CN117624137A - 三嗪骨架小分子肝素逆转剂及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化学领域，公开了结构如式I所示的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。本发明还公开了所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物在制备抗凝血剂逆转剂的用途。本发明还公开了所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物在制备治疗因使用肝素治疗疾病出现过度抗凝副作用的药物、制备用于治疗外科手术中需要逆转肝素抗凝活性药物的用途。本发明三嗪类化合物制备方法简单、成本低，毒性低，与肝素结合能力强，可以逆转肝素的抗凝效果。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种三嗪骨架小分子肝素逆转剂及其制备方法与用途，特别涉及一种能逆转肝素抗凝活性的三嗪骨架小分子化合物及其制备方法和用途，以及包含所述的三嗪骨架小分子化合物的药物组合物。
背景技术
肝素在临床上广泛被用作静脉抗凝血药物，用于预防心脏外科手术、体外循环或透析过程中的过度凝血。肝素抗凝主要形成抗凝血酶-肝素-凝血因子复合物，通过抗凝血酶依赖机制使凝血酶失活。在结束人体血液体外循环或需要使用肝素抗凝的侵入性手术等情况下，必须及时量化血液中的肝素水平，以中和肝素的抗凝血剂作用并开始恢复凝血。
鱼精蛋白是目前中国国内唯一批准的肝素逆转剂，是一种相对分子质量在5～10kDa的高正电荷密度的多聚阳离子强碱性肽混合物，鱼精蛋白与肝素通过阴阳离子结合，形成稳定的中性电荷盐复合物，从抗凝血酶中竞争分离出肝素，以恢复血液原始的流动特性，之后网状内皮系统立即清除肝素-鱼精蛋白复合物。肝素是具有不同长度链的线性螺旋状多糖的混合物，糖醛酸和葡糖胺主要由1→4键连接，其中含硫基团和羧基沿着柔性多糖主链以规定的间隔和方向延伸，并提供任何已知生物大分子中最高的负电荷密度。因此，肝素中和需要考虑的关键特征是阴阳离子相互作用和构象灵活性。
鱼精蛋白可以迅速逆转肝素的作用，但使用鱼精蛋白可能会产生不良反应，包括过敏反应、呼吸问题和严重的心血管反应，如低血压和心动过缓，严重时会引发冠状动脉血栓和心肌梗死。据报道，鱼精蛋白只可部分逆转低分子肝素的抗凝效果。此外，鱼精蛋白的代谢物丙胺属于高毒物。环境污染、季节短缺等因素进一步限制了鱼精蛋白的获取与应用。
在上世纪50年代初，大分子阳离子溴化己二甲胺被研究作为鱼精蛋白的替代品，体外和体内研究表明溴化己二甲胺可中和肝素的抗凝作用，但存在低血压及肾脏毒性等问题。目前报道的大分子阳离子或阳离子修饰物可以提升结合肝素的特异性、生物相容性，但化合物的体内药效不足或达到药效的体内剂量的毒性等问题尚未解决。
相比大分子药物，小分子药物具有良好的空间分散性及可预测的成药性和药物代谢动力学性质。进入临床的小分子肝素逆转药物有Delparantag与Ciraparantag。Delparantag是一类小分子水杨酸衍生物，在体内外有良好的中和作用，但因临床Ⅱ期出现低血压案例而终止开发。Ciraparantag通过氢键和电荷相互作用结合肝素，使用全血凝固时间来测量逆转效应，测量设备尚未获得FDA许可，目前处于临床Ⅱ期。
本领域仍需要开发有肝素抗凝逆转活性、或更好药效学性能的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的具有肝素抗凝逆转活性、更好药效学性能且血液及细胞毒性低的三嗪化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物。
本发明采用的技术方案如下：
三嗪骨架小分子肝素逆转剂，选自结构如式I所示的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物：
其中：
X1、X2、X3彼此相同或不同，独立地选自N或苯基；
L1、L2、L3彼此相同或不同，不取代或各自独立地选自H、烷基；
R1、R2、R3独立地为任选取代的烷基、任选取代的烷氨基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环芳基、任选取代的卤代芳基、任选取代的杂链烃基；氮原子任选地被季铵化，氮原子可任选被氧化；
所述的烷基为C1-C10直链或支链烷基；
所述的烷氨基表示通过氨基连接到分子的其余部分的包含1至3个碳原子的烷基，其中，氨基的氮原子任选地被季铵化；
所述的环烷基为C3-C6环烷基，可选地，所述的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
所述的杂环烷基为3-6元单环或多环的非芳香环结构，包括但不限于哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、六氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等；3-6元杂环烷基可通过杂原子或碳原子或烷基连接到分子的其余部分，包括但不限于1-(2-哌嗪-1-基乙酰)吡咯烷；
所述的芳基包括但不限于苯基；
所述的杂环芳基为环上含有1-3个选自N、O、S中的杂原子的饱和或不饱和的5-6元单环或多环芳香环结构，包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基等；5-6元杂环芳基可通过杂原子或碳原子或烷基连接到分子的其余部分，包括但不限于4-(4-吗啉基)苯胺、4-氨基-1-苄基哌啶、1-(4-氟苄基)哌嗪、N-苄基哌嗪等；
所述的杂链烃基的杂链烃结构为C1-C20饱和或不饱和的、链上含1-3个选自N、O、S中的杂原子的直链或支链杂链结构；
所述的杂原子可以占据分子间的连接位置，杂原子选自氮、氧或硫；
所述的任选取代中，取代是指被下列一个或多个取代基所取代，取代基选自：卤素、C1-C5烷基、羟基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羰基、杂环芳基、芳基等。
所述的卤素选自氟、氯、溴或碘。
优选地，R1-X1-L1基团选自：
R2-X2-L2基团选自：
R3-X3-R3基团选自：
进一步优选地，R1-X1-L1基团选自：
R2-X2-L2基团选自：
R3-X3-R3基团选自：
更优选地，R1-X1-L1基团选自 R2-X2-L2基团选自
R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自 R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自
具体地，本发明所述的三嗪类化合物选自如下化合物：
表1.本发明三嗪类化合物的结构式
上述三嗪类化合物的化学名称如下：
最优选地，通过抗Xa酶活测试，并经小鼠体内急毒、小鼠体内逆转肝素实验，所述的三嗪骨架小分子肝素逆转剂选自结构如下所示的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物：
所述的三嗪类化合物的溶剂合物为三嗪类化合物的水合物。
本发明的另一个目的是提供所述的三嗪类化合物的制备方法，合成路线如下：
其中，当R1-X1-L1基团选自时，An为当R1-X1-L1基团选自除以外的上述基团时，An选自R1-X1H-L1，即X1选自N，R1-X1-L1如前所述，An具体选自
Bm选自R2-X2H-L2，R2-X2-L2如前所述，Bm具体选自
Cz选自R3-X3 H-R3，R3-X3-L3如前所述，Cz具体选自
包括：
步骤(1)、以四氢呋喃(THF)为反应溶剂，以N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)为缚酸剂，三聚氯氰和An在温度-20℃下进行反应，得到中间体Ⅲ；其中，三聚氯氰和An的摩尔比是1:1～1:2；三聚氯氰和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比是1:1～1:2.5；
步骤(2)、以四氢呋喃为反应溶剂，以N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂，中间体Ⅲ和Bm在温度25℃下进行反应，得到中间体Ⅱ；中间体Ⅲ和Bm的摩尔比是1:1～1:2；中间体Ⅲ和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比是1:1～1:2.5；
步骤(3)、以四氢呋喃为反应溶剂，以N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂，中间体Ⅱ和Cz在回流条件下反应，得到结构如式Ⅰ所示的三嗪类化合物；中间体Ⅱ和Cz的摩尔比是1:1～1:2.5；中间体Ⅱ和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比是1:1～1:4。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述的药物组合物以所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成制剂。
本发明的另一个目的是提供所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物在制备抗凝血剂逆转剂的用途。
本发明的另一个目的是提供所述的三嗪化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物在制备治疗因使用肝素治疗疾病出现过度抗凝副作用的药物、制备用于治疗外科手术中需要逆转肝素抗凝活性药物的用途。
使用肝素治疗的疾病为血栓栓塞性的疾病；所述的栓塞性疾病为心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞；所述的外科手术为血液透析、体外循环、导管术、微血管手术。
本发明的有益效果：
本发明三嗪骨架小分子肝素逆转剂制备方法简单、成本低，毒性低，与肝素结合能力强，通过体外体内试验证明可以逆转肝素的抗凝效果，可用于制备在受试者中治疗和/或预防肝素抗凝过度导致的不良反应和疾病的药物。
具体实施方式
提供以下实施例，以便本领域技术人员更好的理解本发明的技术方案，实施例仅仅旨在示例本发明，而非限制本发明的范围。
化合物的结构是通过质谱(MS)和/或核磁共振(1H NMR)数据确定的。
合成方法
本发明化合物可按照本领域常规方法，并使用合适的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备。下面更具体地描述本发明化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
实施例1：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-苯基-N6-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(化合物61)的制备
步骤一：4,6-二氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在温度-20℃下，向茄形瓶中加入三聚氯氰(10.00g,54.2mmol)，预冷后加入苯胺(5.05g,54.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，18.29mL,108.4mmol)、200mL四氢呋喃，0℃反应2小时，薄层色谱TLC监测反应完全。往反应体系加入100mL水，二氯甲烷萃取(150mL×2)，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯的体积比＝20:1)，得到白色固体8.85g，为4,6-二氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺。m.p.184-186℃。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δppm7.98(s,1H),7.60–7.51(m,2H),7.48–7.36(m,2H),7.28–7.20(m,1H)；LC-MS(ESI):m/z＝241.06[M+H]+。
步骤二：6-氯-N2-苯基-N4-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的合成
在温度25℃下，向茄形瓶中依次加入4,6-二氯-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(1.00g,4.15mmol)、吡啶-3-基甲胺(0.45g,4.15mmol)、DIPEA(1.39mL,8.30mmol)和5mL四氢呋喃，25℃反应2小时，TLC监测反应完全。往反应体系加入30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠洗溶液涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇的体积比＝20:1)，得到红色固体280mg，为6-氯-N2-苯基-N4-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.08(s,1H),8.76(s,1H),8.55(s,1H),8.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.47(m,3H),7.40-7.19(m,3H),7.03(t,J＝6.8Hz,1H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z＝314.26[M+H]+。
步骤三：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-苯基-N6-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺的合成
向茄形瓶中依次加入6-氯-N2-苯基-N4-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(280mg,0.895mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-胺(257mg,1.791mmol)、DIPEA(405mg,3.133mmol)和3mL四氢呋喃，80℃回流反应2小时。往反应体系加入30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，经反相硅胶柱层析，得到210mg化合物61，白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 8.62(s,1H),8.53(d,J＝4.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,2H),7.33-7.22(m,2H),7.25(d,J＝5.1Hz,1H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(s,1H),5.49(s,1H),5.35(s,1H),4.64(d,J＝6.1Hz,2H),3.49(q,J＝9.7Hz,2H),2.69-2.36(m,9H),2.31(s,3H).LC-MS(ESI):m/z＝420.12[M+H]+。
实施例2:(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2基)-L-组氨酸甲酯(1)的制备
步骤一：2,4-二氯-6-苯基-1,3,5-三嗪的合成
-20℃下向茄形瓶中依次加入三聚氯氰(10.00g,54.2mmol)、苯基溴化镁(54.2mL,苯基溴化镁浓度1M的THF溶液,54.2mmol)、DIPEA(10.98mL,65.1mmol)和200mL四氢呋喃，0℃反应1小时。TLC监测反应完全。往反应体系加入水100mL，乙酸乙酯萃取(150mL×2)，合并乙酸乙酯层，饱和氯化钠洗涤(100mL×3)，无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到2,4-二氯-6-苯基-1,3,5-三嗪9.81g，白色固体。
步骤二、步骤三：将实施例1步骤二中的吡啶-3-基甲胺替换成L-组氨酸甲酯，其余与实施例1相同，得到化合物1。LC-MS(ESI):m/z＝466.27[M+H]+。
实施例3：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(2)的制备
参照实施例2的方法，将L-组胺酸甲酯替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换为N,N二甲基乙二胺，得到化合物2。LC-MS(ESI):m/z＝403.23[M+H]+。
实施例4：N2-(2-苯并咪唑-2-乙基)-N4-(3-二甲氨基)丙基-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(3)的制备
参照实施例2的方法，将L-组胺酸甲酯替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换为1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物3。LC-MS(ESI):m/z＝429.25[M+H]+。
实施例5：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(4)的制备
参照实施例2的方法，将L-组胺酸甲酯替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物4。LC-MS(ESI):m/z＝458.28[M+H]+。
实施例6：N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-苯基-N4-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(化合物5)的制备
参照实施例3的方法，将L-组胺酸甲酯替换成3-氨甲基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换为N,N二甲基乙二胺，得到化合物5。LC-MS(ESI):m/z＝350.21[M+H]+。
实施例7：6-苯基-N2-(吡啶-3-基甲基)-N4-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(6)的制备
