CN117561054A - 用于治疗酒精使用障碍的化合物和方法 - Google Patents

Abstract

本公开部分涉及用于调节醛脱氢酶诸如ALDH2的活性的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和/或用于治疗和/或预防酒精相关障碍诸如酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等的方法，和/或用于使患有酒精使用障碍的受试者减少饮酒量、减少酒精渴求或增加无大量饮酒天数的百分比的方法。

Description

用于治疗酒精使用障碍的化合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年11月30日提交的美国临时申请第63/119,211号和2021年6月10日提交的美国临时申请第63/202,424号的优先权，所述申请中的每一个据此通过引用整体并入。

技术领域

本文公开的实施方案部分涉及用于调节醛脱氢酶诸如ALDH2的活性的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和/或用于治疗和/或预防酒精相关障碍的方法，诸如但不限于酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等，和/或用于使患有酒精使用障碍的受试者减少饮酒量、减少酒精渴求或增加无大量饮酒天数的百分比的方法。

背景技术

醛脱氢酶(ALDH)是一种通过氧化将醛转化为羧酸的多态酶。ALDH1和ALDH2是醛氧化最重要的酶，都是由54kDa亚基组成的四聚体酶。线粒体醛脱氢酶(ALDH2)是一种在人类中由位于染色体12上的ALDH2基因编码的酶。在酒精氧化期间，ALDH2在维持乙醛的低血液水平方面起着至关重要的作用。

线粒体醛脱氢酶(ALDH2)长期以来一直是酒精滥用潜在治疗的目标。最近的证据表明，调节ALDH2的活性(诸如ALDH2抑制)可能有益于治疗多种酒精相关障碍，诸如酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等。因此，需要鉴定用于治疗这些和其他疾患的ALDH2调节剂。本文描述的本实施方案满足这些需求和其他需求。

附图说明

图1示出了乙醇代谢和实施例1-2或其类似物在抑制/防止ALDH2将乙醛代谢成乙酸中的作用。

图2示出了基于治疗持续时间，实施例1-2对乙醇攻击后大鼠肝脏ALDH2活性的影响。

图3示出了基于治疗剂量水平，实施例1-2和实施例1-15对乙醇攻击后大鼠肝脏ALDH2活性的影响。

图4示出了在手性柱上实施例1-4的外消旋体的超临界流体色谱(SFC)分析。

图5示出了在手性柱上对映异构体实施例1-4A的超临界流体色谱(SFC)分析。

图6示出了在手性柱上对映异构体实施例1-4B的超临界流体色谱(SFC)分析。

图7示出了基于治疗剂量水平，实施例1-2、实施例1-4A、实施例1-4B和双硫仑(disulfiram)对乙醇攻击后大鼠肝脏ALDH2活性的影响。

图8示出了在手性柱上对映异构体实施例1-11B的超临界流体色谱(SFC)分析。

图9示出了在手性柱上对映异构体实施例1-11B的高效液相色谱(HPLC)分析。

图10示出了对映异构体实施例1-11B的实验和理论计算的红外光谱(IR)的比较。

图11示出了对映异构体实施例1-11B的实验和理论计算的振动圆二色性(VCD)光谱的比较。

图12示出了基于治疗持续时间，实施例1-2、实施例1-2A、实施例1-2B、实施例1-11A和实施例1-11B对乙醇攻击后大鼠肝脏ALDH2活性的影响。

图13示出了在手性柱上对映异构体实施例1-2B的实验和理论计算的红外光谱(IR)的比较。

图14示出了对映异构体实施例1-2B的实验和理论计算的振动圆二色性(VCD)光谱的比较。

图15示出了对映异构体实施例1-2A(峰1)和实施例1-2B(峰2)的实验红外光谱(IR)和振动圆二色性(VCD)光谱的重叠图。

发明内容

本发明涉及部分调节ALDH2活性的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。所述化合物可以具有例如本文所述的式。在一些实施方案中，所述化合物选自本文所述的化合物。在一些实施方案中，提供了治疗和/或预防本文所述的疾患的方法。在一些实施方案中，所述疾患是酒精相关障碍，诸如但不限于酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等。

在一些实施方案中，所述化合物具有式(I)、式(I-a)、式(I-b)或式(III)的式：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、Y、R¹、R²和R³如本文所提供，并且例如可以选自本文所述的各组化学部分。还提供了制备这些化合物的方法。

在一些实施方案中，所述化合物具有式(XIII)、式(XIII-a)或式(XIII-b)的式：

其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、Y、m、n、R⁹、R¹⁰、R¹³、R¹⁴、R^k和R^b如本文所提供，并且例如可以选自本文所述的各组化学部分。还提供了制备这些化合物的方法。

在一些实施方案中，所述化合物具有式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)的式：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、Y、Z、n、m、n′、m′、R¹、R^b、R^b′、R⁹、R¹⁰、R^9′、R^10′和R^1′如本文所提供，并且例如可以选自本文所述的各组化学部分。还提供了制备这些化合物的方法。

在一些实施方案中，所述化合物具有式(VIII)、式(IX)、式(X)或式(XI)的式：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、U、j、j′、R²、R³、R^2′、R^3′、R¹⁵和R^15′如本文所提供，并且例如可以选自本文所述的各组化学部分。还提供了制备这些化合物的方法。

在一些实施方案中，还提供了包含如本文所述的一种或多种化合物的药物组合物，其还可以包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以任何形式提供，诸如但不限于如本文所述的固体或溶液(例如，水溶液)。例如，本文所述的化合物可以单独或与合适的添加剂一起以冻干形式获得和使用。

