CN1178070A - 组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液 - Google Patents
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Abstract
一种组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液,其特征在于:在1000毫升水溶液中,含有以下成分,渗透压为270—450mOsm/l,pH在7—8间;小分子糖类:5—240mM,钠离子:5—140mM;钾离子:4—140mM;缓冲物质:12—65mM;细胞膜非透过性阴离子:1—120mM;胶质渗透压物质:1—80gm/l。本发明既能灌流又能长时间保存移植组织脏器,具有良好的移植脏器机能保护作用,同时在手术中可用于组织脏器的保护,并且化学性质稳定。
Description
本发明涉及脏器移植技术，特别提供了一种既是在组织和脏器移植中用于灌流和保存组织脏器的溶液，又是在手术等中用于组织脏器的保护溶液。
历来在欧洲和美洲最常被应用的移植组织和脏器保存液之一是EuroCollins液。它含有氯化钾，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，碳酸氢钠和葡萄糖。这种保存液对机能维持力高的肾脏来说具有较长时间的保存能力，但是，对其他的脏器来说，它的保护作用是不充分的。其移植脏器的保存时间很短。
最近，University of Wisconsin液被开发出来。它含有非渗透性物质lactobionate钠盐和蜜三糖(rafinose)，胶质渗透压物质羟乙基淀粉(hydroxyethyl starch)，细胞的能源代谢物质腺苷(adenosine)和胰岛素，还含有细胞毒性氧化物清除剂谷胱苷肽(glutathione)及自由氧基清除剂别嘌呤醇(allopurinol)。但是，该溶液具有化学性质不稳定，而且必须储藏在低温下的缺点。
本发明的目的在于提供一种既能灌流又能长时间保存移植组织脏器，具有良好的移植脏器机能保护作用，同时在手术中用于组织脏器的保护，并且化学性质稳定的组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液。
本发明提供了一种组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：在1000毫升水溶液中，含有以下成分，渗透压为270-450mOsm/L，pH在7-8间
小分子糖类 5-240mM
钠离子 5-140mM
钾离子 4-140mM
缓冲物质 12-65mM
细胞膜非透过性阴离子 1-120mM
胶质渗透压物质 1-80gm/L
其中小分子糖类为各种单糖或低聚糖；
缓冲物质为磷酸氢根、磷二氢根、碳酸氢根、氨基酸、多酞之一种或多种；
细胞膜非透过性阴离子为葡萄糖酸根和/或Lactobionate酸根；
胶质渗透压物质为羟乙基淀粉、低分子右旋糖酐、蛋白质、血清之一种或多种。
本发明较佳的成份选择为海澡糖，葡萄糖酸根，磷酸氢根，磷酸氢二根，羟乙基淀粉，在1000毫升水溶液中，理想的成分范围如下，其渗透压为300-380mOsm/L，pH在7.2～7.6之间
海藻糖 100-240mM
钠离子 20-120mM
钾离子 20-130mM
磷酸二氢根和/或磷酸氢根 12-60mM
葡萄糖酸根 70-120mM
羟乙基淀粉 20-40gm/L
根据钾、钾离子含量的不同本发明可以制成细胞外液型和细胞内液型。
对于细胞外液型脏器保存溶液钾离子浓度稍低一些，分别为钾离子20～70mM，钠离子50～120mM。
对于细胞内液型脏器保存溶液钾离子浓度稍高一些，分别为钾离子70～120mM，钠离子20-50mM。
本发明所使用的海藻糖(trehalose)有三种α，α-海藻糖，α，β-海藻糖，β，β-海藻糖，最理想的是天然的α，α-海藻糖。另外，最理想的羟乙基淀粉置换度在0.4-0.8之间，平均分子量为50000-800000。
还可以加入有机酸如乳酸、醋酸、丙酸、桔橼酸、β-羟基丁酸等。用做阳离子和阴离子的电解质可以是上述的有机酸的钠钾盐，氯化钠，氯化钾，氯化镁，氯化钙，磷酸二氢钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钠，磷酸氢二钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾等。
在上述组织脏器用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液的基础上，本发明又提供了一种组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：在1000毫升水溶液中，含有以下成分，其渗透压为300～650mOsm/L，pH在7～8之间；
小分子糖类 5-240mM
钠离子 5-140mM
钾离子 4-140mM
缓冲物质 12-65mM
细胞膜非透过性阴离子 1-120mM
胶质渗透压物质 1-80gm/L
3′，5′-环状一磷酸腺苷的类似物 1-5mM
一氧化氮的前驱体或
3′，5′-环状一磷酸鸟苷的类似物 0.1-10mM
自由氧基清除剂 0.1-20mM
其中3′，5′-环状一磷酸腺苷的类似物可以是双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷，8-溴基-3′，5′-环状一磷酸腺苷；
一氧化氮前驱体可以是硝酸甘油，硝普钠；
3′，5′-环状一磷酸鸟苷的类似物可以是8-溴基-3′，5′-环状一磷酸鸟苷；
自由氧基清除剂可以为N-乙酰基半胱氨酸，谷胱苷肽。
在本发明组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液中，还可以含有其他各种添加物，如活性酶消除剂，ATP等细胞赋活剂，各种生理传递物质及其类似物，前驱物质等。