参照实施例2的方法，将L-组胺酸甲酯替换成3-氨甲基吡啶，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换为1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物6。LC-MS(ESI):m/z＝376.24[M+H]+。
实施例8：:N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-苯基-N4-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(7)的制备
参照实施例2的方法，将L-组胺酸甲酯替换成3-氨甲基吡啶，得到化合物7。LC-MS(ESI):m/z＝405.25[M+H]+。
实施例9：N2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-6-苯基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(8)的制备
参照实施例2的方法，将L-组胺酸甲酯替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换为1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物8。LC-MS(ESI):m/z＝379.25[M+H]+。
实施例10：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-苯基-N4-吡啶-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(9)的制备
参照实施例2的方法，将L-组胺酸甲酯替换成4-氨基吡啶，得到化合物9。LC-MS(ESI):m/z＝391.23[M+H]+。
实施例11：N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-苯基-6-(3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(10)的制备
参照实施例2的方法，将L-组胺酸甲酯替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，得到化合物10。LC-MS(ESI):m/z＝420.29[M+H]+。
实施例12:N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-苯基-N4-吡啶-4-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(11)的制备
参照实施例2的方法，将L-组胺酸甲酯替换成4-甲氨基吡啶，得到化合物11。LC-MS(ESI):m/z＝405.25[M+H]+。
实施例13:N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-苯基-N4-吡啶-2-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(12)的制备
参照实施例2的方法，将L-组胺酸甲酯替换成2-氨基吡啶，得到化合物12。LC-MS(ESI):m/z＝391.23[M+H]+。
实施例14:N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-乙基-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(13)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成乙胺、3-氨甲基吡啶替换成替换成1H-苯丙咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪得到化合物13。LC-MS(ESI):m/z＝476.27[M+H]+。
实施例15：N2-(3-二甲氨基)丙基-N4-乙基-N6-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(14)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷。LC-MS(ESI):m/z＝331.23[M+H]+。
实施例16：N2-乙基-N4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N6-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(15)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪，得到化合物15。LC-MS(ESI):m/z＝386.28[M+H]+。
实施例17：2-(4-(4-乙基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(16)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物16。LC-MS(ESI):m/z＝359.23[M+H]+。
实施例18：N2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-N4-乙基-N6-(3-(4-甲基哌嗪-1-丙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(17)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成乙胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪，得到化合物17。LC-MS(ESI):m/z＝389.29[M+H]+。
实施例19：N2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-6-(4-苄基哌嗪-1-基)-N4-乙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(18)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成乙胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-苄基哌嗪，得到化合物18。LC-MS(ESI):m/z＝408.26[M+H]+。
实施例20：N2-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-N4-(4-氨基苯乙基)-N6-乙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(19)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成乙胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成4-氨基苯乙胺，得到化合物19。LC-MS(ESI):m/z＝368.23[M+H]+。
实施例21：N2-乙基-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-吡啶-4-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(20)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成乙胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，得到化合物20。LC-MS(ESI):m/z＝372.26[M+H]+。
实施例22：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-环丙基-N6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(21)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环丙胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯丙咪唑-2-乙胺，得到化合物21。LC-MS(ESI):m/z＝437.29[M+H]+。
实施例23：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-环丙基-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(22)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环丙胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯丙咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物22。LC-MS(ESI):m/z＝488.27[M+H]+。
实施例24：N2-环丙基-N4-吡啶-3-基甲基-N6-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(23)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环丙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物23。LC-MS(ESI):m/z＝355.23[M+H]+。
实施例25：N2-环丙基-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N4-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(24)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环丙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物24。LC-MS(ESI):m/z＝435.24[M+H]+。
实施例26：2-(4-(4-环丙基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(25)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环丙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物25。LC-MS(ESI):m/z＝371.23[M+H]+。
实施例27：N2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-环丙基-N6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(26)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环丙胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺，得到化合物26。LC-MS(ESI):m/z＝387.27[M+H]+。
实施例28：N2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-环丙基-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(27)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环丙胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物27。LC-MS(ESI):m/z＝438.25[M+H]+。
实施例29：N2-环丙基-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-吡啶-4-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(28)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环丙胺，3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶得到化合物28。LC-MS(ESI):m/z＝384.29[M+H]+。
实施例30：N2-环丙基-N4-吡啶-2-基-N6-(2-吡咯烷-1-乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(29)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环丙胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨基吡啶，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物29。LC-MS(ESI):m/z＝341.31[M+H]+。
实施例31：(4-(环己基氨基)-6-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-L-组氨酸甲酯(30)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺，3-氨甲基吡啶替换成L-组氨酸甲酯，得到化合物30。LC-MS(ESI):m/z＝487.31[M+H]+。
实施例32：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-环己基-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(31)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物31。LC-MS(ESI):m/z＝529.31[M+H]+。
实施例33：N2-环己基-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(32)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺，得到化合物32。LC-MS(ESI):m/z＝426.31[M+H]+。
实施例34：N2-环己基-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N4-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(33)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪得到化合物33。LC-MS(ESI):m/z＝477.29[M+H]+。
实施例35：N2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-环己基-N6-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(34)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺，3-氨甲基吡啶替换成组胺，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换N,N-二甲基乙二胺，得到化合物34。LC-MS(ESI):m/z＝374.28[M+H]+。
实施例36：N2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-环己基-N6-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(35)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺，3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶，得到化合物35。LC-MS(ESI):m/z＝412.29[M+H]+。
实施例37：N2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-环己基-N6-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(36)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺，3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，得到化合物36。LC-MS(ESI):m/z＝441.32[M+H]+。
实施例38：N2-环己基-N4-(吡啶-2-基甲基)-N6-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(37)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺，3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物37。LC-MS(ESI):m/z＝397.28[M+H]+。
实施例39：N2-环己基-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-吡啶-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(38)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺，3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶，得到化合物38。LC-MS(ESI):m/z＝426.31[M+H]+。
实施例40：N2-环己基-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-吡啶-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(39)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物39。LC-MS(ESI):m/z＝397.28[M+H]+。
实施例41：N2-环己基-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-N6-吡啶-2-基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(40)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物40。LC-MS(ESI):m/z＝357.25[M+H]+。