还提供了用于治疗和/或预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍的方法。在一些实施方案中，酒精相关障碍与如本文所述的异常ALDH2活性相关。在一些实施方案中，所述方法包括将如本文所述的一种或多种化合物或药物组合物施用于受试者或有需要的受试者。

在一些实施方案中，提供了减少患有酒精使用障碍的受试者的饮酒量的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将如本文所述的一种或多种化合物或药物组合物施用于受试者或有需要的受试者。

在一些实施方案中，提供了降低患有酒精使用障碍的受试者的酒精渴求的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将如本文所述的一种或多种化合物或药物组合物施用于受试者或有需要的受试者。

在一些实施方案中，提供了增加患有酒精使用障碍的受试者的无大量饮酒天数的百分比的方法。在一些实施方案中，所述方法包括将如本文所述的一种或多种化合物或药物组合物施用于受试者或有需要的受试者。

本文还考虑、描述和包括本文提供的各种式的化合物的立体异构体及其可药用盐和溶剂化物。描述了使用本文提供的式的化合物的方法，以及包含本文提供的式的化合物的药物组合物。

具体实施方式

通过参考以下描述，包括以下定义和实施例，可以更全面地理解本公开。本文在单独方面的上下文中描述的所公开组合物和方法的某些特征也可以在单个方面中以组合提供。或者，为了简洁起见，在单个方面的上下文中描述的所公开组合物和方法的各种特征也可以单独提供或以任何子组合提供。

在本说明书的不同地方，化合物的取代基以基团或范围公开。具体来说，实施方案意图包括这些基团和范围的成员的每个和每一单独的子组合。例如，术语“C_1-6烷基”或“C₁-C₆烷基”具体来说意图单独公开甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

还应当理解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的某些实施方案也可以在单个实施方案中以组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的实施方案的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。

除非另有说明，否则本文中使用的所有百分比和比率均以重量计。

当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“烷基”是指直链或支链烃基、螺环基团或稠合或桥连双环基团，它们各自在基团中具有1个至12个碳原子(“C₁-C₁₂”)或1个至6个碳原子(“C₁-C₆”)。烷基的实例包括甲基(Me，C₁烷基)、乙基(Et，C₂烷基)、正丙基(C₃烷基)、异丙基(C₃烷基)、丁基(C₄烷基)、异丁基(C₄烷基)、仲丁基(C₄烷基)、叔丁基(C₄烷基)、戊基(C₅烷基)、异戊基(C₅烷基)、叔戊基(C₅烷基)、己基(C₆烷基)、异己基(C₆烷基)等。术语“螺环基团”是指螺环化合物，其中两个环共用仅一个原子(螺环原子)，通常是季碳。螺环化合物的实例是螺环[2,3]十一烷、螺环[3,3]庚烷和螺环[5,5]十一烷。术语“稠合双环基团”是指稠合双环化合物，其中两个环共享两个相邻原子。稠合双环化合物的实例包括双环[4.4.0]癸烷、α-柏烯(α-thujene)和十氢化萘(decalin)等。术语“桥连双环基团”是指桥连双环化合物，其中两个环共享三个或更多个原子，通过含有至少一个原子的桥将两个桥头原子分开。桥连双环化合物的实例包括双环[2.2.1]庚烷、双环[1,1,1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.3.1]壬烷、双环[3.3.3]十一烷等。当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“卤代烷基”是指在基团中具有1个至12个碳原子(“C₁-C₁₂”)或1个至6个碳原子(“C₁-C₆”)的直链或支链烃基，其中基团中的一个或多个氢原子被卤素原子取代。卤代烷基的实例包括三氟甲基(-CF₃，C₁卤代烷基)、三氟乙基(-CH₂CF₃，C₂卤代烷基)等。

术语“卤代基”或“卤素”是指氯、氟、溴或碘。

术语“氧代基”是指氧原子(即＝O)作为二价取代基，当连接到碳(例如，C＝O)时形成羰基，或者连接到氮或硫杂原子以形成亚硝基、亚磺酰基或磺酰基。

当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“环烷基”是指具有3个至10个碳原子(“C_3-C₁₀”)或3个至6个碳原子(“C_3-C₆”)或3个至7个碳原子(“C₃-C₇”)的单环、双环或三环非芳烃基团。环烷基的实例包括例如环丙基(C₃)、环丁基(C₄)、环丙基甲基(C₄)、环戊基(C₅)、环己基(C₆)、1-甲基环丙基(C₄)、2-甲基环戊基(C₄)、金刚烷基(C₁₀)等。

当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自O、N和S的杂原子的任何三到十四元单环、双环或三环饱和环结构。杂环烷基可以相对于基团中的原子数或相对于基团中的碳原子数来描述。术语“双环”环结构是指螺环、稠合双环或桥连双环。例如，术语“4-10元杂环烷基”是指含有4个至10个环原子的杂环烷基。例如，术语-C₄-C₆杂环烷基是指含有四个至六个碳原子的杂环烷基。杂环烷基可以连接在环的任何杂原子或碳原子处，使得结果是稳定的结构。合适的杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、二氧杂环己基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、氧杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、十氢喹啉、2-氮杂螺[5.5]十一烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷等。

当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“芳基”是指在环系统中具有6个或10个碳原子的单环或双环芳烃环结构。芳基的实例是苯基和萘基。

