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CN117651703A - 取代的氨基甲酸大环化合物及其相关治疗方法 - Google Patents

取代的氨基甲酸大环化合物及其相关治疗方法 Download PDF

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CN117651703A
CN117651703A CN202280047652.3A CN202280047652A CN117651703A CN 117651703 A CN117651703 A CN 117651703A CN 202280047652 A CN202280047652 A CN 202280047652A CN 117651703 A CN117651703 A CN 117651703A
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CN
China
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alkylene
alkyl
cycloalkyl
aryl
substituted
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Application number
CN202280047652.3A
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L·D·彭宁顿
崔永吉
黄霍安
B·M·阿奎拉
I·A·马格
胡元
J·R·伍兹
B·K·雷默
J·M·本齐恩
J·W·莱曼
M·R·哈尔
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Alkermes Inc
Original Assignee
Alkermes Inc
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Abstract

本发明提供了可用于治疗有需要的受试者的发作性嗜睡症或猝倒的化合物(I)。本文还提供了相关的药物组合物和方法。

Description

取代的氨基甲酸大环化合物及其相关治疗方法
相关申请
本申请要求2021年5月26日递交的美国临时专利申请第63/193,256号的优先权。上述专利申请的全部内容通过引证在此全部并入本文。
技术领域
本发明涉及取代的大环化合物，特别是具有激动剂活性的取代的大环化合物。
背景技术
促食欲素是由外侧下丘脑及其周围区域内的神经元亚群合成并释放的神经肽。它由两种亚型组成：促食欲素A和促食欲素B。促食欲素A和促食欲素B与促食欲素受体结合。促食欲素受体是优先在脑中表达的G蛋白偶联受体。存在两种亚型(1型和2型)的促食欲素受体(细胞，第92卷，573-585，1998)。已知促食欲素受体的激活对于诸如维持觉醒、能量稳态、奖励加工和激励的多种中枢神经系统功能是重要的(Saper等人，神经科学的趋势2001；Yamanaka等人，神经元2003；Sakurai，神经系统科学自然评论2014)。
嗜睡症(narcolepsy)是一种神经系统疾病，其导致白天过度嗜睡、肌肉麻痹(猝倒症)的突然发作和中断的睡眠模式(Mahoney等人，神经系统科学自然评论，2019)。已知嗜睡症是由促食欲素神经元退化引起的。嗜睡症的症状可在经改造以使促食欲素神经元退化的转基因小鼠中建模，并且其症状可通过心室内施用促食欲素肽类来逆转(美国国家科学研究院期刊，第101卷，4649-4654，2004)。促食欲素-2受体敲除小鼠的研究已表明，促食欲素-2受体在维持觉醒方面发挥优先作用(细胞，第98卷，437-451，1999，神经元，第38卷，715-730，2003)。因此，促食欲素-2受体激动剂可为嗜睡症或诸如帕金森氏病的其他表现出白天过度嗜睡的病症的治疗剂(中枢神经系统药物，第27卷，83-90，2013；Brain，第130卷，2007，1586-1595)。
推测对促食欲素-2受体具有激动剂活性的化合物可用作以下疾病的新型治疗剂：嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、诸如昏迷等意识障碍、嗜睡症综合征、以睡眠过度为特征的过度嗜睡综合征(例如，在帕金森氏病、吉兰-巴雷综合征或克莱恩-莱文综合征中)、阿尔茨海默氏病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨质疏松有关的疾病、或败血症等。(细胞代谢，第9卷，64-76，2009；神经科学，第121卷，855-863，2003；呼吸，第71卷，575-579，2004；Peptides，第23卷，1683-1688，2002；WO2015/073707；美国心脏病学会杂志，第66卷，2015，第2522-2533页；WO2015/048091；WO2015/147240)。
已报道了一些具有促食欲素-2受体激动剂活性的化合物(美国专利号8，258，163；WO2015/088000；WO2014/198880；药物化学杂志，第58卷，第7931-7937页；US20190040010；US20190031611；US20170226137)。然而，认为这些化合物例如在活性、药代动力学、向脑/中枢神经系统的渗透率或安全性方面并不令人满意，并且需要开发具有促食欲素-2受体激动剂活性的改进化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供具有促食欲素-2受体激动剂活性的取代的大环化合物。
因此，在初始方面，本发明提供了由式I-A所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是1、2或者3；
E选自以下所组成的组中：H，羟基，NRaRb，C(＝O)NRaRb，C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的；
T是CR1R2或者O；
W是CR4R5或者O；
U是CR6R7；
X是CR8R9；
V是CR3或者N；
Z是(CR12R13)m；
R选自以下所组成的组中：H，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；
Ra，Rb，Rc和Rd分别相互独立的是H或者未被取代的C1-C3烷基；
m是1，2，3，或者4；
并且进一步其中：
R1，R2，R4和R5分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
或者，作为选择，R2和R5与他们所附着的碳原子一起，形成单键；
R3选自以下所组成的组中：H，氘，卤素，羟基和氰基；
或者，作为选择，R3和R1，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
或者，作为选择，R3和R4，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
R6，R7，R8，R9和R11分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
每个R12和R13相互独立的选自由H，卤素，氘，未被取代的C1-C3烷基和被羟基或者一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
R14，R15和R16分别相互独立的选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
每个R17和R18相互独立的选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中。
在一个实施方案中，这里提供了具有式I结构的式I-A所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是1、2或者3；
E选自以下所组成的组中：H，羟基，NRaRb，C(＝O)NRaRb，C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的；
T是CR1R2或者O；
W是CR4R5或者O；
U是CR6R7；
X是CR8R9；
V是CR3或者N；
Z是(CR12R13)m；
R选自以下所组成的组中：H，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；
Ra，Rb，Rc和Rd分别相互独立的是H或者未被取代的C1-C3烷基；
m是1，2，3，或者4；
并且进一步其中：
R1，R2，R4和R5分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
或者，作为选择，R2和R5与他们所附着的碳原子一起，形成单键；
R3选自以下所组成的组中：H，氘，卤素，羟基和氰基；
或者，作为选择，R3和R1，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
或者，作为选择，R3和R4，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
R6，R7，R8，R9和R11分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
每个R12和R13相互独立的选自由H，卤素，氘，未被取代的C1-C3烷基和被羟基或者一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
R14，R15和R16分别相互独立的是选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
每个R17和R18相互独立的选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中。
本文还提供了具有式II-A结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是1、2或者3；
E选自以下所组成的组中：H，羟基，NRaRb，C(＝O)NRaRb，C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的；
T是CR1R2或者O；
W是CR4R5或者O；
U是CR6R7；
X是CR8R9；
V是CR3或者N；
Z是(CR12R13)m；
R选自以下所组成的组中：H，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；；
Ra，Rb，Rc和Rd分别相互独立的是H或者未被取代的C1-C3烷基；
m是2，3，4，或者5；
并且进一步其中：
R1，R2，R4和R5分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
或者，作为选择，R2和R5与他们所附着的碳原子一起，形成单键；
R3选自以下所组成的组中：H，氘，卤素，羟基和氰基；
或者，作为选择，R3和R1，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
或者，作为选择，R3和R4，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
R6，R7，R8，R9和R11分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
每个R12和R13相互独立的选自由H，卤素，氘，未被取代的C1-C3烷基和被羟基或者一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
R14，R15和R16分别相互独立的是选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
每个R17和R18相互独立的选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中。
在一个实施方案中，本文提供了具有式II结构的式II-A的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是1、2或者3；
E选自以下所组成的组中：H，羟基，NRaRb，C(＝O)NRaRb，C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的；
T是CR1R2或者O；
W是CR4R5或者O；
U是CR6R7；
X是CR8R9；
V是CR3或者N；
Z是(CR12R13)m；
R选自以下所组成的组中：H，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；
Ra，Rb，Rc和Rd分别相互独立的是H或者未被取代的C1-C3烷基；
m是2，3，4，或者5；
并且进一步其中：
R1，R2，R4和R5分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
或者，作为选择，R2和R5与他们所附着的碳原子一起，形成单键；
R3选自以下所组成的组中：H，氘，卤素，羟基和氰基；
或者，作为选择，R3和R1，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
或者，作为选择，R3和R4，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
R6，R7，R8，R9和R11分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
每个R12和R13相互独立的选自由H，卤素，氘，未被取代的C1-C3烷基和被羟基或者一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
R14，R15和R16分别相互独立的是选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
每个R17和R18相互独立的选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中。
本文还提供了药物组合物，其包括式I-A、I、II-A或II中任一者的化合物、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的猝倒症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
