.1[M+H]+.
第六步：(S)-(6-氯-4-((4-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-3-基)(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-基)甲酮的合成
将(4,6-二氯吡啶-3-基)(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-基)甲酮(500mg,1.36mmol)和(S)-3-氨基丁烷-1-醇(134mg,1.50mmol)溶于2-戊醇(6mL)，加入二异丙基乙胺(646mg,5mmol)，微波加热至130℃反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩反应液，残余物溶解于二氯甲烷中，经饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(441mg,77％)。
MS m/z(ESI):420.2[M+H]+.
第七步：(S)-4-(4-((4-((4-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-羰基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮的合成
将(S)-(6-氯-4-((4-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-3-基)(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-基)甲酮(441mg,1.05mmol)和4-(4-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(338mg,1.05mmol)溶于二氧六环(10mL)，加入碳酸铯(1.15g,3.54mmol)和Xantphos Pd G4(164mg,0.17mmol)，反应液抽真空用干燥氮气置换，转移至微波合成仪加热至140℃反应2小时。冷却至室温，过滤掉固体，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离得到标题化合物(300mg,41％)。
MS m/z(ESI):705.4[M+H]+.
第八步：(S)-(6-((2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-3-基)(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-基)甲酮的合成
将(S)-4-(4-((4-((4-羟基丁烷-2-基)氨基)-5-(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-羰基)吡啶-2-基)氨基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(300mg,0.43mmol)溶于甲醇(3mL)，加入4M盐酸/甲醇(3mL,12mmol)，室温反应12小时。减压浓缩反应液，残余物分散于二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液的混合溶剂中，分液取有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(205mg,84％)。
MS m/z(ESI):575.3[M+H]+.
第九步：[(16S)-11,16-二甲基-2,6,10,11,17,21,23-七氮杂-13-氧杂四环[16.3.1.13,7.08,12]二十三-1(21),3(4),5,7(23),8(12),9,18(22),19-八烯-19-基]{1-甲基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯-2-基}甲酮的合成
将(S)-(6-((2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-((4-羟基丁烷-2-基)氨基)吡啶-3-基)(1-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-基)甲酮(205mg,0.36mmol)和氰基亚甲基三正丁基膦(434mg,1.80mmol)混合于甲苯(10mL)，加热至125℃反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩反应液后经柱层析分离得到目标化合物(41mg,21％)。
MS m/z(ESI):557.3[M+H]+.
以下实施例的合成方法参考实施例135：
实施例225
2-(6-((2-(1-(环丙基磺酰)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-
基)-N,5-二甲硫基唑-4-甲酰胺
第一步：甲基2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-5-甲硫基唑-4-羧酸酯的合成
将[6-氯-4-(异丙基氨基)-3-吡啶基]硼酸(500mg,2.33mmol)，甲基2-溴-5-甲基-噻唑-4-羧酸酯(825.64mg,3.50mmol)，Pd(PPh3)4(269.29mg,233.15μmol)以及碳酸铯(2.28g,6.99mmol)加入到二氧六环(10mL)和水(1.2mL)的混合溶剂中，反应液抽真空用氮气置换3次，转移至油浴加热至110℃搅拌反应3小时，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(513mg,68％)。
MS m/z(ESI):326.2[M+H+].
第二步：2-(6-氯-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N,5-二甲硫基唑-4-甲酰胺的合成
将甲基2-[6-氯-4-(异丙基氨基)-3-吡啶基]-5-甲基-噻唑-4-羧酸酯(60mg,184.15μmol)溶解于30％甲胺的乙醇溶液(2mL)中，加热至50℃搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，得标题化合物59mg。
MS m/z(ESI):325.2[M+H+].
