CN117836285A - Aurora a选择性抑制剂的多晶型及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了化合物1的盐及其新的多晶型物，以及包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。

Description

AURORA A选择性抑制剂的多晶型及其用途

对相关申请的交叉参考

本申请要求享有于2021年7月28日提交的PCT申请号PCT/CN2021/108776的权益。以上申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及Aurora A抑制剂的盐及盐的新晶型，以及其制备方法、包含它们的药物组合物，以及其在治疗由Aurora A介导的疾病中的用途。

技术背景

Aurora激酶是一个丝氨酸/苏氨酸激酶家族，是有丝分裂的关键调节因子。目前已知三种Aurora激酶亚型A、B和C，其中Aurora A已经证实在不同组织起源的癌症中有牵连，且在过度表达时具有致癌性。

Aurora-A位于中心体和纺锤体，参与纺锤体的组装，而Aurora-B是一种染色体过客蛋白，是磷酸化组蛋白H3、染色体分离、胞质分裂所必需的。Aurora-A和–B在各种不同的人类肿瘤中过量表达。此外，临床研究中的报道称某些Aurora B抑制剂和Aurora A/B双重抑制剂在患者中出现嗜中性粒细胞减少症和骨髓细胞毒性，而某些相对选择性的Aurora A抑制剂在临床研究中没有表现出这些失调症。因此，希望选择性地抑制Aurora A，且减少或避免对Aurora B或Aurora A/B的双重抑制。Aurora A选择性抑制剂可能对癌症治疗有用。

业内仍然需要开发用于治疗癌症的高选择性Aurora A抑制剂，且仍需要提供减少或避免Aurora B或Aurora A/B的双重抑制的选择性的Aurora A抑制剂。因此，本发明提供了可用于治疗癌症的选择性的Aurora A抑制剂，以满足了小分子抑制Aurora A活性的需要。

许多具有药物活性的有机化合物可以以一种以上的三维晶体结构结晶。也就是说，化合物可以以不同的结晶形式进行结晶，这一现象(相同的化学结构，不同的分子排列结构)被称为同质多晶现象(polymorphism)，具有这种不同晶型结构的化合物被称为多晶型物。

特定有机药物化合物的多晶型物，由于各自的独特的三维结构，而具有不同的物理性质，如溶解性、稳定性及吸湿性等。但是，通常无法预测特定有机药物化合物是否会形成不同的结晶形式，更不可能预测晶型本身的结构和性质。探索可药用化合物的新晶型或多晶型物为提高医药产品的整体性能提供了机会，同时扩大了制剂科学家设计时可用的材料品种。由发现有用化合物的新晶型而扩大了制剂设计的材料品种，显然是有利的。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种化合物1的盐型，优选为其钾盐、钠盐、对甲苯磺酸盐、叔丁胺盐、盐酸盐、或甲磺酸盐，及其多晶型物。

本文所述化合物1是指结构如下的化合物：

本文中所述“盐”，包括药学上可接受的盐，以及药学不可接受的盐。不优选对患者使用药学不可接受的盐，但所述的盐可用于提供药物中间体和散装药物形式。例如所述盐可选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、β-萘磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、癸酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、盐酸甘氨酸盐、1,5-萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐和戊酸盐中的至少一种。

化合物1可以与一或二当量的酸形成盐(简称单盐或二盐)，例如其氢溴酸盐可以为单氢溴酸盐或二氢溴酸盐。通常情况下，在制备化合物1的盐型时，其与相应酸的摩尔比可以控制以生成相应的单盐或二盐。然而，在实际操作中，完全控制在1：1或1：2的当量比较困难，而且在大量制备时，有可能局部会有过量的酸或化合物1的存在，而可能行成单盐和二盐的混和物。因为单盐和二盐的理化性能不一，这种混合物的形成会导致最终产品的性能不一。因此，能相对容易控制某一种盐型的形成对制备和生产会带来极大的方便，也更容易得到质量一致的最终产品。本发明人意外发现，化合物1的钾盐、钠盐、对甲苯磺酸盐、叔丁胺盐、盐酸盐、甲磺酸盐可以在与相应酸的摩尔比略小于1：1，如1：1.1(酸过量)的条件下高产率生成单盐，因此简化其工艺放大并提高了效率。

另如本文所详述，化合物1的一些盐型如，钾盐、钠盐、对甲苯磺酸盐、叔丁胺盐、盐酸盐、甲磺酸盐，均在不同程度上提高了化合物1的水溶解度，而且这些盐型的一些多晶型(尤其是钾盐晶型、钠盐晶型、盐酸盐晶型等)具备高稳定性，低吸湿度等特征，有利于化合物1的生产和制备，对其最终市场化有重要意义。

化合物1的制备可参照申请号为PCT/CN2021/073169的申请中实施例78的制备方法。该申请的全部内容并入本文。

本发明提供一种制备化合物1的盐的方法，包括化合物1与对离子在溶剂中成盐的步骤。本发明进一步提供了制备化合物1的盐的晶型的方法，包括：取一定量的化合物1，加入适量溶剂，加入对离子，析晶、离心、干燥，得到化合物1的相应盐的晶型。在一些实施方式中，上述对离子可以是钠离子、钾离子、对甲苯磺酸、叔丁胺酸、盐酸、甲磺酸等。在一些实施方式中，所述盐的晶型为钠盐的晶型、钾盐的晶型、对甲苯磺酸盐的晶型、叔丁胺盐的晶型、盐酸盐的晶型、甲磺酸盐的晶型等。在一些实施方式中，所述溶剂可选自烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、卤代烃类溶剂、含氮溶剂、水、二甲基亚砜的一种或者多种。所述烃类溶剂包括但不限于环己烷、正庚烷、对二甲苯；所述醚类溶剂包括但不限于四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或1,4-二氧六环；所述醇类溶包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇；所述酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；所述酮类溶剂包括但不限于丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮；所述腈类溶剂包括但不限于乙腈、丙腈；所述卤代烃类溶剂包括但不限于氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；所述含氮溶剂包括但不限于硝基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。