具体实施方案
本文提供了可用于治疗受试者的嗜睡症或猝倒症的化合物，例如，式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在非限制性方面，这些化合物可调节促食欲素-2受体。在具体实施方式中，将本文提供的化合物视为促食欲素-2激动剂。因此，在一个方面，本文提供的化合物通过作为促食欲素-2受体的激动剂可用于治疗受试者的嗜睡症。
定义
下面列举了用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下另有限定，否则这些定义适用于在整个说明书和权利要求中所使用的术语，不论这些术语单独使用还是作为更大基团的一部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。通常，本文使用的命名法以及细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域众所周知且常用的。
如本文所用，冠词“一个/种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)冠词的语法对象。举例来说，“要素”意指一个要素或多于一个要素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(include/includes/included)”的使用并非是限制性的。
如本文所用，术语“约”将为本领域普通技术人员所理解并且将随用到它的上下文而在一定程度上变化。如本文所用，当提及诸如量、时距等的可测量值时，术语“约”意欲涵盖给定值的±20％或±10％(包括±5％、±1％和±0.1％)的变化，因为此类变化适合于执行所公开的方法。
如本文所用，术语“EC50”是指达到化合物最大观测效果50％的效果所需的化合物浓度。
如本文所用，术语“激动剂”是指如下化合物，当与目标靶标(例如，促食欲素-2受体)接触时，导致靶标的某种活性或功能的大小相较于不存在激动剂时观察到的活性或功能的大小有所增加。
术语“治疗(treat/treated/treating/treatment)”包括减少或减轻至少一种与所治疗的病情、病症或疾病相关或由其引起的症状。在某些实施方式中，治疗包括针对与嗜睡症或猝倒症相关的病况，使有效量的本发明的化合物与促食欲素-2受体接触。
如本文所用，术语“预防(prevent/prevention)”意指如果尚未发生病症或疾病，则无病症或疾病发展，或者如果已经有病症或疾病发展，则病症或疾病不会进一步发展。也要考虑一个人预防一些或所有与病症或疾病相关的症状的能力。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，诸如绵羊、牛、猪、犬、猫和鼠哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体为人。
如本文所用，术语“有效量”、“药学上有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需生物学结果的药物剂量。该结果可能是减少或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他所需改变。在任何个别情况下的适当治疗量可由本领域普通技术人员使用常规实验确定。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的物质，诸如载体或稀释剂，即，该物质可以施用至个体而不会引起不希望的生物学效应或以有害方式与组合物所含的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸的酸性残基的碱式盐或有机盐等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。短语“药学上可接受的盐”不限于单盐或1:1盐。例如，“药学上可接受的盐”还包括双盐，诸如双盐酸盐。合适的盐的列表见于雷明顿药学大全，第17版，马克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985，第1418页和药物科学杂志，66，2(1977)，其整体内容通过引证在此全部并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指至少一种可用于本发明中的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用至患者或受试者。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、经口、气溶胶、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指参与将可用于本发明中的化合物运送或运输到患者体内或者运送或运输到患者以使其可以执行其预期功能的药学上可接受的材料、组合物或载体，诸如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料。通常，将此类构建体从一个器官或身体部分运送或运输到另一个器官或身体部分。在与制剂的其他成分(包括可用于本发明中的化合物)相容的意义上，每种载体必须是“可接受的”，并且对患者无害。可作为药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，以及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中采用的其他无毒相容物质。
如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与可用于本发明中的化合物的活性相容并且患者生理学上可接受的任何和所有包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。也可向组合物中掺入补充的活性化合物。“药学上可接受的载体”还可包括可用于本发明中的化合物的药学上可接受的盐。可包含在本发明实践中使用的药物组合物中的其他附加成分是本领域已知的并且描述于例如雷明顿药学大全(Genaro编，马克出版公司，1985，伊斯顿，宾夕法尼亚州)中，其通过引用并入本文。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，C1-6烷基意指具有一个至六个碳原子的烷基)且包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。C1-C6烷基的其他实例包括乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基和正己基。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，术语“亚烷基”是指直链或支链的二价脂肪族烃基，例如具有1至4个碳原子。这个术语例如包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)等。
如本文所用，术语“烯基”表示衍生自含有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的烃部分的一价基团。双键可以是也可以不是与另一个基团的连接点。烯基(例如，C2-C8烯基)包括但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用，术语“炔基”表示衍生自含有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的烃部分的一价基团。三键可以是也可以不是与另一个基团的连接点。炔基(例如，C2-C8炔基)包括但不限于，例如乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、丁炔基、1-甲基-2-丁炔-1-基、庚炔基、辛炔基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所述的定义。烷氧基例如，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“环烷基”是指部分或者完全饱和的具有1、2或3个环的非芳香族碳环系统，其中这些环可以稠合。术语“稠合”是指第二个环通过与第一个环共有(即共享)两个相邻的原子而存在(即连接或形成)。环烷基还包括环状结构，其性质可能是桥状或螺环状，环状结构中的每个单独的环为3至8个原子不等。术语“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[3.1.0]己基、螺[3.3]庚基以及双环[1.1.1]戊基。
如本文所用，术语“杂环基”是指含有独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子并具有1、2或3个环的非芳香族碳环系统，其中这些环可以稠合，其中稠合的定义如上。杂环基还包括双环结构，其性质可能是桥状或螺环状的，环内每个单独的环为3至8个原子不等，并含有0、1或2个N、O或S原子。术语“杂环基”包括环状酯(即内酯)和环状酰胺(即内酰胺)，还特别包括但不限于环氧基、氧杂环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(即恶烷基)、吡喃基、二恶烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1，3-噁唑烷基、1，3-噻嗪基等。例如，属于“杂环基”可以包括4-到10-元杂环基，4-到7-元杂环基，5-到10-元杂环基，6-到10-元杂环基，4-到6-元杂环基，4-元杂环基，5-元杂环基，6-元杂环基，7-元杂环基，8-元杂环基，9-元杂环基，或者10-元杂环基。
如本文所用，术语“芳香族基团”是指带有一个或者更多个聚不饱和环的碳环或者杂环，且具有芳香特征，即具有(4n+2)离域π(pi)电子，其中n是整数。
如本文所用，术语“芳基”是指含有1，2或者3个环的芳香族系统或者碳环系统，其中这些环可以是稠和的，其中所述稠和如上所述。如果所述环是稠和环，其中一个环必须是完全不饱和的且稠和环可以是完全饱和的，部分不饱和的或者完全不饱和。术语“芳基”包括，但是不限于苯基、萘基、茚基和1，2，3，4-四氢萘基。例如所述术语“芳基”可以包括C6-C10芳基、C6-C8芳基、或者C6芳基(即，苯基)。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有1、2、3，或者4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S，并且具有1、2或者3个环，其中这些环可以是稠和的，其中所述稠和如上所述。术语“杂芳基”包括，但是不限于呋喃基、硫苯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基，异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。例如，术语“杂芳基”可以包括5-到10-元杂环芳基、5至8元杂芳基、5至6元杂芳基、6至10元杂芳基、6至8元杂芳基、五元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基，或者10元杂芳基。
应该理解的是，如果芳基、杂芳基、环烷基或杂环基分子可以通过不同的环状原子与指定的分子结合或以其他方式连接(即在没有表示具体连接点的情况下显示或描述)，那么所有可能的点都是预期的，无论是通过碳原子还是例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”是指2-或3-噻吩基等。
如本文所用，术语“取代的”意指原子或原子基团已取代氢作为连接至另一基团的取代基。
本发明化合物
因此，在初始方面，本发明提供了由式I-A表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是1、2或者3；
E选自以下所组成的组中：H，羟基，NRaRb，C(＝O)NRaRb，C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的；
T是CR1R2或者O；
W是CR4R5或者O；
U是CR6R7；
X是CR8R9；
V是CR3或者N；
Z是(CR12R13)m；
R选自以下所组成的组中：H，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；
Ra，Rb，Rc和Rd分别相互独立的是H或者未被取代的C1-C3烷基；
m是1，2，3，或者4；
并且进一步其中：
R1，R2，R4和R5分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
或者，作为选择，R2和R5与他们所附着的碳原子一起，形成单键；
R3选自以下所组成的组中：H，氘，卤素，羟基和氰基；
或者，作为选择，R3和R1，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
或者，作为选择，R3和R4，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
R6，R7，R8，R9和R11分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
每个R12和R13相互独立的选自由H，卤素，氘，未被取代的C1-C3烷基和被羟基或者一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
R14，R15和R16分别相互独立的是选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；以及
每个R17和R18相互独立的选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中。
在一个实施方案中，这里提供了具有式I所示结构的式I-A化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是1、2或者3；
E选自以下所组成的组中：H，羟基，NRaRb，C(＝O)NRaRb，C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的；
T是CR1R2或者O；
W是CR4R5或者O；
U是CR6R7；
X是CR8R9；
V是CR3或者N；
Z是(CR12R13)m；
