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CN117700434B - 一种具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN117700434B
CN117700434B CN202311436331.5A CN202311436331A CN117700434B CN 117700434 B CN117700434 B CN 117700434B CN 202311436331 A CN202311436331 A CN 202311436331A CN 117700434 B CN117700434 B CN 117700434B
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Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物的分子式为[Zn4 II(C16H12Br2N8‑H)4](ClO4)4·8CH3OH·5H2O，配体为4,6‑二(6‑溴吡啶‑2‑甲醛)嘧啶腙。本发明配合物对人乳腺癌细胞MCF‑7和肺癌细胞A549增殖均具有显著的抑制作用，抑制活性明显强于阳性对照药物顺铂，且对正常细胞HL‑7702无细胞毒性。本发明配合物对肿瘤细胞的抑制作用也强于单独使用配体本身。表明本发明具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物具有良好的体外抗肿瘤活性，有望开发成抗肿瘤药物。

Description

一种具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病。目前，化疗是治疗各类肿瘤最有效的方法之一。但现有的化疗药物普遍存在选择性差、耐药性强、毒副作用严重等局限性，严重影响患者术后的生活质量。因此，设计和合成具有高效、高选择性和低副作用的抗肿瘤药物是医学及化学领域研究中的重要方向。顺铂的发现开辟了金属配合物抗肿瘤药物研究的新领域。铂类抗肿瘤药物在临床上的成功应用，使人们对开发金属配合物抗癌药物产生极大的兴趣。药理学研究表明：金属离子与具有生物活性的有机配体配位后能形成双效协同效应，从而显著提高其抗肿瘤活性。研究表明，与单核和双核配合物相比，多核同金属和异金属配合物往往具有更加显著的生物活性。目前，关于抗肿瘤配合物的研究主要集中在单核和双核配合物，多核配合物的研究报道较少，四核Zn(II)配合物抗肿瘤活性的研究尚未见文献报道。
锌作为人体必需的一种微量元素，参与了体内碳酸酐酶、DNA聚合酶、RNA聚合酶等许多酶的合成及活性发挥，对许多细胞的分裂过程至关重要，是细胞代谢中的重要调节离子。因此，本发明通过合成具有嘧啶环的四核Zn(II)配合物，有望利用配体和金属的双效协同作用，寻找到高效低毒、副作用小的抗肿瘤药物。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题，本发明提出了一种具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物及其制备方法和应用，该配合物结构新颖且具有显著抗肿瘤活性。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
技术方案一：一种具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物，所述四核节点状Zn(II)配合物的分子式为[Zn4 II(C16H12Br2N8-H)4](ClO4)4·8CH3OH·5H2O，该配合物的主体结构如图4所示；
所述四核节点状Zn(II)配合物的配体为4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙，分子式为C16H12Br2N8，结构式如式(Ⅰ)所示：
进一步地，所述四核节点状Zn(II)配合物为正方晶系，P4(2)/nmc空间群，晶胞参数为：α＝90°，β＝90°，γ＝90°，
进一步地，所述配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙的制备方法包括以下步骤：
(1)将15mmol 4,6-二氯嘧啶分散于15mL水合肼中，室温下搅拌反应1h，然后将混合物缓慢加热至60℃持续反应，逐渐析出白色固体，得到4,6-二肼基嘧啶中间体粗品；
(2)将中间体粗品用乙醇和水的混合溶剂多次洗涤，得到4,6-二肼基嘧啶中间体，所述乙醇和水的体积比为1∶1，其中乙醇的浓度为99.7％；洗涤次数为3；
(3)将2mmol 4,6-二肼基嘧啶中间体与4.2mmol 6-溴吡啶-2-甲醛分别溶于无水乙醇中，混合后在室温下搅拌2h，油浴回流反应，反应过程中有白色固体逐渐析出；
(4)回流反应结束后，抽滤、乙醇多次洗涤、柱层析纯化得到产物配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙。
技术方案二：一种所述的具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙溶于甲醇和乙腈混合溶剂中，得到配体溶液；
2)将六水合高氯酸锌加入到所述的配体溶液，搅拌均匀；
3)过滤，得到的滤液在室温下自然挥发，直至析出红色块状晶体，即为四核节点状Zn(II)配合物。
进一步地，所述甲醇和乙腈的体积比为2∶1；所述4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙与六水合高氯酸锌的摩尔比为1∶1.2。