第三步：2-(6-((2-(1-(环丙基磺酰)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基)-N,5-二甲硫基唑-4-甲酰胺的合成
将2-(1-环丙基磺酰吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(20mg,75.39μmol)，2-[6-氯-4-(异丙基氨基)-3-吡啶基]-N,5-二甲基-噻唑-4-甲酰胺(36.73mg,113.08μmol)，Pd2(dba)3(41.42mg,45.23μmol)，Xantphos(39.26mg,67.85μmol)以及碳酸铯(98.25mg,301.56μmol)加入到二氧六环(2mL)中，反应体系抽真空用干燥氮气置换，转移至微波合成仪加热至140℃搅拌反应2小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物经HPLC分离得标题化合物(14mg,32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.06(d,J＝7.0Hz,1H),8.65(s,1H),8.49–8.42(m,3H),8.13(q,J＝4.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.36(d,J＝5.7Hz,1H),3.89(h,J＝6.4Hz,1H),3.28(td,J＝7.8,4.0Hz,1H),2.77(d,J＝4.6Hz,3H),2.61(s,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,6H),1.28–1.20(m,4H).
MS m/z(ESI):554.3[M+H+].
以下实施例的制备参考实施例225：
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对EGFR del19/T790M/C797S和EGFR L858R/T790M/C797S突变的激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对EGFR del19/T790M/C797S和EGFRL858R/T790M/C797S突变的激酶活性抑制的活性。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用Cisbio公司的HTRF激酶测定方法(Cisbio#62TK0PEB)，底物多肽TK和ATP在酪氨酸激酶EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变存在的条件下发生催化反应，底物被磷酸化，通过测定反应中生成的磷酸化底物的含量来表征激酶的活性，并得出化合物对EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变激酶活性抑制的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6008280)中进行，每孔加入1～5μL用含1％DMSO的ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1～5μL含1％DMSO的ddH2O，然后每孔加入1～5μL用Dilution buffer(5×激酶缓冲液，MgCl2 6.65Mm，MnCl2 1.33mM，DTT 1.33mM)稀释的0.5～5nM 4×EGFR del19/T790M/C797S或EGFR L858R/T790M/C797S突变的激酶溶液，阴性对照孔加入1～5μL的Dilution buffer，所有孔加入1～5μL用10×Dilution buffer配制的4μM 4×底物TK溶液，最后加入1～5μL用Dilutionbuffer稀释的24μM 4×ATP溶液启动反应，室温反应120分钟后，每孔加入10μL检测液(TK抗体16nM,XL665 0.5μM)室温避光反应20分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
实验数据处理方法：通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：通过以上方案得出本发明所示的化合物在EGFR del19/T790M/C797S耐药突变激酶的活性试验中显示出约0.01nM至100nM(IC50)的生物活性。
在一些实施方案中，本发明的化合物对于EGFR del19/T790M/C797S耐药突变激酶的活性的IC50小于约100nM、优选化合物小于约20nM、进一步优选小于约10nM、更优选小于约1nM、本发明所列示的化合物中最优选小于0.1nM或甚至小于约0.01nM。
通过以上方案得出本发明所示的化合物在EGFR L858R/T790M/C797S耐药突变激酶的活性试验中显示出约0.001nM至20nM(IC50)的生物活性。
在一些实施方案中，本发明的化合物对于EGFR L858R/T790M/C797S耐药突变激酶的活性的IC50小于约20nM、优选化合物小于约10nM、进一步优选小于约1nM、更优选小于约0.1nM、本发明所列示的化合物中最优选小于0.01nM或甚至小于约0.001nM。
测试例2：细胞增殖抑制实验
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对不同EGFR C797S耐药突变细胞株Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S、Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S以及Ba/F3 EGFR Del19/C797S的增殖抑制活性。
实验仪器：
离心机(Eppendorf 5810R)酶标仪(BioTek Synergy H1)
移液器(Eppendorf或Rainin)二氧化碳培养箱(Thermo 311)
细胞计数仪(Life CountessⅡ)
实验试剂耗材：
Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S细胞购自北京康源博创生物科技有限公司
Ba/F3 EGFR Del19/C797S细胞购自南京科佰生物科技有限公司
Ba/F3 EGFR L858R/T790M/C797S细胞购自南京科佰生物科技有限公司
Cell Titer-Glo购自Promega公司，货号为G7573
RPMI 1640购自Gibco，货号为22400089；
FBS购自Gibco，货号为10091148；
细胞培养板购自Corning公司，货号为3610
实验方法：采用Cell Titer-Glo的方法检测了化合物对不同EGFR C797S耐药突变细胞株的增殖抑制活性。不同细胞株各自使用含10％FBS的RPMI 1640完全培养基在37℃，5％CO2的条件下培养，生长到一定密度时离心收集细胞，计数后调整为合适的细胞密度，将细胞以每孔90μL铺于白色96孔板，放入37℃，5％CO2培养箱培养过夜，加入配制好的不同浓度的化合物溶液，每孔10μL，同时设相应的溶媒对照，继续放入37℃，5％CO2培养箱培养72小时后，每孔加入50μL CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTekSynergy H1酶标仪进行读数。