R选自以下所组成的组中：H，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；
Ra，Rb，Rc和Rd分别相互独立的是H或者未被取代的C1-C3烷基；
m是1，2，3，或者4；
并且进一步其中：
R1，R2，R4和R5分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
或者，作为选择，R2和R5与他们所附着的碳原子一起，形成单键；
R3选自以下所组成的组中：H，氘，卤素，羟基和氰基；
或者，作为选择，R3和R1，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
或者，作为选择，R3和R4，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
R6，R7，R8，R9和R11分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
每个R12和R13相互独立的选自由H，卤素，氘，未被取代的C1-C3烷基和被羟基或者一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
R14，R15和R16分别相互独立的是选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；以及
每个R17和R18相互独立的选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中。
在式(I)的一个实施方案中，n是1。在式(I)的另一个实施方案中，n是2。在式(I)的另一个实施方案中，n是3。
在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2。在式(I)的另一个实施方案中，T是O。在式(I)的另一个实施方案中，W是CR4R5。在式(I)的另一个实施方案中，W是O。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2和W是CR4R5。在式(I)的另一个实施方案中，T是O和W是CR4R5。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2和W是O。
在式(I)的另一个实施方案中，V是CR3。在式(I)的另一个实施方案中，V是N。
在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2和V是CR3。在式(I)的另一个实施方案中，T是O和V是CR3。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2和V是N。在式(I)的另一个实施方案中，T是O和V是N。
在式(I)的另一个实施方案中，W是CR4R5和V是CR3。在式(I)的另一个实施方案中，W是O和V是CR3。在式(I)的另一个实施方案中，W是CR4R5和V是N。在式(I)的另一个实施方案中，W是O和V是N。
在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5和V是CR3。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是O和V是CR3。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5和V是N。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是O和V是N。在式(I)的另一个实施方案中，T是O，W是CR4R5和V是CR3。
在式(I)的另一个实施方案中，E是NRaRb。在式(I)的另一个实施方案中，E是C(＝O)NRaRb。在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3亚烷基-NRaRb。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3烷基，未被取代的C2-C4烯基或者未被取代的C2-C4炔基。在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基，C2-C4烯基或者C2-C4炔基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C3-C8环烷基。在式(I)的另一个实施方案中，E是C3-C8环烷基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)。在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的4-到10-元杂环基。在式(I)的另一个实施方案中，E是4-到10-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)。在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C6-C10芳基。在式(I)的另一个实施方案中，E是C6-C10芳基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)。在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的5-到10-元杂芳基。在式(I)的另一个实施方案中，E是5-到10-元杂芳基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的4-到7-元杂环基。在式(I)的另一个实施方案中，E是4-到7-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的4-到6-元杂环基。在式(I)的另一个实施方案中，E是4-到6-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的4-元杂环基。在式(I)的另一个实施方案中，E是4-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的5-元杂环基。在式(I)的另一个实施方案中，E是5-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是未被取代的6-元杂环基。在式(I)的另一个实施方案中，E是6-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，E是NRaRb，C(＝O)NRaRb，C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基其中所述C1-C3烷基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是甲基。在式(I)的另一个实施方案中，E是被一个或者一个以上卤素取代的甲基。在式(I)的另一个实施方案中，E是被一个或者一个以上氟取代的甲基。在式(I)的另一个实施方案中，E是三氟甲基。
在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，其中所述C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，或者C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，其中所述C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，或者C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基，C3-C8环烷基，或者C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，其中所述C1-C3烷基，C3-C8环烷基，或者C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，E是甲基，其中所述甲基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是二恶烷醇，其中所述二恶烷醇是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是四氢吡喃，其中所述四氢吡喃是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是四氢呋喃，其中所述四氢呋喃是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是氮杂环丁烷基，其中所述氮杂环丁烷基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是氧杂环丁烷基，其中所述氧杂环丁烷基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，E是吗琳基，其中所述吗琳基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，R是C1-C3烷基，C2-C4烯基，或者C2-C4炔基，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，或者C2-C4炔基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R是C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R是C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基是未被取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R是甲基，其中所述甲基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R是甲基。在式(I)的另一个实施方案中，R是三氟甲基。在式(I)的另一个实施方案中，R是H。
在式(I)的另一个实施方案中，R是C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R是C3-C8环烷基或者C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，其中所述C3-C8环烷基或者C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R是C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R是C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，其中所述C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，R是4-到10-元杂环基或者C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，其中所述4-到10-元杂环基或者C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R是4-到10-元杂环基，其中所述4-到10-元杂环基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R是C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，其中所述C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，R是C6-C10芳基或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，其中所述C6-C10芳基或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(I)的另一个实施方案中，R是C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，R是5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；在式(I)的另一个实施方案中，R是5-到10-元杂芳基，其中所述5-到10-元杂芳基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；在式(I)的另一个实施方案中，R是C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
在式(I)的另一个实施方案中，R14是H。在式(I)的另一个实施方案中，R14是未被取代的C1-C3烷基。在式(I)的另一个实施方案中，R15和R16都是H。在式(I)的另一个实施方案中，R15是未被取代的C1-C3烷基和R16是H。在式(I)的另一个实施方案中，R16是未被取代的C1-C3烷基和R15是H。在式(I)的另一个实施方案中，R17和R18都是H。在式(I)的另一个实施方案中，R17是未被取代的C1-C3烷基且R18是H。在式(I)的另一个实施方案中，R18是未被取代的C1-C3烷基和R17是H。在式(I)的另一个实施方案中，R14，R15，R16，R17和R18中的一个是未被取代的C1-C3烷基和其他都是H。在式(I)的另一个实施方案中，每个R14，R15，R16，R17和R18是H。
在式(I)的另一个实施方案中，m是1。在式(I)的另一个实施方案中，m是2。在式(I)的另一个实施方案中，m是3。在式(I)的另一个实施方案中，m是4。在式(I)的另一个实施方案中，m是1，2或者3。在式(I)的另一个实施方案中，m是2，3，或者4。在式(I)的另一个实施方案中，m是1或者2。在式(I)的另一个实施方案中，m是3或者4。
在式(I)的另一个实施方案中，n是1和m是1或者2。在式(I)的另一个实施方案中，n是2和m是1或者2。在式(I)的另一个实施方案中，n是3和m是1或者2。在式(I)的另一个实施方案中，n是1和m是3或者4。在式(I)的另一个实施方案中，n是2和m是3或者4。在式(I)的另一个实施方案中，n是3和m是3或者4。
在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5和V是CR3。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3和n是1。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3和n是2。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3和n是3。