技术方案三：一种所述的具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
进一步地，所述抗肿瘤药物中的肿瘤细胞包括人乳腺癌细胞MCF-7、肺癌细胞A549或正常肝细胞HL-7702。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：
1、本发明配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙与目前报道的杂环并嘧啶类抗肿瘤衍生物结构明显不同，本发明是基于嘧啶-吡啶双腙类衍生物，该类衍生物及其功能配合物的抗肿瘤活性研究尚未有文献报道，配体合成方法简单，操作方便，产率较高，易于工业化。
2、本发明配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙属于螯合配体，每个Zn(Ⅱ)原子采用六配位方式，分别与来自2个嘧啶腙配体嘧啶环上的N原子、C＝N双键上的N原子和吡啶环上的N原子螯合配位，4个配体和4个Zn(II)中心配位，形成四核节点状结构。
3、本发明以4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙作为配体，以Zn(II)作为中心金属，1∶1.2投料比，制备四核节点状Zn(II)配合物，有效解决了嘧啶-吡啶双腙作为配体与过渡金属Zn(II)的结合问题。
4、与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的以4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙为配体的Zn(II)配合物合成方法，并利用MTT法研究了4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙配体及其对应的Zn(II)配合物对人乳腺癌细胞MCF-7、肺癌细胞A549等肿瘤细胞株增殖的抑制作用，并评价了对正常肝细胞HL-7702的细胞毒性。实验结果表明，该配合物对选取的肿瘤细胞增殖均具有显著的抑制作用，IC50值分别为2.83μM和3.83μM，抑制活性明显强于阳性对照药物顺铂(Cisplatin)，且对正常细胞HL-7702无细胞毒性。同时发现，四核节点状Zn(II)配合物对肿瘤细胞的抑制作用也明显强于单独使用配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙。这表明，本发明的四核节点状Zn(II)配合物具有良好的体外抗肿瘤活性，有望开发成抗肿瘤药物。
5、本发明的制备方法简单、操作方便，反应条件温和，纯度高，生产成本低，易于工艺化推广，具有很好的社会和经济效益。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例1制备的配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙的1HNMR图谱；
图2为本发明实施例1制备的配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙的红外结果图；
图3为本发明实施例2制备的四核节点状Zn(II)配合物的红外结果图；
图4为本发明实施例2制备的四核节点状Zn(II)配合物的主体分子空间构型图；
图5为对照例1制备的嘧啶-吡啶双腙Zn(II)配合物的主体分子空间构型图；
图6为本发明对照例1制备的嘧啶-吡啶双腙Zn(II)配合物的红外结果图；
图7为本发明实施例1制备的配体、实施例2制备的四核节点状Zn(II)配合物、对照例配合物及阳性对照药物Cisplatin在两种肿瘤细胞作用48h的IC50柱状图。
具体实施方式
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明中所述的“室温”如无特别说明，均按25±2℃计。
本发明以下实施例所用原料均为市售所得。
以下实施例作为本发明技术方案的进一步说明。
实施例1
配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙分子式为C16H12Br2N8，制备方法如下：
(1)将15mmol 4,6-二氯嘧啶分散于15mL、80wt％水合肼中，室温下搅拌反应1h，然后将混合物缓慢加热至60℃持续反应，逐渐析出白色固体，得到4,6-二肼基嘧啶中间体粗品；
(2)将中间体粗品用乙醇和水的混合溶剂洗涤3次(乙醇和水的体积比为1∶1，乙醇的浓度为99.7％)，得到4,6-二肼基嘧啶中间体；
(3)将2mmol 4,6-二肼基嘧啶中间体与4.2mmol 6-溴吡啶-2-甲醛分别溶于20mL无水乙醇中，混合后在室温下搅拌2h，78℃油浴回流反应，反应过程中有白色固体逐渐析出；
(4)回流反应结束后，抽滤、乙醇多次洗涤、柱层析纯化(石油醚与乙酸乙酯的体积比＝1∶1)得到产物配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙，产率为84.6％，纯度98％。
所制备的配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙的1HNMR图谱：1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.58(s,2H),8.27(s,1H),8.07(s,2H),7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.83(t,J＝7.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),6.94(s,1H)(如图1所示)。