本发明尤其涉及式I所示的化合物，其为化合物1的钾盐，即(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸钾盐，及其基本上纯的晶型，或其药学上可接受的盐。所述式I化合物的晶型具有很好的溶解性和化学稳定性，使其更适合应用。

本发明式I所示化合物可以一种或一种以上的晶型形式存在。在一个实施方式中，多晶型可选自晶形I、晶形II、晶形III。在另一个实施方式中，式I所示化合物可以是无水的，或者可以包含不同量的水或一种或多种溶剂。

每种晶型均可以通过制药工业领域中众所周知的用于表征固体的分析方法来表征。此类方法包括但不限于X射线粉末衍射法(XRPD)、差示扫描量热分析法(DSC)、热重分析(TGA)、动态气相吸附法(DVS)、傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)和高效液相色谱法(HPLC)。可以通过上述分析方法中的一种或通过将这些方法中的两种或更多种组合来表征每种晶型。

一方面，本发明提供了式I化合物的晶型I。

在一些实施方式中，晶型I是一水合物。

在一些实施方式中，晶型I的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.3°±0.2°和14.1°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型I的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.3°±0.2°、14.1°±0.2°、22.1°±0.2°和26.4°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型I的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.3°±0.2°、14.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、22.1°±0.2°、26.4°±0.2°、32.2°±0.2°和38.0°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型I的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.3°±0.2°、14.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.5°±0.2°、22.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.0°±0.2°、26.4°±0.2°、32.2°±0.2°、35.6°±0.2°和38.0°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型I的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。

在一些其他的实施方式中，当在0至300℃的温度范围内和约10℃/分钟的加热速率下测量时，晶型I的差示扫描量热分析谱图的特征基本上如图2所示。

在一些实施方式中，晶型I的吸湿性≤1％,更优地≤0.5％,最优地≤0.2％。在一些实施方式中，晶型I无吸湿性。

一方面，本发明提供了式I化合物的晶型II。

在一些实施方式中，晶型II是溶剂化物。

在一些实施方式中，晶型II是水合物。

在一些实施方式中，晶型II的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为8.7°±0.2°,11.1°±0.2°和15.8°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型II的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为8.7°±0.2°、11.1°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°和21.1°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型II的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为8.7°±0.2°、11.1°±0.2°、14.1°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、18.8°±0.2°、21.1°±0.2°、25.0°±0.2°和30.1°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型II的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为4.7°±0.2°、8.7°±0.2°、9.4°±0.2°、11.1°±0.2°、14.1°±0.2°,15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、18.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.1°±0.2°、25.0°±0.2°、30.1°±0.2°和32.5°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型II的X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示。

在一些其他实施方式中，晶型II的差示扫描量热分析谱图的特征基本上如图4所示。

一方面本发明提供了式I化合物的晶型III。

在一些实施方式中，晶型III的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为5.1°±0.2°、10.1°±0.2°和12.7°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型III的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为5.1°±0.2°、10.1°±0.2°、12.7°±0.2°、21.0°±0.2°和24.9°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型III的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为5.1°±0.2°、10.1°±0.2°、12.7°±0.2°、14.8°±0.2°、20.0°±0.2°、21.0°±0.2°、23.0°±0.2°、24.9°±0.2°和25.5°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型III的X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为5.1°±0.2°、10.1°±0.2°、12.7°±0.2°、14.8°±0.2°、15.2°±0.2°、15.5°±0.2°、17.7°±0.2°、19.7°±0.2°、20.0°±0.2°、21.0°±0.2°、24.9°±0.2°和25.5°±0.2°的特征峰。

在一些实施方式中，晶型III的X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。

本文涉及的晶型I、II或III的纯度≥85％、≥95、≥99％，或甚至≥99.5％。

本发明提供了另一种实施方式，式I化合物的无定型形式。

在室温下，与晶型II和晶型III相比，本发明所述的晶型I表现出令人惊讶的有利热力学稳定性。因此，晶型I在制备、运输、储存和保存过程中具有优势。

另一方面，本发明提供了制备上述各方面中所述的式I所示化合物晶型的制备方法。

在一种实施方式中，本发明提供了一种晶型I的制备方法，包括以下步骤:

在一种实施方式中，(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸钾盐的晶型I通过汽-固扩散结晶得到，该结晶包括将式I化合物的无定型置于乙醇或二氯甲烷气氛中接触一段时间。在一些实施方式中，所述接触时间是4天。

在一种实施方式中，(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸钾盐的晶型I通过将晶型II在40℃下干燥过夜获得。

在某一实施方式中，本发明提供了一种制备晶型I的方法，该方法包括将式I化合物的无定型悬浮在合适的溶剂中，然后分离所得产物。在一些实施方式中，所述溶剂选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙腈。

在另一实施方式中，本发明提供了一种制备晶型II的方法，选自蒸发结晶法，该方法包括将式I所示化合物的晶型I溶解在合适的溶剂中，在室温下蒸发，然后分离所得产物。在一些实施方式中，所述溶剂选自丙酮/水或四氢呋喃(THF)/水。在一些实施方式中，丙酮和水之间的体积比是5:2。在一些实施方式中，THF和水之间的体积比是5:2或10:3。

在一些实施方式中，晶型II通过气固扩散结晶获得，该方法包括将式I所示化合物的无定型置于水气氛中接触一段时间。在一些实施方式中，所述接触时间为4天。

(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸钾盐的无定型可以使用本文示例的技术制备得到。

在一些实施方式中，(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸钾盐的无定型可通过在甲醇/异丙醚/乙腈混合体系中减压浓缩得到；或在三氟乙醇中挥发得到。