实验数据处理方法：使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值，结果如下表1和表2所：
表1
实施例 BaF3(19del T790M C797S)IC50 nM
225 9.8
228 8.5
表2
实验结论：本发明的化合物对Ba/F3 EGFR Del19/T790M/C797S、Ba/F3 EGFRDel19/C797S细胞均有优异的抑制活性。
测试例2：大鼠药代动力学评价试验
1.研究目的：
以SD大鼠为受试动物，研究本发明化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在大鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2.实验方案：
2.1实验药品：本发明实施例化合物，自制。
2.2实验动物：SD大鼠每组3只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3制剂处方：口服给药药物配制：20％solutol HS15 in 0.5％ MC(甲基纤维素)
称取Solutol HS15固体20g，MC固体粉末0.5g，溶于80mL纯净水，涡旋、混匀、超声，得到20％solutol HS15 in 0.5％MC澄清溶液。
称取实施例化合物加入20mL玻璃瓶中，加入该溶液，超声10分钟，得到澄清溶液，浓度为0.5mg/mL。
2.4给药：SD大鼠3只，雄性，禁食一夜后分别p.o.；p.o.剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：血液采集：大鼠于给药前和给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h颈静脉采血0.2mL，置于EDTA-K2抗凝管中，4℃ 6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；给药后4h进食。
2.6样品处理：
1)血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000Qtrap。
2.7液相分析：
·液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
·色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.4mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表4所示：
3.4实验结论：
表中数据显示，在大鼠药代动力学评价实验中，本发明实施例化合物口服给药后显示出较高的暴露量。

Claims (17)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
环A选自
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R1、R2和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
或者，其中一个R1和其中一个R4与他们之间的原子连接形成杂环；当形成杂环时，-R1-R4-为C1-C12烷基，所述C1-C12烷基中的碳原子任选地被O、N、S和CO替代；所述C1-C12烷基任选地被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc和-(CH2)nNRbbS(O)mRaa；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-(CH2)nCONRbbRcc、-CONRbb(CH2)nRaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基和-(CH2)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCONRbbRcc、-CONRbb(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc和-(CH2)nNRbbS(O)mRaa中的一个或多个取代基所取代；
L1选自单键、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CRaaRaa)n-、-(CRaaRaa)nNRbb-、-O(CRaaRaa)n-、-CO(CRaaRaa)n-、-S(O)m(CRaaRaa)n-、-(CRaaRaa)nS(O)m-或-(CRaaRaa)nNRbbS(O)m-，所述的C2-6烯基和C2-6炔基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m选自0、1或2；
n选自0、1、2、3或4；
x选自0、1、2、3、4或5；
y选自0、1或2；
z选自0、1、2或3；
w选自0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的化合物如通式(II-1)、(II-2)或(II-3)所示，
其中，
R1-1和R1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基；所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和硝基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1-1和R1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基；更优选地，R1-1和R1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、甲基、氘代甲基和卤代甲基；
R4-1、R4-2和R4-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基取代的氨基、C1-4氘代烷基取代的氨基、C1-4卤代烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基；所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基和硝基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R4-1、R4-2和R4-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-4烷基取代的氨基、C1-4氘代烷基取代的氨基、C1-4卤代烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基；更优选地，R4-1、R4-2和R4-3各自独立地选自氢、氘、卤素、-NHCH(CH3)2和-NHCH(CH3)(CH2CH3)；进一步优选地，R4-1独立地选自-NHCH(CH3)2和-NHCH(CH3)(CH2CH3)；更优选地，R4-2和R4-3各自独立地选自氢；