当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“杂芳基”是指包括碳原子以及最多四个选自氮、氧和硫的杂原子的单环、双环或三环芳环结构。杂芳基环可以包括总共5个、6个、9个、10个或14个环原子。杂芳基可以相对于基团中的原子数或相对于基团中的碳原子数来描述。因此，术语“5-14元杂芳基”是指含有5个至14个环原子的杂芳基。例如，术语-C₄-C₆杂芳基是指含有四个至六个碳原子的杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、苯硫基(噻吩基)、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基(furazanyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲哚基等。

当本文使用一系列碳原子时，例如C₁-C₆，所有范围以及单个碳原子数都被包括在内。例如，“C₁-C₃”包括C_1-C₃、C_1-C₂、C_2-C₃、C₁、C₂和C₃。碳原子的范围可以用替代表达表述。例如，术语“C_1-6”是“C₁-C₆”的替代表达。

当环系统在本文中被描述为具有一系列成员时，例如“5-14元”，所有的范围以及单个原子数都被包括在内。例如，“5-14元”包括5-6元、5-10元、6-9元、5元、6元、7元、8元等。

如本文所使用，“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。

当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“烯基”是指在基团中具有2个至12个碳原子(“C_2-C₁₂”)或2个至6个碳原子(“C_2-6”)的直链或支链基团，其中所述基团包括烯基的至少一个碳-碳双键，包括乙烯基(-CH＝CH₂；C₂烯基)、烯丙基(-CH₂-CH＝CH₂；C₃烯基)、丙烯基(-CH＝CHCH₃；C₃烯基)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂；C₃烯基)、丁烯基(-CH＝CHCH₂CH₃；C₄烯基)、仲丁烯基(-C(CH₃)＝CHCH₃；C₄烯基)、异丁烯基(-CH＝C(CH₃)₂；C₄烯基)、2-丁烯基(-CH₂CH＝CHCH₃；C₄烷基)、戊烯基(CH＝CHCH₂CH₂CH₃或CH2＝CHCH₂CH₂CH₂-；C₅烯基)等。

当单独使用或作为取代基的一部分使用时，术语“炔基”是指在基团中具有2个至12个碳原子(“C_2-C₁₂”)或2个至6个碳原子(“C₂-C₆”)的直链或支链基团，其中所述基团包括至少一个碳-碳三键。炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH；C₂炔基)、炔丙基(-CH₂-CH≡CH；C₃炔基)等。

本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则所有立体异构体(诸如对映异构体和非对映异构体)都是指立体异构体。本文提供的含有不对称取代碳原子的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何由光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且本实施方案中考虑所有这些稳定的异构体。描述了本实施方案的化合物的几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为分离的异构形式进行分离。

本文提供的化合物还可以包括互变异构形式。包括所有的互变异构形式。

在一些实施方案中，化合物可以作为旋转异构体存在。在一些实施方案中，化合物以任何比例的旋转异构体的混合物存在。在其他实施方案中，化合物作为特定的旋转异构体存在，基本上不含其他旋转异构体。

化合物还可以包括中间体或最终化合物中存在的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。

在一些实施方案中，化合物及其盐是基本上分离的。“基本上分离的”是指化合物至少部分或基本上与形成或检测的环境分离。部分分离可以包括例如富含化合物的组合物。基本分离可以包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的化合物或其盐的组合物。分离化合物和其盐的方法是本领域的常规方法。

本文还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有的酸或碱部分转化成其盐的形式而被改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基的无机酸盐或有机酸盐，诸如但不限于胺；酸性残基的碱或有机盐，诸如但不限于羧酸；等等。药学上可接受的盐包括但不限于由例如无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；通常，可以使用非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of PharmaceuticalScience,66,2(1977)，每一篇都通过引用整体并入本文。

本文使用的短语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的效益/风险比。

“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的或者生物学上适于向受试者施用的物质，诸如惰性物质，添加到药物组合物中或以其他方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进剂的施用，并且与其相容。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

“溶剂化物”是指本文提供的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。

“受试者”包括人类。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。

如本文所使用，短语“需要”是指动物或哺乳动物(受试者)已被确定为需要特定的方法或治疗。在一些实施方案中，可以通过任何诊断手段进行鉴定。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可能有此需要。在一些实施方案中，动物或哺乳动物处于或将旅行至特定疾病、障碍或疾患流行的环境中。在一些实施方案中，有需要的受试者被怀疑患有需要治疗的疾患。

在一些实施方案中，任何疾病或障碍的“治疗”是指改善疾病或障碍(即，阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(treating/treatment)”是指改善至少一种身体参数，其可能不被受试者察觉。在另一个实施方案中，“治疗(treating/treatment)”是指在物理上(例如，稳定可辨别的症状)、在生理上(例如，稳定物理参数)或两者上调节疾病或障碍。在又一个实施方案中，“治疗(treating/treatment)”是指延迟疾病或障碍的发作。在一些实施方案中，疾病或障碍是酒精相关障碍。

如本文所使用，短语“从X到Y的整数”表示包括端点的任何整数。例如，如果没有被术语“整数”修饰，那么短语“从X到Y的整数”或“1-5”或“1-5”表示1、2、3、4或5或其中的任何值。

此外，除非另有定义，否则所有技术和科学术语具有与所公开的实施方案所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。

如本文所使用，除非上下文清楚地另外指出，否则术语“一个/种(a/an)”意味着“至少一个/种”或“一个/种或多个/种”。

如本文所使用，术语“大约”意味着数值是近似的，并且小的变化不会显著影响所公开实施方案的实施。在使用数值限制的情况下，除非上下文另有说明，否则“大约”意味着所述数值可以变化±10％，并且保持在所公开实施方案的范围内。