本文用于上述式I化合物的结晶可以在单一溶剂或混合溶剂中进行。

用于结晶的合适溶剂可以选自，但不限于低碳醇、酮、醚、酯、卤代烃、烷烃、卤代苯、脂肪族腈和其他芳族溶剂。作为非限制性实例，用于式I所示化合物结晶的溶剂可以选自异丙醇、乙酸乙酯、50％乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮和丙醇。

本发明的多晶型的结晶可以通过本领域公知的任何常规技术进行，所述的结晶技术可以包括但不限于以下所述的一种或多种：沉淀、挥发、浆化、冷却、扩散、研磨、抗溶剂和聚合物模板，或它们的任意组合。

如本文所公开的，结晶可以使用或不使用晶种。

本发明披露的独特的晶型的结晶与特定条件下结晶过程的动力学和平衡性能有关。因此，本领域的技术人员会意识到，得到的晶型取决于结晶过程的动力学和热力学。在特定条件下(如，溶剂、温度、压力和本发明化合物的浓度)，一种晶型可能要比另一种晶型稳定(或实际上比任何其他晶型稳定)。然而，具有相对较低热力学稳定性的晶型可能动力学上有利。因此动力学之外的因素，例如时间、杂质分布、搅动、晶种的存在与否等也可能影响结晶的形式。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括含任一个或多个本文所述盐型或晶型，以及药学上可接受的载体或稀释剂。在一些实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的至少一种上述式I所示化合物的晶型和至少一种药学上可接受的赋形剂、辅料、载体。

术语“治疗有效量”是指一个化合物用于治疗对象时对于治疗一种疾病、或一种疾病或病症的至少一种临床症状时，足以影响对疾病、病症或症状的这种治疗的量。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病、病症、和/或疾病或病症的症状，疾病、病症、和/或疾病或病症的症状的严重程度，被治疗患者的年龄，和/或被治疗患者的体重等变化。在任意可能的情况下，一个合适的剂量对那些本领域的技术人员可以是显而易见的，也可以是用常规实验确定的。在联合治疗的情况下，“治疗有效量”是指有效治疗疾病、病症或病状的联用对象的总量。

在一些实施方式中，药物组合物包括0.01重量％-99重量％的本发明的至少一种晶型。

在一些实施方式中，药物组合物包括1重量％-70重量％的本发明的至少一种晶型。

在一些实施方式中，药物组合物包括10重量％-30重量％的本发明的至少一种晶型。

所述“药学上可接受的载体”是指适合于期望药物制剂的常规的药用载体。例如：诸如水、各种有机溶剂等的稀释剂；诸如淀粉、蔗糖等的填充剂；诸如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的黏合剂；诸如甘油的湿润剂；诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠的崩解剂；诸如季铵化合物吸收促进剂；诸如十六烷醇的表面活性剂；诸如高岭土和皂黏土的吸收载体；诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇等的润滑剂。另外还可以在药物组合物中加入其它药学上可接受的辅料如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。优选使用适合期望剂型和期望给药方式的辅料。

在一些实施方式中，合适的药物载体选自水、各种有机溶剂和各种惰性稀释剂或填料。如有需要，所述药物组合物可含有一种或多种添加剂，如香料、粘合剂和赋形剂。对于口服给药，片剂可包含至少一种赋形剂选自，例如柠檬酸；诸如淀粉、藻酸及某些复合硅酸盐的各种分解剂；诸如蔗糖、明胶及阿拉伯胶的各种粘合剂。此外，诸如硬脂酸镁及滑石粉的润滑剂常用于制作片剂的填料。这些成分也可填充于软和硬的明胶胶囊中。当用于口服而且需要是水悬浮液时，其中的活性化合物可与选自各种甜味剂或香味剂、颜料或染料组合的至少一种成分混合。如有需要，可使用各种乳化剂或悬浮剂；还可使用诸如水、乙醇、丙二醇、甘油、或他们的组合的稀释剂。

在一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含除上述化合物1的盐、晶型外的至少一种另一活性成分。

包含本发明的晶型的药物组合物可以通过口服、鼻吸入、直肠、肠胃外或局部给药的方式对需要治疗的患者给药。用于口服时，药物组合物可以是常规固体剂型如片剂、丸剂、包衣片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等，可以是液体剂型如水或油混悬剂、或如糖浆、溶液、悬浮液等其他液体剂型。用于肠胃外给药，药物组合物可以制成溶液、水溶液、油性悬浮剂、冻干粉等。作为非限制性实例，本发明的药物组合物的剂型选自片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂。在一些实施方式种，本发明的药物组合物的剂型选自片剂和胶囊剂。

在一些实施方式中，所述药物组合物适用于口服给药。

在一些实施方式中，本文披露的药物组合物可以以如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释剂型、溶液剂和/或混悬剂等形式口服给药；可以以无菌溶液、悬浮液或乳液等非肠道注射形式给药；通过例如膏剂、乳膏或软膏局部施用的治疗形式给药；或者通过如栓剂的直肠施用的形式给药。本发明的药物组合物可以是适合精确剂量施用的单位剂量形式。

在一些实施方式中，所述药物组合物为片剂或胶囊。

在一些实施方式中，所述药物组合物优选含有0.05-5000mg至少一种本文披露的式I化合物的晶型。例如，意图用于人类口服给药的制剂可以含有约0.5mg至约5g的活性剂，与合适且方便量的载体材料混合，所述载体材料的量可以在总组合物的约5％至约95％之间变化。单位剂型通常含有约1mg至约2g之间的活性成分，通常为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以通过制药领域已知的常规方法制备。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，并将混合物制成目标制剂。

另一方面，本发明提供了本文所述化合物1的盐、晶型和/或其药物组合物在制备药物的用途。在一些实施方式中，本发明提供了本文所述式I化合物的晶型和/或其药物组合物在制备药物的用途。