实施例42：N2-环己基-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-吡啶-2-基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(41)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨基吡啶，得到化合物41。LC-MS(ESI):m/z＝412.29[M+H]+。
实施例43：(4-((2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)氨基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-L-赖氨酸甲酯(42)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成L-赖氨酸甲酯、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物42。LC-MS(ESI):m/z＝591.38[M+H]+。
实施例44：(4-((吡啶-3-基)甲基氨基)-6-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-L-赖氨酸甲酯(43)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成L-赖氨酸甲酯、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物43。LC-MS(ESI):m/z＝458.37[M+H]+。
实施例45：(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-6-((吡啶-3-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2基)-L-赖氨酸甲酯(44)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成L-赖氨酸甲酯，得到化合物44。LC-MS(ESI):m/z＝487.38[M+H]+。
实施例46：(4-((2-(1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-L-赖氨酸甲酯(45)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成L-赖氨酸甲酯，3-氨甲基吡啶替换组胺，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物45。LC-MS(ESI):m/z＝541.32[M+H]+。
实施例47：(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-6-(吡啶-4-基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-L-赖氨酸甲酯(46)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成L-赖氨酸甲酯，3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基乙二胺，得到化合物46。LC-MS(ESI):m/z＝418.31[M+H]+。
实施例48：(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-6-((吡啶-4-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2基)-L-赖氨酸甲酯(47)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成L-赖氨酸甲酯、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，得到化合物47。LC-MS(ESI):m/z＝487.38[M+H]+。
实施例49：(S)-2-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯(48)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己甲胺、3-氨甲基吡啶替换L-组氨酸甲酯，得到化合物48。LC-MS(ESI):m/z＝487.32[M+H]+。
实施例50：2-(4-(环己基甲基)氨基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯(49)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己甲胺、3-氨甲基吡啶替换1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换N,N-二甲基乙二胺，得到化合物49。LC-MS(ESI):m/z＝438.31[M+H]+。
实施例51：2-(4-(环己基甲基)氨基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯(50)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己甲胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物50。LC-MS(ESI):m/z＝411.30[M+H]+。
实施例52：2-(4-(环己基甲基)氨基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯(51)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己甲胺，得到化合物51。LC-MS(ESI):m/z＝440.32[M+H]+。
实施例53：6-(4-苄基哌嗪-1-基)-N2-环己基甲基-N4-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(52)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己甲胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-苄基哌嗪，得到化合物52。LC-MS(ESI):m/z＝473.31[M+H]+。
实施例54：N2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-环己基甲基-N6-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(53)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己甲胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基乙二胺，得到化合物53。LC-MS(ESI):m/z＝473.31[M+H]+。
实施例55：2-(4-(2-(1H-咪唑-2-乙基)氨基)-6-(环己基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(54)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己甲胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物54。LC-MS(ESI):m/z＝430.30[M+H]+。
实施例56：N2-环己基甲基-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-吡啶-4-基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(55)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己甲胺、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶，得到化合物55。LC-MS(ESI):m/z＝426.21[M+H]+。
实施例57：4-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-环己基甲基-6-(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(56)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己甲胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-苄基哌嗪，得到化合物56。LC-MS(ESI):m/z＝488.32[M+H]+。
实施例58：2-(4-(4-(环己基甲基)氨基)-6-((吡啶-4-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(57)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成环己甲胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物57。LC-MS(ESI):m/z＝427.29[M+H]+。
实施例59：2-(4-(4-(环己基甲基)氨基)-6-((吡啶-4-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(58)的制备
参照实施例1的方法、将3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物58。LC-MS(ESI):m/z＝524.31[M+H]+。
实施例60：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-6-(4-苄基哌嗪-1-基)-N4-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(59)的制备
参照实施例1的方法，将3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-苄基哌嗪，得到化合物59。LC-MS(ESI):m/z＝506.27[M+H]+。
实施例61：N2-(3-二甲氨基)丙基-N4-苯基-N6-(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(60)的制备
参照实施例1的方法，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基乙二胺，得到化合物60。LC-MS(ESI):m/z＝365.22[M+H]+。
实施例62：N2-(3-二甲氨基)丙基-N4-苯基-N6-(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(62)的制备
参照实施例1的方法，将3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷，得到化合物62。LC-MS(ESI):m/z＝365.21[M+H]+。
实施例63：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-6-(4-苄基哌嗪-1-基)-N4-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(63)的制备
参照实施例1的方法，将3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成4-二甲氨基哌啶，得到化合物63。LC-MS(ESI):m/z＝391.23[M+H]+。
实施例64：6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N2-苯基-N4-吡啶-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(64)的制备
参照实施例1的方法，将3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物64。LC-MS(ESI):m/z＝471.23[M+H]+。
实施例65：2-(4-(4-苯基氨基)-6-(吡啶-2-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(65)的制备
参照实施例1的方法，将3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物65。LC-MS(ESI):m/z＝407.34[M+H]+。
实施例66：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-苄基-N6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(66)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成卞胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物66。LC-MS(ESI):m/z＝487.30[M+H]+。
实施例67：N2-苄基-N4-(2-(哌啶-1-基)乙基)-N6-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(67)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成卞胺，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)哌啶，得到化合物67。LC-MS(ESI):m/z＝419.26[M+H]+。
实施例68：N2-苄基-N4-(2-吗啉乙基)-N6-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(68)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成卞胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-(2-氨基乙基)吗啉，得到化合物68。LC-MS(ESI):m/z＝421.24[M+H]+。
实施例69：N2-苄基-N4-(2-吗啉乙基)-N6-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(69)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成卞胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物69。LC-MS(ESI):m/z＝485.25[M+H]+。
实施例70：N2-苄基-N4-(2-吗啉乙基)-N6-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(70)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成卞胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-甲基哌嗪，得到化合物70。LC-MS(ESI):m/z＝394.23[M+H]+。
实施例71：2-(4-(2-(1H-咪唑-2-乙基)氨基)-6-苄基氨基-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基乙基(71)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成卞胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-哌嗪-1-基乙酰)吡咯烷，得到化合物71。LC-MS(ESI):m/z＝491.30[M+H]+。
实施例72：N2-苄基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(72)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成卞胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物72。LC-MS(ESI):m/z＝420.26[M+H]+。
实施例73：N2-苄基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(73)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成卞胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-苄基哌嗪，得到化合物73。LC-MS(ESI):m/z＝482.28[M+H]+。
实施例74：N2-苄基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(74)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成卞胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，得到化合物74。LC-MS(ESI):m/z＝434.28[M+H]+。
实施例75：N2-苄基-N4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(75)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物75。LC-MS(ESI):m/z＝493.26[M+H]+。
实施例76：N2-吡啶-3-基甲基-N4-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-N6-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(76)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物76。LC-MS(ESI):m/z＝411.21[M+H]+。
