CN117624037A - 一种吡啶-3-磺酰氯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种吡啶‑3‑磺酰氯的制备方法。该方法包括如下步骤：S1：在反应容器中，加入浓盐酸，控温20℃以下向浓盐酸中加入3‑氨基吡啶，搅拌溶清后控温‑15~‑5℃滴加亚硝酸钠溶液制备重氮盐溶液，备用；S2：在另一反应容器中，将步骤S1得到的重氮盐溶液控温‑20~‑10℃加入到亚硫酸氢钠、氯化亚铜的二氯甲烷溶液中，加入完毕后保温搅拌反应，然后分液，水层再用二氯甲烷萃取一次，有机层减压浓缩后得到吡啶‑3‑磺酰氯。该方法具有合成路线简单、成本低廉、三废量少绿色环保，产品收率高、产品纯度高的优点，更适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种富马酸伏诺拉生的重要中间体吡啶-3-磺酰氯的制备方法。
背景技术
吡啶-3-磺酰氯，是富马酸伏诺拉生的重要中间体，CAS号：16133-25-8，分子式：C5H4ClNO2S，结构式如下：
。
富马酸伏诺拉生是一种新型的钙离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），具有首剂全效、起效迅速、持久抑酸的特点。它可以同时抑制静息或激活状态的H+/K+-ATP酶，并可逆地与半胱氨酸分子结合形成二硫键，长期作用于胃壁细胞，抑制胃酸的分泌。最新中国胃食管反流病治疗指南已将P-CAB作为反流性食管炎的首选药物之一。
2023年11月24日，富马酸伏诺拉生片的新适应症正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于与适当的抗生素联用以根除幽门螺杆菌。研究显示，以伏诺拉生为基础的铋剂四联方案治疗中国Hp感染患者根除率高达94.1%，比目前传统四联疗法提高了20%以上，且安全性良好。
R. Karaman等在文献J. Am. Chem. Soc, 1992, 114（12）4889-4898、专利CN200680040789.7公开的合成方法：以吡啶-3-磺酸为原料，与三氯化磷、五氯化磷在120℃下反应8-12小时，该路线收率为70~80%，因为使用三氯化磷、五氯化磷会导致后处理中产生大量的含磷废水，环保处理压力巨大。并且反应温度在120℃以上，强酸和高温下对反应釜会有极大的腐蚀性，不适合工业化生产。
A. Maslankiewicz等在文献Heterocycles, 2007, 71（9）1975-1990中报道了采用3-巯基吡啶和氯气合成吡啶-3-磺酰氯，3-巯基吡啶具有强烈的恶臭气味，加上氯气作为高危险毒害的气体，在运输、储存、使用中存在着较大的风险和众多不便，反应中对设备的要求高。
V.H. Fürst等在Journal für praktische Chemie. 1967, Reihe. 4. Band 36.160-164中报道使用3-溴吡啶和格式试剂异丙基氯化镁作为起始原料来合成吡啶-3-磺酰氯，该方法的收率可达60%以上，但是格式试剂价格昂贵、反应还需要绝水绝氧等苛刻条件，并且不易长时间保存，反应副产物多，收率低，成本非常高昂，也不适合大规模工业化生产。
专利CN115974772A使用3-氨基吡啶作为原料，先制备重氮盐，再和氯化亚砜制备的亚硫酸溶液反应制备吡啶-3-磺酰氯，该方案需要使用大量的水和盐酸，产生大量的酸性废水高达20~40倍，同时因为反应水量大萃取产品时需要40~50倍溶剂，对产能有极大的限制，造成生产成本高，经济价值不高。专利CN115974772A虽然使用微通道反应提高了反应收率，但因为微通道中往往需要更高的反应温度为0~20℃，使得产品中含有0.457%的水解杂质3-吡啶磺酸，单杂远超0.1%，无法满足药用注册标准单杂小于0.1%的要求。