如本文所使用，术语“包含”(以及包含的任何形式，诸如“包括”和“含有”)、“具有”(以及具有的任何形式，诸如“有”和“具备”)、“包括”(以及包括的任何形式，诸如“涵盖”和“包含”)或“含有”(以及含有的任何形式，诸如“包含”和“涵盖”)是包括性的或开放式的且不排除额外的、未提及的要素或方法步骤。使用过渡短语“包括/包含(comprise/comprising)”的任何步骤或组合也可以说是用过渡短语“基本上由...组成”、“由..组成”或“组成”来描述。此外，应当理解，只要过程保持可操作，步骤的顺序或执行某些动作的顺序并不重要。此外，可以同时进行两个或多个步骤或动作。

“本公开的化合物”、“如本文所述的化合物”和等同表述意在包括如本文所述的任何式或结构表示的化合物，以及它们的亚属，如果上下文允许的话，所述表述包括本文提供的各种化合物和式的立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体)和结构异构体(例如，互变异构体)以及其药学上可接受的盐或溶剂化物。

如本文所使用，术语“同位素变体”是指在构成这种化合物的一个或多个原子上含有比天然丰度高的同位素比例的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以是放射性标记的，即含有一种或多种放射性同位素，或可以用非放射性同位素标记，诸如(例如)氘(²H或D)、碳-13(¹³C)、氮-15(¹⁵N)等。应当理解，在进行这种同位素取代的化合物中，下列原子(如果存在的话)可以变化，因此例如任何氢可以是²H/D，任何碳可以是¹³C，或任何氮可以是¹⁵N，并且这些原子的存在和位置可以在本领域的技术范围内确定

还应理解，具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”空间中原子排列不同的异构体称为“立体异构体”，例如，非对映异构体、对映异构体和阻转异构体。本公开的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，这些化合物可以在每个不对称中心以单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物的形式产生。除非另有说明，否则说明书和权利要求中特定化合物的描述或命名旨在包括其所有立体异构体和混合物，外消旋的或其他的。当一个结构中存在一个手性中心，但没有显示所述中心的具体立体化学时，两种对映异构体(单独或作为对映异构体的混合物)都被所述结构包含。当一个结构中存在一个以上的手性中心，但没有显示所述中心的具体立体化学时，所有的对映异构体和非对映异构体(无论是单独的还是混合物)都被所述结构包含。测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的。

在一些实施方案中，具有式(I)、式(I-a)、式(I-b)或式(III)的化合物，

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，本公开涉及式(I)的化合物。

在一些实施方案中，本公开涉及式(I)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。

在其他实施方案中，本公开涉及式(I-a)的化合物。

在一些实施方案中，本公开涉及式(I-a)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。

在其他实施方案中，本公开涉及式(I-b)的化合物。

在一些实施方案中，本公开涉及式(I-b)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，本公开涉及式(III)的化合物。

在一些实施方案中，本公开涉及式(III)的化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，式(I)、式(I-a)、式(I-b)和式(III)的化合物中的X是O、S或N-R⁴。在一些实施方案中，X是O。在一些实施方案中，X是S。在一些实施方案中，X是N-R⁴。

在一些实施方案中，式(I)、式(I-a)、式(I-b)和式(III)的化合物中的Y是N或C-R⁵。在一些实施方案中，Y是N。在一些实施方案中，Y是C-R⁵。

在一些实施方案中，V不存在或为O。在一些实施方案中，V不存在。在一些实施方案中，V是O。

在一些实施方案中，W不存在或为O。在一些实施方案中，W不存在。在一些实施方案中，W是O。

在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

在一些实施方案中，当R¹、R²、R³、R⁴或R⁵是烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基时，则R¹、R²、R³、R⁴或R⁵任选地被至少一个R^b取代基取代；