实施例77：N2-(1-苄基哌啶-4-基)-N4-吡啶-3-基甲基-N6-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(77)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成4-氨基-1-苄基哌啶，得到化合物77。LC-MS(ESI):m/z＝487.24[M+H]+。
实施例78：N2-(1-苄基哌啶-4-基)-N4-吡啶-3-基甲基-N6-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(78)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物78。LC-MS(ESI):m/z＝491.21[M+H]+。
实施例79：N2-(1-苄基哌啶-4-基)-N4-吡啶-3-基甲基-N6-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(79)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物79。LC-MS(ESI):m/z＝427.20[M+H]+。
实施例80：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-吡啶-4-基-N6-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(80)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶，得到化合物80。LC-MS(ESI):m/z＝426.21[M+H]+。
实施例81：N2-(1-苄基哌啶-4-基)-N4-吡啶-4-基-N6-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(81)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成4-氨基-1-苄基哌啶，得到化合物81。LC-MS(ESI):m/z＝473.22[M+H]+。
实施例82：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-(3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-N4-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(82)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，得到化合物82。LC-MS(ESI):m/z＝455.24[M+H]+。
实施例83：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-(3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-N4-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(83)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物83。LC-MS(ESI):m/z＝442.21[M+H]+。
实施例84：6-(4-苄基哌嗪-1-基)-N2-吡啶-2-基甲基-N4-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(84)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-苄基哌嗪，得到化合物84。LC-MS(ESI):m/z＝473.22[M+H]+。
实施例85：6-(4-苄基哌嗪-1-基)-N2-吡啶-2-基甲基-N4-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(85)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，得到化合物85。LC-MS(ESI):m/z＝440.24[M+H]+。
实施例86：N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-吡啶-2-基-N6-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(86)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基乙二胺，得到化合物86。LC-MS(ESI):m/z＝371.17[M+H]+。
实施例87：N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N4-吡啶-2-基-N6-噻吩-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(87)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成2-噻吩甲胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨基吡啶，得到化合物87。LC-MS(ESI):m/z＝426.22[M+H]+。
实施例88：(S)-2-((4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-6-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯(88)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成L-组氨酸甲酯，得到化合物88。LC-MS(ESI):m/z＝534.30[M+H]+。
实施例89：(S)-2-((4-((2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯(89)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成L-组胺酸甲酯、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物89。LC-MS(ESI):m/z＝521.27[M+H]+。
实施例90：2-(4-(2-(1H-吲哚-3-乙基)乙基氨基)-6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯(90)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基乙二胺，得到化合物90。LC-MS(ESI):m/z＝521.27[M+H]+。
实施例91：N2-(2-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(91)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪，得到化合物91。LC-MS(ESI):m/z＝554.34[M+H]+。
实施例92：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(92)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-甲基哌嗪，得到化合物92。LC-MS(ESI):m/z＝497.29[M+H]+。
实施例93：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(93)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-哌嗪-1-基乙酰)吡咯烷，得到化合物93。LC-MS(ESI):m/z＝594.34[M+H]+。
实施例94：2-(4-(2-(2-(1H-苯并咪唑-2-乙基)氨基)-6-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(94)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物94。LC-MS(ESI):m/z＝527.30[M+H]+。
实施例95：2-(4-(2-(2-(1H-苯并咪唑-2-乙基)氨基)-6-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(95)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物95。LC-MS(ESI):m/z＝458.28[M+H]+。
实施例96：N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N6-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(96)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪，得到化合物96。LC-MS(ESI):m/z＝501.32[M+H]+。
实施例97：N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N6-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(97)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-甲基哌嗪，得到化合物97。LC-MS(ESI):m/z＝444.26[M+H]+。
实施例98：N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N6-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(98)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物98。LC-MS(ESI):m/z＝538.28[M+H]+。
实施例99：N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N6-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(99)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-哌嗪-1-基乙酰)吡咯烷，得到化合物99。LC-MS(ESI):m/z＝538.28[M+H]+。
实施例100：2-(4-(2-(1H-吲哚-3-乙基)乙基氨基)-6-(吡啶-3-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(100)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物100。LC-MS(ESI):m/z＝474.27[M+H]+。
实施例101：N2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(101)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物101。LC-MS(ESI):m/z＝461.29[M+H]+。
实施例102：N2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(102)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(3-氨丙基)4-甲基哌嗪，得到化合物102。LC-MS(ESI):m/z＝504.33[M+H]+。
实施例103：N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(103)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、得到化合物103。LC-MS(ESI):m/z＝502.31[M+H]+。
实施例104：N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(104)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-甲基哌嗪，得到化合物104。LC-MS(ESI):m/z＝459.27[M+H]+。
实施例105：2-(4-(2-(1H-吲哚-3-乙基)乙基氨基)-6-(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(105)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-哌嗪-1-基乙酰)吡咯烷，得到化合物105。LC-MS(ESI):m/z＝556.32[M+H]+。
实施例106：2-(4-(4-(2-(1H-吲哚-3-乙基)乙基氨基)-6-(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(106)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物106。LC-MS(ESI):m/z＝489.28[M+H]+。
实施例107：N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N4-(2-基甲基吡啶)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(107)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨乙基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪，得到化合物107。LC-MS(ESI):m/z＝501.32[M+H]+。
实施例108：N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N4-(2-基甲基吡啶)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(108)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨乙基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-甲基哌嗪，得到化合物108。LC-MS(ESI):m/z＝444.26[M+H]+。
实施例109：N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N4-吡啶-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(109)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨乙基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物109。LC-MS(ESI):m/z＝538.28[M+H]+。
实施例110：2-(4-(2-(1H-吲哚-3-乙基)氨基)-6-(吡啶-2-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(110)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨乙基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物110。LC-MS(ESI):m/z＝474.27[M+H]+。
实施例111：N2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-吡啶-4-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(111)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成色胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，得到化合物111。LC-MS(ESI):m/z＝487.30[M+H]+。
实施例112：N-(2-苯并咪唑-2-基)乙基)-4-(4-4-氟苄基哌嗪-1-基)-6-哌啶-1,3,5-三嗪-2-胺(112)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成六氢吡啶、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物112。LC-MS(ESI):m/z＝516.30[M+H]+。
实施例113：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-(哌啶-1-基)-N4-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(113)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成六氢吡啶、得到化合物113。LC-MS(ESI):m/z＝412.29[M+H]+。
实施例114：N2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-(哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(114)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成六氢吡啶、3-氨甲基吡啶替换成组胺，得到化合物114。LC-MS(ESI):m/z＝415.30[M+H]+。
实施例115：N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-(哌啶-1-基)-6-(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(115)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成六氢吡啶、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑-[4,5-c]吡啶，得到化合物115。LC-MS(ESI):m/z＝427.30[M+H]+。