专利CN106432067B公开了吡啶-3-磺酰氯的制备方法，其实施例分别使用二氧化硫和氯化亚砜制备亚硫酸溶液，其中二氧化硫的用量为3-氨基吡啶的10倍重量，即高达理论用量的14.7倍。二氧化硫常温下为气体需要用钢制罐装，使用和储运过程存在诸多不变，并且一旦泄露其强烈的刺激气味会严重腐蚀和灼伤人员的呼吸道和肺部。二氧化硫通入水中、或者氯化亚砜加入水中制备亚硫酸溶液都放出大量热，对于设备的降温提出了更高的要求。并且因为气体只能依靠钢瓶自身内部压力作为动力输出，而且是吸热的导致通入速度越来越慢；因此，一般二氧化硫的通入时间会非常长；同时反应完毕溶液中会残留大量的二氧化硫，对环保处理的压力非常大。而用氯化亚砜与水反应制备二氧化硫时则会额外产生2分子盐酸，原子利用率不高，残留在母液中的盐酸需要用大量碱去中和才能进入环保系统处理。另外，专利CN106432067B中，步骤A制备亚硫酸的水溶液，步骤B制备重氮盐溶液，两者分开分别制备。二氧化硫的二氯甲烷溶液或亚硫酸溶液也会随时间延长而逐渐溢出二氧化硫而导致浓度下降，所以必须低温保存。在生产中，如果想要减少原料的损耗，提高产品收率和纯度，则需要步骤A和步骤B两个反应步骤同时进行，两个步骤同时进行操作，对于人员和设备的要求较高，需要多个反应釜、滴加设备和冷媒降温系统同时运行，既耗时又费力。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种吡啶-3-磺酰氯的制备方法。该方法具有合成路线简单、操作步骤少、成本低廉、三废量少绿色环保，产品收率、纯度高的优点，更适合于工业化大生产。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种吡啶-3-磺酰氯的制备方法，包括如下步骤：
S1：在反应容器中，加入浓盐酸，控温20℃以下向浓盐酸中加入3-氨基吡啶，搅拌溶清后控温-15℃~-5℃滴加亚硝酸钠溶液制备重氮盐溶液，备用；
S2：在另一反应容器中，将步骤S1得到的重氮盐溶液控温-20~-10℃加入到亚硫酸氢钠、氯化亚铜的二氯甲烷溶液中，加入完毕后保温搅拌反应，然后分液，水层再用二氯甲烷萃取一次，有机层减压浓缩后得到吡啶-3-磺酰氯。
该制备方法反应式如下：
上述的吡啶-3-磺酰氯的制备方法中，步骤S1中所述浓盐酸与3-氨基吡啶的质量比为2.0~10.0：1，优选为3.0~6.0：1。
步骤S1中所述的亚硝酸钠溶液中，亚硝酸钠和水的质量比为1：2。
步骤S2中所述的亚硫酸氢钠、氯化亚铜的二氯甲烷溶液中，亚硫酸氢钠、氯化亚铜和二氯甲烷的质量比为120~150：1：400~500，优选为124：1：400。
步骤S2中所述水层再用二氯甲烷萃取时，二氯甲烷与3-氨基吡啶的重量比为2~3：1。
步骤S2中所述全部二氯甲烷与3-氨基吡啶的重量比为7~9：1。优选为为8：1。
本发明技术方案中，所述浓盐酸为市售的质量百分比浓度为36~38%的浓盐酸。
本发明的有益效果：
1、本发明的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，使用制备重氮盐时过量的盐酸，和亚硫酸氢钠反应制备亚硫酸，再与重氮盐发生取代反应制备吡啶-3-磺酰氯。相对于CN106432067B中公开的技术方案，本申请省略了单独制备亚硫酸水溶液步骤，无需单独一个反应釜及相应的冷媒降温系统来制备亚硫酸水溶液，节约了人力物力；充分利用了制备重氮盐时过量的酸，使得原子利用率达到最高，产生的废水中酸含量大大降低，环保部门更容易处理，生产的经济性更高，更适合大规模工业化生产。
2、本发明的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，将亚硫酸氢钠和过量盐酸反应生成亚硫酸，与重氮盐的取代反应两个反应步骤同时进行。因为亚硫酸本身极不稳定，易分解放出二氧化硫气体或者自身与氧气反应生成硫酸。本发明则避免了提前制备亚硫酸溶液后，保存过程含量降低的问题，从而大大降低了磺酰化反应所需亚硫酸的用量，避免了反应过程中大量的二氧化硫溢出，降低了废水中的亚硫酸含量，对环境和设备更加友好。
3、本发明的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，在反应体系中加入二氯甲烷使得吡啶-3-磺酰氯生成后即被立即萃取到有机相中，避免了吡啶-3-磺酰氯因在水中不稳定分解为3-吡啶磺酸。同时因为反应使用的水量少，萃取二氯甲烷的量也大大降低，二氯甲烷在蒸馏后可以直接套用到下一批，其中含有的少量盐酸、二氧化硫本身作为参与反应的物料，不影响回收套用，溶剂的回收套用率达到90%以上。