在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3和m是1或者2。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是1和m是1或者2。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是2和m是1或者2。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是3和m是1或者2。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3和m是3或者4。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是1和m是3或者4。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是2和m是3或者4。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是3和m是3或者4。
在式(I)的另一个实施方案中，R1，R2，R4和R5都是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1，R2，R4和R5分别是H；和R3是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1，R2，R4和R5分别是H；R3是H；和R6，R7，R8，R9和R11分别是H。在式(I)的另一个实施方案中，R1，R2，R4和R5分别是H；R3是H；R6，R7，R8，R9和R11分别是H；和R12和R13分别是H。
在式(I)的另一个实施方案中，R1，R2，R4和R5中的一个或者一个以上是氟。在式(I)的另一个实施方案中，一个或者一个以上的R1，R2，R4和R5是氘。在式(I)的另一个实施方案中，一个或者一个以上的R6，R7，R8，R9和R11是氟。在式(I)的另一个实施方案中，一个或者一个以上的R6，R7，R8，R9和R11是氘。在式(I)的另一个实施方案中，一个或者一个以上的R12和R13是氟。在式(I)的另一个实施方案中，一个或者一个以上的R12和R13是氘。
在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5和R11是H。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5，R11是H和m是1。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5和每个R11，R14，R15，R16，R17和R18是H。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5，每个R11，R14，R15，R16，R17和R18是H和m是1。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5和每个R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18是H。在式(I)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5，每个R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18是H和m是1。
这里描述的每个实施方案均是关于式I化合物的，并且可以适用于是I-A化合物。
这里还提供了具有结构为式II-A的化合物或者其药学上可接受的盐：
其中：
n是1、2或者3；
E选自以下所组成的组中：H，羟基，NRaRb，C(＝O)NRaRb，C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的；
T是CR1R2或者O；
W是CR4R5或者O；
U是CR6R7；
X是CR8R9；
V是CR3或者N；
Z是(CR12R13)m；
R选自以下所组成的组中：H，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；
Ra，Rb，Rc和Rd分别相互独立的是H或者未被取代的C1-C3烷基；
m是2，3，4，或者5；
并且进一步其中：
R1，R2，R4和R5分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
或者，作为选择，R2和R5与他们所附着的碳原子一起，形成单键；
R3选自以下所组成的组中：H，氘，卤素，羟基和氰基；
或者，作为选择，R3和R1，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
或者，作为选择，R3和R4，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
R6，R7，R8，R9和R11分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
每个R12和R13相互独立的选自由H，卤素，氘，未被取代的C1-C3烷基和被羟基或者一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
R14，R15和R16分别相互独立的是选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；其中，
每个R17和R18相互独立的选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中。
在一个实施方案中，本发明提供了结构为式II的式II-A所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是1、2或者3；
E选自以下所组成的组中：H，羟基，NRaRb，C(＝O)NRaRb，C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的；
T是CR1R2或者O；
W是CR4R5或者O；
U是CR6R7；
X是CR8R9；
V是CR3或者N；
Z是(CR12R13)m；
R选自以下所组成的组中：H，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；
Ra，Rb，Rc和Rd分别相互独立的是H或者未被取代的C1-C3烷基；
m是2，3，4，或者5；
并且进一步其中：
R1，R2，R4和R5分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
或者，作为选择，R2和R5与他们所附着的碳原子一起，形成单键；
R3选自以下所组成的组中：H，氘，卤素，羟基和氰基；
或者，作为选择，R3和R1，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
或者，作为选择，R3和R4，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
R6，R7，R8，R9和R11分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
每个R12和R13相互独立的选自由H，卤素，氘，未被取代的C1-C3烷基和被羟基或者一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
R14，R15和R16分别相互独立的是选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；
R17和R18相互独立的选自由H，未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中。
在式(II)的一个实施方案中，n是1。在式(II)的另一个实施方案中，n是2。在式(II)的另一个实施方案中，n是3。
在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2。在式(II)的另一个实施方案中，T是O。在式(II)的另一个实施方案中，W是CR4R5。在式(II)的另一个实施方案中，W是O。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2和W是CR4R5。在式(II)的另一个实施方案中，T是O和W是CR4R5。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2和W是O。
在式(II)的另一个实施方案中，V是CR3。在式(II)的另一个实施方案中，V是N。
在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2和V是CR3。在式(II)的另一个实施方案中，T是O和V是CR3。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2和V是N。在式(II)的另一个实施方案中，T是O和V是N。
在式(II)的另一个实施方案中，W是CR4R5和V是CR3。在式(II)的另一个实施方案中，W是O和V是CR3。在式(II)的另一个实施方案中，W是CR4R5和V是N。在式(II)的另一个实施方案中，W是O和V是N。
在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5和V是CR3。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是O和V是CR3。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5和V是N。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是O和V是N。在式(II)的另一个实施方案中，T是O，W是CR4R5和V是CR3。
在式(II)的另一个实施方案中，E是NRaRb。在式(II)的另一个实施方案中，E是C(＝O)NRaRb。在式(II)的另一个实施方案中，E是C1-C3亚烷基-NRaRb。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3烷基，未被取代的C2-C4烯基或者未被取代的C2-C4炔基。在式(II)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基，C2-C4烯基或者C2-C4炔基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3烷基。在式(II)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的C3-C8环烷基。在式(II)的另一个实施方案中，E是C3-C8环烷基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)。在式(II)的另一个实施方案中，E是C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的4-到10-元杂环基。在式(II)的另一个实施方案中，E是4-到10-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)。在式(II)的另一个实施方案中，E是C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的C6-C10芳基。在式(II)的另一个实施方案中，E是C6-C10芳基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)。在式(II)的另一个实施方案中，E是C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的5-到10-元杂芳基。在式(II)的另一个实施方案中，E是5-到10-元杂芳基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的4-到7-元杂环基。在式(II)的另一个实施方案中，E是4-到7-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的4-到6-元杂环基。在式(II)的另一个实施方案中，E是4-到6-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的4-元杂环基。在式(II)的另一个实施方案中，E是4-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的5-元杂环基。在式(II)的另一个实施方案中，E是5-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是未被取代的6-元杂环基。在式(II)的另一个实施方案中，E是6-元杂环基被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，E是NRaRb，C(＝O)NRaRb，C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb，C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基其中所述C1-C3烷基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是甲基。在式(II)的另一个实施方案中，E是被一个或者一个以上卤素取代的甲基。在式(II)的另一个实施方案中，E是被一个或者一个以上氟取代的甲基。在式(II)的另一个实施方案中，E是三氟甲基。