在一些实施方式中，所述药物可用于治疗或预防癌症或癌症转移。

在一些实施方式中，所述药物可用于治疗癌症。

在一些实施方式中，所述药物可用作Aurora A选择性抑制剂。

在一些实施方式中，所述癌症选自由以下组成的组：小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、和非霍奇金淋巴瘤。所述癌症优选小细胞肺癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、神经母细胞瘤和头颈癌。

另一方面，本发明提供了本文所述化合物1的盐、晶型和/或其药物组合物，其用于治疗。在一些实施方式中，本发明提供了本文中所述式I化合物的晶型和/或其药物组合物，其用于治疗。

另一方面，本发明提供了本文所述化合物1的盐、晶型和/或其药物组合物，其用于治疗或预防癌症或癌症转移的用途。在一些实施方式中，本发明提供了本文中所述式I化合物的晶型和/或其药物组合物，其用于治疗或预防癌症或癌症转移的用途。

此外，本发明提供了本文中所述式I化合物的晶型或其药物组合物，其用于治疗或预防癌症的用途。

在一些实施方式中，所述癌症选自由以下组成的组：小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、和非霍奇金淋巴瘤。所述癌症优选小细胞肺癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、神经母细胞瘤和头颈癌。

另一方面，本发明提供了一种治疗患有由Aurora A活性介导的疾病的患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的上述化合物1的盐、晶型和/或其药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供了一种治疗患有由Aurora A活性介导的疾病的患者的方法，包括向患者施用治疗有效量的至少一种上述式I化合物的晶型和/或其药物组合物。

在一些实施方式中，所述由Aurora A活性介导的疾病是癌症。

在一些实施方式中，由Aurora A活性介导的疾病选自小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤，或其任意组合。所述癌症优选小细胞肺癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、神经母细胞瘤和头颈癌。

在另一方面，至少一种本文所述的化合物1的盐、晶型和/或其药物组合物可用作Aurora A选择的抑制剂。在一些实施方式中，至少一种所述式I所示化合物的晶型和/或其药物组合物可用作Aurora A选择的抑制剂。

在又一方面，至少一种本文所述的化合物1的盐、晶型和/或其药物组合物可用药物。在一些实施方式中，至少一种本文所述的式I化合物晶型和/或其药物组合物可用作药物。

在又一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括向患有该疾病的患者施用治疗有效量的至少一种上述式I化合物的晶型和/或其药物组合物，其特征在于所述癌症选自由以下组成的组：小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、和非霍奇金淋巴瘤。所述癌症优选小细胞肺癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、神经母细胞瘤和头颈癌。

本发明还提供了化合物-连接子的结构，其中所述化合物是Aurora A抑制剂，例如化合物1或其药学上可接受的盐，其可用作Aurora A调节剂。

在一些实施方式中，化合物-连接子的结构可结合E3泛素配体。在一些实施方式中，连接子可能不存在。

在一些实施方式中，化合物-连接子的结构可与靶向部分例如抗体、抗体片段、蛋白质、肽或肽模拟物等进行偶联。

在一些实施方式中，连接子可以是在先前文献或专利申请/专利中公开的任何合适的连接子。在一些实施方式中，连接子从化学连接子组中选择，例如长度最短的四到二十个原子。在一些实施方式中，连接子包含一个或多个切割元件，并且每个切割元件独立地从自降解间隔子(self-immolative spacer)和易发生裂解的基团中选择。

本发明进一步提供了一种治疗与Aurora A蛋白相关的疾病或病症的方法，包括向有需要的人施用治疗有效量的包含本发明的化合物-连接子的结构的药物组合物。

在上述方法或用途的一些实施方式中，与Aurora A蛋白相关的疾病或病症为癌症，优选为小细胞肺癌、结肠直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤和非霍奇金淋巴瘤。

除非另有说明，否则本说明书中“治疗疾病”中的“治疗”是指使“疾病”或一种或多种“疾病”痊愈或减轻或抑制。

在一些实施方式中，上述治疗方法可以与任何化学疗法、生物疗法和/或放射疗法组合使用。

在一些实施方式中，所述药物组合物中含有至少85％的式I所示化合物的晶型。在非限制性实施例中，所述药物组合物含有的至少85％的式I化合物至少有一个选自式I所示化合物的晶型。

在一些实施方式中，所述药物组合物中含有至少95％的式I所示化合物的晶型。在非限制性实施例中，所述药物组合物含有的至少95％的式I化合物至少有一个选自式I所示化合物的晶型。

在一些实施方式中，所述药物组合物中含有至少99％的式I所示化合物的晶型。在非限制性实施例中，所述药物组合物含有的至少99％的式I化合物至少有一个选自式I所示化合物的晶型。

新的多晶型、水合物或溶剂化物形式可以提供各种优势，包括改进的物理特性，例如稳定性或溶解度。本文公开的晶型更纯且更有效。

上述结晶多晶型中描述的主峰是可重现的，并且在误差范围内(指定值±0.2)。

本发明中，“具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱”是指X-射线粉末衍射图示出的主要的峰如图1所示，其中主要的峰是指与图1中最高的峰(其相对强度定为100％)相比，相对强度超过10％，优选超过30％的那些峰。同样地，本发明中，具有如图3、图5或图6所示的X-射线粉末衍射图，分别指X-射线衍射图示出的主要的峰如图3、图5及图6所示，其中主要的峰是指与图3、图5及图6中最高的峰(其相对强度定为100％)相比，相对强度超过10％，优选超过30％的那些峰。

除非另有明确说明，否则如本文所用的术语“一个/种(a/an)”包括单数和复数。因此，术语“一个/种(a/an)”或“至少一个(at least one)”在本申请中可以互换使用。