在一些实施方案中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

在一些实施方案中，当R¹、R²、R³、R⁴或R⁵是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R¹、R²、R³、R⁴或R⁵任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基，例如C₆烷基、C₅烷基、C₄烷基、C₃烷基、C₂烷基、C₁烷基、甲基、乙基、异丙基等，其中R¹任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷氧基，例如C₆烷氧基、C₅烷氧基、C₄烷氧基、C₃烷氧基、C₂烷氧基、C₁烷氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基等，其中R¹任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在一些实施方案中，R¹是C_2-6烯基，例如C₆烯基、C₅烯基、C₄烯基、C₃烯基、C₂烯基、乙烯基、丙烯基、异丙烯基等，其中R¹任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在一些实施方案中，R¹是C_2-6炔基，例如C₆炔基、C₅炔基、C₄炔基、C₃炔基、C₂炔基、乙炔基、2-丙炔基(即炔丙基)等，其被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在一些实施方案中，R¹是C_6-10芳基，例如，C₆芳基、C₇芳基、C₈芳基、C₉芳基、C₁₀芳基、苯基、萘基等，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在一些实施方案中，R¹是C_3-10环烷基，例如C₁₀环烷基、C₉环烷基、C₈环烷基、C₇环烷基、C₆环烷基、C₅环烷基、C₄环烷基、C₃环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。在一些实施方案中，R¹是环丙基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。在一些实施方案中，R¹是环丁基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在其他实施方案中，R¹是5-14元杂芳基，例如5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、11元杂芳基、12元杂芳基、13元杂芳基、14元杂芳基、吡咯基、呋喃基、苯硫基(噻吩基)、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲哚嗪基、吲哚基等，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在其他实施方案中，R¹是4-10元杂环烷基，例如10元杂环烷基、9元杂环烷基、8元杂环烷基、7元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂环烷基、4元杂环烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基等，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在其他实施方案中，R¹是C_6-10芳基-C_1-4烷基，例如C_6-10芳基-C₁烷基、C_6-10芳基-C₂烷基、C_6-10芳基-C₃烷基、C_6-10芳基-C₄烷基、C₆芳基-C₁烷基、C₆芳基-C₂烷基、C₆芳基-C₃烷基、C₆芳基-C₄烷基、C₁₀芳基-C₁烷基、C₁₀芳基-C₂烷基、C₁₀芳基-C₃烷基、C₁₀芳基-C₄烷基、-CH₂-苯基、-CH₂CH₂-苯基、-CH₂-萘基、-CH₂CH₂-萘基等，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在其他实施方案中，R¹是C_3-10环烷基-C_1-4烷基，例如C_3-10环烷基-C₁烷基、C_3-10环烷基-C₂烷基、C_3-10环烷基-C₃烷基、C_3-10环烷基-C₄烷基、C_3-6环烷基-C₁烷基、C_3-6环烷基-C₂烷基、C_3-6环烷基-C₃烷基、C_3-6环烷基-C₄烷基、C_5-6环烷基-C₁烷基、C_5-6环烷基-C₂烷基、C_5-6环烷基-C₃烷基、C_5-6环烷基-C₄烷基等，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。在一些实施方案中，R¹是环丙基甲基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。在一些实施方案中，R¹是环丁基甲基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在其他实施方案中，R¹是5-14元杂芳基，例如5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基、10元杂芳基、11元杂芳基、12元杂芳基、13元杂芳基、14元杂芳基、吡咯基、呋喃基、苯硫基(噻吩基)、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲哚嗪基、吲哚基等，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在其他实施方案中，R¹是4-10元杂环烷基，例如10元杂环烷基、9元杂环烷基、8元杂环烷基、7元杂环烷基、6元杂环烷基、5元杂环烷基、4元杂环烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元环烷基或杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元环烷基或杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的4元环烷基或杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的5元环烷基或杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的6元环烷基或杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的6元环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个选择的R^b取代基取代的6元环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被2个独立选择的R^b取代基取代的6元环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被3个独立选择的R^b取代基取代的6元环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被4个独立选择的R^b取代基取代的6元环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被5个独立选择的R^b取代基取代的6元环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的6元杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的7元环烷基或杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个选择的R^b取代基取代的6元杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被2个独立选择的R^b取代基取代的6元杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被3个独立选择的R^b取代基取代的6元杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被4个独立选择的R^b取代基取代的6元杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被5个独立选择的R^b取代基取代的6元杂环烷基环。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的6元杂环烷基环。

在一些实施方案中，当Y是C-R⁵时，R²和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环。

在一些实施方案中，Y是C-R⁵，R³和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环。

在一些实施方案中，每个R^a独立地选自H、D、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基。

在一些实施方案中，当R^a是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^a任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^d取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^b取代基独立地选自独立地选自键、H、D、卤代基、氧代基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NC N)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；

在一些实施方案中，当R^b是C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^b任选地被1个、2个或3个独立选择的R^d取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^c独立地选自H、D、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基。

在一些实施方案中，当R^c是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^c任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^f取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^f独立地选自卤素、C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、卤代基、CN、NHOR^g、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^gR^g、C(O)OR^g、OC(O)R^g、OC(O)NR^gR^g、NHR^g、NR^gR^g、NR^gC(O)R^g、NR^gC(O)NR^gR^g、NR^gC(O)OR^g、C(═NR^g)NR^gR^g、NR^g C(═NR^g)NR^gR^g、NR^g C(═NOH)NR^gR^g、NR^gC(═NCN)NR^gR^g、SF₅、P(O)R^gR^g、P(O)(OR^g)(OR^g)、S(O)R^g、S(O)NR^gR^g、S(O)₂R^g、NR^gS(O)₂R^g、NR^g S(O)₂NR^gR^g和S(O)₂NR^gR^g；

在一些实施方案中，当R^f是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^f任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的Rⁿ取代基取代。

在一些实施方案中，每个Rⁿ独立地选自C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、卤代基、CN、R^o、NHOR^o、OR^o、SR^o、C(O)R^o、C(O)NR^oR^o、C(O)OR^o、OC(O)R^o、OC(O)NR^oR^o、NHR^o、NR^oR^o、NR^oC(O)R^o、NR^oC(O)NR^oR^o、NR^oC(O)OR^o、C(═NR^o)NR^oR^o、NR^oC(═NR^o)NR^oR^o、NR^oC(═NOH)NR^oR^o、NR^oC(═NCN)NR^oR^o、SF₅、P(O)R^oR^o、P(O)(OR^o)(OR^o)、S(O)R^o、S(O)NR^oR^o、S(O)₂R^o、NR^oS(O)₂R^o、NR^oS(O)₂NR^oR^o和S(O)₂NR^oR^o。

在一些实施方案中，每个R^d独立地选自D、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤代基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、NH₂、NHOR^e、OR^e、SR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NHR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、C(═NR^e)NR^eR^e、NR^eC(═NR^e)NR^eR^e、NR^eC(═NOH)NR^eR^e、NR^eC(═NCN)NR^eR^e、SF₅、P(O)R^eR^e、P(O)(OR^e)(OR^e)、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e和S(O)₂NR^eR^e，

