CN117720405A - 一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基]‑2,2,2‑三氟乙酮的合成方法，属于精细化学品技术领域。所述方法包括：化合物A在催化剂、碱存在下，与化合物B反应，得到化合物C，即1‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基]‑2,2,2‑三氟乙酮，本发明的技术方案与现有技术相比，本发明的方案可以将原料全部转化成镁锂试剂，镁锂试剂的活性比苯基锂试剂活性低一些，在合适的温度下与三氟乙酸乙酯可以得到此环境较为稳定的产品，反应单一，反应液副反应少，纯化简单，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的合成方法。
背景技术
新一代犬用口服体外驱虫药尼可信(NexGard)(通用名：阿福拉纳咀嚼片)，是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。
1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮是合成阿福拉纳的关键中间体，现有的技术方法，如专利WO2011054436 A2公开的产品合成方法，以3-氯-5-三氟甲基溴苯为原料，通过金属镁制成格式试剂来合成该产品，反应收率78％，但是产品中会有脱氯的杂质，造成很难得到搞纯度的产品，给纯化带来很大困难，在往后做阿福拉纳API时会一直衍生化下去，得不到符合质量标准的阿福拉纳API。
本申请的发明人通过重现WO2011054436中的方法，发现其产品纯度、收率、反应条件等还有进一步提高的空间。
发明内容
针对现有技术存在的1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮工艺存在的收率不高，杂质多，反应苛刻，产品纯度不高的技术问题，本发明以3-氯-5-三氟甲基溴苯为原料，在催化剂、碱存在下进行取代反应，得到1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮。
为解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的合成方法，包括：化合物A在催化剂、碱存在下，与化合物B反应，得到化合物C，即1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮；反应过程如下所示：
其中，所述的碱选自正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂中的至少一种。优选的，所述碱为正丁基锂。
所述催化剂选自异丙基氯化镁、甲基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、乙基氯化镁中的至少一种。优选的，所述催化剂为异丙基氯化镁，有利于反应的进行。
所述化合物A与化合物B的摩尔比为1:1至1:2。优选的，所述化合物A与化合物B的摩尔比为1:1.2至1:2。更优选的，所述化合物A与化合物B的摩尔比为1:1.5、1:1.8、1:2。
在一些实施方式中，反应温度为-80℃-10℃。优选的，反应温度为-70℃至-10℃。最优选的，反应温度为-60℃。
在一些实施方式中，上述反应在惰性气氛下进行，所述的惰性气氛选自氩气氛围、氮气氛围、氦气氛围中的至少一种。
在一些实施方式中，上述反应的反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。优选的，反应溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方式中，所述催化剂与化合物B的摩尔比为0.4:1至0.6:1。优选的，所述催化剂与化合物B的摩尔比为0.5:1至0.6:1。更优选的，所述催化剂与化合物B的摩尔比为0.52:1。
在一些实施方式中，所述碱与化合物B的摩尔比为1:1至1:2。优选的，所述碱与化合物B的摩尔比为1.2:1至1.8:1。更优选的，所述碱与化合物B的摩尔比为1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7。
在一些实施方式中，反应完全后，可进一步进行后处理，所述后处理包括：加入水和HCl调节PH小于5，分液，洗涤，干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得到化合物C。优选的，反应完全后，可进一步进行后处理，所述后处理包括：加入水和HCl调节PH小于5，分液，上层有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经减压蒸馏得到化合物C。
在一些实施方式中，一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的合成方法，包括：化合物A在四氢呋喃中，于-70℃至-50℃下，置换成氮气氛围，加入异丙基氯化镁、正丁基锂和化合物B，逐渐升温至-20℃反应至反应完全；加入水和HCl调节PH小于5，分液，上层有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经减压蒸馏得到化合物C。
本发明中，为了提高反应的收率和产品纯度，反应需要严格控制水分含量，所述控制水分含量在2000ppm以下，包括但不限于：使用的容器需要经过干燥，购买的溶剂需要重新蒸馏或干燥除水以控制水分含量。
本发明中，为了提高反应的收率和产品纯度，反应需要严格控制反应温度，所述控制反应温度包括但不限于：加入最后一个反应底物如化合物B或化合物A之前，反应温度控制在-70℃至-50℃，加入最后一个反应底物如化合物B或化合物A之后，缓慢升高温度，使反应在-20℃下进行反应。
与现有技术相比，本发明包括以下有益的技术效果：