在式(II)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，其中所述C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，或者C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，其中所述C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，或者C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，E是C1-C3烷基，C3-C8环烷基，或者C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，其中所述C1-C3烷基，C3-C8环烷基，或者C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，E是甲基，其中所述甲基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是二恶烷醇，其中所述二恶烷醇是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是四氢吡喃，其中所述四氢吡喃是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是四氢呋喃，其中所述四氢呋喃是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是氮杂环丁烷基，其中所述氮杂环丁烷基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是氧杂环丁烷基，其中所述氧杂环丁烷基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，E是吗琳基，其中所述吗琳基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，R是C1-C3烷基，C2-C4烯基，或者C2-C4炔基，其中所述C1-C3烷基，C2-C4烯基，或者C2-C4炔基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是C1-C3烷基，其中所述C1-C3烷基是未被取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是甲基，其中所述甲基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是甲基。在式(II)的另一个实施方案中，R是三氟甲基。在式(II)的另一个实施方案中，R是H。
在式(II)的另一个实施方案中，R是C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C3-C8环烷基，C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，4-到10-元杂环基，C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，C6-C10芳基，C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是C3-C8环烷基或者C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，其中所述C3-C8环烷基或者C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是C3-C8环烷基，其中所述C3-C8环烷基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，其中所述C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，R是4-到10-元杂环基或者C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，其中所述4-到10-元杂环基或者C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是4-到10-元杂环基，其中所述4-到10-元杂环基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)，其中所述C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，R是C6-C10芳基或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，其中所述C6-C10芳基或者C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是C6-C10芳基，其中所述C6-C10芳基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，R是5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是5-到10-元杂芳基，其中所述5-到10-元杂芳基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。在式(II)的另一个实施方案中，R是C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
在式(II)的另一个实施方案中，R14是H。在式(II)的另一个实施方案中，R14是未被取代的C1-C3烷基。在式(II)的另一个实施方案中，R15和R16分别是H。在式(II)的另一个实施方案中，R15是未被取代的C1-C3烷基和R16是H。在式(II)的另一个实施方案中，R16是未被取代的C1-C3烷基和R15是H。在式(II)的另一个实施方案中，R17和R18都是H。在式(II)的另一个实施方案中，R17是未被取代的C1-C3烷基和R18是H。在式(II)的另一个实施方案中，R18是未被取代的C1-C3烷基和R17是H。在式(II)的另一个实施方案中，R14，R15，R16，R17和R18中的一个是未被取代的C1-C3烷基和其他都是H。在式(II)的另一个实施方案中，每个R14，R15，R16，R17和R18是H。
在式(II)的另一个实施方案中，m是2。在式(II)的另一个实施方案中，m是3。在式(II)的另一个实施方案中，m是4。在式(II)的另一个实施方案中，m是5。在式(II)的另一个实施方案中，m是2，3或者4。在式(II)的另一个实施方案中，m是3，4，或者5。在式(II)的另一个实施方案中，m是2或者3。在式(II)的另一个实施方案中，m是4或者5。
在式(II)的另一个实施方案中，n是1和m是2或者3。在式(II)的另一个实施方案中，n是2和m是2或者3。在式(II)的另一个实施方案中，n是3和m是2或者3。在式(II)的另一个实施方案中，n是1和m是4或者5。在式(II)的另一个实施方案中，n是2和m是4或者5。在式(II)的另一个实施方案中，n是3和m是4或者5。
在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5和V是CR3。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3和n是1。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3和n是2。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3和n是3。
在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3和m是2或者3。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是1和m是2或者3。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是2和m是2或者3。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是3和m是2或者3。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3和m是4或者5。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是1和m是4或者5。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是2和m是4或者5。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，W是CR4R5，V是CR3，n是3和m是4或者5。
在式(II)的另一个实施方案中，R1，R2，R4和R5分别是H。在式(II)的另一个实施方案中，R1，R2，R4和R5分别是H；和R3是H。在式(II)的另一个实施方案中，R1，R2，R4和R5分别是H；R3是H；和R6，R7，R8，R9和R11分别是H。在式(II)的另一个实施方案中，R1，R2，R4和R5分别是H；R3是H；R6，R7，R8，R9和R11分别是H；和R12和R13分别是H。
在式(II)的另一个实施方案中，一个或者一个以上的R1，R2，R4和R5是氟。在式(II)的另一个实施方案中，一个或者一个以上的R1，R2，R4和R5是氘。在式(II)的另一个实施方案中，一个或者一个以上的R6，R7，R8，R9和R11是氟。在式(II)的另一个实施方案中，一个或者一个以上的R6，R7，R8，R9和R11是氘。在式(II)的另一个实施方案中，一个或者一个以上的R12和R13是氟。在式(II)的另一个实施方案中，一个或者一个以上的R12和R13是氘。
在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5和R11是H。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5，R11是H和m是2。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5和每个R11，R14，R15，R16，R17和R18是H。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5，每个R11，R14，R15，R16，R17和R18是H和m是2。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5和每个R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18是H。在式(II)的另一个实施方案中，T是CR1R2，V是CR3，W是CR4R5，每个R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18是H和m是2。
这里参照式II化合物所描述的每个实施方案均适用于式II-A化合物。
式I-A、I、II-A、II的化合物或其药学上可接受的盐的某些实施方式如下表1所示。式I-A、I、II-A、II的化合物或其药学上可接受的盐以及表1的化合物或其药学上可接受的盐有时在本文中统称为或分别称为“本发明化合物”或“本文提供的化合物”。
表1
。
所公开的化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心可独立地以R或S构型存在。在一个实施方式中，本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应理解，本文所述的化合物涵盖具有本文所述的治疗上有用的性质的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。
以任何合适的方式实现光学活性形式的制备，包括但不限于例如通过用重结晶技术拆分外消旋形式、从光学活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的色谱分离。在一个实施方式中，利用两种以上异构体的混合物作为本文所述的公开的化合物。在另一个实施方式中，利用纯异构体作为本文所述的公开的化合物。在另一个实施方式中，本文所述的化合物含有一个或多个手性中心。可通过任何方式制备这些化合物，包括立体选择性合成、对映选择性合成或对映异构体或非对映异构体的混合物的分离。通过任何方式实现化合物及其异构体的拆分，包括但不限于例如化学方法、酶促方法、分级结晶、蒸馏和色谱法。
在一个实施方式中，所公开的化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文所呈现的化合物的范围内。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子所替代。适于包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括而不限于2H，3H，11C，13C，14C，36Cl，18F，123I，125I，13N，15N，15O，17O，18O，32P，和35S。在一个实施方式中，同位素标记的化合物可用于药物或底物组织分布研究。在另一个实施方式中，用较重同位素诸如氘取代提供更大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。在另一个实施方式中，本文所述的化合物包括2H(即，氘)同位素。
在又一个实施方式中，用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射地形图(PET)研究以检查底物受体占有率。通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替原本采用的未标记的试剂的方法制备同位素标记的化合物。
本文所述的具体化合物、以及本文所述的一个或多个式所涵盖的具有不同取代基的其他化合物使用本文所述的以及如例如在以下中描述的技术和材料合成，费舍尔和费舍尔的有机合成试剂，第1-17卷(约翰·威利父子出版公司，1991)；罗德的碳化合物的化学，第1-5卷和增刊(爱思唯尔科学出版社，1989)；有机反应，第1-40卷(约翰·威利父子出版公司，1991)；拉罗克综合有机转化(VCH出版社公司，1989)；March，高等有机化学第4版，(威利1992)；Carey和Sundberg，高等有机化学第4版，A卷和B卷(Plenum2000，2001)；以及Green和Wuts，有机合成中的保护基团第3版，(威利1999)(对于这样的公开内容，其全部都通过引用并入)。通过使用适当的试剂和条件来改变制备如本文所述的化合物的一般方法，用于引入如本文提供的式中存在的不同部分。
从商业来源可获得的或者使用本文所述的方法制备的化合物开始，使用任何合适的方法合成本文所述的化合物。
治疗方法