本发明组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液是在对各种电解质、渗透压调节剂、胶质渗透剂以及细胞膜安定剂适当调配的基础上完成的，具有保护脏器细胞，抑制脏器细胞浮肿等优点。它具有能够长时间维持保存脏器的机能。并且本发明组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液不含有不稳定的化合物，化学性质稳定，可以长期室温保存，对于后一种组织脏器保存溶液·手术等时组织脏器溶液可在脏器灌流之前配制，配制方法简单。下面通过实施例详述本发明。
实施例1第一保存·保护溶液(细胞外液型)
在大约50℃800毫升的蒸馏水中，溶解α，α-海藻糖41克，羟乙基淀粉(平均分子量429000，置换度0.55)30克，葡萄糖酸钠21.81克，磷酸二氢钠0.885克，磷酸氢二钠3.222克之后，加蒸馏水总溶液量达到1000毫升，之后马上过滤，装入玻璃瓶内，密封，蒸气灭菌，就能得到渗透压366mOsm/L，pH7.35的组组脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液。
实施例2第二保存·保护溶液(细胞内液型)
在大约50℃800毫升的蒸馏水中，溶解α，α-海藻糖41克，羟乙基淀粉(平均分子量429000，置换度0.55)30克，葡萄糖酸钠4.362克，葡萄糖酸钾20.263克，磷酸二氢钾0.885克，磷酸氢二钾3.222克之后，加蒸馏水总溶液量达到1000毫升。之后马上过滤，装入玻璃瓶内，密封，蒸气灭菌，就能得到渗透压370mOsm/L，pH7.37的组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液。
实施例3第一保存·保护溶液和第二保存·保护溶液的中间液
在无菌，常温条件下，把等量的第一保存·保护溶液和第二保存·保护溶液各1000毫升混合均匀，就能得到第一保存·保护溶液和第二保存·保护溶液的中间液。
实施例4第一，第二保存·保护溶液保存效果的检验
1目的
用杂种成犬进行左肺移植术，来观察本发明的组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液的脏器灌流及保存的效果。
2方法
把体重在8.3-14.4公斤之间的38头杂种成犬根据身长和体重相近的2头配成1对(脏器提供犬和脏器受容犬)共配成19对。无差别的分成三群，供实验使用。
首先，把脏器提供犬用三氟氯溴乙烷麻醉后，按岛利浦法，从左肺动脉把4℃的被试验溶液(在第一实验群，用第一保存·保护溶液；在第二实验群，用第二保存·保护溶液；在第三实验群，用前述的Euro-Collins 溶液)70ml/kg，从50厘米的高度来灌流提供犬的双肺(注释：只在第二实验群和第三实验群中，在灌流之前，把前列腺素E1注入到肺动脉中来扩张肺血管)。灌流后，把双肺和心脏一块儿摘出，保存在4℃1000ml的同一被试验溶液中。20小时后，从被保存的右肺的上叶和下叶各取2块组织，用于走查电子显微镜和透过电子显微镜的观察。切除脏器受容犬的左肺，按威依斯法移植保存的左肺给脏器受容犬，并开始血液再灌流。在再灌流后40，70，130分的时候，一时阻断右肺动脉血流，测定动脉血氧分压，最大气道内压，肺动脉压。并在130分的时候，测定完各项指标后把脏器受容犬处死。从移植肺的上叶和下叶各取2块组织，其中2块组织用于HE染色以观察病理所见。测定另2块组织的湿重量和干重量，算出湿重量和干重量的比值。
3.结果
1)表1表示了各个实验群的动脉血氧分压的结果。用第一保存·保护溶液保存的移植肺的动脉血氧分压，在再灌流后70分的时候比用第二保存·保护溶液和Euro-Collins溶液所保存的移植肺的动脉血氧分压，在再灌流后130分的时候比用Euro-Collins溶液所保存的移植肺的动脉血氧分压具有良好的数值，它们之间存在有意义的差值，而且，用本发明的第一保存·保护溶液保存的移植肺在灌流130分以后仍具有良好的换气功能。
2)表2表示了各个实验群的最大气道内压的结果。第一实验群的最大气道内压在再灌流后40分的时候比第二实验群，在再灌流后70分和130分的时候比第二实验群和第三实验群具有有意义的低值。
3)表3表示了各个实验的移植肺的血管阻力值。在三个实验群之间不存在着有意义的差值。但是，可以看到第一实验群显示了比第二实验群和第三实验群低的数值。
4)表4表示了各个实验群的作为移植肺的浮肿指标的湿重量和干重量的比值的结果。用第一保存·保护溶液保存的移植肺的湿重量和干重量的比值，有意义的低于第二保存·保护溶液和Euro-Collins溶液的两实验群的比值。
5)HE染色病理标本观察的结果是，用第一保存·保护溶液保存的移植肺没有1例表现出肺水肿，用第二保存·保护溶液保存的移植肺的6例中有4例表现出肺水肿，用Euro-Collins溶液保存的移植肺的7例中有6例表现出肺水肿。
6)走查电子显微镜观察的结果是，用第一保存·保护溶液保存20小时之后的肺显示了正常的血管内皮构造，而用第二保存·保护溶液或用Euro-Collins溶液保存的肺则表现出血管内皮细胞的浮肿和向血管腔内凸起。
7)透过电子显微镜观察的结果是，用第一保存·保护溶液保存20小时之后的肺表示了几乎正常的血管内皮细胞超微结构，而用第二保存·保护溶液和Euro-Collins溶液保存的肺均表现出血管内皮细胞向血管腔内凸起，血管内皮细胞内的超微结造被破坏，有很多的空胞产生。
以上的实验结果表明，在肺保存中，含有低浓度钾离子的细胞外液型脏器保存溶液比含有高浓度钾离子的细胞内液型脏器保存溶液，具有良好的肺保存效果。但是，关于脏器保存溶液中钾离子的浓度还有很多争论。一种观点认为，脏器在低温保存时，由于钠-钾离子泵机能降低，结果导致细胞外的钠离子，氯离子流入细胞内，引起细胞浮肿。因此，含有高浓度钾离子的细胞内液型脏器保存溶液在脏器保存过程中能够减轻细胞浮肿。另一种观点认为，高浓度钾离子能加剧低温状态下细胞损伤。同时，在肺保存的过程中，用含有高浓度钾离子的细胞内液型脏器保存溶液灌洗肺脏，能引起肺血管收缩，从而影响肺脏的均一灌洗和冷却。所以，脏器保存溶液中最佳的钾离子浓度还有很多争论，而且，它可能因脏器的不同而不同。