实施例116：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-哌啶-1-基)-N4-(吡啶-4-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(116)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成六氢吡啶、3-氨甲基吡啶替换成1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪，得到化合物116。LC-MS(ESI):m/z＝412.29[M+H]+。
实施例117：N2-(2-苯并咪唑-2-乙基)-N4-(3,4-二甲氧基苯基)-N6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(117)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物117。LC-MS(ESI):m/z＝533.31[M+H]+。
实施例118：N2-(2-苯并咪唑-2-乙基)-N4-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(118)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物118。LC-MS(ESI):m/z＝584.29[M+H]+。
实施例119：N2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N4-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(119)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-甲基哌嗪，得到化合物119。LC-MS(ESI):m/z＝437.24[M+H]+。
实施例120：N2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N4-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(120)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物120。LC-MS(ESI):m/z＝531.26[M+H]+。
实施例121：N2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(121)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-甲基哌嗪，得到化合物121。LC-MS(ESI):m/z＝440.25[M+H]+。
实施例122：N2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-N4-吡啶-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(122)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯胺、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成4-二甲氨基哌啶，得到化合物122。LC-MS(ESI):m/z＝451.25[M+H]+。
实施例123：N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)6-(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(123)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-甲基哌嗪，得到化合物123。LC-MS(ESI):m/z＝452.25[M+H]+。
实施例124：N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-6-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(124)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物124。LC-MS(ESI):m/z＝546.27[M+H]+。
实施例125：N2-(3,4-二甲氧基苯基)-N4-吡啶-4-基甲基-N6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(125)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物125。LC-MS(ESI):m/z＝452.25[M+H]+。
实施例126：N2-(3,4-二甲氧基苯基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-(吡啶-4-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(126)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，得到化合物126。LC-MS(ESI):m/z＝480.28[M+H]+。
实施例127：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-(3,4-二甲氧基苯乙基)-6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(127)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯乙胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成4-二甲氨基哌啶，得到化合物127。LC-MS(ESI):m/z＝546.33[M+H]+。
实施例128：N2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(128)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯胺，得到化合物128。LC-MS(ESI):m/z＝508.31[M+H]+。
实施例129：N2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N4-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(129)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯乙胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物129。LC-MS(ESI):m/z＝559.29[M+H]+。
实施例130：N2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-(4-基吡啶)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(130)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯乙胺、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶，得到化合物130。LC-MS(ESI):m/z＝494.40[M+H]+。
实施例131：N2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-(3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(131)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯乙胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，得到化合物131。LC-MS(ESI):m/z＝523.32[M+H]+。
实施例132：N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基-6-(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(132)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯乙胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物132。LC-MS(ESI):m/z＝574.30[M+H]+。
实施例133：N2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N6-吡啶-4-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(133)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯乙胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基乙二胺，得到化合物133。LC-MS(ESI):m/z＝453.27[M+H]+。
实施例134：N2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-(4-基甲基吡啶)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(134)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3,4-二甲氧基苯乙胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，得到化合物134。LC-MS(ESI):m/z＝508.31[M+H]+。
实施例135：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N4-四氢吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(135)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物135。LC-MS(ESI):m/z＝532.29[M+H]+。
实施例136：N2-(吡啶-3-基甲基)-N4-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-N6-四氢吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(136)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨基四氢吡喃、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物136。LC-MS(ESI):m/z＝399.26[M+H]+。
实施例137：6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N2-(吡啶-3-基甲基)-N4-四氢吡喃-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(137)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨基四氢吡喃、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物137。LC-MS(ESI):m/z＝479.27[M+H]+。
实施例138：N2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(4-苄基哌嗪-1-基)-N4-四氢吡喃-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(138)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-苄基哌嗪，得到化合物138。LC-MS(ESI):m/z＝464.29[M+H]+。
实施例139：N2-(1-苄基哌啶-4-基)-N4-吡啶-4-基-N6-四氢吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(139)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成4-氨基-1-苄基哌啶，得到化合物139。LC-MS(ESI):m/z＝461.27[M+H]+。
实施例140：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-四氢吡喃-4-基)-6-(3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(140)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，得到化合物140。LC-MS(ESI):m/z＝443.30[M+H]+。
实施例141：N2-吡啶-2-基甲基-N4-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-N6-四氢吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(141)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物141。LC-MS(ESI):m/z＝399.26[M+H]+。
实施例142：N2-(4-基甲基吡啶)-N4-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-N6-四氢吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(142)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成4-氨甲基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物141。LC-MS(ESI):m/z＝399.26[M+H]+。
实施例143：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-吡啶-4-基甲基-N6-四氢吡喃-4-基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(143)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成4-氨甲基吡啶，得到化合物143。LC-MS(ESI):m/z＝428.29[M+H]+。
实施例144：N2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-吡啶-2-基-N6-四氢吡喃-4-基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(144)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成2-氨基吡啶，得到化合物144。LC-MS(ESI):m/z＝414.27[M+H]+。
实施例145：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-(四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(145)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3-甲胺四氢呋喃、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物145。LC-MS(ESI):m/z＝481.31[M+H]+。
实施例146：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N4-(四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(146)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3-甲胺四氢呋喃、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物146。LC-MS(ESI):m/z＝532.29[M+H]+。
实施例147：N2-(吡啶-3-基甲基)-N4-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-N6-(四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(147)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3-甲胺四氢呋喃、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物147。LC-MS(ESI):m/z＝399.26[M+H]+。
实施例148：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-吡啶-3-基甲基-N6-(四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(148)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3-甲胺四氢呋喃，得到化合物148。LC-MS(ESI):m/z＝428.29[M+H]+。
实施例149：N2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N6-(四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(149)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3-甲胺四氢呋喃、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基乙二胺，得到化合物149。LC-MS(ESI):m/z＝376.25[M+H]+。
