CN117582535B - 一种液体栓塞剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种液体栓塞剂及制备方法，涉及医用材料技术领域。所述液体栓塞剂包括经含碘分子和带负电荷的基团修饰的改性聚乙烯醇，和有机溶剂。可用于作为肿瘤治疗栓塞剂和TACE治疗用化疗药物携带栓塞剂。本发明提供的液体栓塞剂具有长效完全栓塞、自身显影、大量携带化疗药物、药物缓释、溶质充分析出和稳定长效栓塞的作用，且该栓塞剂使用简单、操作时间短、制备方法简单、原材料安全、反应条件温和。

Description

一种液体栓塞剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种液体栓塞剂及其制备方法。

背景技术

近年来介入栓塞治疗在临床医学中发挥着越来越重要的作用，特别是在如肝癌等富含血管的肿瘤治疗方面正得到越来越广泛的应用，并且已经成为治疗无法进行手术切除肿瘤的首选替代方案。目前已存在的肿瘤栓塞剂主要为碘油栓塞剂和微球栓塞剂。碘油栓塞剂是较为传统的肿瘤栓塞剂，为液体形态，在输送过程中的精准度受到形态的限制，容易产生误栓，且碘油无法长期保留于靶部位血管，会在一段时间后逐渐消散，无法达到长期的栓塞效果。微球栓塞剂相对于碘油更为新型，可在靶部位进行长效栓塞，但由于形状的限制，无法完全栓塞靶部位血管，想要实现完全栓塞，则需要可适应血管形状的栓塞剂。

目前存在液体栓塞剂可以液体形态输送，输送至靶部位后析出为固体。但目前多数液体栓塞剂自身无共价连接的X射线下可显影基团，在使用过程中需与额外造影剂混合以达到显影的效果，现有的液体栓塞剂通常需要与钽粉或造影剂混合，须在手术前混合超过二十分钟，延长了手术操作时间。且当前液体栓塞剂均无法负载药物，这使得现有的液体栓塞剂无法作为肿瘤栓塞剂使用。此外，当前液体栓塞剂无法最大效率地进行栓塞，会释放大量有机溶剂，对人体血管造成额外的伤害。

如中国专利申请CN 114984296 A提供了一种具有X射线显影能力的热致水凝胶栓塞剂。该发明使用两性聚合物，包括亲水嵌段聚乙烯醇和疏水嵌段聚氨基酸，与造影剂和水基溶剂混合得到热致水凝胶，用于经导管动脉栓塞术（TAE）。该栓塞剂在低温下混合疏水性的碘油，递送入靶血管中后，在温度的刺激下转变为半固体的凝胶。该栓塞剂自身不具备显影能力，仍需借助造影剂显影，这增加了手术前准备的时间和难度。此外，热致凝胶在相转变温度下由液体转变为凝胶，该栓塞剂的相转变温度范围为4-37℃，这使得溶胶具有很高的风险到达靶部位血管前在导管中转变为凝胶，堵塞导管，无法完成手术。

中国专利CN 101513542 B提供了一种可自身显影的液体栓塞剂的制备方法。该发明将聚乙烯醇加入嘧啶中，搅拌、蒸发除去嘧啶，将剩余反应物在DMSO中除湿，溶解后加入含碘化合物、二氯甲烷和三乙胺，得到的含碘PVA在丁醚和丙酮的混合物中沉淀析出，洗涤干燥后得到I-PVA。该发明制备的含碘PVA自带显影功能，但该制备方法步骤多，操作复杂，且使用溶剂毒性较大。并且该发明制备的栓塞剂不具有载药功能，无法作为经动脉导管化疗栓塞（TACE）的栓塞剂使用。

中国专利申请CN 114773545 A提供了一种栓塞聚合物溶液及其制备方法和应用。该发明使用碘代苯酚与卤代烷基醇制备碘代苯氧基醇，碘代苯氧基醇与环酯反应后与酰氯生成第一单体，第一单体与小分子单体反应后得到栓塞聚合物。该栓塞剂再通过导管输送至生理溶液后沉淀析出，栓塞剂中显影基团通过共价键连接，自身具有显影效果。然而该栓塞剂制备方法较复杂，操作较困难，且栓塞剂不具备载药能力，无法实现用于TACE栓塞。