实施例5 第三保存·保护溶液(细胞外液型)
把硝酸甘油和用第一保存·保护溶液溶解的双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷和N-乙酰基半胱氨酸加在500毫升的第一保存·保护溶液中。之后马上加入氢氧化钠溶液来调节pH值，就能得到pH7.40的组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液。
实施例6第四保存·保护溶液(细胞内液型)
把硝酸甘油和用第二保存·保护溶液溶解的双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷和N-乙酰基半胱氨酸加在500毫升的第二保存·保护溶液中。之后马上加入氢氧化钠溶液来调节pH值，就能得到硝酸甘油为0.44mM，双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷为2mM，N-乙酰基半胱氨酸为10mM，pH为7.40的组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液。
实施例7.第三保存·保护溶液和第四保存·保护溶液的中间液
在无菌条件下，把硝酸甘油和用第一保存·保护溶液和第二保存·保护溶液的混合液溶解的双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷和N-乙酰基半胱氨酸加在500毫升的第一保存·保护溶液和第二保存·保护溶液的混合液中。之后马上加入氢氧化钠溶液来调节pH值，就能得到硝酸甘油为0.44mM，双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷为2mM，N-乙酰基半胱氨酸为10mM，pH为7.40的织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液。
实施例8第三保存·保护溶液的检验
1目的
用杂种成犬进行左肺移植术，来观察本发明的组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液的脏器灌流及保存的效果。
2方法
把体重在7.7-15.7公斤之间的60头杂种成犬根据身长和体重相近的2头配成1对(脏器提供犬和脏器受容犬)共配成30对。无差别的分成四群，供实验使用。
首先，把脏器提供犬用二氟氯溴乙烷麻醉。在灌流之间，把前列腺素E1注入到肺动脉中来扩张肺血管。按岛利浦法，从左肺动脉把4℃的被试验溶液70ml/kg(在第一实验群，用第三保存·保护溶液；在第二实验群，用第一保存·保护溶液；在第三实验群，用Low Potassium Dextran Glucose溶液；在第四实验群，用University of Wisconsin溶液)，从50厘米的高度灌流提供犬的双肺。灌流后，把双肺和心脏一块儿摘出，保存在4℃1000ml的同一被试验溶液中。30小时后，从被保存的右肺的上叶和下叶各取2块组织，用于走查电子显微镜和透过电子显微镜的观察。切除脏器受容犬的左肺，按威依斯法移植保存的左肺给脏器受容犬，并开始血液再灌流。在再灌流后30分的时候，把潮气量降低到原来的三分之二，结扎右肺动脉和右主支气管。在再灌流后1，2，3，4，5，6小时的时候，测定动脉血氧分压，最大气道内压，肺动脉压。并在6小时的时候，测定心脏排血量，左心房压，算出移植肺的血管阻力值。测定完各项指标后把脏器受容犬处死。从移植肺的上叶和下叶各取2块组织，其中2块组织用于HE染色以观察病理所见。测定另2块组织的湿重量和干重量，算出湿重量和干重量的比值
3结果
1)接受左肺移植并被结扎了右肺动脉和右主支气管的脏器受容犬，只能依靠移植的左肺来生存。在6小时的再灌流过程中，用第三保存·保护溶液保存的第一实验群12头脏器受容犬和用第一保存·保护溶液保存的第二实验群的6头脏器受容犬全部生存，而用Low Potassium Dextran Glucose溶液所保存的第三实验群6头中的1头和用University of Wisconsin溶液所保存的第四实验群6头中的4头脏器受容犬的再灌流过程中死亡。第一实验群和第二实验群的生存率比第四实验群具有良好的数值，它们之间存在有意义的差值。
2)表5表示了各个实验群的动脉血氧分压的结果，用第三保存·保护溶液保存的移植肺的动脉血氧分压，在再灌流后2，3，4，5，6小时的时候比用第一保存·保护溶液和LowPotassium Dextran Glucose溶液所保存的移植肺的动脉血氧分压，在再灌流后2，3小时的时候比用UniversityofWisconsin溶液所保存的移植肺的动脉血氧分压具有良好的数值，它们之间存在有意义的差值，而且，用本发明的第三保存·保护溶液保存的移植肺在再灌流6小时的时候仍具有良好的换气功能。
3)表6表示了各个实验群的最大气道内压的结果，用第三保存·保护溶液保存的第一实验群的最大气道内压在再灌流后没有增高倾向，并在再灌流后5，6小时的时候比第二实验群的最大气道内压具有有意义的低值。
4)表7表示了各个实验群的移植肺的血管阴力值。在四个实验群之间不存在着有意义的差值。但是，可以看到第一实验群显示了比第二实验群和第三实验群低的数值。
5)表8表示了各个实验群的作为移植肺的浮种指标的湿重量和干重量的比值的结果。用第三保存·保护溶液保存的移植肺的湿重量和干重量的比值，有意义的低于用第一保存·保护溶液，Low Potassium DextranGlucose溶液和Universityof Wisconsin溶液保存的移植肺的湿重量和干重量的比值。
6)HE染色病理标本观察的结果是，用第三保存·保护溶液保存的移植肺没有1例表现出肺水肿，用第一保存·保护溶液，Low PotassiumDextran Glucose溶液和University ofWisconsin溶液保存的移植肺均表现出肺水肿。