在整个申请中，不同实施例的描述使用术语“包括”；然而，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，可以替代地使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”来描述实施例。

如本文所用，除非另有定义，否则术语“约”是指高于或低于所述值的10％。对于温度，除非另有定义，否则术语“约”是指所述值正负5度。

如本文所用，术语“无定型”是指无序固态，其可能在药物物质(结晶步骤、干燥和研磨)或药物产品(制粒、压片)的制造过程中出现。无定型固体的X射线粉末衍射图没有显示出尖峰。

如本文所用，术语“溶剂”是指在表面、晶格中或在表面和晶格中具有化学计量或非化学计量量的溶剂，例如水、乙酸、乙醇等，或其混合物，由非共价分子间力结合。术语“水合物”可具体用于描述包含水的溶剂化物。

如本文所用，如本文所用的术语“无水的”是指如通过标准方法如卡尔费歇尔分析测定的含有小于约1％(w/w)的吸附水分的结晶形式。

附图说明

图1：结构式I所示化合物晶型I的X-射线粉末衍射图

图2：结构式I所示化合物晶型I的DSC图

图3：结构式I所示化合物晶型II的X-射线粉末衍射图

图4：结构式I所示化合物晶型II的DSC图

图5：结构式I所示化合物晶型III的X-射线粉末衍射图

图6：结构式I所示化合物无定型的X-射线粉末衍射图

具体实施方式

以下实例说明本发明主题在其一些实施例中的实践，但不应被理解为限制本发明主题的范围。通过考虑说明书和实践，其他实施例对于本领域技术人员也是显而易见的。意图在于，包括示例的说明书仅被认为是示例性的，而不限制本主题的范围和精神。

实验仪器

X-射线粉末衍射仪(XRPD)

样品的X射线粉末衍射(XRPD)图是在具有Lynxeye探测器的Bruker D8 Advance X射线粉末衍射仪上通过Bragg-Brentano方法生成的(X射线源：40Kv，40mA，波长：(CuKalpha))。扫描范围为3°-40°2θ/3°-30°2θ，扫描步长为0.02 2θ。

差热分析扫描仪(DSC)

差热分析扫描仪测量使用Q200 DSC仪器，在0至300/320℃范围内以10℃/min的加热速率进行；样品重量为0.5-5mg；保护气为N₂；N₂流速为50mL/min。

缩写词

RT:室温(10-30℃),>30％RH

THF:四氢呋喃

ACN:乙腈

MeOH:甲醇

EtOH:乙醇

TFE:三氟乙醇

DCM:二氯甲烷

DIEA:N,N-二异丙基乙胺

LDA:二异丙基氨基锂

Pd₂(dba)₃:三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Xantphos:4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽

DMAP:4-二甲氨基吡啶

TFA:三氟乙酸

Min:分钟

实施例

实施例1.式I所示化合物的晶型I

方法1

步骤1:1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯

将2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(99.62g，514.379mmol)、碳酸钾(284.360g，2.058mol)的ACN(1.2L)的溶液回流2小时。将反应冷却至室温。将所得溶液逐滴加入4-甲氧基苄基氯(80.556g，514.379mmol)并搅拌过夜。完成后，过滤混合物并减压除去滤液。将残余物溶解在EtOAc中，加入4N HCl水溶液调节pH至1。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物通过C18反相柱色谱纯化，用H₂O/ACN洗脱，得到黄色油状的1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(113.09g)。LCMS(ESI,m/z):278[M+H]⁺。

步骤2:(2R,4R)-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯

使用手性色谱分析法分离了1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯的两个对映异构体。固定相：CHIRALPAK IA，色谱柱尺寸：0.46cm I.D.×15cm L，流动相：正己烷/EtOH 0.1％ DIEA＝75/25(V/V)，流速：1.0mL/min，波长：UV 210nm，温度：25℃。收集第一个洗脱的对映异构体为标题化合物(52.05g，46.3％产率；Rr＝2.615min；LCMS(ESI，m/z)：278[M+H]+)，收集第二个洗脱的对映异构体48.12g，Rr＝4.449min；LCMS(ESI,m/z):278[M+H]⁺。

步骤3:甲基-(2R,4R)-2-甲基哌啶-4-羧酸盐酸盐

向(2R,4R)-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(50.75g,182.977mmol)的甲醇(500mL)溶液中加入Pd/C(10.44g)，在氮气环境下吹扫Pd/C(10.44g)并用H₂加压。将混合物加热至45℃并搅拌16小时。过滤所得混合物，滤饼用甲醇(200mL×3)洗涤。收集滤液并减压除去滤液。将所得残余物加入4M HCl/乙酸乙酯并在室温下搅拌2小时。收集固体。滤饼用乙酸乙酯冲洗并真空干燥，得到甲基-(2R，4R)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(32.97g,Y＝93％)，为白色固体。LCMS(ESI,m/z):158[M+H]⁺。

步骤4:1-(叔丁基)-4-甲基(2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯

甲基-(2R,4R)-2-甲基哌啶-4-羧酸盐酸盐(32.87g,169.721mmol)、N,N-二异丙基乙胺(102.58g,793.702mmol)、N-(4-吡啶基)二甲胺((3.14g,25.703mmol)和二碳酸二叔丁酯(56.31g,258.011mmol)的DCM(500mL)溶液在室温下搅拌2小时。所得溶液用水稀释并用DCM萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0～100％己烷/DCM)纯化，得到黄色油状的1-(叔丁基)4-甲基(2R，4R)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(37.11g,Y＝84.97％)。LCMS(ESI,m/z):258[M+H]⁺。

步骤5:(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌啶-4-羧酸

向1-(叔丁基)4-甲基(2R，4R)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(37.11g,144.214mmol)的THF(260mL)溶液和水(130mL)的混合物中加入氢氧化锂(16.95g,707.775mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。所得溶液加入1N HCl水溶液调节pH至3～4，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状的(2R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-羧酸(39.5g,粗品)。LCMS(ESI,m/z):244[M+H]⁺。