中国专利CN 102781974 B提供了一种用作注射栓塞剂的碘苄基醚-PVA及其制备方法。该发明使用聚乙烯醇与碘化苄基衍生物反应得到栓塞剂，该栓塞剂可在与体液接触时沉淀形成粘结性物质，自身可在X射线下显影。该发明提出的注射栓塞组合物包括碘苄基醚-PVA及溶剂，溶剂选自二甲基亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）和三缩四乙二醇。该注射栓塞组合物用于肿瘤栓塞等。但该栓塞组合物与药物之间并无相互作用，因此负载药物数量十分有限且无法对药物进行缓释，用于TACE治疗无法得到理想的化疗效果。

发明内容

为了克服现有液体栓塞剂自身无法显影、不能负载药物或负载药物量低、缓释性能差、溶剂释放量大造成毒性等问题中的至少一种，本发明提出了一种液体栓塞剂及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种液体栓塞剂，包括经含碘分子和带负电荷的基团修饰的改性聚乙烯醇，和有机溶剂；所述含碘分子和带负电荷的基团均是对聚乙烯醇主链上的羟基进行取代。

优选的，所述液体栓塞剂中，所述改性聚乙烯醇的质量浓度为15-30%；进一步优选的，所述改性聚乙烯醇的质量浓度为23%。

优选的，所述改性聚乙烯醇中碘的质量含量为40-50%，所述带负电荷的基团的质量含量为4%-7%。

优选的，所述有机溶剂包括二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。进一步优选的，所述有机溶剂为二甲基亚砜。

优选的，所述带负电荷的基团源自无机酸。所述带负电荷的基团为磺酸根、磷酸根或硝酸根。进一步优选的，所述带负电荷的基团为磺酸根。

优选的，所述含碘分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺、5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸或5-氨基-1,3-双（2,2-二甲氧基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺。其中，所述N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺可以采用常规方法制备，如采用CN202111648826.5中的方法制备，其结构如下式（1）所示：

式（1）；

所述5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸可以采用常规方法制备，如采用CN202111455520.8中的方法制备，其结构如下式（2）所示：

式（2）；

所述5-氨基-1,3-双（2,2-二甲氧基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺可以采用常规方法制备，如采用CN202111648826.5中的方法制备，其结构如下式（3）所示：

式（3）。

本发明还提供了所述液体栓塞剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

a、将聚乙烯醇加入水中加热溶解，再加入作为带负电荷基团的来源的酸，加热搅拌反应1-3小时后，将反应液滴加至析出溶剂中，得到析出物，将所述析出物过滤并真空干燥，得到带负电荷的基团修饰的PVA；

b、将所述带负电荷的基团修饰的PVA加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液I；将所述含碘分子溶解于有机溶剂B中，得到溶液II；将溶液I和强酸催化剂加入溶液II中，搅拌反应，反应完全后将得到的反应溶液滴加至纯水中，析出固化物，将所述固化物过滤并真空干燥，得到所述改性聚乙烯醇；

c、将所述改性聚乙烯醇加入所述有机溶剂中溶解，得到所述液体栓塞剂。

优选的，步骤a中，所述聚乙烯醇的重均分子量为55000-80000g/mol；进一步优选的，所述聚乙烯醇的重均分子量为60000-70000g/mol。

优选的，步骤a中，所述作为带负电荷基团的来源的酸为无机酸，优选浓硫酸、磷酸或硝酸。

优选的，步骤a中，所述加热溶解的温度为70-90℃，所述加热搅拌反应的温度为30-40℃。

优选的，步骤a中，所述析出溶剂包括乙醇、正己烷和二氯甲烷中的至少一种。

优选的，步骤a中，所述聚乙烯醇、水和作为带负电荷基团的来源的酸的质量比为1：（3-5）：（1.3-3）。所述作为带负电荷基团的来源的酸的质量指的是该酸溶液的质量。