X1和X2各自独立地选自-NR6(CH2)n1-、-(CH2)n1O-、-(CH2)n1-、-(CH2)n1CO-、-(CH2)n1CONR6-和-(CH2)n1NR6CO-，其中，所述的(CH2)任选的被氘、卤素、氨基和C1-3烷基中的一个或多个取代；
L2为C1-6烷基，任选的被氘、卤素、氨基和C1-3烷基中的一个或多个取代；
R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基；且
n1为0、1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
环B独立地选自C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选地，环B独立地选自C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、5元杂芳基并6元杂环基、5元杂芳基并5元杂环基、5元杂芳基并6元环烷基、6元杂芳基并6元杂环基、6元杂芳基并5元杂芳基、或6元杂芳基并6元杂芳基；
更优选地，环B独立地选自
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的化合物如通式(II-1-A)所示，
其中：
环B选自5元杂芳基或6元杂芳基，其中5元杂芳基和6元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的1个、2个或3个；
优选地，环B为5元杂芳基，其中杂原子选自N和S，杂原子个数为2；
或者，优选地，环B为6元杂芳基，其中杂原子选自N，杂原子个数为1或2；
进一步优选
R1-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CHR1a)nR1a、-(CH2)nNR1bR1c、-O(CH2)nR1a、-CO(CH2)nR1a、-(CH2)nCOR1a、-S(O)m(CH2)nR1a、-(CH2)nOR1a、-(CH2)nS(O)mR1a、-(CH2)nS(O)mNR1bR1c、-(CH2)nNR1bS(O)mR1a，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R1-2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
R1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
R4-2和R4-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-4烷基取代的氨基、C1-4氘代烷基取代的氨基、C1-4卤代烷基取代的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基；R4-2和R4-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-4烷基取代的氨基、C1-4氘代烷基取代的氨基、C1-4卤代烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基；更优选地，R4-2和R4-3各自独立地选自氢；
R4-1-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R4-1-1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3羟烷基；更优选地，R4-1-1为氢；
R4-1-2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R4-1-2独立地选自C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的C1-4烷基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羟烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、中的一个或多个取代基所取代；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2、R5、y、m、w和n如权利要求1所定义。
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的化合物如通式(II-1-1)、(II-1-2)、(II-1-3)或(II-1-4)所示，
其中：
R5-1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CHR5a)nR5a、-(CH2)nNR5bR5c、-O(CH2)nR5a、-CO(CH2)nR5a、-(CH2)nCOR5a、-(CH2)nCONR5bR5c、-CONR5b(CH2)nR5a、-S(O)m(CH2)nR5a、-(CH2)nOR5a、-(CH2)nS(O)mR5a、-(CH2)nS(O)mNR5bR5c、-(CH2)nNR5bS(O)mR5a，所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nR5a’、-(CH2)nNR5b’R5c’、-O(CH2)nR5a’、-CO(CH2)nR5a’、-(CH2)nCONR5b’R5c’、-CONR5b’(CH2)nR5a’、-(CH2)nCOR5a’、-S(O)m(CH2)nR5a’、-(CH2)nOR5a’、-(CH2)nS(O)mR5a’、-(CH2)nS(O)mNR5b’R5c’和-(CH2)nNR5b’S(O)mR5a’中的一个或多个取代基所取代；
R5-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
R5-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5a’、R5b’和R5c’各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R1独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C3-6环烷基或-S(O)m(CH2)nRaa。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R2选自氢。
8.根据权利要求1、3、6-7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R4各自独立地选自氢、氘、卤素、-NHCH(CH3)2和-NHCH(CH3)(CH2CH3)。