实施例150：N2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-(四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(150)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3-甲胺四氢呋喃、3-氨甲基吡啶替换成组胺，得到化合物150。LC-MS(ESI):m/z＝431.30[M+H]+。
实施例151：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-吡啶-4-基-N6-(四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(151)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3-甲胺四氢呋喃、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶，得到化合物151。LC-MS(ESI):m/z＝414.27[M+H]+。
实施例152：4-(4-苄基哌嗪-1-基)-6-(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-N-(四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2-胺(152)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3-甲胺四氢呋喃、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-苄基哌嗪，得到化合物152。LC-MS(ESI):m/z＝476.29[M+H]+。
实施例153：N2-(吡啶-2-基甲基)-N4-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-N6-(四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(153)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3-甲胺四氢呋喃、3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物153。LC-MS(ESI):m/z＝399.26[M+H]+。
实施例154：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(154)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨甲基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物154。LC-MS(ESI):m/z＝495.33[M+H]+。
实施例155：N2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-(吡啶-3-基甲基)-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(155)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成3-甲胺四氢呋喃，得到化合物155。LC-MS(ESI):m/z＝442.30[M+H]+。
实施例156：N2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(二甲基氨基)乙基)-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(156)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨甲基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基乙二胺，得到化合物156。LC-MS(ESI):m/z＝390.27[M+H]+。
实施例157：N2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N4-吡啶-4-基-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(157)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨甲基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成4-甲氨基吡啶，得到化合物157。LC-MS(ESI):m/z＝442.30[M+H]+。
实施例158：N2-(2-二甲氨基)乙基-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(158)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨甲基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基乙二胺，得到化合物158。LC-MS(ESI):m/z＝402.27[M+H]+。
实施例159：N2-吡啶-2-基甲基-N4-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(159)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨甲基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物159。LC-MS(ESI):m/z＝413.27[M+H]+。
实施例160：N2-(2-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-吡啶-2-基-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(160)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-氨甲基四氢吡喃、3-氨甲基吡啶替换成2-氨基吡啶，得到化合物160。LC-MS(ESI):m/z＝428.29[M+H]+。
实施例161：(S)-2-((4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-6-吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯(161)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉，3-氨甲基吡啶替换成L-组胺酸甲酯，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物161。LC-MS(ESI):m/z＝512.25[M+H]+。
实施例162：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(162)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物162。LC-MS(ESI):m/z＝467.30[M+H]+。
实施例163：6-吗啉基-N2-(吡啶-3-基甲基)-N4-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(163)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物163。LC-MS(ESI):m/z＝385.25[M+H]+。
实施例164：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-吗啉基-N4-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(164)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉，得到化合物164。LC-MS(ESI):m/z＝414.27[M+H]+。
实施例165：N-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-6-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-胺(165)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物165。LC-MS(ESI):m/z＝428.26[M+H]+。
实施例166：N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-吗啉基-N4-(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(166)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基乙二胺，得到化合物166。LC-MS(ESI):m/z＝345.21[M+H]+。
实施例167：N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-5-吗啉基-N3-吡啶-4-基苯-1,3-二胺(167)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶，得到化合物166。LC-MS(ESI):m/z＝397.27[M+H]+。
实施例168：N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-4-吗啉基-6-(3,4,6,7-四氢-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(168)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶，得到化合物168。LC-MS(ESI):m/z＝429.28[M+H]+。
实施例169：6-吗啉基-N2-(吡啶-2-基甲基)-N4-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(169)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉、3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物169。LC-MS(ESI):m/z＝385.24[M+H]+。
实施例170：N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-吗啉基-N4-(吡啶-4-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(170)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N,N-二甲基乙二胺，得到化合物170。LC-MS(ESI):m/z＝359.22[M+H]+。
实施例171：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-吗啉基-N4-吡啶-4-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(171)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，得到化合物171。LC-MS(ESI):m/z＝414.27[M+H]+。
实施例172：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-6-吗啉基-N4-吡啶-2-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(172)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成吗啉、3-氨甲基吡啶替换成2-氨基吡啶，得到化合物172。LC-MS(ESI):m/z＝400.50[M+H]+。
实施例173：(S)-2-((4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯(173)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺、3-氨甲基吡啶替换成L-组胺酸甲酯，4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物173。LC-MS(ESI):m/z＝558.29[M+H]+。
实施例174：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N4,N4-双(2-甲氧基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(174)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物174。LC-MS(ESI):m/z＝564.31[M+H]+。
实施例175：N2,N2-双(2-甲氧基乙基)-N4-吡啶-3-基甲基-N6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(175)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物175。LC-MS(ESI):m/z＝431.28[M+H]+。
实施例176：N2,N2-双(2-甲氧基乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-(吡啶-3-基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(176)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺，得到化合物176。LC-MS(ESI):m/z＝460.31[M+H]+。
实施例177：N2-(2-(1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N4,N4-双(2-甲氧基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(177)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物177。LC-MS(ESI):m/z＝514.30[M+H]+。
实施例178：N2,N2-双(2-甲氧基乙基)-N4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-N6-吡啶-4-基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(178)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪，得到化合物178。LC-MS(ESI):m/z＝460.31[M+H]+。
实施例179：6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-N2,N2-双(2-甲氧基乙基)-N4-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(179)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成4-二甲氨基哌啶，得到化合物179。LC-MS(ESI):m/z＝431.28[M+H]+。
实施例180：4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)-6-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(180)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物180。LC-MS(ESI):m/z＝526.30[M+H]+。
实施例181：N2,N2-双(2-甲氧基乙基)-N4-吡啶-2-基甲基-N6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(181)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物181。LC-MS(ESI):m/z＝431.28[M+H]+。
实施例182：N2,N2-双(2-甲氧基乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-(4-基甲基吡啶)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(182)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶，得到化合物182。LC-MS(ESI):m/z＝460.30[M+H]+。
实施例183：N2,N2-双(2-甲氧基乙基)-N4-吡啶-2-基-N6-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(183)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺，得到化合物183。LC-MS(ESI):m/z＝417.29[M+H]+。
实施例184：N2,N2-双(2-甲氧基乙基)-N4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N6-吡啶-2-基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(184)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成双(2-甲氧乙基)胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨基吡啶，得到化合物184。LC-MS(ESI):m/z＝446.29[M+H]+。
实施例185：(S)-2-((4-(4-苄基哌嗪-1-基)-6-((4-吗啉苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-(1H-咪唑-5-基)乙酸甲酯(185)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、3-氨甲基吡啶替换成L-组胺酸甲酯、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-苄基哌嗪，得到化合物185。LC-MS(ESI):m/z＝585.30[M+H]+。