本发明的化合物可用于治疗受试者的疾病或病况的方法中，所述方法包括向受试者施用本发明的化合物或包括本发明的化合物的药物组合物。在本文所述方法的一个实施方式中，所述受试者为人。在一个方面，本文所提供的化合物通过作为促食欲素-2受体的激动剂可用于治疗疾病或病况。
本发明的化合物可用于治疗有需要的受试者的疾病或病况，所述疾病或病况选自由嗜睡症、猝倒症或睡眠过度组成的组。
在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗受试者的嗜睡症。在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗受试者的猝倒症。在一个实施方式中，本发明的化合物可用于治疗受试者的睡眠过度。
促食欲素-2受体在众多种的生物功能中是重要的。这表明促食欲素-2受体在人或其他物种的不同疾病过程中起作用。本发明的化合物可用于治疗、预防或改善与睡眠/觉醒功能改变相关的各种神经和精神疾病的一种或多种以下症状或疾病的风险。即，嗜睡症、伴有猝倒症的嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、嗜睡症综合征、以睡眠过度为特征的过度嗜睡综合征(例如，在患有以下疾病的受试者中：克莱恩-莱文综合征、伴有睡眠过度的重度抑郁症、路易体痴呆、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、普拉德-威利综合征、默比乌斯综合征、低通气综合征、C型尼曼-皮克病、脑挫伤、脑梗死、脑肿瘤、肌营养不良、多发性硬化、多系统萎缩、急性播散性脑脊髓炎、吉兰-巴雷综合征、拉斯穆森脑炎、韦尼克脑炎、边缘性脑炎或桥本氏脑病)、昏迷、意识丧失、肥胖症(例如，恶性肥大细胞增多症、外源性肥胖症、胰岛机能亢进性肥胖症、原生质增生性肥胖症、垂体性肥胖症、原生质低减性肥胖症、甲状腺机能减退性肥胖症、下丘脑性肥胖症、症状性肥胖症、婴儿肥胖症、上半身肥胖症、饮食性肥胖症、性腺功能减退性肥胖症、全身性肥大细胞增多症、单纯性肥胖症或向心性肥胖症)、胰岛素抵抗综合征、阿尔茨海默氏病、诸如昏迷等意识障碍、因麻醉所致的副作用和并发症、睡眠障碍、白天过度嗜睡、睡眠问题、失眠症、间歇性睡眠、夜间肌阵挛、快速眼动(REM)睡眠中断、飞行时差、飞行时差综合征、交替工作者睡眠障碍、睡眠障碍、夜惊、抑郁症、重度抑郁症、梦游病、遗尿、睡眠障碍、阿尔茨海默氏病黄昏现象、日落综合征、与昼液节律相关的疾病、纤维肌痛、由睡眠质量下降引起的病况、过度饱食、强迫性进食障碍、肥胖症相关疾病、高血压、糖尿病、升高的血浆胰岛素浓度和胰岛素抵抗、高脂血症、血脂过多、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、癌症、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石病、胆结石、心脏病、心跳异常、心律失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、心力衰竭、冠心病、心血管障碍、多囊卵巢病、颅咽管瘤、普拉德-威利综合征、Froelich综合征、生长激素缺乏症、正常突变身材矮小症、特纳氏综合征、儿童罹患的急性淋巴细胞白血病、X综合征、生殖激素异常、生育能力下降、不育症、男性性腺功能下降、性功能和生殖功能障碍诸如女性男性多毛症、与孕妇肥胖症相关的胎儿缺陷、胃肠蠕动障碍诸如肥胖症相关的胃食管反流、肥胖症低通气综合征(匹克威克综合征)、呼吸疾病诸如呼吸困难、炎症诸如全身性血管系统炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背疼痛、胆囊疾病、痛风、肾癌、肥胖症的继发性后果的风险、诸如降低左心室肥大风险、偏头痛、头痛、神经性疼痛、帕金森氏病、精神病、自身免疫性脑炎、癌症相关的疲劳()诸如与癌症和/或化学疗法相关的白天过度嗜睡或疲劳)、癌症相关恶心和呕吐、皮质基底节变性、亨廷顿氏病、视神经脊髓炎、伤害感受、进行性核上性麻痹、精神分裂症、全身性红斑狼疮、创伤性脑损伤、面部潮红、盗汗、生殖/泌尿系统疾病、与性功能或生育能力有关的疾病、情绪障碍症、双相障碍、双相I型障碍、双相II型障碍、循环性心境障碍、急性应激障碍、旷野恐惧症、广泛性焦虑障碍、强迫性障碍、惊恐发作、惊恐性障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、分离焦虑症、社交恐惧症、焦虑障碍、急性神经和精神障碍诸如心脏搭桥手术和移植后大脑缺陷、中风、缺血性中风、大脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏骤停、低血糖症神经损伤、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病变、认知损害、肌肉痉挛、震颤、癫痫、与肌肉痉挛状态相关的病症、谵妄、遗忘症、年龄相关性认知减退、分裂情感性障碍、妄想性障碍、药物成瘾、运动障碍、慢性疲劳综合征、疲劳、药物诱发的帕金森综合征、吉尔-德拉图雷特综合征(Jill-do La Tourette'ssyndrome)、舞蹈症、肌阵挛、抽搐、不安腿综合征、肌张力障碍、运动障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、行为障碍、尿失禁、戒断症状、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、神经损伤、视网膜病变、黄斑变性、呕吐、大脑水肿、疼痛、骨痛、关节痛、牙痛、猝倒症和创伤性脑损伤(TBI)。
特别地，本发明的化合物可用作以下疾病的治疗性或预防性药物：嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、嗜睡症综合征、以睡眠过度为特征的过度嗜睡综合征(例如，在帕金森氏病、吉兰-巴雷综合征或克莱恩-莱文综合征中)、阿尔茨海默氏病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨质疏松有关的疾病、败血症、诸如昏迷等意识障碍、因麻醉等或麻醉类拮抗剂所致的副作用和并发症。
在一个实施方式中，本发明的化合物具有促食欲素-2受体激动剂活性且可用作嗜睡症的预防剂或治疗剂。
在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作1型嗜睡症的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作2型嗜睡症的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作嗜睡症和白天过度嗜睡的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作嗜睡症、猝倒症和白天过度嗜睡的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作嗜睡症和猝倒症的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作白天过度嗜睡的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作特发性睡眠过度的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物可用作阻塞性睡眠呼吸暂停的预防剂或治疗剂。
在另一个实施方式中，本发明的化合物具有促食欲素-2受体激动剂活性且可用作帕金森氏病睡眠过度的预防剂或治疗剂。
在另一个实施方式中，本发明的化合物具有促食欲素-2受体激动剂活性且可用作睡眠过度的预防剂或治疗剂。在另一个实施方式中，本发明的化合物具有促食欲素-2受体激动剂活性且可用作与帕金森氏病相关的白天过度嗜睡的预防剂或治疗剂。
在另一个实施方式中，本发明的化合物具有促食欲素-2受体激动剂活性且可用作与癌症和/或化学疗法相关的白天过度嗜睡或疲劳的预防剂或治疗剂。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的1型嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的2型嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的嗜睡症和白天过度嗜睡的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的嗜睡症、猝倒症和白天过度嗜睡的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的嗜睡症和猝倒症的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的白天过度嗜睡的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的特发性睡眠过度的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的白天过度嗜睡和特发性睡眠过度的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗有需要的受试者的白天过度嗜睡和阻塞性睡眠呼吸暂停的方法，其包括向所述受试者施用式I-A、I、II-A或II的化合物、或其药学上可接受的盐。
在任一如本文所述的方法中，向受试者施用式I的化合物。在任一如本文所述的方法中，向受试者施用式II的化合物。
本文所述的关于使用式I的化合物的每个实施方式也适用于式I-A的化合物。本文所述的关于使用式II的化合物的每个实施方式中也适用于式II-A的化合物。
在任一如本文所述的组合物或方法中，式I-A、I、II-A、II的化合物、或其药学上可接受的盐以治疗有效量存在和/或施用。
施用/剂量/制剂
在另一方面，本文提供了药物组合物，其包括至少一种本发明的化合物以及药学上可接受的载体。
本发明的所述药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得对于特定患者、组合物和施用模式有效实现所需治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。
具体而言，所选剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、施用时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、与化合物组合使用的其他药物、化合物或材料、待治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和先前病史以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技术的医生，例如医师或兽医可以容易地确定并开具所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以开始施用所述药物组合物，以低于所需水平的水平给药所公开的化合物，以便实现期望的治疗效果，并且逐渐增加剂量，直到实现期望的效果。
在具体的实施方式中，为了易于施用和剂量的一致性，将化合物配制成剂量单位形式是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为用于待治疗患者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的所公开化合物以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式取决于并且是直接取决于(a)所公开化合物的独特特征和要实现的具体治疗效果，和(b)混配/配制用于治疗患者的嗜睡症或猝倒症的此种公开化合物的领域中固有的限制。
在一个实施方式中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制本发明的化合物。在一个实施方式中，本发明的所述药物组合物包括治疗有效量的公开的化合物和药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，公开的化合物的剂量是约1mg至约1，000mg。在一些实施方式中，本文所述组合物中使用的公开的化合物的剂量小于约1，000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约20mg、或小于约10mg。例如，剂量为约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或约600mg。
本发明的任何组合物的施用途径包括口服给药、经鼻给药、直肠给药、阴道内给药、胃肠外给药、经颊给药、舌下给药或局部给药。用于本发明的化合物可以配制用于通过任何合适的途径施用，诸如用于口服给药或肠胃外给药，例如透皮给药、经粘膜给药(例如，舌下给药、舌、(经)颊给药、(经)尿道给药、阴道给药(例如，经阴道和阴道周围给药)、鼻(内)给药和(经)直肠给药)、膀胱内给药、肺内给药、十二指肠内给药、胃内给药、鞘内给药、皮下给药、肌内给药、皮内给药、动脉内给药、静脉内给药、支气管内给药、吸入给药和局部施用。在一个实施方式中，优选的施用途径是口服给药。
合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、囊形片、含片、分散液、混悬液、溶液、糖浆、颗粒、珠粒、透皮贴剂、凝胶、散剂、微丸、乳浆剂、锭剂、乳膏、糊剂、硬膏剂、洗剂、片药、栓剂、用于经鼻或经口施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等。应理解，可用于本发明的制剂和组合物不限于本文所述的具体制剂和组合物。
对于口服，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和囊形片。意图经口使用的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自由适合于制造片剂的惰性无毒药用赋形剂组成的组的试剂。此类赋形剂包括例如惰性稀释剂，诸如乳糖；造粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉；粘合剂，诸如淀粉；和润滑剂，诸如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的，或者它们可以为了美观或为了延迟活性成分的释放通过已知技术进行包衣。经口使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于肠胃外给药，所公开的化合物可以配制用于注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或用于以单次剂量或连续输注方式施用。可以使用在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，其任选地含有其他配方剂，诸如悬浮剂、稳定剂或分散剂。