9.根据权利要求1～4、6～8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHRaa)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-(CH2)nCONRbbRcc、-CONRbb(CH2)nRaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc、-(CH2)nNRbbS(O)mRaa，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nNRbbRcc、-O(CH2)nRaa、-CO(CH2)nRaa、-(CH2)nCORaa、-S(O)m(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nS(O)mRaa、-(CH2)nS(O)mNRbbRcc和-(CH2)nNRbbS(O)mRaa中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
10.根据权利要求4、5或7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R1-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHR1a)nR1a、-(CH2)nNR1bR1c、-O(CH2)nR1a、-CO(CH2)nR1a、-(CH2)nCOR1a、-S(O)m(CH2)nR1a、-(CH2)nOR1a、-(CH2)nS(O)mR1a、-(CH2)nS(O)mNR1bR1c、-(CH2)nNR1bS(O)mR1a，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，选自氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C3-6环烷基或-S(O)m(CH2)nRaa；
R1-2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；优选地，选自氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C3-6环烷基；
R1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；优选地，选自氢、氘、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C3-6环烷基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
11.根据权利要求5、7或10任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R5-1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CHR5a)nR5a、-(CH2)nNR5bR5c、-O(CH2)nR5a、-CO(CH2)nR5a、-(CH2)nCOR5a、-(CH2)nCONR5bR5c、-CONR5b(CH2)nR5a、-S(O)m(CH2)nR5a、-(CH2)nOR5a、-(CH2)nS(O)mR5a、-(CH2)nS(O)mNR5bR5c、-(CH2)nNR5bS(O)mR5a，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)nR5a’、-(CH2)nNR5b’R5c’、-O(CH2)nR5a’、-CO(CH2)nR5a’、-(CH2)nCONR5b’R5c’、-CONR5b’(CH2)nR5a’、-(CH2)nCOR5a’、-S(O)m(CH2)nR5a’、-(CH2)nOR5a’、-(CH2)nS(O)mR5a’、-(CH2)nS(O)mNR5b’R5c’和-(CH2)nNR5b’S(O)mR5a’中的一个或多个取代基所取代；
R5-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
R5-3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基；
R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5a’、R5b’和R5c’各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
12.根据权利要求1所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下化合物：
13.一种制备如权利要求4所述通式(II-1-A)化合物的方法，其特征在于，包含如下步骤：
通式(II-1-A-1)与通式(II-1-A-2)反应，得到通式(II-1-A)；优选在碱性条件下，通过催化剂的作用，得到到通式(II-1-A)；
其中：
所述的碱性条件，碱性选自碳酸盐；优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；
所述的催化剂为膦类和靶类催化剂；优选XantPhos和Pd2(dba)3；
各基团定义如权利要求4所述。
14.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～12任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
15.根据权利要求1～12任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求14所述的药物组合物在制备EGFR抑制剂药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，所述的EGFR为突变的EGFR；优选Del19、L858R、T790M或C797S中的一个或多个突变；更优选L858R/T790M、Del19/T790M、Del19/C797S、L858R/C797S、Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突变的EGFR。
17.根据权利要求1～12任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求14所述的药物组合物在制备治疗癌症中的应用；优选地，所述癌症是肺癌；优选非小细胞肺癌。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118324778A (zh) * 2023-04-25 2024-07-12 苏州共康医药科技有限公司 第四代egfr抑制剂
WO2025036453A1 (zh) * 2023-08-17 2025-02-20 上海和誉生物医药科技有限公司 一种egfr突变抑制剂及其应用
WO2025152908A1 (zh) * 2024-01-19 2025-07-24 北京鞍石生物科技股份有限公司 氨基杂芳基大环化合物及其制备方法和应用

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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