7)走查电子显微镜观察的结果是，用第三保存·保护溶液保存30小时之后的肺显示了正常的血管内皮构造，而用第一保存·保护溶液，LowPotassium Dextran Glucose溶液和University of Wisconsin溶液保存的肺均表现出血管内皮细胞的浮肿和向血管腔内凸起。
8)透过电子显微镜观察的结果是，用第三保存·保护溶液保存30小时之后的肺表示了几乎正常的血管内皮细胞超微结造，而用第一保存·保护溶液，Low Potassium DextranGlucose溶液和University of wisconsin溶液保存的肺均表现出血管内皮细胞向血管腔内凸起，血管内皮细胞内的超微构造被破坏，有很多的空胞产生。
实施例9脏器保存溶液中糖类的重要性的检验
1.方法
用Euro-Collins液，把它含有的葡萄糖(3.5％)用海藻糖(3.5％或7％)代替，制作出含有3.5％的海藻糖(3.5％TEC)或7％海藻糖(7％TEC)的溶液。3.5％TEC溶液的糖百分比浓度与Euro-Collins液的糖百分比浓度相同。7％TEC溶液的糖摩尔浓度与Euro-Collins液的糖摩尔浓度相同。
把体重在7.6-13.2公斤的34头杂种成犬根据身长和体重相近的2头配成1对(脏器提供犬和脏器受容犬)共配成17对。无差别的分成3群。用前述的方法麻醉，灌洗提供犬的双肺。在第一群，用3.5％TEC溶液；在第二群，用7％TEC溶液；在第三群，用Euro-Collins液。灌洗后，在4℃保存12小时。之后，用Veith的方法移植保存的左肺并开始血液再灌流。吸入氧气浓度为50％。在再灌流后40，70，130分的时候，一时阻断右肺动脉，测定动脉血氧分压，最大气道内压，肺动脉压。测定完后把脏器受容犬处死。从移植肺的上叶和下叶各取2块组织，其中2块组织用于HE染色以观察病理所见。测定另2块组织的湿重量和干重量，算出湿重量和干重量的比值。
2.结果
1)糖类表1表示了各实验群的动脉血氧分压的结果。用3.5％TEC溶液和7％TEC溶液保存的移植肺在再灌流130分以后仍具有良好的换气功能。用它们保存的移植肺在再灌流后40，70，130分的时候比用Euro-Collins液保存的移植肺的动脉血氧分压具有有意义的良好数值。
2)HE染色病理标本观察的结果是，用3.5％TEC溶液(5例)和7％TEC溶液(6例)保存的移植肺在再灌流130分以后没有1例表现肺水肿，而用Euro-Collins液保存的移植肺6例全部表现肺水肿。
实验10脏器保存溶液中糖类的重要性的检验
用第一种保存·保护液。把它含有的海藻糖，分别用葡萄糖，蔗糖，麦芽糖，或蜜三糖代替，制作出含有相同摩尔浓度糖的第一种保存·保护液的各种变型溶液。把第一种保存·保护液与它的各种变型溶液比较。
1.方法
把体重在250-300克的30头雄性大白鼠无差别的分成5群。麻醉后，灌洗大白鼠的双肺。在第一群，用第一种保存·保护液；在第二群，用含有葡萄糖的第一种保存·保护液的变型溶液；在第三群，用含有蔗糖的第一种保存·保护液的变型溶液；在第四群，用含有麦芽糖的第一种保存·保护液的变型溶液；在第五群，用含有蜜三糖的第一种保存·保护液的变型溶液。灌洗后，在4℃保存14小时。之后，在体外灌流的模型中，用大白鼠血液再灌流保存的左肺。吸入氧气浓度为100％。在再灌流后10，20，30，40，50，60分的时候，测定动脉血氧分压，最大气道内压，肺动脉压。测定完后，从再灌流的左肺的上叶和下叶取1块组织，测定肺组织的湿重量和干重量，算出湿重量和干重量的比值。
2.结果
1)糖类表2表示了各实验群的动脉血氧分压的结果。用含有海藻糖的第一种保存·保护液保存的左肺的动脉血氧分压在再灌流过程中没有降低，在再灌流60分钟后仍具有良好的换气功能。而其他四群的动脉血氧分压在再灌流过程中都有不同程度的降低。第一群的动脉血氧分压比用含有葡萄糖，麦芽糖，蜜三糖的第一种保存·保护液的变型溶液的其他三群具有有意义的良好数值。
2)糖类表3表示了各实验群的最大气道内压的结果。用含有海藻糖的第一种保存·保护液保存的左肺在再灌流过程中最大气道内压没有升高。而其他四群的最大气道内压在再灌流过程中都有不同程度的升高。第一群的最大气道内压比用含有葡萄糖，麦芽糖，蜜三糖的第一种保存·保护液的变型溶液的其他三群具有有意义的良好数值。
3)糖类表4表示了各实验群的作为肺的浮肿指标的湿重量和干重量的比值。用含有海藻糖的第一种保存·保护液保存的左肺的湿重量和干重量的比值，有意义的低于用含有葡萄糖，蔗糖，麦芽糖，或蜜三糖的第一种保存·保护液的变型溶液保存的左肺的湿重量和干重量的比值。
3.讨论
海藻糖是由两个分子葡萄糖1，1结合而成的非还元性二糖，分子量为342。在自然界，它存在于霉菌，酵母，一些沙漠植物和一些昆虫体内。当这些生物处于应激的环境，例如干燥，低温，高热的时候，它们便在体内用葡萄糖合成大量的海藻糖来保护细胞。当这些生物重新处于正常的环境的时候，它们就把这些海藻糖又分解成葡萄糖。
以上的实验结果证明在脏器保存中，脏器保存·保护液中的糖具有脏器保存效果。海藻糖比葡萄糖，蔗糖，麦芽糖，蜜三糖等其他糖类具有更好的脏器保存效果。
实施例11脏器保存溶液中非透过性阴离子的重要性的检验
把第一种保存·保护液含有100mmol/L的葡萄糖酸根和25mmol/L的磷酸根，和第一种保存·保护液的变型液不含有葡萄糖酸根，含有100mmol/L的lactobionate酸根和25mmol/L的磷酸根，与含有8mmol/L的葡萄糖酸根和75mmol/L的磷酸根的第一种保存·保护液的变型液，不含有葡萄糖酸根而含有8mrnol/L的lactobionate酸根和75mmol/L的磷酸根的第一种保存·保护液的变型液比较。
1.方法
把体重在12.0-24.5公斤的40头杂种成犬根据身长和体重相近的2头配成1对(脏器提供犬和脏器受容犬)共配成20对。无差别的分成4群。用前述的方法麻醉，灌洗提供犬的双肺。在第一群，用第一种保存·保护液；在第二群，用含有100mmol/L的lactobionate酸根和25mmol/L的磷酸根的变型液；在第三群，用含有8mmol/L的葡萄糖酸根和75mmol/L的磷酸根的变型液；在第四群，用含有8mmol/L的lactobionate酸根和75mmol/L的磷酸根的变型液。灌洗后，在4℃保存48小时。之后，用Veith的方法移植保存的左肺并开始血液再灌流。吸入氧气浓度为50％。在再灌流后1，2，3，4，5，6小时的时候，一时阻断右肺动脉，测定动脉血氧分压，最大气道内压，肺动脉压。测定完后把脏器受容犬处死。