步骤6:二叔丁基-(2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯

在氮气环境下，(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌啶-4-羧酸(39.5g,crude)、N-(4-吡啶基)-二甲胺(4.84g,39.618mmol)和二碳酸二叔丁酯(63.94g,292.972mmol)的叔丁醇(400mL)溶液室温下搅拌过夜。所得溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0～10％乙酸乙酯/己烷)得到二叔丁基(2R，4R)-2-甲基哌啶-1，4-二羧酸酯(35.7g,Y＝73％)，为白色固体。LCMS(ESI,m/z):300[M+H]⁺。

步骤7:二叔丁基(2R,4R)-4-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸

在氮气环境下，将二异丙胺(20.42g,201.76mmol)的THF(44ml)溶液冷却至-70～-80℃。加入2.5M的正丁基锂的THF(80mL,200mmol)溶液，所得溶液在0℃搅拌30min。然后缓慢加入二叔丁基(2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸盐(28.16g,94.05mmol)的THF(88ml)溶液，反应液在-50℃～-70℃搅拌1h。

将2-(溴甲基)-6-氯-3-氟吡啶(24.2g,107.23mmol)溶液加入到上述溶液中并将反应溶液在-70℃～-80℃下搅拌2h。所得溶液用饱和氯化铵水溶液(1.1L)淬灭，用EtOAc(2.2L×3)萃取。减压浓缩有机层。所得残余物通过C18反相色谱纯化，经H₂O/CAN洗脱，得到19.04g标题化合物。LCMS(ESI,m/z):443[M+H]⁺。

步骤8：二叔丁基(2R,4R)-4-((6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸

在-60～-70℃和氮气下，将二异丙胺(9.84g,97.24mmol)的THF(40ml)溶液加到正丁基锂2.5M的THF(33.6ml,84mmol)溶液。将溶液在-10℃～0℃下搅拌1h。将所得溶液缓慢加入二叔丁基(2R,4R)-4-((6-氯-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(18.68g,42.17mmol)的THF(40ml)溶液。所得溶液在-60℃～-70℃搅拌1h。

将碘甲烷(7.28g,51.29mmol)的THF(8ml)溶液加到上述溶液中。将所得溶液在-60℃～-70℃搅拌2h。反应也用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过C18反相色谱纯化，经H₂O/CAN洗脱得到黄色油状的标题化合物11.36g。LCMS(ESI,m/z):457[M+H]⁺。

步骤9：二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸

在氮气环境下，二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-氯-5-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(11.10g,24.25mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(6.52g,7.12mmol)、二甲基双二苯基膦氧杂蒽(4.24g,7.33mmol)、1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(4.88g,31.84mmol)和K₃PO₄(22.24g,104.78mmol)的1,4-二氧六环(120ml)溶液的混合物在110℃搅拌5h。将所得溶液冷却至室温，用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过C18反相色谱纯化，用H₂O/CAN洗脱得到标题化合物(11.72g,20.356mmol,Y＝83％)，为黄色固体。LCMS(ESI,m/z):574[M+H]⁺。

步骤10：(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸叔丁酯

向二叔丁基-(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-1,4-二羧酸(11.68g,20.356mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中加入三氟乙酸(12ml)，并在室温下搅拌4h。用饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)淬灭反应并用DCM萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过C18反相柱色谱纯化，用H₂O/ACN/0.03甲酸洗脱得到标题化合物(6.80g,14.36mmol,Y＝71％)，为黄色固体。LCMS(ESI,m/z):474[M+H]⁺。

步骤11:(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸叔丁酯

(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-yl)氨基)-5-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸叔丁酯(6.80g,14.36mmol)和碳酸钾(10.16g,73.55mmol)、1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯(3.64g,16.29mmol)的ACN(80mL)溶液的混合物在室温下搅拌6h。过滤所得混合物并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/n-hexane(0～30％)洗脱得到标题化合物(7.84g,15.27mmol,Y＝89％)，为黄色固体。LCMS(ESI,m/z):616[M+H]⁺。

步骤12：(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸

(2R,4R)-4-((6-((1-(叔丁基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氯-2-氟苄基)-2-甲基哌啶-4-羧酸叔丁酯(7.61g,12.35mmol)的甲酸(60mL)溶液在回流下搅拌1.5h。浓缩所得溶液。将残余物在0℃溶于水(40mL)，用氢氧化钠水溶液(5M)调节pH＝6～7。所得混合物用DCM萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过C18反相柱色谱纯化，用MeOH/水洗脱得到标题化合物(6.22g,11.453mmol,Y＝93％)，为白色固体。LCMS(ESI,m/z):504[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.47–7.33(m,2H),7.12(t,1H),6.47(d,J＝4.5Hz,1H),5.93(s,1H),4.29(d,J＝13.6Hz,1H),3.68(d,J＝13.5Hz,1H),3.13(s,1H),3.04(d,J＝13.4Hz,1H),2.96(d,J＝13.5Hz,1H),2.87(d,J＝12.3Hz,1H),2.75(t,1H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.83(d,J＝11.2Hz,2H),1.75(t,2H),1.22(d,J＝6.0Hz,3H)。