本发明的技术方案采用的合成方法，与现有技术相比，本发明的技术方案创新点在于以3-氯-5-三氟甲基溴苯为起始原料，在异丙基氯化镁和丁基锂存在下，可以将原料全部转化成镁锂试剂，镁锂试剂的活性比苯基锂试剂活性低一些，在合适的温度下与三氟乙酸乙酯可以得到此环境较为稳定的产品。反应单一，反应液副反应少。与文献WO2011054436中用镁把3-氯-5-三氟甲基溴苯做成格式试剂相比，显得有优势，格式试剂，活性低，需要更高温度才能跟三氟乙酸乙酯反应，同时存在较大的脱溴杂质和偶联杂质，导致反应不好控，纯化困难，收率低等特点。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物1”和“式1所示的化合物”和“式1”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，任选表示可以进行也可以不进行，如，任选后处理，表示可以进行后处理，也可以不进行后处理。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升。
本发明中，GC表示气相色谱法。
本发明中，反应完全表示反应原料剩余1％以下。
实施例1
在干燥的3L反应瓶中加入四氢呋喃1295mL、3-氯-5-三氟甲基溴苯259.45g，降温至-70℃，置换成氮气氛围，加入异丙基氯化镁260mL，搅拌15min，随后滴加正丁基锂416ml，维持体系温度在-50℃至-60℃左右0.5小时，随后滴加三氟乙酸乙酯270g，保持温度-60℃--50℃，保温反应1小时，逐渐升温反应至-20℃，反应8h。GC检测原料小于0.2％，则视为反应到达终点。向体系中加入水250ml和2M HCl600ml调节PH小于5，分液，上层有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经减压蒸馏得到化合物C，257.6g，收率：93％，纯度99.9％。
实施例2
按照实施例1中的方法，考察反应中，溶剂、碱、催化剂对化合物C纯度和收率的影响。
表1溶剂、碱、催化剂对化合物C纯度和收率的影响
从表1可看出，经过筛选，我们选择四氢呋喃为溶剂，正丁基锂为碱，催化剂为异丙基氯化镁，化合物C产品可以达到99％以上纯度，收率可达93％以上。
实施例4
按照实施例1中的方法，固定四氢呋喃为溶剂，正丁基锂为碱，催化剂为异丙基氯化镁，其他条件不变，考察反应中反应温度，化合物A与化合物B的摩尔比，催化剂与化合物B的摩尔比，碱与化合物B的摩尔比对化合物C纯度和收率的影响。
表2改变工艺参数对化合物C纯度和收率的影响
从表2可看出，经过筛选，考虑成本，在温度范围为-70℃--50℃之间，化合物A:化合物B的比例为1:1.5，催化剂：化合物B的比例为0.5:1和碱：化合物B的比例为1:1.5时，有利于反应的进行。
对比实施例1
按照WO2011054436中方法制备化合物C，得到化合物C，215g，收率78％，通过液相检测，纯度93％。
对比实施例2
在干燥的3L反应瓶中加入四氢呋喃1295mL、3-氯-5-三氟甲基溴苯259.45g，降温至-50℃，置换成氮气氛围，加入异丙基氯化镁260mL，搅拌15min，随后滴加正丁基锂416ml，维持体系温度在-50℃至-30℃左右0.5小时，随后滴加三氟乙酸乙酯270g，保持温度-50℃--30℃，保温反应1小时，逐渐升温反应至-20℃，反应8h。GC检测原料小于0.2％，则视为反应到达终点。向体系中加入水250ml和2M HCl 600ml调节PH小于5，分液，上层有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经减压蒸馏得到化合物C，171.7g，收率：60％，纯度87％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的合成方法，包括：化合物A在催化剂、碱存在下，与化合物B反应，得到化合物C，即1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮；
其中，所述的碱选自正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂中的至少一种；所述催化剂选自异丙基氯化镁、甲基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、乙基氯化镁中的至少一种。
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述化合物A与化合物B的摩尔比为1:1至1:2。
3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，反应温度为-80℃-10℃。
4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，反应在惰性气氛下进行，所述的惰性气氛选自氩气氛围、氮气氛围、氦气氛围中的至少一种。
5.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
6.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述催化剂与化合物B的摩尔比为0.4:1至0.6:1。
7.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，所述碱与化合物B的摩尔比为1:1至1:2。
8.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，反应完全后，可进一步进行后处理，所述后处理包括：加入水和HCl调节PH小于5，分液，洗涤，干燥，过滤，浓缩，减压蒸馏得到化合物C。
9.一种1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的合成方法，包括：化合物A在四氢呋喃中，于-70℃至-50℃下，置换成氮气氛围，加入异丙基氯化镁、正丁基锂和化合物B，逐渐升温至-20℃反应至反应完全；加入水和HCl调节PH小于5，分液，上层有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经减压蒸馏得到化合物C。
10.根据权利要求1-9任一中所述的方法，其特征在于，反应需要严格控制水分含量，所述控制水分含量在2000ppm以下。
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