结果
用第一种保存·保护液(含有100mmol/L的葡萄糖酸根和25mmol/L的磷酸根)和含有100mmol/L的lactobionate酸根和25mmol/L的磷酸根的变型液保存移植肺的脏器受容犬各5头在6小时的观察中没有一头死亡，而用含有8mmol/L的葡萄糖酸根和75mmol/L的磷酸根的变型液和用含有8mmol/L的lactobionate酸根和75mmol/L的磷酸根的变型液保存移植肺的脏器受容犬各5头在6小时的观察中分别只有一头生存，其他的各4头全部死亡。用第一种保存·保护液和含有100mmol/L的lactobionate酸根的变型液保存移植肺的第一群，第二群的生存率，比只含有8mmo/L葡萄糖酸根或8mmol/Lactobionate酸根的第三群，第四群具有有意义的良好数值。
3.讨论
葡萄糖酸根，lactobionate酸根等分子量大，是细胞膜非透过性阴离子。而氯离子，磷酸根等分子量小，是细胞膜透过性阴离子。脏器保存·保护液中的细胞膜透过性阴离子在脏器保存中，能透过细胞膜，从细胞外进入细胞内，把钠离子和水分子带入细胞内，引起细胞浮肿。葡萄糖酸根，lactobionate酸根细胞膜非透过性阴离子则不能透过细胞膜，从而达到能防止细胞浮肿的目的。
实施例12 脏器保存溶液中3′，5′-环状一磷酸腺苷的类似物重要性的检验
双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷，8-溴基-3′，5′-环状一磷酸腺苷等3′，5′-环状一磷酸腺苷的类似物在脏器保存过程中，能提高组织脏器中3′，5′-环状一磷酸腺苷的浓度。
把第一种保存·保护液(不含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷)作为对照，与含有2mM双丁酰基3′，5-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的变型液比较，来讨论双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷在脏器保存中的重要性。
1.方法
把体重在250-300克的12只雄性大白鼠无差别的分成2群。麻醉后，灌洗大白鼠的双肺。在第一群，用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷第一种保存·保护液的变型液；在第二群，用第一种保存·保护液。灌洗后，在4℃保存4小时。之后，在体外灌流的模型中，用被人工肺脱氧的含有牛洗净红细胞的Krds液再灌流保存的双肺。吸入气体为空气。在再灌流后10，20，30，40，50分的时候，测定血氧饱和度，短路率，动脉血氧分压，最大气道内压，肺动脉压，肺血管阻力。
2.结果
1)环状腺苷表1表示了二个实验群的血氧饱和度的结果。用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的变型液保存的双肺的血氧饱和度比作为对照的不含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液保存的双肺的血氧饱和度具有有意义的良好数值。
2)环状腺甘表2表示了二个实验群的短路率的结果。用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的变型液保存的双肺的短路率只有轻度升高。而作为对照的不含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的短路率在再灌流过程中明显升高。第一群的短路率比第二群具有有意义的良好数值。
3)环状腺苷表3表示了最大气道内压的结果。用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的变型液保存的双肺的最大气道内压比作为对照的不含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液保存的双肺的最大气道内压有有意义的良好数值。
4)环状腺苷表4表示了平均肺动脉压的结果。用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的变型液保存的双肺的平均肺动脉压只有轻度升高。而作为对照的不含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的平均肺动脉压在再灌流过程中明显升高。第一群的平均肺动脉压比第二群具有有意义的良好数值。
5)环状腺苷表5表示了肺血管阻力的结果。用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的变型液保存的双肺的肺血管阻力只有轻度升高。而作为对照的不含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的肺血管阻力在再灌流过程中明显升高。第一群的肺血管阻力比第二群具有有意义的良好数值。
实施例13脏器保存溶液中3′，5′-环状一磷酸腺苷的类似物重要性的检验
与实施例12同样把第一种保存·保护液(不含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷)作为对照，与含有2mM双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷第一种保存·保护液的变型液比较，来讨论双丁酰基3′，5-环状一磷酸腺苷在脏器保存中的重要性。
1.方法