优选的，步骤b中，所述加热溶解的温度为40-70℃，所述搅拌反应的温度为20-40℃，所述搅拌反应的时间为0.5-2h。

优选的，步骤b中，所述有机溶剂A为二甲基亚砜。

优选的，步骤b中，所述有机溶剂B为二甲基亚砜。

优选的，步骤b中，所述强酸催化剂包括有机强酸或无机强酸，具体包括浓盐酸、浓硫酸和甲烷磺酸中的至少一种。

优选的，步骤b中，所述带负电荷的基团修饰的PVA、所述溶液I中的有机溶剂A、所述含碘分子、所述溶液II中的有机溶剂B以及所述强酸催化剂的质量比为1：（3-5）：（0.8-1）：（18-22）：（1.5-2.5）。所述强酸催化剂的质量指的是该强酸溶液的质量。

优选的，步骤c中，所述有机溶剂包括二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种。

本发明还提供了所述液体栓塞剂在作为肿瘤治疗栓塞剂中的应用。

本发明还提供了所述液体栓塞剂在作为TACE治疗用化疗药物携带栓塞剂中的应用。

优选的，所述化疗药物为带正电荷的药物。

优选的，所述化疗药物包括多柔比星、表柔比星和伊利替康中的至少一种。

本发明具有以下有益效果：

本发明可以提供一种液体栓塞剂及其制备方法，该液体栓塞剂以液体形态输送，到达靶部位血管后迅速析出固化对靶部位血管进行栓塞，可以实现长效完全的栓塞；

该液体栓塞剂自身通过共价键与显影分子相连接，具有X射线显影功能，无需与造影剂进行混合，大大减少了手术操作时间，使手术更加方便快捷；

该液体栓塞剂可迅速负载多种且大量的化疗药物，载药方便快捷，无需长时间操作，大大减少手术时间；

该液体栓塞剂在靶部位对药物进行缓慢稳定地释放，并且无突释，起到长效化疗效果；

通过分子量、浓度、碘含量和带电分子含量等的调节，该液体栓塞剂可使用更少的体积对指定的腔体进行栓塞，从而减少有机溶剂释放，降低了对人体血管的不良影响；

此外，该栓塞剂还可以提供与血管壁相似的弹性模量，保证更长效稳定的栓塞。

该栓塞剂使用简单方便，大大减少术前操作时间，且该液体栓塞剂制备步骤少，操作简单，使用原材料安全，反应条件温和。

附图说明

图1为实施例1中制备得到的液体栓塞剂注射进水中所析出的固化物图；

图2为利用实施例1中制备得到的液体栓塞剂进行管路栓塞的模拟图；

图3为利用实施例1中得到的液体栓塞剂制备的动脉瘤栓塞模型图；

图4为实施例1中的动脉瘤栓塞模型在X射线下的显影图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

以下实施例中，如无特殊说明，所使用的浓硫酸浓度为98%，浓盐酸浓度为37%，硝酸浓度为69%，磷酸浓度为85%，上述百分比均为质量百分比。

实施例1

一种液体栓塞剂的制备方法，包括以下步骤：

a、将3g聚乙烯醇（重均分子量80000g/mol）加入9g水中加热至70℃进行溶解，再加入3mL的浓硫酸（密度1.83g/mL，质量5.49g），加热至40℃进行搅拌反应，反应1h后，将反应液滴加至乙醇中，得到析出物，将析出物过滤并真空干燥24h，得到磺酸根基团修饰的聚乙烯醇（ePVA）；

b、将3g磺酸根基团修饰的聚乙烯醇加入15g二甲基亚砜中，加热至70℃溶解，得到溶液I；将3g的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺溶解于60mL二甲基亚砜中，得到溶液II；将溶液I和6.3mL的浓盐酸加入溶液II中，加热至20℃搅拌反应2h反应完全后，得到的反应溶液滴加至纯水中，析出固化物，将固化物过滤并真空干燥24h，得到改性聚乙烯醇，即含碘ePVA；

c、将3g改性聚乙烯醇加入10g的二甲基亚砜中溶解，得到浓度为23%的液体栓塞剂。

对液体栓塞剂中的改性聚乙烯醇进行碘含量测试及带负电荷的基团含量测试。测试结果显示其碘含量为40%，磺酸根含量为7%。

将制备得到的液体栓塞剂注射进水中所析出的固化物如图1所示。

将制备得到的液体栓塞剂进行管路栓塞模拟，模拟结果如图2所示，可达到完全的栓塞效果。

将制备得到的液体栓塞剂制备动脉瘤栓塞模型，栓塞结果如图3所示。将该动脉瘤栓塞模型在X射线下显影，显影结果如图4所示，可见其自身具有较佳的显影效果，无需显影剂的加入。