所制备的4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙的红外光谱(cm-1，KBr)：3193，1582，1569，1544，1454，1432，1419，1394，1201，1160，1137，1116，792(如图2所示)。
实施例2
以实施例1制备的4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙为配体制备具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物，分子式为[Zn4 II(C16H12Br2N8-H)4](ClO4)4·8CH3OH·5H2O，制备方法如下：
(1)将0.025mmol配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙溶于10mL混合溶剂中(混合溶剂是由体积比为2∶1的甲醇和乙腈混合而成)，得到配体溶液；
(2)将0.03mmol六水合高氯酸锌加入到配体溶液中，室温下搅拌2h；
(3)过滤，得到的滤液在室温下自然挥发，约10天后析出红色块状晶体，即为四核节点状Zn(II)配合物。
所制备的四核节点状Zn(II)配合物的红外光谱(cm-1，KBr)：3070，1637，1589，1538，1471，1432，1398，1363，1290，1228，1181，1116，1016，624(如图3所示)。
本实施例制备的四核节点状Zn(II)配合物的X射线单晶衍射的实验条件和结果如下：
单晶结构数据在带有石墨单色器的SuperNova Dual衍射仪上测定。选择合适大小(0.1×0.11×0.12mm3)的晶体固定在玻璃毛上收集晶体数据。采用CuKα射线和ω扫描方式，在4.610<θ<60.290°范围内收集到9956个衍射点，其中独立衍射点个数为3735(Rint＝0.0628)。经验吸收校正采用SADABS程序。化合物的分子结构由直接法解出，用SHELXTL全矩阵最小二乘法精修。所有的非氢原子采用各向异性热参数精修，最后用理论加氢法确定氢原子的位置。
所制备的四核节点状Zn(II)配合物单晶的晶体参数见表1，重要的键长和键角数据见表2，配合物晶体的主体结构见图4。
表1实施例2制备的配合物的晶体参数列表
表2实施例2制备的配合物的主要键长和键角数据
可以看出，该配合物属于正方晶系P4(2)/nmc空间群。Zn原子采用六配位方式，分别与来自2个嘧啶腙配体嘧啶环上的N原子、C＝N双键上的N原子和吡啶环上的N原子螯合配位，形成八面体构型。晶胞参数为 α＝90°，β＝90°，γ＝90°，
对照例1
一种嘧啶-吡啶双腙Zn(II)配合物，为2-苯基-4,6-二(吡啶-2-甲醛)嘧啶Zn(II)配合物，分子式为[Zn4 II(C22H18N8)4](ClO4)8·7CH3OH·11H2O，所示(其中数字1、2、3、4表示不同位置的Zn原子)，分子主体结构如图(5)所示。
其中，配体为2-苯基-4,6-二(吡啶-2-甲醛)嘧啶腙，分子式为C22H18N8，结构式如式(Ⅱ)所示：
1、配体2-苯基-4,6-二(吡啶-2-甲醛)嘧啶腙的制备方法如下：
(1)将15mmol 2-苯基-4,6-二氯嘧啶溶于分散于15mL、80wt％水合肼中，室温下搅拌反应1h，得到2-苯基-4,6-二肼基嘧啶中间体粗品；
(2)将2-苯基-4,6-二肼基嘧啶中间体粗品用乙醇和水的混合溶剂洗涤3次(乙醇和水的体积比为1∶1，乙醇的浓度为99.7％)，得到2-苯基-4,6-二肼基嘧啶中间体；
(3)将2mmol 2-苯基-4,6-二肼基嘧啶中间体溶于20mL无水乙醇中，并加入2mL吡啶-2-甲醛，室温下搅拌2h，进行油浴回流反应；
(4)回流反应结束后，抽滤、乙醇多次洗涤、柱层析纯化(石油醚与乙酸乙酯的体积比＝1∶1)得到产物配体2-苯基-4,6-二(吡啶-2-甲醛)嘧啶腙。
制备的配体2-苯基-4,6-二(吡啶-2-甲醛)嘧啶腙红外光谱(cm-1，KBr)：3199,1592,1558,1467,1432,1417,1392,1201,1168,1147,1106,701。
2、嘧啶-吡啶双腙Zn(II)配合物的制备方法如下：
(1)准确称取0.025mmol配体2-苯基-4,6-二(吡啶-2-甲醛)嘧啶腙溶于10mL混合溶剂中(混合溶剂是由体积比为2∶1的甲醇和乙腈混合而成)，得到配体溶液；
(3)准确称取0.03mmol六水合高氯酸亚铁加入到配体溶液中，室温搅拌2h；
(4)过滤，滤液室温条件下缓慢挥发，约7天后析出暗红色块状晶体，即为嘧啶-吡啶双腙Zn(II)配合物，产率为51.2％，纯度98％。
制备的配合物的红外光谱(cm-1，KBr)：3095，1633，1610，1598，1567，1562，1548，1533，1509，1481，1469，1444，1407，1294，1228，1193，1155，1116，1097，1012，933，775，701，624(如图6所示)。
实验例
将上述配体、配合物用于体外抗肿瘤活性实验用于体外抗肿瘤活性实验，测定方法如下：
实验采用MTT比色法，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，进一步计算细胞存活率和IC50值。