把体重在250-300克的14头雄性大白鼠无差别的分成2群。麻醉后，灌洗大白鼠的双肺，在第一群，用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷第一种保存·保护液的变型液；在第二群，用第一种保存·保护液。灌洗后，在4℃保存14小时。之后，在体外灌流的模型中，用大白鼠血液再灌流保存的左肺，吸入氧气浓度为100％。在再灌流后10，20，30，40，50，60分的时候，测定短路率，动脉血氧分压，最大气道内压，肺动脉压。测定完后，从再灌流的左肺的上叶和下叶各取1块组织，测定肺组织的湿重量和干重量，算出湿重量和干重量的比值。
2.结果
1)环状腺苷表6表示了二个实验群的短路率的结果。用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的变型液保存的左肺的短路率在再灌流过程中没有升高。而作为对照的不含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液保存的左肺的短路率在再灌流过程中明显升高。第一群的短路率比第二群具有有意义的良好数值。
2)环状腺苷表7表示了动脉血氧分压的结果。用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的变型液保存的左肺的动脉血氧分压在再灌流过程中没有降低，在再灌流60分以后仍具有良好的换气功能，而不含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液保存的左肺的动脉血氧分压在再灌流过程中始终处于低水平。第一群的动脉血氧分压比第二群具有有意义的良好数值。
3)环状腺苷表8表示了最大气道内压的结果。用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的变型液保存的左肺的最大气道内压几乎没有升高，而作为对照的不含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的最大气道内压在再灌流过程中明显升高。第一群的最大气道内压比第二群具有有意义的良好数值。
4)环状腺苷表9表示了平均肺动脉压的结果。用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液左肺的平均肺动脉压在再灌流过程中逐渐升高。第一群的平均肺动脉压比第二群具有有意义的良好数值。
5)环状腺苷表10表示了作为肺的浮肿指标的湿重量和干重量的比值的结果。用含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液的变形液保存的左肺的湿重量和干重量的比值，有意义的低于作为对照的不含有双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷的第一种保存·保护液保存的左肺的湿重量和干重量的比值。
3.讨论
3′，5′-环状一磷酸腺苷是重要的细胞内信号传递物质之一，它具有维持血管内皮细胞间的结合，保持血管内皮屏障，调节血管的透过性，有防止白细胞，血小板付着血管内皮细胞机能，和扩张血管作用。在脏器移植过程中，由于缺血和再灌流，组织脏器中的3′，5′-环状一磷酸腺苷水平降低，结果造成血管机能失调，进一步造成移植脏器机能失调。
双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷，8-溴基-3′，5′-环状一磷酸腺苷等是3′，5′-环状一磷酸腺苷的类似物，在脏器保存过程中，能提高组织脏器中3′，5′-环状一磷酸腺苷的浓度。
双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷是细胞膜透过性物质。它进入细胞内分解为3′，5′-环状一磷酸腺苷，同时，双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷本身又具有抑止3′，5′-环状一磷酸腺苷分解酶活性的作用，从而提高细胞内的3′，5′-环状一磷酸腺苷的水平。
8-溴基-3′，5′-环状一磷酸腺苷也是细胞膜透过性物质。它进入细胞内分解为3′，5′-环状一磷酸腺苷。同时，8-溴基-3′，5′-环状一磷酸腺苷本身又具有3′，5′-环状一磷酸腺苷同样的作用。从而提高细胞内的3′，5′-环状一磷酸腺苷的水平。
以上的实验结果证明在脏器保存中，脏器保存·保护液中的双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷，能提高保存后脏器的机能，具有良好的脏器保存效果。
实施例14脏器保存溶液中一氧化氮前驱物和3′，5′-环状一磷酸鸟苷类似物的重要性的检验
把第一种保存·保护液(不含有硝酸甘油)作为对照，与含有0.44mM的硝酸甘油第一种保存·保护液的变型液比较，来讨论硝酸甘油等在脏器保存中能提高组织脏器中3′，5′-环状一磷酸鸟苷的浓度物质的重要性。
1.方法
把体重在250-300克的12头雄性大白鼠无差别的分成2群。麻醉后，灌洗大白鼠的双肺。在第一群，用含有硝酸甘油第一种保存·保护液的变型液；在第二群，用第一种保存·保护液。灌洗后，在4℃保存4小时。之后，在体外灌流的模型中，用被人工肺脱氧的含有牛洗净红细胞的Krds液再灌流保存的双肺。吸入气体为空气。在再灌流后10，20，30，40，50分的时候，测定血氧饱和度，短路率，动脉血氧分压，最大气道内压，肺动脉压，肺血管阻力。
2.结果
1)硝酸甘油表1表示了二个实验群的血氧饱和度的结果。用含有硝酸甘油的第一种保存·保护液的变型液保存的双肺在再灌流过程中血氧饱和度只有轻度降低。而作为对照的不含有硝酸甘油的第一种保存·保护液的血氧饱和度在再灌流过程中明显降低。第一群的血氧饱和度比第二群具有有意义的良好数值。
2)硝酸甘油表2表示了二个实验群的短路率的结果。用含有硝酸甘油的第一种保存·保护液的变型液保存的双肺的短路率只有轻度升高。而作为对照的不含有硝酸甘油的第一种保存·保护液的短路率在再灌流过程中明显升高。第一群的短路率比第二群具有有意义的良好数值。
3)硝酸甘油表3表示了动脉血氧分压的结果。用含有硝酸甘油的第一种保存·保护液的变型液保存的双肺的动脉血氧分压在再灌流过程中比不含有硝酸甘油的第一种保存·保护液保存的双肺具有有意义的良好数值。