步骤13:晶型I的制备

将(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸(6.05g)溶于甲醇(25mL)溶液中。反应混合物中加入KOH(0.71g)的甲醇(3mL)溶液，室温下搅拌3h。0～5℃下在2h内将MBTE(70mL)滴加到上述反应体系中，然后搅拌5～6h。将所得混合物过滤，滤饼用MBTE(15mL)洗涤，在45～55℃真空干燥6～8h得到(2R,4R)-1-(3-氯-2-氟苄基)-4-((5-氟-4-甲基-6-((3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-4-羧酸钾盐的一水合物(5.45g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),9.50(s,1H),7.46–7.40(m,2H),7.21–7.17(t,1H),6.48(s,1H),5.66(s,1H),4.01–4.05(d,J＝16.0Hz,1H),3.22–3.26(d,J＝16Hz,1H),3.01–2.98(d,J＝12Hz,1H),2.91-2.88(d,J＝12Hz,1H),2.56(s,1H),2.46(s,1H),2.30-2.24(t,1H),2.13(s,3H),2.11(s,3H),1.71–1.66(t,1H),1.56–1.45(m,2H),1.32–1.30(t,J＝6Hz,1H),1.04–1.03(d,J＝4Hz,3H)。

方法2

取约30mg由实施例2获得的式I所示化合物的无定型样品，加入相应的溶剂中得到悬浮液，将悬浮液在相应温度下搅拌12h，离心，所得固体真空干燥过夜，经XRPD检测为晶型I。具体制备参数见表1。

表1

方法3

室温下，取约10mg由实施例2获得的式I所示化合物无定型样品，置于离心管中，然后置于EtOH或DCM溶剂气氛中静置4天，所得固体进行XRPD分析，为晶型I。

晶型I基本具有如图1所示的XRPD谱图。晶型II的XRPD数据如表2所示。

表2

2θ(°)±0.2	强度(％)
		4.7	100
9.3	75.3
		11.7	1.3
13.4	1.7
		14.1	5.8
15.9	2.9
		16.4	2
17.9	2.6
		18.3	1.6
19.5	2.6
		19.8	1.5
20.0	2
		22.1	3.6
22.8	0.9
		23.5	2.3
24.6	2.3
		25.0	2.5
26.0	0.9
		26.4	7.6
27.1	1
		27.9	1.1
28.3	1.9
		28.6	1.7
30.3	0.8
		30.4	0.7
31.1	1.4
		32.2	2.9
33.1	0.7
		33.5	0.8
34.8	0.8
		35.6	2.4
36.2	1.7
		36.6	1.3
37.2	0.8
		38.0	3.3

实施例2.无定型物的制备

方法1

取约20mg式I所示化合物的晶型I溶于5ml TFE中，通过超声加热得到澄清溶液。将溶液过滤，滤液在室温下挥发，制得式I所示化合物的无定型物。

方法2

取约30mg式I所示化合物的晶型I溶于0.5ml TFE中，超声得到溶液。过滤溶液，滤液在室温下蒸发，得到无定型物。

方法3

取约100mg式I所示化合物的晶型I溶于3mL甲醇、0.6mL异丙醚和0.6mL乙腈，超声溶清过滤，滤液在室温下经减压浓缩至干，得到无定型物。

方法4

取约100mg式I所示化合物的晶型I溶于3mL甲醇、0.6mL异丙醚和0.6mL乙腈，超声溶清过滤，加变色硅胶，室温下减压浓缩干，得到无定型物。

实施例3.晶型II的制备

方法1

取约20mg式I所示化合物的晶型I溶于丙酮(2.0ml)和水(0.8ml)，通过超声加热得到澄清溶液。将溶液过滤，滤液在室温下挥发，制得式I所示化合物的晶型II。

方法2

取约20mg式I所示化合物的晶型I溶于THF(2.0ml)和水(0.6ml)，通过超声加热得到澄清溶液。将溶液过滤，滤液在室温下挥发，制得式I所示化合物的晶型II。

方法3

取约30mg式I所示化合物的晶型I溶于THF(0.5ml)和水(0.2ml)，通过超声加热得到澄清溶液。将溶液过滤，滤液在室温下挥发，制得式I所示化合物的晶型II。

方法4

室温下，10mg式I所示化合物的无定型样品，置于离心管中，然后置于水的气氛中静置4天，所得固体进行XRPD分析，制得式I所示化合物的晶型II。

方法5

取约100mg式I所示化合物的晶型I溶于4.0ml丙酮和1.6ml水，在40℃下得到澄清溶液。溶液过滤，滤液在室温下挥发，制得式I所示化合物的晶型II。

晶型II具有基本如图3所示的XRPD谱图。晶型II的XRPD数据如表3所示。

表3

实施例4.晶型III的制备

方法1

将适量的晶型I热台升温至150℃后恒温保持5min，得到晶型III.

晶型III的XRPD谱图表征基本如图5所示。晶型III的XRPD数据如表4所示。

表4

2θ(°)±0.2	强度(％)
		5.1	100
8.3	1.2
		10.1	45.4
12.7	8.2
		13.1	1.7
14.8	4.7
		15.2	3.2
15.5	3.2
		15.8	1.2
16.7	2.4
		17.3	1.6
17.7	3.4
		18.7	3
19.2	1.9
		19.7	3.1
20.0	3.8
		21.0	7.9
21.7	2.4
		23.0	3.9
23.9	2.1
		24.9	7.4
25.5	7.3
		26.2	2.7
26.4	2.3
		27.5	1.8
29.3	1.3

实施例5.稳定性实验

1.样品:晶型I。

实验步骤:称取约20mg样品，放入5mL玻璃瓶中。在规定的实验条件下进行晶型稳定性试验。

实验结果:晶型I在长期和加速实验条件下14天保持不变。

具体结果如下表5所示。

表5

2.晶型II在40℃下干燥过夜转化为晶型I。

3.晶型III降回室温后转化为晶型I。

4.无定型物密封放置超过2周，转化为晶型I。

实施例6.大鼠体内PK

用ddH₂O将式I所示化合物的晶型I制成0.5％ CMC-Na混悬液，用于SD大鼠口服给药。

不同时间点，0小时(给药前)、给药后0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,24小时收集血浆样品。LC-MS/MS检测血浆药物浓度。药代动力学参数使用WinNonlin的软件和非房室模型计算。