在一些实施方案中，当R^d是C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^d任选地被1个、2个或3个独立选择的R^f取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^e独立地选自H、D、CN、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基，

在一些实施方案中，当R^e是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^e任选地被1个、2个或3个独立选择的R^g取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^g独立地选自H、D、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基，

在一些实施方案中，当R^g是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^g任选地被1个、2个或3个独立选择的R^P取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^P独立地选自C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、卤代基、CN、NHOR^r、OR^r、SR^r、C(O)R^r、C(O)NR^rR^r、C(O)OR^r、OC(O)R^r、OC(O)NR^rR^r、NHR^r、NR^rR^r、NR^rC(O)R^r、NR^rC(O)NR^rR^r、NR^rC(O)OR^r、C(═NR^r)NR^rR^r、NR^rC(═NR^r)NR^rR^r、NR^rC(═NOH)NR^rR^r、NR^rC(═NCN)NR^rR^r、SF₅、P(O)R^rR^r、P(O)(OR^r)(OR^r)、S(O)R^r、S(O)NR^rR^r、S(O)₂R^r、NR^rS(O)₂R^r、NR^rS(O)₂NR^rR^r和S(O)₂NR^rR^r。

在一些实施方案中，每个R^o或R^r独立地选自H、D、C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5或6元杂芳基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，

在一些实施方案中，当R^o或R^r是C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5或6元杂芳基、C_2-4烯基和C_2-4炔基时，则R^o或R^r任选地被1个、2个或3个独立选择的R^q取代基取代。

在一些实施方案中，每个R^q独立地选自D、OH、CN、—COOH、NH₂、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-4烷硫基、苯基、5-6元杂芳基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、—CONHR¹²、—NHC(O)R¹²、—OC(O)R¹²、—C(O)OR¹²、—C(O)R¹²、—SO₂R¹²、—NHSO₂R¹²、—SO₂NHR¹²和NR¹²R¹²，

在一些实施方案中，当R^q是C_1-6烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基时，则R^q任选地被OH、CN、—COOH、NH₂、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或4-6元杂环烷基取代；并且

在一些实施方案中，每个R¹²独立地是C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且R^b如本文所定义。

在一些实施方案中，R²是C_1-6烷基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且R^b如本文所定义。在一些实施方案中，R²是具有1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基的乙基。在一些实施方案中，R²是乙基。在一些实施方案中，R²是具有1个、2个或3个独立选择的R^b取代基的甲基。在一些实施方案中，R²是具有1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基的丙基。在一些实施方案中，R²是具有1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基的丁基。在一些实施方案中，R²是具有1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基的戊基。在一些实施方案中，R²是具有1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基的己基。

在一些实施方案中，R³是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且R^b如本文所定义。

在一些实施方案中，R³是C_1-6烷基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且R^b如本文所定义。在一些实施方案中，R³是具有1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基的乙基。在一些实施方案中，R³是乙基。在一些实施方案中，R³是具有1个、2个或3个独立选择的R^b取代基的甲基。在一些实施方案中，R³是具有1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基的丙基。在一些实施方案中，R³是具有1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基的丁基。在一些实施方案中，R³是具有1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基的戊基。在一些实施方案中，R³是具有1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基的己基。

在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环，并且R^b如本文所定义。

在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基环，并且R^b如本文所定义

在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的6元杂环烷基环，并且R^b如本文所定义。在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的4元氮杂环丁烷，并且R^b如本文所定义。

在一些实施方案中，R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个R^b取代基取代的6元环烷基环，并且R^b如本文所定义。

在一些实施方案中，R^b是D、卤代基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c，并且R^c如本文所定义。在一些实施方案中，R^c是H。在一些实施方案中，R^b是OH或COOH。

在一些实施方案中，化合物具有下式： 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，q是0-6。在一些实施方案中，q是0-5。在一些实施方案中，q是0-4。在一些实施方案中，q是0-3。在一些实施方案中，q是0-2。在一些实施方案中，q是0-1。在一些实施方案中，q是1-6。在一些实施方案中，q是1-5。在一些实施方案中，q是1-4。在一些实施方案中，q是1-3。在一些实施方案中，q是1-2。在一些实施方案中，q是2-6。在一些实施方案中，q是2-5。在一些实施方案中，q是2-4。在一些实施方案中，q是2-3。在一些实施方案中，q是3-6。在一些实施方案中，q是3-5。在一些实施方案中，q是3-4。在一些实施方案中，q是4-6。在一些实施方案中，q是0。在一些实施方案中，q是1。在一些实施方案中，q是2。在一些实施方案中，q是3。在一些实施方案中，q是4。在一些实施方案中，q是5。在一些实施方案中，q是6。

在一些实施方案中，R⁶、R⁷和R⁸各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

在一些实施方案中，当R⁶、R⁷或R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R⁶、R⁷或R⁸任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代。

在一些实施方案中，R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环。R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的7元环烷基或杂环烷基环。R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的6元环烷基或杂环烷基环。R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的5元环烷基或杂环烷基环。R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的4元环烷基或杂环烷基环。R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个或4个独立选择的R^b取代基取代的3元环烷基或杂环烷基环。R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被4个独立选择的R^b取代基取代的3元环烷基或杂环烷基环。R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被3个独立选择的R^b取代基取代的3元环烷基或杂环烷基环。在一些实施方案中，R^a、R^b、R²和R³如本文所定义。R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被2个独立选择的R^b取代基取代3元环烷基或杂环烷基环。R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被1个R^b取代基取代的3元环烷基或杂环烷基环。