4)硝酸甘油表4表示了最大气道内压的结果。用含有硝酸甘油的第一种保存·保护液的变型液保存的双肺的最大气道内压只有轻度升高。而作为对照的不含有硝酸甘油的第一种保存·保护液的最大气道内压在再灌流过程中明显升高。第一群的最大气道内压比第二群具有有意义的良好数值。
5)硝酸甘油表5表示了平均肺动脉压的结果。用含有硝酸甘油的第一种保存·保护液的变型液保存的双肺的平均肺动脉压比不含有硝酸甘油的第一种保存·保护液保存的双肺具有有意义的良好数值。
6)硝酸甘油表6表示了肺血管阻力的结果。用含有硝酸甘油的第一种保存·保护液的变型液保存的双肺的肺血管阻力在再灌流过程中明显升高。第一群的肺血管阻力比第二群具有有意义的良好数值。
3.讨论
一氧化氮(NO)是重要的细胞间信号传递物质之一。它能刺激3′，5′-环状一磷酸鸟苷合成酶合成大量的3′，5′-环状一磷酸鸟苷。3′，5′-环状一磷酸鸟苷(cGMP)是重要的细胞内信号传递物质之一。NO/cGMP信号传递系统是非常重要的信号传递系统之一。它能调节血管的透过性，有防止白细胞，血小板付着血管内皮细胞机能，和扩张血管作用。在脏器移植过程中，由于缺血和再灌流血管中的一氧化氮和3′，5′-环状一磷酸鸟苷水平降低，结果造成血管机能失调，进一步造成移植脏器机能失调。
硝酸甘油，硝普钠等是一氧化氮的前驱体，能在体内产生一氧化氮。激活3′，5′-环状一磷酸鸟苷合成酶，合成大量的3′，5′-环状一磷酸鸟苷，从而提高组织，细胞中的3′，5′-环状一磷酸鸟苷的浓度。8-溴基-3′，5′-环状一磷酸鸟苷等是3′，5′-环状一磷酸鸟苷的类似物，在脏器保存过程中，能提高组织脏器中3′，5′-环状一磷酸鸟苷的浓度。
以上的实验结果证明在脏器保存中，脏器保存·保护液中的硝酸甘油，能提高保存后脏器的机能，具有良好的脏器保存效果。
实施例15 N-乙酰基半胱氨酸等自由氧基清除剂抑制肺缺血再灌流损伤的检验
目的
1.方法
把体重在10.0-12.0公斤的26头杂种成犬根据身长和体重相近的2头配成1对(脏器提供犬和脏器受容犬)共配成13对。无差别的分成2群。把脏器提供犬双肺和心脏一块儿摘出，放在37℃的脏器受容犬的胸腔内，而后，按Veith法移植保存的左肺给脏器受容犬，并开始血液再灌流。第一实验群，为在再灌流之前，通过肺动脉，注入含有N-乙酰基半胱氨酸的生理盐水；在第二实验群，只注入生理盐水。温血阻断时间为100分钟。吸入氧气浓度为50％。在再灌流后10，40，70，130分的时候，一时阻断右肺动脉血流，测定动脉血氧分压，最大气道内压，肺动脉压。测定完各项指标后把脏器受容犬处死。从移植肺的上叶和下叶取2块组织，用于HE染色以观察病理所见。
结果
1)N-乙酰基半胱氨酸表1表示了动脉血氧分压的结果。第一实验群的移植肺的动脉血氧分压，在再灌流过程中没有降低，在再灌流130分以后仍具有良好的数值。而第二实验群的动脉血氧分压在再灌流过程中明显降低。第一群的动脉血氧分压比第二群具有有意义的良好数值。
2)肉眼及HE染色病理标本观察的结果是，第一实验群的移植肺5例中没有1例表现出肺水肿，而第二实验群的移植肺的8例全部表现出肺水肿。
3.讨论
缺血和再灌流过程中，有大量的自由氧基产生，造成组织脏器损伤，同时自由氧基又和一氧化氮结合，造成组织细胞中的一氧化氮水平降低。N-乙酰基半胱氨酸等自由氧基清除剂在缺血再灌流过程中，能清除自由氧基，抑制由它引起的组织脏器缺血再灌流损伤，同时又对于维持组织细胞中的一氧化氮水平有益。
N-乙酰基半胱氨酸有SH基，本身具有抗氧化活性，同时又能通过谷胱甘肽或半胱氨酸，来参与抗氧化活动。
以上的实验结果证明N-乙酰基半胱氨酸是非常有效的自由氧基清除剂。
在脏器保存液中的N-乙酰基半胱氨酸能清除在缺血和再灌流过程中产生的自由氧基，防止脏器损伤之外，还有助于保持组织细胞中的一氧化氮水平。另一方面，N-乙酰基半胱氨酸还能提供在由硝酸甘油产生一氧化氮过程中所需的SH基，也有利于保持组织细胞中的一氧化氮水平。
| 表4.移植肺干湿重量 | |
| 第一实验群 | 5.72±0.21 |
| 第二实验群 | 6.52±0.71 |
| 第三实验群 | 7.00±0.26 |
| 表8.移植肺干湿重量 | |
| 第一实验群 | 5.1±0.2 |
| 第二实验群 | 6.8±0.6 |
| 第三实验群 | 6.9±0.2 |
| 第四实验群 | 7.7±0.5 |
| 糖类表4.移植肺湿重量和干重量的比值 | |
| 第一实验群 | 6.3±0.6 |
| 第二实验群 | 11.7±1.1 |
| 第三实验群 | 10.8±1.3 |
| 第四实验群 | 13.0±1.0 |
| 第五实验群 | 13.0±1.7 |
| 第一实验群的移植肺湿重量和干重量的比值比第二，第三，第四，第五实验群有有意差，p＜0.05。 | |
| 环状腺苷表10.移植肺湿重量和干重量的比值 | |
| 第一实验群 | 6.0±0.6 |
| 第二实验群 | 13.4±1.2 |
| 第一实验群的移植肺湿重量和干重量的比值比第二实验群有有意差，p＜0.001。 | |
Claims (20)
1.一种组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：在1000毫升水溶液中，含有以下成分，渗透压为270-450mOsm/L，pH在7-8间
小分子糖类 5-240mM
钠离子 5-140mM
钾离子 4-140mM
缓冲物质 12-65mM
细胞膜非透过性阴离子 1-120mM
胶质渗透压物质 1-80gm/L
其中小分子糖类为各种单糖或低聚糖；
缓冲物质为磷酸氢根、磷酸二氢根、碳酸氢根、氨基酸、多酞之一种或多种；
细胞膜非透过性阴离子为葡萄糖酸根和/或Lactobionate酸根；
胶质渗透压物质为羟乙基淀粉、低分子右旋糖酐、蛋白质、血清之一种或多种。
2.按权利要求1所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：小分子糖类为葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、密三糖。