实施例2

一种液体栓塞剂的制备方法，包括以下步骤：

a、将3g聚乙烯醇（重均分子量55000g/mol）加入10g水中加热至80℃进行溶解，再加入6mL的硝酸（密度1.41g/mL，质量8.46g），加热至30℃进行搅拌反应，反应3h后，将反应液滴加至正己烷中，得到析出物，将析出物过滤并真空干燥24h，得到硝酸根基团修饰的聚乙烯醇（ePVA）；

b、将3g硝酸根基团修饰的聚乙烯醇加入10g二甲基亚砜中，加热至40℃溶解，得到溶液I；将2.74g的5-氨基-1,3-双（2,2-二甲氧基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺溶解于55mL二甲基亚砜中，得到溶液II；将溶液I和4.24mL的甲烷磺酸（99wt%）加入溶液II中，加热至30℃搅拌反应1.5h反应完全后，得到的反应溶液滴加至纯水中，析出固化物，将固化物过滤并真空干燥24h，得到改性聚乙烯醇，即含碘ePVA；

c、将2g改性聚乙烯醇加入10g的N-甲基吡咯烷酮中溶解，得到浓度为16.7%的液体栓塞剂。

对液体栓塞剂中的改性聚乙烯醇进行碘含量测试及带负电荷的基团含量测试。测试结果显示其碘含量为43%，硝酸根含量为7%。

实施例3

一种液体栓塞剂的制备方法，包括以下步骤：

a、将3g聚乙烯醇（重均分子量68000g/mol）加入15g水中加热至90℃进行溶解，再加入2.4mL的磷酸（密度1.685g/mL，质量4.04g），加热至35℃进行搅拌反应，反应2h后，将反应液滴加至二氯甲烷中，得到析出物，将析出物过滤并真空干燥24h，得到磷酸根基团修饰的聚乙烯醇（ePVA）；

b、将3g磷酸根基团修饰的聚乙烯醇加入9g二甲基亚砜中，加热至55℃溶解，得到溶液I；将2.4g的5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸溶解于49mL二甲基亚砜中，得到溶液II；将溶液I和2.5mL的浓硫酸加入溶液II中，加热至40℃搅拌反应0.5h反应完全后，得到的反应溶液滴加至纯水中，析出固化物，将固化物过滤并真空干燥24h，得到改性聚乙烯醇，即含碘ePVA；

c、将4g改性聚乙烯醇加入10g的N-甲基吡咯烷酮中溶解，得到浓度为28.6%的液体栓塞剂。

对液体栓塞剂中的改性聚乙烯醇进行碘含量测试及带负电荷的基团含量测试。测试结果显示其碘含量为49%，磷酸根含量为4%。

对比例1

与实施例1相比，使用了重均分子量为30000g/mol的聚乙烯醇，其他条件均不改变。所得产物中，改性聚乙烯醇的碘含量为38%，磺酸根含量为4%。

对比例2

与实施例1相比，使用了重均分子量为130000g/mol的聚乙烯醇，其他条件均不改变。所得产物中，改性聚乙烯醇碘含量为32%，磺酸根含量为2%。

对比例3

与实施例1相比，步骤a中反应时间为5小时，其他条件均不改变。所得产物中，改性聚乙烯醇碘含量为2%，磺酸根含量为18%。

对比例4

与实施例1相比，步骤c中将含碘ePVA 1g溶解于10g二甲基亚砜中，得到液体栓塞剂。该液体栓塞剂中，改性聚乙烯醇中碘含量为40%，磺酸根含量为7%。

对比例5

与实施例1相比，不进行步骤a反应，其他条件均不改变，所得产物中，改性聚乙烯醇碘含量为59%，不含磺酸根。

聚乙烯醇的重均分子量影响了溶液的水溶性及粘度，从而影响栓塞剂的固化时间和输送性能。聚乙烯醇重均分子量越大，水溶性越低，溶液粘度越大，栓塞剂固化时间越快。粘度过大，固化时间过快时则会造成输送性能差，无法将栓塞剂输送至靶部位血管。粘度过小，固化时间过慢则会造成栓塞剂异位栓塞或无法栓塞，对安全性造成影响。