实施例186：N2-(2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基)-6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N4-(4-吗啉基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(186)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、3-氨甲基吡啶替换成1H-苯并咪唑-2-乙胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物186。LC-MS(ESI):m/z＝609.32[M+H]+。
实施例187：6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N2-(4-吗啉基苯基)-N4-吡啶-3-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(187)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物187。LC-MS(ESI):m/z＝556.29[M+H]+。
实施例188：2-(4-(4-(2-(1H-咪唑-2-乙基)氨基)-6-(4-吗啉基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙基-1-醇(188)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、3-氨甲基吡啶替换成组胺、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-羟乙基哌嗪，得到化合物188。LC-MS(ESI):m/z＝495.29[M+H]+。实施例189：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-(4-吗啉基苯基)N6-(4-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(189)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶，得到化合物189。LC-MS(ESI):m/z＝491.29[M+H]+。
实施例190：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N2-(4-吗啉基苯基)-N4-吡啶-4-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(190)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、3-氨甲基吡啶替换成4-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-甲基哌嗪，得到化合物190。LC-MS(ESI):m/z＝448.25[M+H]+。
实施例191：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-吗啉基苯基)-6-(3,4,6,7-四氢)-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(191)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、3-氨甲基吡啶替换成4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成N-甲基哌嗪，得到化合物191。LC-MS(ESI):m/z＝477.28[M+H]+。
实施例192：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-(4-吗啉基苯基)-N6-吡啶-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(192)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶，得到化合物192。LC-MS(ESI):m/z＝505.31[M+H]+。
实施例193：6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N2-(4-吗啉基苯基)-N4-吡啶-2-基甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(193)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨甲基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物193。LC-MS(ESI):m/z＝556.29[M+H]+。
实施例194：N2-(4-吗啉基苯基)-N4-吡啶-4-基甲基-N6-(2-吡咯烷-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(194)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、3-氨甲基吡啶替换成4-甲氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(2-氨乙基)吡咯烷，得到化合物194。LC-MS(ESI):m/z＝476.28[M+H]+。
实施例195：N2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N4-(4-吗啉基苯基)-N6-吡啶-2-基吡啶-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺(195)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨基吡啶，得到化合物195。LC-MS(ESI):m/z＝491.30[M+H]+。
实施例196：6-(4-氟苄基)哌嗪-1-基)-N2-(4-吗啉基苯基)-N4-吡啶-2-基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(196)的制备
参照实施例1的方法，将苯胺替换成4-(4-吗啉基)苯胺、3-氨甲基吡啶替换成2-氨基吡啶、4-甲基-1-哌嗪乙胺替换成1-(4-氟苄基)哌嗪，得到化合物196。LC-MS(ESI):m/z＝542.28[M+H]+。
实施例197小分子逆转剂与肝素钠体外结合力定性测试
采用DLS(动态光散射)定性评估小分子逆转剂在水中与肝素钠的结合能力。
实验原理：化合物粒径1～10nm，肝素钠粒径1～10nm。m化合物：m肝素＝1:1混合，若形成聚合物，则粒径增至100nm左右。
实验仪器：Zetasizer Nano ZS纳米粒度电位仪(英国Malvern仪器有限公司)；粒径样品池(来自英国Malvern仪器有限公司，型号：DTS0012)；电位样品池(英国Malvern仪器有限公司，型号：DTS1070)。
实验材料：低分子肝素(LMWH)选用依诺肝素钠注射液(以下简称依诺肝素溶液)，来自赛诺菲-安万特(40mg：4000AXa IU，产品号CS543A)；三羟甲基氨基甲烷(Tris)，来自GBCBIO(产品号G3470)；化合物1-化合物196。
实验步骤：每次使用粒径样品池或电位样品池前，使用蒸馏水清洗三遍，并用待测样品润洗样品池。测定复合物粒径尺寸：100mg/mL依诺肝素溶液使用蒸馏水稀释至0.1mg/mL，待测化合物使用蒸馏水配制成浓度0.1、1、10mg/mL，稀释后的依诺肝素溶液与待测化合物或对照品在Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中混合得到用于尺寸测量的样品，每次配制后，样品平衡2min。每次测量平行进行三次，所有滴定点测量两次。
实验结果如表2所示，本发明三嗪类化合物与肝素钠在体外均有结合活性。
表2.化合物DLS体外结合肝素钠能力评价
| 编号 | 结果 | 编号 | 结果 | 编号 | 结果 | 编号 | 结果 | 编号 | 结果 | 编号 | 结果 |
| 1 | √ | 32 | √ | 67 | √ | 100 | √ | 131 | √ | 165 | √ |
| 2 | √ | 33 | √ | 68 | √ | 101 | √ | 132 | √ | 166 | √ |
| 3 | √ | 34 | √ | 69 | √ | 102 | √ | 133 | √ | 167 | √ |
| 4 | √ | 35 | √ | 70 | √ | 103 | √ | 134 | √ | 169 | √ |
| 5 | √ | 36 | √ | 71 | √ | 104 | √ | 135 | * | 170 | √ |
| 6 | √ | 37 | * | 72 | √ | 105 | √ | 136 | √ | 171 | √ |
| 7 | √ | 39 | √ | 73 | √ | 106 | √ | 137 | √ | 172 | √ |
| 8 | √ | 40 | √ | 74 | √ | 107 | √ | 138 | √ | 173 | * |
| 9 | √ | 41 | * | 76 | √ | 108 | √ | 139 | √ | 174 | * |
| 10 | √ | 42 | √ | 77 | √ | 109 | √ | 140 | √ | 175 | √ |
| 11 | √ | 43 | √ | 78 | √ | 110 | √ | 141 | √ | 176 | √ |
| 12 | √ | 44 | √ | 79 | √ | 111 | √ | 142 | √ | 177 | * |
| 13 | √ | 45 | √ | 80 | √ | 112 | √ | 143 | √ | 178 | √ |
| 14 | √ | 46 | * | 81 | √ | 113 | √ | 144 | √ | 179 | √ |
| 15 | * | 47 | √ | 83 | √ | 114 | √ | 145 | √ | 180 | √ |
| 16 | √ | 48 | √ | 84 | √ | 115 | √ | 146 | √ | 181 | √ |
| 17 | √ | 49 | √ | 85 | √ | 116 | √ | 147 | √ | 182 | √ |
| 18 | √ | 50 | √ | 86 | √ | 117 | √ | 148 | √ | 183 | √ |
| 19 | √ | 51 | √ | 87 | √ | 118 | √ | 149 | √ | 184 | √ |
| 20 | √ | 52 | √ | 88 | √ | 119 | √ | 150 | √ | 185 | √ |
| 21 | √ | 53 | √ | 89 | √ | 120 | √ | 151 | √ | 186 | √ |
| 22 | √ | 54 | √ | 90 | √ | 121 | √ | 152 | √ | 187 | √ |
| 23 | √ | 55 | √ | 91 | √ | 122 | √ | 153 | √ | 188 | √ |
| 24 | √ | 56 | √ | 92 | √ | 123 | √ | 156 | * | 189 | √ |
| 25 | √ | 58 | √ | 93 | √ | 124 | √ | 157 | √ | 190 | √ |
| 26 | √ | 59 | √ | 94 | √ | 125 | √ | 158 | √ | 191 | √ |
| 27 | √ | 62 | √ | 95 | √ | 126 | √ | 159 | * | 192 | √ |
| 28 | √ | 63 | √ | 96 | √ | 127 | √ | 160 | √ | 193 | √ |
| 29 | * | 64 | √ | 97 | √ | 128 | √ | 161 | √ | 194 | √ |
| 30 | √ | 65 | √ | 98 | √ | 129 | √ | 163 | √ | 195 | √ |
| 31 | √ | 66 | √ | 99 | √ | 130 | √ | 164 | √ | 196 | √ |
注：√表示化合物与肝素钠形成聚合物，*表示化合物与肝素钠形成聚合物且仪器分析报告结果为优秀。
实施例198小分子三嗪类化合物和天青A对肝素钠竞争性结合定量测试
阳离子染料天青A比色法定量评估小分子肝素逆转剂结合依诺肝素的能力。
实验原理：天青A(吸收峰590nm/630nm)为阳离子染料，肝素钠为强负电荷多糖类结构，肝素钠与天青A通过静电中和可逆结合形成复合物(吸收峰520nm)。小分子逆转剂与肝素钠竞争天青A，不同程度恢复天青A吸收峰的同时降低复合物的吸收峰。
实验仪器：SpectraMax iD3酶标仪。
实验材料：硫酸鱼精蛋白，来自梯希爱(产品号P0675)；Ciraparantag，来自肽佳生物；低分子肝素选用依诺肝素钠注射液，来自赛诺菲-安万特(40mg：4000AXa IU，产品号CS543A)；天青A，来自上海麦克林生化科技有限公司(产品号C14252971)；本发明合成的三嗪类化合物。
实验步骤：按照依诺肝素钠和天青A的质量比为1:2，将依诺肝素溶液和天青A使用蒸馏水重悬，在离心管中振荡混匀，制备得到依诺肝素-天青A混合溶液。在温度20℃下，以λ(630nm)/λ(520nm)吸光度之比评价三嗪类化合物逆转天青A对依诺肝素钠竞争性结合能力，每个化合物平行测定三次。
实验结果：表3为三嗪类化合物对肝素钠竞争结合的逆转百分比。从表3可知，所测三嗪类化合物在体外均可不同程度逆转天青A与肝素结合，具有逆转肝素活性的能力。
表3.三嗪类化合物和天青A对肝素钠竞争性结合定量测试结果
| 编号 | 结果 | 编号 | 结果 | 编号 | 结果 | 编号 | 结果 | 编号 | 结果 | 编号 | 结果 |
| 1 | 49.1％ | 32 | 47.8％ | 67 | 65.4％ | 100 | 70.1％ | 131 | 58.3％ | 165 | 45.1％ |
| 2 | 46.0％ | 33 | 45.2％ | 68 | 74.5％ | 101 | 46.3％ | 132 | 54.7％ | 166 | 47.6％ |
| 3 | 49.4％ | 34 | 30.8％ | 69 | 78.8％ | 102 | 71.4％ | 133 | 56.4％ | 167 | 51.2％ |
| 4 | 46.0％ | 35 | 38.5％ | 70 | 64.7％ | 103 | 54.7％ | 134 | 61.5％ | 169 | 53.6％ |
| 5 | 42.7％ | 36 | 17.7％ | 71 | 50.2％ | 104 | 54.5％ | 135 | 11.2％ | 170 | 56.1％ |
| 6 | 49.4％ | 37 | 30.9％ | 72 | 39.5％ | 105 | 49.7％ | 136 | 38.4％ | 171 | 64.1％ |
| 7 | 57.5％ | 39 | 62.9％ | 73 | 45.5％ | 106 | 53.2％ | 137 | 21.5％ | 172 | 34.0％ |
| 8 | 71.9％ | 40 | 25.4％ | 74 | 62.8％ | 107 | 52.5％ | 138 | 22.2％ | 173 | 10.6％ |
| 9 | 47.5％ | 41 | 43.5％ | 76 | 74.4％ | 108 | 52.1％ | 139 | 35.6％ | 174 | 8.2％ |
| 10 | 72.4％ | 42 | 31.0％ | 77 | 65.5％ | 109 | 63.3％ | 140 | 24.8％ | 175 | 49.2％ |
| 11 | 61.6％ | 43 | 93.7％ | 78 | 72.0％ | 110 | 56.7％ | 141 | 27.7％ | 176 | 38.0％ |
| 12 | 61.7％ | 44 | 75.4％ | 79 | 63.0％ | 111 | 51.5％ | 142 | 59.8％ | 177 | 16.1％ |
| 13 | 31.7％ | 45 | 60.5％ | 80 | 59.5％ | 112 | 21.1％ | 143 | 61.0％ | 178 | 27.1％ |
| 14 | 24.3％ | 46 | 49.6％ | 81 | 41.8％ | 113 | 48.5％ | 144 | 33.6％ | 179 | 31.0％ |
| 15 | 33.8％ | 47 | 54.8％ | 83 | 46.4％ | 114 | 53.6％ | 145 | 16.9％ | 180 | 18.5％ |
| 16 | 36.8％ | 48 | 44.4％ | 84 | 21.7％ | 115 | 41.2％ | 146 | 23.2％ | 181 | 37.9％ |
| 17 | 24.6％ | 49 | 28.5％ | 85 | 63.2％ | 116 | 52.5％ | 147 | 48.5％ | 182 | 45.4％ |
| 18 | 61.7％ | 50 | 56.1％ | 86 | 26.2％ | 117 | 52.4％ | 148 | 41.4％ | 183 | 18.3％ |
| 19 | 78.4％ | 51 | 63.7％ | 87 | 50.1％ | 118 | 54.6％ | 149 | 27.8％ | 184 | 19.7％ |
| 20 | 69.5％ | 52 | 51.4％ | 88 | 55.0％ | 119 | 54.2％ | 150 | 33.5％ | 185 | 46.7％ |
| 21 | 19.9％ | 53 | 51.5％ | 89 | 41.5％ | 120 | 61.1％ | 151 | 39.9％ | 186 | 47.9％ |
| 22 | 32.3％ | 54 | 37.7％ | 90 | 55.7％ | 121 | 43.9％ | 152 | 23.6％ | 187 | 65.7％ |
| 23 | 47.0％ | 55 | 49.4％ | 91 | 62.7％ | 122 | 92.2％ | 153 | 28.6％ | 188 | 56.4％ |
| 24 | 32.5％ | 56 | 39.3％ | 92 | 67.2％ | 123 | 55.7％ | 156 | 12.4％ | 189 | 77.8％ |