4、本发明的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，在滴加的瞬时发生两步反应，产生亚硫酸的同时立即与重氮盐反应，反应选择性更高，有效避免了副反应的进行，所产出的产品纯度在99.5%以上，是一种高选择性、高转化率和高纯度制备的吡啶-3-磺酰氯方法。同时，该方法可以得到无色透明的吡啶-3-磺酰氯产品，从颜色角度分析，本发明得到的产品纯度更高。
5、本发明的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，所需3-氨基吡啶、盐酸、亚硫酸氢钠等原料便宜易得，对比其它路线使用格式试剂、氯气、三氯氧磷、五氯化磷等，反应条件更加温和，安全性更高，对设备要求低，操作更加方便。
6、本发明的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，反应完毕不需要复杂的后处理步骤，反应完毕直接分液，副产物的钠盐全部留在水相分离，有机层直接浓缩二氯甲烷得到吡啶-3-磺酰氯，后处理操作简单，生产周期短，更适合工业化连续生产。
7、本发明的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，制备重氮盐使用3-氨基吡啶重量的4.2倍水量，其它步骤不再使用水，同时因为反应完毕水相的无机盐浓度已经达到25%以上，可降低萃取时水相中产品的分配比，使得产品更容易被二氯甲烷萃出，二氯甲烷用量仅为3-氨基吡啶重量的8倍较其它文献大大减少。使用溶剂量少，反应体积更小，单批投料量增加，生产成本更低，产生的三废量少，更加绿色环保。
8、本发明的吡啶-3-磺酰氯的制备方法，合成路线操作简单、减少了溶剂的使用，原料成本和生产成本低、操作简单、产生废液量少、溶剂可以回收套用，生产更加绿色环保，所得吡啶-3-磺酰氯纯度可达99.5%以上、单杂小于0.1%，而且3-吡啶磺酸未检出；收率90.7%以上，更适合于工业化大生产。
附图说明
图1为本发明专利实施例4所得的吡啶-3-磺酰氯的气相图谱。
实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例
向1000L反应釜中打入36%盐酸315kg，控温20℃以下，分批加入3-氨基吡啶75kg，搅拌溶清后，控温-15℃~-5℃缓慢滴加亚硝酸钠的水溶液(亚硝酸钠60kg+水120kg)，滴加完毕保温10min，得到重氮盐溶液。向1500L反应釜中打入二氯甲烷400kg，搅拌下投入亚硫酸氢钠124kg，氯化亚铜1kg；控温-20~-10℃加入上述重氮盐溶液，加入完毕保温搅拌10min，静置分液，上层水层用二氯甲烷200kg萃取一次，合并二氯甲烷相后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液先常压浓缩二氯甲烷，再减压浓缩得到吡啶-3-磺酰氯129.2kg，产品为无色透明均匀油状物，纯度99.55%，单杂＜0.1%，3-吡啶磺酸未检出；收率91.3%。
蒸馏出二氯甲烷回收率90.4%，可直接套用到下一批。
实施例
向1000L反应釜中打入36%盐酸375kg，控温20℃以下，分批加入3-氨基吡啶75kg，搅拌溶清后，控温-15℃~-5℃缓慢滴加亚硝酸钠的水溶液(亚硝酸钠60kg+水120kg)，滴加完毕保温10min，得到重氮盐溶液。向1500L反应釜中打入二氯甲烷400kg，搅拌下投入亚硫酸氢钠124kg，氯化亚铜1kg；控温-20~-10℃加入上述重氮盐溶液，加入完毕保温搅拌10min，静置分液，上层水层用二氯甲烷200kg萃取一次，合并二氯甲烷相后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液先常压浓缩二氯甲烷，再减压浓缩得到吡啶-3-磺酰氯130.6kg，产品为无色透明均匀油状物，纯度99.73%，单杂＜0.1%，3-吡啶磺酸未检出；收率92.3%。
蒸馏出二氯甲烷回收率91.4%，可直接套用到下一批。
实施例