(1)细胞接种：以人乳腺癌细胞MCF-7、肺癌细胞A549和正常细胞HL-7702为实验细胞，按照式1调整每孔细胞数为5000个，接种到96孔板。每个板分别设置空白组(只加完全培养基，不加入细胞)，阴性对照组(不加药的细胞组)和药物浓度分别为20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL的加药组(本发明实施例1制备的配体、实施例2制备的配合物的细胞组)，每组4个复孔。按照式2计算各浓度抑制率。对照例配合物和阳性对照Cisplatin的实验方法同上。
(2)细胞接种培养24h，成功贴壁生长后，从培养箱中取出，吸出原来的培养基。空白组和对照组加入200μL的完全培养基，加药组按照稀释好的药物浓度顺序，依次在每孔中加入200μL的药物。四周一圈加200μL的PBS，以保证细胞培养的湿润环境。
(3)药物作用：放入培养箱，继续培养48h。48h后取出96孔板，每孔加入20μL的5mg/mL的MTT(操作过程中注意避光)。
(4)培养箱中继续培养4h。将原有的培养基小心吸出，避免带出细胞。每孔依次加入150μL的DMSO，轻吹细胞，使结晶颗粒能够充分地溶解(吹打过程中需尽量避免产生气泡)。摇床上摇匀10min左右。在酶标仪490nm的波长下，精密测定各个孔的光密度值(OD值)。最后计算药物的IC50值。
抑制率＝(阴性对照组-(加药组-空白))/(阴性对照组-空白)(式2)
本发明实施例2制备的配合物的体外抗肿瘤活性的IC50(μM)值见表3，柱状图见图7。
表3本发明实施例1配体、实施例2配合物、对照例配合物及顺铂对2种肿瘤细胞及正常细胞的IC50值(μM)
注：“--”表示样品对实验细胞无抑制作用。
从体外抗肿瘤活性实验的测定结果来看，本发明制备的四核节点状Zn(II)配合物对人乳腺癌细胞MCF-7和肺癌细胞A549的增殖均具有显著的抑制作用，IC50值分别仅为2.83μM和3.83μM抑制活性明显强于阳性对照药物顺铂(Cisplatin)，且对正常细胞HL-7702无细胞毒性。对照例配合物对MCF-7和和A549两种肿瘤细胞增殖同样具有较显著的抑制作用，但抑制活性明显不如本发明的Zn(II)配合物，且对正常肝细胞HL-7702的毒性较大。同时发现，本发明实施例2制备的四核节点状Zn(II)配合物对肿瘤细胞的抑制作用也强于单独使用配体本身。这表明，本发明合成的四核节点状Zn(II)配合物优势明显，表现出优秀的体外抗肿瘤活性。
综上所述，本发明实施例2制备的四核节点状Zn(II)配合物表现出优良的体外抗肿瘤活性，显示出配体与Zn(II)离子配位结合后的正协同效应。该配合物具有潜在药用价值，有望用于抗肿瘤药物的制备。
以上，仅为本申请较佳的具体实施方式，但本申请的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本申请揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本申请的保护范围之内。因此，本申请的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (6)

1.一种具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物，其特征在于，所述四核节点状Zn(II)配合物的分子式为[Zn4 II(C16H12Br2N8-H)4](ClO4)4·8CH3OH·5H2O；
所述四核节点状Zn(II)配合物的配体为4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙，分子式为C16H12Br2N8，结构式如式(Ⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物，其特征在于，所述四核节点状Zn(II)配合物为正方晶系，P4(2)/nmc空间群，晶胞参数为：
α＝90°，β＝90°，γ＝90°，
3.一种如权利要求1-2任一项所述的具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙溶于甲醇和乙腈混合溶剂中，得到配体溶液；
2)将六水合高氯酸锌加入到所述的配体溶液，搅拌均匀；
3)过滤，室温下自然挥发直至析出红色块状晶体，即为四核节点状Zn(II)配合物；
所述配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙的制备方法包括以下步骤：
1)将4,6-二氯嘧啶分散于水合肼中，室温下搅拌，得到的混合物加热处理直至逐渐析出白色固体，得到4,6-二肼基嘧啶中间体粗品；
2)将4,6-二肼基嘧啶中间体粗品经乙醇和水的混合溶剂洗涤，得到4,6-二肼基嘧啶中间体；
3)将4,6-二肼基嘧啶中间体和6-溴吡啶-2-甲醛分别溶于无水乙醇中并混合，搅拌，油浴回流，反应结束后抽滤、洗涤、柱层析纯化，即得到配体4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙；所述4,6-二肼基嘧啶中间体和6-溴吡啶-2-甲醛的摩尔比为1∶2.1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇和乙腈的体积比为2∶1；所述4,6-二(6-溴吡啶-2-甲醛)嘧啶腙与六水合高氯酸锌的摩尔比为1∶1.2。
5.一种如权利要求1-2任一项所述的具有抗肿瘤活性的四核节点状Zn(II)配合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物中的肿瘤细胞包括人乳腺癌细胞MCF-7或肺癌细胞A549。
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