磺酸根与显影基团均与聚乙烯醇主链上的羟基进行反应，步骤a中反应时间决定了聚乙烯醇主链上接上的带负电荷的基团数量，而这进一步影响了步骤b中连接显影基团的数量。步骤a反应时间过长，聚乙烯醇主链上连接的带负电荷的基团过多，步骤b连接的显影分子过少，这使得栓塞剂水溶性过高，从而无法在血液环境中沉淀析出。

栓塞剂的浓度影响了栓塞剂的固化时间和粘度，浓度越大，固化时间越短，粘度越大。但超过一定浓度，含碘ePVA将无法溶解。

栓塞剂的X射线显影能力由含碘分子提供，栓塞剂的含碘分子含量越高，在X射线下的显影能力越强。

栓塞剂聚乙烯醇主链上共价连接的带电分子与带电的化疗药物产生静电力，可吸附更多的药物。理论上来说，栓塞剂的带电量越高，可负载的药物越多。

聚乙烯醇的重均分子量，带负电荷的基团和含碘分子的含量以及栓塞剂的浓度等多个因素共同作用，影响栓塞剂的析出性能。本发明中的栓塞剂在各因素协同作用下可以确保栓塞剂中的溶质可以全部析出形成栓塞剂析出物，从而减少使用的栓塞剂总体积，减少有机溶剂的释放，提高产品安全性。

测试例1

固化时间与导管输送性能测试：

取制备的栓塞剂样品滴加入纯化水中，形成颗粒沉淀，匀速滴加10s。滴加完成后计时，分别在30s，60s，90s，120s，150s时捞取部分颗粒，保证每个时间点捞取颗粒大小形状均匀，无粘连或畸形，不少于两个，置于两层洁净布上，沾干表面水分。分别取不同时间点的沉淀颗粒，将两层洁净布翻盖于颗粒上，用1.5N砝码压10s，观察是否有粘稠液体渗出或与洁净布粘连，若无粘稠液体渗出且不与洁净布粘连，则记该时间点为固化时间。

用2.5mL注射器吸取栓塞剂，排除空气，与经生理盐水冲洗过的内径为0.021英寸的导管连接，导管另一端置于生理盐水中。推送注射器缓慢均匀注射栓塞剂，注射速度为1mL/min。观察是否阻塞导管。

表1 实施例和对比例得到的栓塞剂的固化时间

通过表1中数据可知，使用重均分子量较小的聚乙烯醇使得栓塞剂的固化时间延长，使用重均分子量较大的聚乙烯醇使得栓塞剂固化时间缩短，而固化时间过长或过短均会造成操作过程中输送不便。

对比例3中聚乙烯醇上接的主要为磺酸根，基本不存在含碘分子，这使得得到的栓塞剂亲水性极好，不会在水溶液中析出，无法作为液体栓塞剂使用。而对比例5不进行步骤a反应，聚乙烯醇上接的全部为含碘分子，这使得栓塞剂固化时间过快，容易造成输送过程中的导管阻塞。

测试例2

栓塞剂粘度测试：将栓塞剂5mL加入乌式粘度计中，按照ASTM D445在37℃进行测试，测量从第一个计时标记到第二个计时标记的时间，精确到0.1秒。进行两次流动时间测量，取平均值。计算得到栓塞剂的粘度。

表2 实施例和对比例得到的栓塞剂的粘度

通过表2中数据可知，聚乙烯醇的重均分子量越大，栓塞剂的动态粘度越大，聚乙烯醇的分子量越小，栓塞剂的动态粘度越小。同时，栓塞剂的浓度也对动态粘度具有较大影响，栓塞剂浓度越大，粘度越大。

粘度在80-150 mPa·s的栓塞剂在对肿瘤血管进行栓塞时可以达到最好的栓塞效果。

测试例3

最大载药量测试：将80mg多柔比星粉末溶解于1ml 30%的栓塞剂溶液中，将溶解了多柔比星的栓塞剂滴加入磷酸盐缓冲盐溶液（PBS）中。将5.76g十二烷基硫酸钠，2000mL纯化水，2.72mL正磷酸，2000mL乙腈和240mL甲醇混合均匀作为浸提液。将固化后的栓塞剂加入浸提液中浸提24小时，得到供试液。另取一份浸提液，溶解80mg多柔比星作为标准溶液，分别使用高效液相色谱仪对供试液和标准液进行测试，得到栓塞剂析出多柔比星的数量，即为最大载药量。