向1500L反应釜中打入36%盐酸630kg，控温20℃以下，分批加入3-氨基吡啶150kg，搅拌溶清后，控温-15℃~-5℃缓慢滴加亚硝酸钠的水溶液(亚硝酸钠120kg+水240kg)，滴加完毕保温10min，得到重氮盐溶液。向3000L反应釜中打入二氯甲烷800kg，搅拌下投入亚硫酸氢钠248kg，氯化亚铜2kg；控温-20~-10℃加入上述重氮盐溶液，加入完毕保温搅拌10min，静置分液，上层水层用二氯甲烷400kg萃取一次，合并二氯甲烷相后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液先常压浓缩二氯甲烷，再减压浓缩得到吡啶-3-磺酰氯256.7kg，产品为无色透明均匀油状物，纯度99.62%，单杂＜0.1%，3-吡啶磺酸未检出；收率90.7%。
蒸馏出二氯甲烷回收率90.0%，可直接套用到下一批。
实施例4：（回收溶剂套用）
向1500L反应釜中打入36%盐酸700kg，控温20℃以下，分批加入3-氨基吡啶150kg，搅拌溶清后，控温-15℃~-5℃缓慢滴加亚硝酸钠的水溶液(亚硝酸钠120kg+水240kg)，滴加完毕保温10min，得到重氮盐溶液。向3000L反应釜中打入回收二氯甲烷800kg，搅拌下投入亚硫酸氢钠248kg，氯化亚铜2kg；控温-20~-10℃加入上述重氮盐溶液，加入完毕保温搅拌10min，静置分液，上层水层用二氯甲烷400kg萃取一次，合并二氯甲烷相后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液先常压浓缩二氯甲烷，再减压浓缩得到吡啶-3-磺酰氯257.8kg，产品为无色透明均匀油状物，纯度99.76%，单杂＜0.1%，3-吡啶磺酸未检出；收率91.1%。
蒸馏出二氯甲烷回收率91.9%，可直接套用到下一批。
以上实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，对本领域内的技术人员来说，通过各种如上所述显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种吡啶-3-磺酰氯的制备方法，包括如下步骤：
S1：在反应容器中，加入浓盐酸，控温20℃以下向浓盐酸中加入3-氨基吡啶，搅拌溶清后控温-15~-5℃滴加亚硝酸钠溶液制备重氮盐溶液，备用；
S2：在另一反应容器中，将步骤S1得到的重氮盐溶液控温-20~-10℃加入到亚硫酸氢钠、氯化亚铜的二氯甲烷溶液中，加入完毕后保温搅拌反应，然后分液，水层再用二氯甲烷萃取一次，有机层减压浓缩后得到吡啶-3-磺酰氯。
2.根据权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征在于，步骤S1中所述浓盐酸与3-氨基吡啶的质量比为2.0~10.0：1。
3.根据权利要求2所述的吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征在于，步骤S1中所述浓盐酸与3-氨基吡啶的质量比为3.0~6.0：1。
4.根据权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征在于，步骤S1中所述的亚硝酸钠溶液中，亚硝酸钠和水的质量比为1：2。
5.根据权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征在于，步骤S2中所述的亚硫酸氢钠、氯化亚铜的二氯甲烷溶液中，亚硫酸氢钠、氯化亚铜和二氯甲烷的质量比为120~150：1：400~500。
6.根据权利要求5所述的吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征在于，步骤S2中所述的亚硫酸氢钠、氯化亚铜的二氯甲烷溶液中，亚硫酸氢钠、氯化亚铜和二氯甲烷的质量比为124：1：400。
7.根据权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征在于，步骤S2中所述水层再用二氯甲烷萃取时，二氯甲烷与3-氨基吡啶的重量比为2~3：1。
8.根据权利要求1所述的吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征在于，步骤S2中所述全部二氯甲烷与3-氨基吡啶的重量比为7~9：1。
9.根据权利要求8所述的吡啶-3-磺酰氯的方法，其特征在于，步骤S2中所述全部二氯甲烷与3-氨基吡啶的重量比为8：1。
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