3.按权利要求1所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：小分子糖类选择为海藻糖。
4.按权利要求3所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：细胞膜非透过性阴离子选择为葡萄糖酸根；胶质渗透压物质选择为羟乙基淀粉；缓冲物质选择为磷酸根、磷酸氢二根。
5.按权利要求4所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：在1000毫升水溶液中，理想的成分范围如下，其渗透压为300-380mOsm//L，pH在7.2～7.6之间
海藻糖 100-240mM
钠离子 20-120mM
钾离子 20-130mM
磷酸二氢根和/或磷酸氢根 12-60mM
葡萄糖酸根 70-120mM
羟乙基淀粉 20-40gm/L
6.按权利要求5所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于钾钠离子含量分别为：
钾离子 20-70mM
钠离子 50-120mM
7.按权利要求5所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于钾钠离子含量分别为：
钾离子 70-120mM
钠离子 20-50mM
8.按权利要求1所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：溶液中还可以含有有机酸如乳酸、醋酸、丙酸、桔橼酸、β-羟基丁酸等。
9.按权利要求1所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：溶液中还可以含有镁离子、钙离子。
10.一种组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：在1000毫升水溶液中，含有以下成分，其渗透压为300～650mOsm/L，pH在7～8之间。
小分子糖类 5-240mM
钠离子 5-140mM
钾离子 4-140mM
缓冲物质 12-65mM
细胞膜非透过性阴离子 1-120mM
胶质渗透压物质 1-80gm/L
3′，5′-环状一磷酸腺苷的类似物 1-5mM
一氧化氮的前驱体或3′，5-环状一磷酸鸟苷的类似物 0.1-10mM
自由氧基清除剂 0.1-20mM
其中小分子糖类为各种单糖或低聚糖；
缓冲物质为磷酸氢根、磷酸二氢根、碳酸氢根、氨基酸、多酞之一种或多种；
细胞膜非透过性阴离子为葡萄糖酸根和/或Lactobionate酸根；胶质渗透压物质为羟乙基淀粉、低分子右旋糖酐、蛋白质、血清之一种或多种；
3′，5′-环状一磷酸腺苷的类似物可以是双丁酰基3′，5′-环状一磷酸腺苷、8-溴基-3′，5′-环状一磷酸腺苷；
一氧化氮前驱体可以是硝酸甘油，硝普钠；
3′，5′-环状一磷酸鸟苷的类似物可以是8-溴基-3′，5′-环状一磷酸鸟苷；
自由氧基清除剂，可以为N-乙酰基半胱氨酸、谷胱甘肽。
11.按权利要求10所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：小分子糖类为葡萄糖，蔗糖，麦芽糖或密三糖。
12.按权利要求10所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：小分子糖类选择为海藻糖。
13.按权利要求12所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：细胞膜非透过性阴离子选择为葡萄糖酸根；胶质渗透压物质选择为羟乙基淀粉；缓冲物质选择为磷酸根、磷酸氢二根；3′，5′-环状一磷酸腺苷的类似物为双丁酰基3′，5-环状一磷酸腺苷；一氧化氮前驱体为硝酸甘油；自由氧基消除剂为N-乙酰基半胱氨酸。
14.按权利要求13所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：在1000毫升水溶液中，理想的成分范围如下，其渗透压为300-380mOsm/L，pH在7.2～7.6之间
海藻糖 100-240mM
钠离子 20-120mM
钾离子 20-130mM
磷酸二氢根和/或磷酸氢根 12-60mM
葡萄糖酸根 70-120mM
羟乙基淀粉 20-40gm/L
双丁酰基3′，5′-双状一磷酸腺苷硝的甘 1-5mM
硝酸甘油 0.1-20mM
N-乙酰基半胱氨酸 0.1-15mM
15.按权利要求14所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于钾钠离子含量分别为：
钾离子 20-70mM
钠离子 50-120mM
16.按权利要求14所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于钾钠离子含量分别为：
钾离子 70-120mM
钠离子 20-50mM
17.按权利要求10所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：溶液中还可以含有有机酸如乳酸、醋酸、丙酸、桔橡酸、β-羟基丁酸。
18.按权利要求10所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：溶液中还可以含有镁离子，钙离子。
19.按权利要求5所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：羟乙基淀粉置换度在0.4-0.8之间，平均分子量为50000-800000。
20.按权利要求14所述组织脏器移植用保存溶液·手术等时组织脏器保护溶液，其特征在于：羟乙基淀粉置换度在0.4-0.8之间，平均分子量为50000-800000。
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