将80mg多柔比星粉末分别替换为80mg表柔比星粉末或200mg伊利替康粉末，分别重复实验。

表3 实施例和对比例得到的栓塞剂的最大多柔比星载药量

表4 实施例和对比例得到的栓塞剂的最大表柔比星载药量

表5 实施例和对比例得到的栓塞剂的最大伊利替康载药量

对比例3无法在PBS中沉淀，无法进行载药量测试。

通过表3中数据可知，对比例5由于不含有带负电荷的基团，与多柔比星之间没有相互作用力，无法负载更多的药物。

测试例4

栓塞剂药物释放测试：取1mL已载多柔比星的栓塞剂，将1000mLPBS加入溶出度仪杯中，将溶出度仪转篮安装在溶出杆上，浸入PBS中，将栓塞剂滴如转篮中，使之沉淀，将设定溶出度仪的转速为100rpm，启动仪器并开始计时。在规定的时间点处，用滴管取约2mL释放介质至干净的10mL西林瓶中，待测试完成后倒回样品所在的溶出杯中。在更换介质时间点暂停溶出度仪转动并取出溶出杯，弃去杯中的旧介质，用纯化水涮洗溶出杯并重新安装溶出杯，随后用量筒量取1000mL PBS至溶出杯作为新的释放介质，重新启动溶出度仪。使用紫外分光光度计在480nm处测量溶出样品中多柔比星的浓度，清晰记录取样时间点和结果。测试结果见表6。

表6. 实施例和对比例得到的栓塞剂的药物释放情况

对比例3无法在PBS中沉淀，无法进行释放测试。

通过表6中的数据可知，对比例5由于不含有带负电荷的基团，与多柔比星之间没有相互作用力，无法进行缓释，在一天内基本完成释放，如在体内应用，无法达到良好的化疗效果。实施例1-3在前期无突释现象，且最终可释放超过90%的载药量，优于对比例的释放效果。

测试例5

模拟栓塞性能测试：分别使用本发明栓塞剂与市售栓塞微球（CalliSphere）对连接水泵的血管模型进行栓塞，水流速度150mL/s，测试栓塞后1分钟内流过被栓塞血管的水流体积。

表7 实施例和对比例得到的栓塞剂的栓塞后水流体积

通过表7中数据可知，本发明使用的液体栓塞剂对血管模型的栓塞效果显著优于栓塞微球。

测试例6

机械性能测试：取栓塞剂，滴加入纯化水中，将得到的沉淀固体置于质构仪探头正下方，设定压缩模式，压缩形变50%，保持10s，记录样品弹性模量。

表8 实施例和对比例得到的栓塞剂的弹性模量

对比例3无法沉淀，无法进行弹性模量测试。

动脉血管的弹性模量约在0.26MPa，通过表8中数据可知，本发明实施例的弹性模量与栓塞部位血管的弹性模量基本相同，这保证了最佳的栓塞效果。

测试例7

X射线显影性能测试：取栓塞剂进行CT测试，记录CT值。

表9 实施例和对比例得到的栓塞剂的CT值

通过表9中数据可知，实施例栓塞剂显影效果与造影剂（碘海醇）基本一致，对比例3由于基本不含含碘分子，基本无法在X射线下显影。

测试例8

栓塞用量测试：使用栓塞剂对直径为1cm的动脉瘤模型进行栓塞，记录实现栓塞使用的栓塞剂体积。

表10 不同实施例与对比例对动脉瘤实现栓塞的用量

通过表10中数据可知，栓塞直径为1cm，体积为0.785cm³的动脉瘤，实施例1（30%）需使用栓塞剂2.6mL，实施例2（20%）需使用栓塞剂3.9mL，实施例3（20%）需要使用栓塞剂1.8mL，通过计算可以得到实施例中全部的改性聚乙烯醇均转换为了析出物。而对比例1和2（30%）则无法将聚乙烯醇全部析出，需使用4mL以上栓塞剂才能完成对动脉瘤的栓塞。对比例3无法析出，无法进行测试。对比例4（10%）聚乙烯醇浓度过低，需使用大量的栓塞剂对动脉瘤进行栓塞。对比例5（30%）则由于碘含量过高，在输送过程中会产生一定损耗，造成需使用4mL栓塞剂实现对动脉瘤的栓塞。