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验便可确定本文描述的特定程序、实施方式、权利要求和实施例的许多等效物。将此类等效物视为在本发明的范围内并且由所附权利要求覆盖。例如，应理解，利用本领域公认的替代物并且仅使用常规实验对反应条件做出的修改在本申请的范围内，反应条件包括但不限于反应时间、反应大小/体积和实验试剂，诸如溶剂、催化剂、压力、大气条件(例如，氮气气氛)和还原剂/氧化剂。
应理解，在本文中提供值和范围的任何地方，这些值和范围所涵盖的所有值和范围均意欲涵盖在本发明的范围内。此外，本申请还考虑了落入这些范围内的所有值，以及值范围的上限或下限。
以下实施例进一步说明本发明的方面。然而，它们绝不是对如本文阐述的本发明的教导或公开内容的限制。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明，但不应将这些实施例解释为进一步的限制。除非另有说明，否则本发明的实施将采用有机合成、细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学的常规技术，这些技术在本领域的技术范围内。
一般过程
实施例1:合成过程
制备本发明化合物的合成方法对于普通技术人员来说是容易获得的。除非另有说明，起始材料通常从商业来源获得。其他大环化合物的合成方法可以在例如美国申请第17/104993号和PCT申请PCT/US20/62320中找到，这两个申请都于2020年11月25日提交，并且这两个专利都通过引用明确并入本文。
在以下合成实施例用使用了以下缩写：
AcOH＝乙酸
DCM＝二氯甲烷
MsCl＝甲磺酰氯
MeOH＝甲醇
THF＝四氢呋喃
EtOH＝乙醇
PtO2＝二氧化铂
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
DIPEA或者DIEA＝N，N-二异丙基乙胺
tBu＝叔丁基
MeCN＝乙腈
PE＝石油醚
EtOAc＝乙酸乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
TFA＝三氟乙酸
LiOH＝氢氧化锂
min＝分钟
hr＝小时
NaH＝氢化钠
Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
DMSO＝二甲基亚砜
i-PrOH＝异丙醇
Pd/C＝钯碳
XantPhos＝4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽
Boc＝叔丁氧羰基
Ms＝甲磺酰基
Bn＝苯甲基
Et＝乙基
Cbz＝羧基苄基
PMB＝对甲氧基苄基
DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
Pd(dppf)Cl2＝[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)
DMAP＝4-(二甲氨基)吡啶
NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺
DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
LDA＝二异丙基氨基锂
HOBt＝1-羟基苯并三唑
实施例1.1
向(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(((4-氧环己基)氧)甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(2.00g，1.0当量，4.34mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼酸钠(1.84g，2.0当量，8.69mmol)和甲胺(0.54g，4.0当量，17.4mmol)。25℃下搅拌所得混合物16小时。25℃下加入水(50ml)退火反应。用水(3x50mL)提取反应混合物。将结合的有机层中和到pH值为7。用乙酸乙酯提取结合的有机层(3x50mL)和用无水Na2SO4干燥。过滤之后，在减少的压力下浓缩滤出物产生(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((((1s,4S)-4-(甲基氨基)环己基)氧)甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(500mg，1.05mmol，24.2％)固体。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝476。
向4-硝基苯碳铬酸盐(1.21g，1.0当量，6.00mmol)和2-羟基醋酸苯甲酯(1.00g，1.0当量，6.00mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入哌啶(950mg，2.0当量，12.0mmol)。0℃下搅拌所得反应混合物2小时。25℃下通过加入10％HCL(50mL)退火反应。用二氯甲烷提取所得混合物(3x50mL)。用无水硫酸钠干燥接合的有机相。过滤之后，在减少的压力下浓缩滤出物。通过反向快速色谱纯化粗产品产生2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧)醋酸苯甲酯(1.20g，3.62mmol，60.3％)固体。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝394；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.37(3.2Hz，10H)，5.15-5.19(m，3H)，4.93(d，J＝8.6Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.34-4.38(m，1H)，3.81-4.20(m，3H)，3.74(d，J＝7.0Hz，1H)，3.52-3.57(m，2H)，2.85-2.91(m，1H)，2.75-2.83(m，2H)，1.18-2.12(m，22H)。
向(2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-((((1s,4S)-4-(甲基氨基)环己基)氧)甲基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(200mg，1.0当量，420μmol)在乙腈(200mL)中的溶液中加入2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧)醋酸苯甲酯(167mg，1.2当量，505μmol)。在25℃下搅拌所得混合物2小时。在减少的压力下浓缩所得混合物。通过反向快速色谱纯化粗产品产生(2R,3S)-2-(((4-(((2-(苯甲氧基)-2-氧乙氧基)羰基)(甲基)氨基)环己基)氧)甲基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(165mg，247μmol，58.8％)固体.LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝668；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.30-7.41(m，12H)，5.20-5.25(m，4H)，4.69(s，2H)，4.06(s，1H)，3.72-3.77(m，4H)，3.52(s，1H)，2.81-2.85(m，4H)，1.99(d，2H)，1.73(s，2H)，1.40-1.49(m，12H)，0.24-0.28(m，5H)。
在氮气气氛中，向(2R,3S)-2-(((4-(((2-(苯甲氧基)-2-氧乙氧基)羰基)(甲基)氨基)环己基)氧)甲基)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(200mg，1.0当量，0.663mmol)在醋酸异丙酯(5mL)中的溶液中加入Pd/C(62mg，5％Wt，1.0当量，0.663mmol)。使用氢气球提供氢气气氛并在气氛中室温条件下氢化所得混合物2小时。用硅藻土过滤混合物并在减少的压力下浓缩产生粗产物。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝443。
向2-(((4-(((2R,3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)哌啶-2-基)甲氧基)环己基)(甲基)氨基甲酰)氧)醋酸苯甲酯(200mg，1.0当量，451μmol)在乙腈(50mL)中的溶液加入HATU(257mg，1.5当量，676μmol)和二异丙基乙胺(175mg，3.0当量，1.35mmol)。在25℃下搅拌所得混合物2小时。在减少的压力下浓缩所得混合物。通过反向快速色谱纯化粗产品产生叔丁基((3S,6S,16S,16aR)-7-甲基-8,11-二氧十四氢-3,6-乙醇吡啶[2,1-j][1,8]二恶英[3,11]二氮杂环十三烷-16-基)氨基甲酸酯(90mg，47％)固体。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝426。
向叔丁基((3S,6S,16S,16aR)-7-甲基-8,11-二氧十四氢-3,6-乙醇吡啶[2,1-j][1,8]二恶英[3,11]二氮杂环十三烷-16-基)氨基甲酸酯(90mg，1.0当量，0.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(21mg，1.0当量，0.21mmol)。25℃下搅拌所得混合物1小时。在减少的压力下浓缩所得混合物。所得混合物直接在下一步中使用。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝326。
向(3S,6S,16S,16aR)-16-氨基-7-甲基十氢-3,6-乙醇吡啶[2,1-j][1,8]二恶英[3,11]二氮杂环十三碳烯-8,11(3H,10H)-二酮(40mg，1.0当量，0.12mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入甲磺酸酐(26mg，1.2当量，0.15mmol)和三乙胺(12mg，1.0当量，0.12mmol)。在25℃下搅拌所得混合物2小时。在减少的压力下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物产生N-((3s,6s)-7-甲基-8,11-二氧十四氢-3,6-乙醇吡啶[2,1-j][1,8]二恶英[3,11]二氮杂环十三碳烯-16-基)甲烷磺酰胺(6.1mg，16％)固体。LCMS(ESI):m/z[M+H]+＝404；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ5.19-5.26(m，1H)，4.84(d，1H)，4.50(dd，1H)，4.20-4.29(m，1H)，3.77(d，1H)，3.64(s，1H)，3.59(s，1H)，3.49(dd，1H)，3.38(t，1H)，3.07(s，1H)，2.91-3.05(m，5H)，2.39-2.50(m，1H)，2.19(s，1H)，2.05(t，2H)，1.91(s，1H)，1.25-1.35(m，2H)。
实施例1.2
向(3S,6S,16S,16aR)-16-氨基-7-甲基十氢-3,6-乙醇吡啶[2,1-j][1,8]二恶英[3,11]二氮杂环十三碳烯-8,11(3H,10H)-二酮(30mg，1.0当量，0.082mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入甲磺酸酐(21mg，1.5当量，0.12mmol)和二异丙基乙胺(42mg，4.0当量，0.33mmol)。25℃下搅拌所得混合物1小时。在减少的压力下浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物产生N-((3S,6S,16S,16aR)-7-(环丙基甲基)-8,11-二氧十四氢-3,6-乙醇吡啶[2,1-j][1,8]二恶英[3,11]二氮杂环十三碳烯-16-基)甲烷磺酰胺(14.5mg，40％)固体。LCMS
(ESI):m/z[M+H]+＝444；1HNMR(MeOD，400MHz)δ5.10(dd，1H)，4.77-4.53(m，1H)，4.48-4.23(m，1H)，4.02-3.87(m，1H)，3.81-3.69(m，1H)，3.62(d，1H)，3.58-3.44(m，1H)，3.26-3.12(m，2H)，3.02(d，3H)，2.53(d，1H)，2.37-2.08(m，2H)，1.88(d，3H)，1.79-1.50(m，4H)，1.50-1.29(m，2H)，1.04(d，1H)，0.51-0.45(m，2H)，0.27-0.24(m，2H)。
实施例2:人OX2R IP1实验
在T225烧瓶中用1μg/mL强力霉素将稳定地过表达人促食欲素-2受体(OX2R)的T-Rex CHO细胞诱导过夜。诱导后24h，用accutase消解细胞并以30,000个细胞/孔平铺于384孔代用平板中。在37℃下用不同的测试化合物在1X刺激缓冲液(pH7.4)中处理细胞1h，该刺激缓冲液含有10mM Hepes、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl、5.5mM葡萄糖和50mM LiCl。孵育后，通过添加检测混合物来终止反应，该检测混合物由在裂解缓冲液中稀释的IP1-d2与抗IP1-穴状化合物、以及1X刺激缓冲液组成。使板在室温下孵育1小时，然后在多模式酶标仪中读数，从而测量磷酸肌醇水平。
Cisbio IP1是基于细胞的功能测定，其定量肌醇单磷酸(IP)的积累，肌醇单磷酸是作为通过磷脂酶C-Gq信号传导途径激活促食欲素2受体的结果而释放的代谢物。这是一种竞争性免疫测定，其中细胞在受体激活时产生的IP1与偶联至d2荧光团(接纳体)的IP1类似物竞争结合至用Eu穴状化合物(供体)标记的抗IP1单克隆抗体。所测量的基于HTRF-FRET的信号与产生的IP1浓度成反比。