结果如表A所示。

表A:

实施例7.犬体内PK

用ddH₂O将式I所示化合物的晶型I制备成0.5％ CMC-Na中的悬浮液，然后给Beagle犬口服给药。然后在0小时(给药前)、给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时收集血浆样品。通过LC-MS/MS检测血浆药物浓度。药代动力学参数使用WinNonlin的软件和非房室模型计算。

结果如表B所示。

表B:

综上显示，本发明的式I所示化合物的晶型I在体内口服吸收很好，体内暴露量高。

基于上述结果，晶型I是室温下最稳定的无水物。

尽管已通过结合其实施例连同参考附图对本发明进行了充分描述，但是应当注意，各种变化和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。这样的变化和修改应被理解为包括在本发明所附权利要求书限定的范围内。

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用整体并入本说明书中，就如同每一个单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指示通过引用并入本文一样。

Claims (35)

1.式I化合物、其水合物、溶剂合物的晶型

2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所属晶型为晶型I，其X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.3°±0.2°和14.1°±0.2°的特征峰。

3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.3°±0.2°、14.1°±0.2°、22.1°±0.2°和26.4°±0.2°的特征峰。

4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.3°±0.2°、14.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、22.1°±0.2°、26.4°±0.2°、32.2°±0.2°和38.0°±0.2°的特征峰。

5.根据权利要求1-4任一项所述的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为4.7°±0.2°、9.3°±0.2°、14.1°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.5°±0.2°、22.1°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.0°±0.2°、26.4°±0.2°、32.2°±0.2°、35.6°±0.2°和38.0°±0.2°的特征峰。

6.根据权利要求1-5任一项所述的晶型，其特征在于，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

7.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所属晶型为晶型II，其X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为8.7°±0.2°、11.1°±0.2°和15.8°±0.2°的特征峰。

8.根据权利要求1或7所述的晶型，其特征在于，所属晶型为晶型II，其X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为8.7°±0.2°、11.1°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°和21.1°±0.2°的特征峰。

9.根据权利要求1、7-8任一项所述的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为8.7°±0.2°、11.1°±0.2°、14.1°±0.2°、15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、18.8°±0.2°、21.1°±0.2°、25.0°±0.2°和30.1°±0.2°的特征峰。

10.根据权利要求1、7-9任一项所述的晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱具有衍射角2θ为4.7°±0.2°、8.7°±0.2°、9.4°±0.2°、11.1°±0.2°、14.1°±0.2°,15.8°±0.2°、16.2°±0.2°、18.8°±0.2°、21.1°±0.2°、22.1°±0.2°、25.0°±0.2°、30.1°±0.2°和32.5°±0.2°的特征峰。

11.根据权利要求1、7-10任一项所述的晶型，其特征在于，具有如图3所示的X-射线粉末衍射图。

12.根据权利要求1-11任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型的纯度≥95％。

13.根据权利要求1-12任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型的纯度≥99％。

14.根据权利要求1-13任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型的纯度≥99.5％。

15.一种制备权利要求1-6任一项所述晶型的方法，包括:

a)

b)将式I化合物的无定形形式置于乙醇或二氯甲烷气氛中4天；或

c)将权利要求7-11任一项的式I化合物的晶型II在40℃下干燥过夜；或

d)将式I化合物的无定形形式加入合适的溶剂中得到悬浮液，将其搅拌、离心、干燥得到多晶型形式；其中所述溶剂选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙腈；

得到权利要求1-6任一项所述的晶型。

16.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1-14任一项所述的晶型和至少一种药学上可接受的辅料。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，进一步包含至少一种另一活性成分。

18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物适用于口服给药。

19.根据权利要求16-18任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂或胶囊。

20.根据权利要求16-19任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含0.01重量％-99重量％的权利要求1-14任一项所述晶型。

21.根据权利要求16-20任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含1重量％-70重量％的权利要求1-14任一项所述晶型。

22.根据权利要求16-21任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含10重量％-30重量％的权利要求1-14任一项所述晶型。

23.权利要求1-14任一项所述晶型或权利要求16-22任一项所述药物组合物在制备用于治疗或预防癌症或癌症转移的药物的用途。

24.根据权利要求23的用途，其特征在于，所述药物用作Aurora A选择抑制剂。

25.根据权利要求23的用途，其特征在于，所述癌症选自由以下组成的组：小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、和非霍奇金淋巴瘤。

26.根据权利要求23的用途，其特征在于，所述癌症选自小细胞肺癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、神经母细胞瘤、或头颈癌。

27.权利要求1-14任一项所述晶型或权利要求16-22任一项所述药物组合物，其用于治疗。

28.权利要求1-14任一项所述晶型或权利要求16-22任一项所述药物组合物，其用作药物。.

29.权利要求1-14任一项所述晶型或权利要求16-22任一项所述药物组合物，用于治疗癌症的用途。

30.根据权利要求29所述的用途，其特征在于，所述癌症选自由以下组成的组：小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、和非霍奇金淋巴瘤。

31.根据权利要求29所述的用途，其特征在于，所述癌症选自小细胞肺癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、神经母细胞瘤、或头颈癌。

32.一种治疗患有由Aurora A的活性介导的疾病的患者的方法，包括向将患者施用治疗有效量的至少一种权利要求1-14任一项所述的晶型和/或权利要求16-22任一项所述的药物组合物。

33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述由Aurora A的活性介导的疾病是癌症。

34.根据权利要求32或33所述的方法，其特征在于，所述由Aurora A的活性介导的疾病选自小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、卵巢癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤，或其任意组合。

35.根据权利要求32或33所述的方法，其特征在于，所述由Aurora A的活性介导的疾病选自小细胞肺癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、神经母细胞瘤、或头颈癌。