Claims (11)

1.一种液体栓塞剂，其特征在于：包括经含碘分子和带负电荷的基团修饰的改性聚乙烯醇，和有机溶剂；所述含碘分子和带负电荷的基团均是对聚乙烯醇主链上的羟基进行取代；所述聚乙烯醇的重均分子量为55000-80000g/mol；所述改性聚乙烯醇中碘的质量百分含量为40-50%，所述带负电荷的基团源自无机酸，所述带负电荷的基团的质量百分含量为4%-7%；所述液体栓塞剂中，改性聚乙烯醇的质量浓度为15-30%。

2.如权利要求1所述的液体栓塞剂，其特征在于：所述有机溶剂包括二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。

3.如权利要求1所述的液体栓塞剂，其特征在于：所述带负电荷的基团为磺酸根、磷酸根或硝酸根。

4.如权利要求1所述的液体栓塞剂，其特征在于：所述含碘分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺、5-丙烯酰胺基-2,4,6-三碘苯-1,3-二羧酸或5-氨基-1,3-双（2,2-二甲氧基乙基）-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺。

5.权利要求1-4任一项所述的液体栓塞剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

a、将聚乙烯醇加入水中加热溶解，再加入作为带负电荷基团的来源的酸，加热搅拌反应1-3小时后，将反应液滴加至析出溶剂中，得到析出物，将所述析出物过滤并真空干燥，得到带负电荷的基团修饰的PVA；

b、将所述带负电荷的基团修饰的PVA加热溶解在有机溶剂A中，得到溶液I；将含碘分子溶解于有机溶剂B中，得到溶液II；将溶液I和强酸催化剂加入溶液II中，搅拌反应；反应完全后将得到的反应溶液滴加至纯水中，析出固化物，将所述固化物过滤并真空干燥，得到所述改性聚乙烯醇；

c、将所述改性聚乙烯醇加入所述有机溶剂中溶解，得到所述液体栓塞剂。

6.如权利要求5所述的液体栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，所述加热溶解的温度为70-90℃，所述加热搅拌反应的温度为30-40℃；

和/或步骤a中，所述析出溶剂包括乙醇、正己烷和二氯甲烷中的至少一种；

和/或步骤a中，所述聚乙烯醇、水和作为带负电荷基团的来源的酸的质量比为1：（3-5）：（1.3-3）；

和/或步骤b中，所述加热溶解的温度为40-70℃，所述搅拌反应的温度为20-40℃，所述搅拌反应的时间为0.5-2h；

和/或步骤b中，所述有机溶剂A为二甲基亚砜；

和/或步骤b中，所述有机溶剂B为二甲基亚砜；

和/或步骤b中，所述强酸催化剂包括有机强酸或无机强酸；

和/或步骤b中，所述带负电荷的基团修饰的PVA、所述有机溶剂A、所述含碘分子、所述有机溶剂B以及所述强酸催化剂的质量比为1：（3-5）：（0.8-1）：（18-22）：（1.5-2.5）。

7.如权利要求5所述的液体栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述作为带负电荷基团的来源的酸为浓硫酸、磷酸或硝酸。

8.如权利要求5所述的液体栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述强酸催化剂为浓盐酸、浓硫酸或甲烷磺酸。

9.权利要求1-4任一项所述的液体栓塞剂或通过权利要求5-8任一项所述的液体栓塞剂的制备方法制得的液体栓塞剂在作为肿瘤治疗栓塞剂中的应用。

10.权利要求1-4任一项所述的液体栓塞剂或通过权利要求5-8任一项所述的液体栓塞剂的制备方法制得的液体栓塞剂在作为TACE治疗用化疗药物携带栓塞剂中的应用。

11.如权利要求10所述的液体栓塞剂在作为TACE治疗用化疗药物携带栓塞剂中的应用，其特征在于：所述化疗药物包括多柔比星、表柔比星和伊利替康中的至少一种。