在一些实施方案中，R⁷和R⁸各自独立地是H或C_1-6烷基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且R^b如本文所定义。在一些实施方案中，其中R⁷是H。在一些实施方案中，R⁸是H。

在一些实施方案中，R⁶是H、D、卤代基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c，并且R^c如本文所定义。在一些实施方案中，R^c是H。

在一些实施方案中，R⁶是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如本文所定义。

在一些实施方案中，R⁶是C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如本文所定义。在一些实施方案中，R⁶是C_3-10环烷基或4-14元杂环烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如本文所定义。在一些实施方案中，R⁶是C_3-10环烷基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如本文所定义。在一些实施方案中，R⁶是C_3-6环烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如本文所定义。在一些实施方案中，R⁶是C₃环烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如本文所定义。

在一些实施方案中，化合物具有式(XII)、式(XII-a)或式(XII-b)的式：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹是甲基。

在一些实施方案中，化合物具有式(XIII)、式(XIII-a)或式(XIII-b)的式：

其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，X是O。在一些实施方案中，Y是N。在一些实施方案中，R¹是C_1-6烷基。在一些实施方案中，R¹是甲基。

在一些实施方案中，n是0-6。在一些实施方案中，n是0-5。在一些实施方案中，n是0-4。在一些实施方案中，n是0-3。在一些实施方案中，n是0-2。在一些实施方案中，n是0-1。在一些实施方案中，n是1-6。在一些实施方案中，n是1-5。在一些实施方案中，n是1-4。在一些实施方案中，n是1-3。在一些实施方案中，n是1-2。在一些实施方案中，n是2-6。在一些实施方案中，n是2-5。在一些实施方案中，n是2-4。在一些实施方案中，n是2-3。在一些实施方案中，n是3-6。在一些实施方案中，n是3-5。在一些实施方案中，n是3-4。在一些实施方案中，n是4-6。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。

在一些实施方案中，m是0-6。在一些实施方案中，m是0-5。在一些实施方案中，m是0-4。在一些实施方案中，m是0-3。在一些实施方案中，m是0-2。在一些实施方案中，m是0-1。在一些实施方案中，m是1-6。在一些实施方案中，m是1-5。在一些实施方案中，m是1-4。在一些实施方案中，m是1-3。在一些实施方案中，m是1-2。在一些实施方案中，m是2-6。在一些实施方案中，m是2-5。在一些实施方案中，m是2-4。在一些实施方案中，m是2-3。在一些实施方案中，m是3-6。在一些实施方案中，m是3-5。在一些实施方案中，m是3-4。在一些实施方案中，m是4-6。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m是6。

在一些实施方案中，n和m合起来是4。在一些实施方案中，n和m合起来是3。在一些实施方案中，n和m合起来是2。

在一些实施方案中，t是0-6。在一些实施方案中，t是0-5。在一些实施方案中，t是0-4。在一些实施方案中，t是0-3。在一些实施方案中，t是0-2。在一些实施方案中，t是0-1。在一些实施方案中，t是1-6。在一些实施方案中，t是1-5。在一些实施方案中，t是1-4。在一些实施方案中，t是1-3。在一些实施方案中，t是1-2。在一些实施方案中，t是2-6。在一些实施方案中，t是2-5。在一些实施方案中，t是2-4。在一些实施方案中，t是2-3。在一些实施方案中，t是3-6。在一些实施方案中，t是3-5。在一些实施方案中，t是3-4。在一些实施方案中，t是4-6。在一些实施方案中，t是0。在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是2。在一些实施方案中，t是3。在一些实施方案中，t是4。在一些实施方案中，t是5。在一些实施方案中，t是6。

在一些实施方案中，r是0-6。在一些实施方案中，r是0-5。在一些实施方案中，r是0-4。在一些实施方案中，r是0-3。在一些实施方案中，r是0-2。在一些实施方案中，r是0-1。在一些实施方案中，r是1-6。在一些实施方案中，r是1-5。在一些实施方案中，r是1-4。在一些实施方案中，r是1-3。在一些实施方案中，r是1-2。在一些实施方案中，r是2-6。在一些实施方案中，r是2-5。在一些实施方案中，r是2-4。在一些实施方案中，r是2-3。在一些实施方案中，r是3-6。在一些实施方案中，r是3-5。在一些实施方案中，r是3-4。在一些实施方案中，r是4-6。在一些实施方案中，r是0。在一些实施方案中，r是1。在一些实施方案中，r是2。在一些实施方案中，r是3。在一些实施方案中，r是4。在一些实施方案中，r是5。在一些实施方案中，r是6。

在一些实施方案中，r和t合起来是2。在一些实施方案中，r和t合起来是1。

在一些实施方案中，R⁹是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a，并且R^a如本文所述的实施方案中所定义。在一些实施方案中，R⁹是H。

在一些实施方案中，R¹⁰是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a，并且R^a如本文所述的实施方案中所定义。在一些实施方案中，R¹⁰是H。