表2中报告的EC50值是根据上述人OX2R IP1测定获得的。数据是平均EC50值±均值标准误差。
表2
***EC50<100nM
**EC50100-1,000nM
*EC50>1,000nM。
尽管已参考其优选实施方式特别地显示并描述了本发明，但本领域技术人员应理解，在不脱离由所附权利要求涵盖的本发明范围的情况下，可以在其中进行形式和细节上的各种变化。

Claims (45)

1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是1、2或者3；
E选自以下所组成的组中：H、羟基、NRaRb、C(＝O)NRaRb、C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-
到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的；
T是CR1R2或者O；
W是CR4R5或者O；
U是CR6R7；
X是CR8R9；
V是CR3或者N；
Z是(CR12R13)m；
R选自以下所组成的组中：H、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；；
Ra、Rb、Rc和Rd分别相互独立的是H或者未被取代的C1-C3烷基；
m是1，2，3，或者4；
并且进一步其中：
R1、R2、R4和R5分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
或者，作为选择，R2和R5与他们所附着的碳原子一起，形成单键；
R3选自以下所组成的组中：H、氘、卤素、羟基和氰基；
或者，作为选择，R3和R1，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
或者，作为选择，R3和R4，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
每个R12和R13相互独立的选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被羟基或者一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
R14、R15和R16分别相互独立的是选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；以及
每个R17和R18相互独立的选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，n是1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，n是2。
4.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，T是CR1R2。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中，T是O。
6.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，W是CR4R5。
7.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中，W是O。
8.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，V是CR3。
9.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：C(＝O)NRaRb、C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-
到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-
(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基，或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
11.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基和C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基或者C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
12.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
13.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：4-到7-元杂环基和C1-C3亚烷基-(4-到7-元杂环基)，其中所述4-到7-元杂环基或者C1-C3亚烷基-(4-到7-元杂环基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
14.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，R选自以下所组成的组中：C1-C3烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基，其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基或者C2-C4炔基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
15.根据权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中，R选自以下所组成的组中：C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-
(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
16.根据权利要求1-4，6，或者8-15中任意一项所述的化合物，其中，T是CR1R2，W是CR4R5和V是CR3。
17.根据前述任意一项权利要求所述的化合物，其中，m是1或者2。
18.根据权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中，m是1。
19.选自由以下所组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：
20.一种式II所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n是1、2或者3；
E选自以下所组成的组中：H、羟基、NRaRb、C(＝O)NRaRb、C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的；
T是CR1R2或者O；
W是CR4R5或者O；
U是CR6R7；
X是CR8R9；
V是CR3或者N；
Z是(CR12R13)m；
R选自以下所组成的组中：H、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的；
Ra，Rb，Rc和Rd分别相互独立的是H或者未被取代的C1-C3烷基；
m是2，3，4，或者5；
并且进一步其中：
R1、R2、R4和R5分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
或者，作为选择，R2和R5与他们所附着的碳原子一起，形成单键；
R3选自以下所组成的组中：H，氘，卤素，羟基和氰基；
或者，作为选择，R3和R1，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
或者，作为选择，R3和R4，与他们所附着的碳原子一起，形成C3-C5环烷基；
R6、R7、R8、R9和R11分别相互独立的选自由H、羟基、卤素和氘所组成的组中；
每个R12和R13相互独立的选自由H、卤素、氘、未被取代的C1-C3烷基和被羟基或者一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
R14、R15和R16分别相互独立的是选自由H、未被取代的C1-C3烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中；并且
每个R17和R18相互独立的选自由H、未被取代的C1-C3
烷基和被一个或一个以上卤素所取代的C1-C3烷基所组成的组中。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中，n是1。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中，n是2。
23.根据权利要求20-22中任意一项所述的化合物，其中，T是CR1R2。
24.根据权利要求20-22中任意一项所述的化合物，其中，T是O。
25.根据权利要求20-24中任意一项所述的化合物，其中，W是CR4R5。
26.根据权利要求20-24中任意一项所述的化合物，其中，W是O。
27.根据权利要求20-26中任意一项所述的化合物，其中，V是CR3。
28.根据权利要求20-27中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：C(＝O)NRaRb、C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3亚烷基-NRaRb、C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
29.根据权利要求20-27中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-
(5-到10-元杂芳基)，其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基或者C1-C3
亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
30.根据权利要求20-27中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基和C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)，其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基或者C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
31.根据权利要求20-27中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
32.根据权利要求20-27中任意一项所述的化合物，其中，E选自以下所组成的组中：4-到7-元杂环基和C1-C3亚烷基-(4-到7-元杂环基)，其中所述4-到7-元杂环基或者C1-C3亚烷基-(4-到7-元杂环基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基或者C1-C3烷氧基中的一个或者一个以上所取代的。
33.根据权利要求20-32中任意一项所述的化合物，其中，R选自以下所组成的组中：C1-C3烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基，其中所述C1-C3烷基、C2-C4烯基或者C2-C4炔基是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
34.根据权利要求20-32中任意一项所述的化合物，其中，R选自以下所组成的组中：C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基和C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)，其中所述C3-C8环烷基、C1-C3亚烷基-(C3-C8环烷基)、4-到10-元杂环基、C1-C3亚烷基-(4-到10-元杂环基)、C6-C10芳基、C1-C3亚烷基-(C6-C10芳基)、5-到10-元杂芳基或者C1-C3亚烷基-(5-到10-元杂芳基)是未被取代的或者被卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或者NRcRd中的一个或者一个以上所取代的。
35.根据权利要求20-23，25，或者27-34中任意一项所述的化合物，其中，T是CR1R2，W是CR4R5和V是CR3。
36.根据权利要求20-35中任意一项所述的化合物，其中，m是2或者3。
37.根据权利要求20-35中任意一项所述的化合物，其中，m是2。
38.选自由以下所组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：
39.一种药物组合物，其包括如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
40.治疗有需要的受试者的嗜睡症的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或施用如权利要求39所述的组合物。
41.治疗有需要的受试者的猝倒症的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或施用如权利要求39所述的组合物。
42.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求39所述的组合物在制备用于嗜睡症的药物中的用途。
43.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求39所述的组合物在制备用于猝倒症的药物中的用途。
44.权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求39所述的组合物在治疗需要的受试者的嗜睡症的方法中的应用。
45.权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求39所述的组合物在治疗需要的受试者的猝倒症的方法中的应用。
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