| 25 | 20.7％ | 58 | 51.4％ | 93 | 52.6％ | 124 | 63.3％ | 157 | 25.4％ | 190 | 84.4％ |
| 26 | 37.4％ | 59 | 44.4％ | 94 | 56.7％ | 125 | 59.7％ | 158 | 8.5％ | 191 | 55.4％ |
| 27 | 49.0％ | 62 | 63.9％ | 95 | 64.0％ | 126 | 60.9％ | 159 | 26.8％ | 192 | 29.7％ |
| 28 | 60.8％ | 63 | 31.9％ | 96 | 75.7％ | 127 | 9.9％ | 160 | 44.2％ | 193 | 38.4％ |
| 29 | 46.1％ | 64 | 26.2％ | 97 | 72.1％ | 128 | 77.5％ | 161 | 25.3％ | 194 | 53.8％ |
| 30 | 25.3％ | 65 | 78.5％ | 98 | 67.9％ | 129 | 76.5％ | 163 | 79.9％ | 195 | 64.5％ |
| 31 | 36.7％ | 66 | 44.1％ | 99 | 68.9％ | 130 | 73.7％ | 164 | 71.8％ | 196 | 56.1％ |
实施例199三嗪类化合物体外细胞(HUVEC)毒性实验
细胞受刺激时，在静息电位的基础上可发生电位变化，阳离子化合物在体内的代谢运输需要考虑到对人体细胞表面电位的改变及细胞毒性问题。此外，肝素的抗血管生成活性可能会对纤维蛋白的结构和机械性质产生不同的影响，以肝素为靶点的阳离子化合物可能有同样的效果。测试细胞毒性实验步骤如下：
实验仪器：超净台(THermo)；电子天平(METTLER TOLEDO AL104型)；离心机(大龙兴创实验仪器DM0412)；细胞计数仪(THermo Countess3自动细胞计数仪)；CO2培养箱(THermo)；酶标仪(SpectraMax iD3)。
实验材料：人脐静脉内皮细胞(HUVEC，来自美国模式培养物集存库)；DMEM培养基、胎牛血清(Gibco)；胰酶(Amresco)；DMSO(Sigma产品号D1435)
1.将HUVEC接种在DMEM+10％FBS完全培养基中，置于37℃、5％CO2、95％湿度中贴壁生长培养。
2.实验方法：处于对数生长的HUVEC，使用胰酶消化后离心，获得细胞沉淀，加入新鲜培养基重悬，台盼蓝染色计数，将细胞稀释到合适浓度，取50μL细胞悬液种于96孔板中，4000个/孔，将96孔板置于二氧化碳培养箱中培养过夜；制备待测化合物母液，所有化合物(三嗪类化合物、Ciraparantag、硫酸鱼精蛋白)用超纯水配制成浓度为5mg/mL的母液，5％DMSO助溶，-80℃保存，并分装使用。根据所需工作浓度，用培养基稀释化合物母液至合适浓度，使测试终浓度为50μg/mL，取50μL待测化合物溶液加入96孔板，且每个待测化合物设置三复孔；将96孔板置于二氧化碳培养箱中继续培养1天使细胞贴壁生长。每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT试剂，孵育4小时后每孔加入150μL DMSO并混匀振荡5min；采用酶标仪，在580nm处读取吸光值，并计算细胞生长抑制效率。
细胞存活率(％)＝(OD待测药-OD培养液对照)/(OD细胞对照-OD培养液对照)×100％
OD待测药：三嗪类化合物或Ciraparantag或硫酸鱼精蛋白在580nm处的吸光度；
OD培养液对照：只添加培养基的空白对照组，在580nm处的吸光度；
OD细胞对照：添加培养基与细胞的对照组，在580nm处的吸光度。
实验结果：如表4所示，三嗪类化合物均不具有HUVEC毒性(抑制率≤30％)，表明本发明三嗪类化合物是良好的肝素逆转剂，且具有一定的安全性。
表4.三嗪类化合物的HUVEC的体外毒性测试结果实施例200三嗪类化合物溶血毒性实验
静脉注射后药物直接接触血液组织，阳离子化合物有直接诱导红细胞破裂(即溶血)的可能。阳离子化合物诱导红细胞溶血的能力是其最重要和最经常研究的生物相容性测试之一。
实验仪器：电子天平(METTLER TOLEDO AL104型)；离心机(Titan DMC-12K)；酶标仪(SpectraMax iD3)。
实验材料：PBS缓冲液(碧云天生物技术有限公司，产品号C0221A)。新鲜血液来自人类志愿者，静脉采血后立即放入蓝色枸橼酸钠凝血试验管并于4℃保存。
实验方法：根据所需工作浓度，化合物使用PBS缓冲液配制成浓度为2.5mg/mL的溶液，将化合物溶液或对照品(在超纯水中100％溶血的样品吸光度为阳性对照，在PBS中的吸光度为阴性对照)和新鲜血液样品以体积比9:1添加到离心管中，颠倒混匀，每个待测化合物设置三次平行实验。混匀的样品在37℃恒温孵育箱中培养1小时，随后以3500rpm离心15分钟，吸取离心管中上清液，使用酶标仪在575nm吸收带处测量吸光度，计算溶血率。
溶血率(％)＝(OD待测药-ODPBS对照)/(OD超纯水对照-ODPBS对照)×100％
OD待测药：待测样品在575nm处的吸光度值。
ODPBS对照：阴性对照孔在575nm处的吸光度值。
OD超纯水对照：阳性对照孔在575nm处的吸光度值。
实验结果：表5为三嗪类化合物的溶血毒性实验数据，结果表明，本发明三嗪类化合物在2.5mg/mL的极高浓度下无溶血毒性(溶血率≤5％)，具有良好的安全性，而阳性对照物鱼精蛋白在高浓度下表现出了显著的血液毒性，鱼精蛋白的溶血毒性是其重要的毒性特征之一，实验所得数据与文献报道及临床数据一致。本发明三嗪类化合物无溶血毒性，满足静脉注射材料的要求。
表5.三嗪类化合物的溶血毒性实验结果
实施例201化合物凝血因子活性测试(抗Xa因子测试)
依诺肝素主要通过抗凝血酶依赖机制形成抗凝血酶-肝素-凝血因子Xa三元复合物产生抗凝血作用。抗Xa实验是临床与科研中测试化合物逆转肝素能力的酶活测试。
实验仪器：电子天平(METTLER TOLEDO AL104型)；酶标仪(SpectraMax iD3)。
实验材料：BiopHen Heparin Anti-Xa试剂盒(HYPHEN BioMed)；Tris(碧云天生物技术有限公司，产品号ST761)；柠檬酸(安耐吉安徽泽升科技有限公司，产品号E011084)；硫酸鱼精蛋白(TCI，产品号P0675)；依诺肝素(赛诺菲，产品号CS543A)。
实验方法：
重制试剂盒：根BiopHen Heparin Anti-Xa(试剂盒的说明，稀释待测样品并重构试剂盒。将试剂盒中冻干的抗凝血酶、凝血因子Xa、凝血因子Xa的特异性显色底物因子取出，加入Tris-NaCl pH7.4重构。在超纯水中，化合物与依诺肝素按照质量比2:1在37℃孵育10min，稀释合适浓度后制备成样品，以超纯水为无肝素对照样品，以超纯水稀释依诺肝素得合适浓度的依诺肝素溶液为肝素对照品。分别取40μL重制的样品添加到96孔板中，每个待测化合物设置三个复孔。每孔中先添加40μL抗凝血酶，振荡混匀并于37℃孵育2min。每孔中再添加40μL凝血因子Xa，振荡混匀并于37℃孵育2min。每孔再添加40μL凝血因子Xa的特异性显色底物因子，振荡混匀并于37℃并精确孵育2min。最后，每孔添加80μL 2％柠檬酸溶液振荡混匀后，立即使用酶标仪读取405nm处的吸光度。三嗪类化合物中和依诺肝素的活性用中和率表示。
中和率(％)＝(OD待测药-OD肝素对照)/(OD无肝素对照-OD肝素对照)×100％
OD待测药：待测样品在405nm处的吸光度值。
OD肝素对照：肝素对照孔在405nm处的吸光度值。
OD无肝素对照：肝素对照孔在405nm处的吸光度值。
实验结果：结果见表6，本发明三嗪类化合物均具有抗Xa活性，可以逆转依诺肝素的抗凝活性。据文献报道，阳性对照物鱼精蛋白仅可部分逆转低分子肝素作用下的凝血因子Xa活性，是影响其临床应用的因素之一。Ciraparantag自身的性质可以与溶液中的缓冲盐螯合，不适于抗Xa实验。而本发明22个三嗪类化合物的抗Xa活性均优于硫酸鱼精蛋白，其中化合物194、131、195、61和145抗Xa中和活性超过70％，显示出强效的肝素逆转活性。
表6.三嗪化合物的凝血因子活性测试结果
| 化合物编号 | 中和率 | 化合物编号 | 中和率 | 化合物编号 | 中和率 | 化合物编号 | 中和率 |
| 硫酸鱼精蛋白 | 42.26％ | 88 | 15.99％ | 148 | 25.95％ | 167 | 2.38％ |
| 1 | 18.87％ | 89 | 24.63％ | 150 | 38.06％ | 168 | 56.43％ |
| 25 | 12.78％ | 113 | 55.43％ | 151 | 30.78％ | 169 | 25.12％ |
| 28 | 13.43％ | 116 | 17.21％ | 153 | 22.30％ | 170 | 18.74％ |
| 29 | 4.76％ | 128 | 59.62％ | 154 | 66.03％ | 171 | 13.94％ |
| 30 | 51.82％ | 130 | 16.49％ | 155 | 19.97％ | 175 | 18.69％ |
| 35 | 11.68％ | 131 | 77.37％ | 156 | 64.85％ | 178 | 55.21％ |
| 44 | 58.46％ | 133 | 52.33％ | 157 | 31.01％ | 179 | 0.98％ |
| 47 | 29.87％ | 134 | 59.89％ | 158 | 55.41％ | 181 | 7.10％ |
| 61 | 72.37％ | 136 | 36.02％ | 159 | 64.79％ | 188 | 18.76％ |
| 65 | 11.59％ | 140 | 46.42％ | 160 | 13.57％ | 190 | 14.55％ |
| 70 | 50.03％ | 142 | 38.49％ | 163 | 28.24％ | 191 | 58.51％ |
| 71 | 12.33％ | 144 | 17.13％ | 164 | 25.64％ | 194 | 82.15％ |
| 85 | 42.75％ | 145 | 71.60％ | 165 | 56.19％ | 195 | 72.66％ |
| 86 | 17.00％ | 147 | 31.32％ | 166 | 4.25％ |
实施例202小鼠断尾实验
小鼠注射高剂量肝素后断尾会导致失血时间的延长及失血量的增加，静脉注射肝素后，使用肝素逆转剂可以恢复失血时间及失血量。具体实验步骤如下：
C57雌性小鼠18～20g，随机分组，空白对照组(NS)：尾静脉注射生理盐水，5min后尾静脉注射生理盐水，并立即用2.5％阿佛丁腹腔注射麻醉小鼠；依诺肝素组(LMWH)：尾静脉注射3mg/kg依诺肝素(生理盐水配制)，5min后尾静脉注射生理盐水，并立即用2.5％阿佛丁腹腔注射麻醉小鼠；实验组：尾静脉注射3mg/kg依诺肝素(生理盐水配制)，5min后尾静脉注射4.5mg/kg逆转剂(化合物61、131、145、154、194、195，Ciraparantag，均由生理盐水配制)，并立即用2.5％阿佛丁腹腔注射麻醉小鼠。尾静脉注射逆转剂10min后，在小鼠尾直径2.5mm处横切尾，立即将尾巴浸入装有15mL 37℃生理盐水的离心管中，收集从伤口流出的血液，失血观察窗为20min。实验结束后烧灼小鼠断尾处止血。
本发明三嗪类化合物的小鼠体内逆转肝素实验结果见表7。所测三嗪类化合物及Ciraparantag均显著逆转肝素造成的失血时间及失血量至基线。
表7.三嗪类化合物的小鼠断尾实验测试结果
实施例203化合物雌性小鼠体内急毒实验
C57雌性小鼠18～20g，随机分组，每组尾静脉注射相应的化合物(生理盐水配制)或生理盐水。定时观察注射后小鼠活动状态等，尾静脉注射24h后解剖，观察并记录各脏器(肺、肾脏)情况。部分化合物(化合物61、145、154)的体内急毒实验结果见表8。尾静脉注射本发明三嗪化合物24h后对小鼠正常活动无影响。小鼠尾静脉注射三嗪类化合物之后，少数出现肺部症状如水肿、变色、出现深色斑块；小鼠尾静脉注射Ciraparantag后，少数出现肺部症状；小鼠尾静脉注射鱼精蛋白24h后，大多数肾脏明显变色发黄。
可知，本发明三嗪化合物具有良好的安全性。
表8.部分化合物的小鼠体内急毒实验
| 化合物编号 | 测试浓度 | 活动情况 | 肺部症状 | 肾脏症状 |
| 61 | 15mg/kg | 正常 | 3/13 | — |
| 145 | 15mg/kg | 正常 | 1/6 | — |
| 154 | 15mg/kg | 正常 | — | — |
| Ciraparantag | 15mg/kg | 正常 | 1/6 | — |
| 硫酸鱼精蛋白 | 15mg/kg | 正常 | — | 4/6 |
| 生理盐水 | — | 正常 | — | — |
注：-/-表示小鼠病变数量/小鼠总数；—表示进行未解剖观察。
综上，本发明小分子三嗪类化合物经肝素钠体外动态光结合力定性测试、天青A对肝素钠竞争性结合定量测试、体外细胞毒性测试与溶血毒性测试、抗Xa因子测试、急毒测试、小鼠体内逆转肝素测试，显示出强效低毒的肝素逆转活性，化合物61,131,145,154,156,194,195在体内外逆转肝素抗凝活性均优于阳性对照鱼精蛋白或ciraparantag或与之相当且具有良好的生物相容性。
Claims (10)
1.结构如式I所示的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物：
其中：
X1、X2、X3彼此相同或不同，独立地选自N或苯基；
L1、L2、L3彼此相同或不同，不取代或各自独立地选自H、烷基；
R1、R2、R3彼此相同或不同，各自独立地为任选取代的烷基、任选取代的烷氨基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环芳基、任选取代的卤代芳基、任选取代的杂链烃基；氮原子任选地被季铵化，氮原子可任选被氧化；
所述的烷基为C1-C10直链或支链烷基；
所述的烷氨基表示通过氨基连接到分子的其余部分的包含1至3个碳原子的烷基，其中，氨基的氮原子任选地被季铵化；
所述的环烷基为C3-C6环烷基；
所述的杂环烷基为3-6元单环或多环的非芳香环结构，3-6元杂环烷基可通过杂原子或碳原子或烷基连接到分子的其余部分；
所述的杂环芳基为环上含有1-3个选自N、O、S中的杂原子的饱和或不饱和的5-6元单环或多环芳香环结构；5-6元杂环芳基可通过杂原子或碳原子或烷基连接到分子的其余部分；
所述的杂链烃基的杂链烃结构为C1-C20饱和或不饱和的、链上含1-3个选自N、O、S中的杂原子的直链或支链杂链结构；
所述的杂原子可以占据分子间的连接位置，杂原子选自氮、氧或硫；
所述的任选取代中，取代是指被下列一个或多个取代基所取代，取代基选自：卤素、C1-C5烷基、羟基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、羰基、杂环芳基、芳基。
2.根据权利要求1所述的三嗪类化合物，其特征在于：R1-X1-L1基团选自：
R2-X2-L2基团选自：
R3-X3-R3基团选自：
3.根据权利要求2所述的三嗪类化合物，其特征在于：R1-X1-L1基团选自：
R2-X2-L2基团选自：
R3-X3-R3基团选自：
4.根据权利要求3所述的三嗪类化合物，其特征在于：R1-X1-L1基团选自 R2-X2-L2基团选自 R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自 R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自 R2-X2-L2基团选自 R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自R1-X1-L1基团选自R2-X2-L2基团选自R3-X3-R3基团选自
5.三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，其特征在于：三嗪类化合物选自以下化合物：
6.三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物，其特征在于：三嗪类化合物选自以下化合物：
7.一种权利要求1所述的三嗪类化合物的制备方法，其特征在于：合成路线如下：
其中，其中，当R1-X1-L1基团选自时，An为当R1-X1-L1基团选自除以外的上述基团时，An选自R1-X1H-L1，R1、X1、L1如权利要求1所述；
Bm选自R2-X2H-L2，R2、X2、L2如权利要求1所述；
Cz选自R3-X3H-R3，R3、X3、L3如权利要求1所述；
包括：
步骤(1)、以四氢呋喃为反应溶剂，以N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂，三聚氯氰和An在温度-20℃下进行反应，得到中间体Ⅲ；其中，三聚氯氰和An的摩尔比是1:1～1:2；三聚氯氰和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比是1:1～1:2.5；
步骤(2)、以四氢呋喃为反应溶剂，以N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂，中间体Ⅲ和Bm在温度25℃下进行反应，得到中间体Ⅱ；中间体Ⅲ和Bm的摩尔比是1:1～1:2；中间体Ⅲ和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比是1:1～1:2.5；
步骤(3)、以四氢呋喃为反应溶剂，以N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂，中间体Ⅱ和Cz在回流条件下反应，得到结构如式Ⅰ所示的三嗪类化合物；中间体Ⅱ和Cz的摩尔比是1:1～1:2.5；中间体Ⅱ和N,N-二异丙基乙胺的摩尔比是1:1～1:4。
8.一种药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物以权利要求1-6任一项所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成制剂。
9.权利要求1-6任一项所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物在制备抗凝血剂逆转剂的用途。
10.权利要求1-6任一项所述的三嗪化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物在制备治疗因使用肝素治疗疾病出现过度抗凝副作用的药物、制备用于治疗外科手术中需要逆转肝素抗凝活性药物的用途；使用肝素治疗的疾病为血栓栓塞性的疾病；所述的栓塞性疾病为心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞；所述的外科手术为血液透析、体外循环、导管术、微血管手术。
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