在一些实施方案中，p是0-6。在一些实施方案中，p是0-5。在一些实施方案中，p是0-4。在一些实施方案中，p是0-3。在一些实施方案中，p是0-2。在一些实施方案中，p是0-1。在一些实施方案中，p是1-6。在一些实施方案中，p是1-5。在一些实施方案中，p是1-4。在一些实施方案中，p是1-3。在一些实施方案中，p是1-2。在一些实施方案中，p是2-6。在一些实施方案中，p是2-5。在一些实施方案中，p是2-4。在一些实施方案中，p是2-3。在一些实施方案中，p是3-6。在一些实施方案中，p是3-5。在一些实施方案中，p是3-4。在一些实施方案中，p是4-6。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。在一些实施方案中，p是5。在一些实施方案中，p是6。

在一些实施方案中，R¹³是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a。在一些实施方案中，R¹³是H。在一些实施方案中，R^a是H。

在一些实施方案中，R¹⁴是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a。在一些实施方案中，R¹⁴是H。

在一些实施方案中，每个R^k取代基独立地选自键、H、D、卤代基、氧代基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；在一些实施方案中，当R^k是C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^b任选地被1个、2个或3个独立选择的R^d取代基取代，并且R^a、R^b、R^c和R^d如本文所述的实施方案中所定义。在一些实施方案中，R^k是H。在一些实施方案中，R^b是H。在一些实施方案中，R^c是H。

在一些实施方案中，化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，n、m、n′和m′各自独立地是0-10。

在一些实施方案中，Z是键、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、-C(O)O(CH₂)_vCH₂O(O)C-、-OC(O)CH＝CH(O)CO-、-OC(O)CH₂(CH₂)_v(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)(CH₂)_vCH₂N(CH₃)(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)CH₂(CH₂)_vCH₂N(CH₃)(O)CO-、-OC(O)N(H)CH₂(CH₂)_vCH₂N(H)(O)CO-、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O-、-C(S)-、-OC(S)-、-OC(S)O-、-C(O)O-、-C(═NR^a)-、-S-、-S-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(R^a)₂-、-N(R^a)-、-S(O)(R^a)-、-S(O)N(R^a)-、-P(O)(R^a)-、-P(O)(OR^a)-和-B(OR^a)-和-S(O)₂N(R^a)-。

在一些实施方案中，v是0-10。在一些实施方案中，v是0-9。在一些实施方案中，v是0-8。在一些实施方案中，v是0-7。在一些实施方案中，v是0-6。在一些实施方案中，v是0-5。在一些实施方案中，v是0-4。在一些实施方案中，v是0-3。在一些实施方案中，v是0-2。在一些实施方案中，v是0-1。在一些实施方案中，v是1-10。在一些实施方案中，v是1-9。在一些实施方案中，v是1-8。在一些实施方案中，v是1-7。在一些实施方案中，v是1-6。在一些实施方案中，v是1-5。在一些实施方案中，v是1-4。在一些实施方案中，v是1-3。在一些实施方案中，v是1-2。在一些实施方案中，v是2-10。在一些实施方案中，v是2-9。在一些实施方案中，v是2-8。在一些实施方案中，v是2-7。在一些实施方案中，v是2-6。在一些实施方案中，v是2-5。在一些实施方案中，v是2-4。在一些实施方案中，v是2-3。在一些实施方案中，v是3-10。在一些实施方案中，v是3-9。在一些实施方案中，v是3-8。在一些实施方案中，v是3-7。在一些实施方案中，v是3-6。在一些实施方案中，v是3-5。在一些实施方案中，v是3-4。在一些实施方案中，v是4-10。在一些实施方案中，v是4-9。在一些实施方案中，v是4-8。在一些实施方案中，v是4-7。在一些实施方案中，v是4-6。在一些实施方案中，v是4-5。在一些实施方案中，v是5-10。在一些实施方案中，v是5-9。在一些实施方案中，v是5-8。在一些实施方案中，v是5-7。在一些实施方案中，v是5-6。在一些实施方案中，v是6-10。在一些实施方案中，v是6-9。在一些实施方案中，v是6-8。在一些实施方案中，v是6-7。在一些实施方案中，v是7-10。在一些实施方案中，v是7-9。在一些实施方案中，v是7-8。在一些实施方案中，v是8-10。在一些实施方案中，v是8-9。在一些实施方案中，v是9-10。在一些实施方案中，v是0。在一些实施方案中，v是1。在一些实施方案中，v是2。在一些实施方案中，v是3。在一些实施方案中，v是4。在一些实施方案中，v是5。在一些实施方案中，v是6。在一些实施方案中，v是7。在一些实施方案中，v是8。在一些实施方案中，v是9。在一些实施方案中，v是10。在一些实施方案中，R⁹、R¹⁰、R^9′、R^10′、R¹和R^1′各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)\B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a。

在一些实施方案中，R⁹和R^9′是相同的。

在一些实施方案中，R¹⁰和R^10′是相同的。

在一些实施方案中，R⁹、R^9′R¹⁰和R^10′是H

在一些实施方案中，每个R^b取代基和每个R^b′取代基独立地选自键、H、D、卤代基、氧代基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；

在一些实施方案中，当R^b或R^b′是C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^b任选地被1个、2个或3个独立选择的R^d取代基取代。

在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，n和m合起来是4。在一些实施方案中，n和m都是2。在一些实施方案中，n′是2。在一些实施方案中，m′是2。在一些实施方案中，n′和m′合起来是4。在一些实施方案中，n和m都是2。在一些实施方案中，当n和m一起为4时，n′和m′合起来是4。在一些实施方案中，R⁹、R^9′R¹⁰和R^10′是H。

在一些实施方案中，化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，R¹和R^1′是相同的。在一些实施方案中，R¹和R^1′是环丙基甲基。

在一些实施方案中，Z是-OC(O)O-、-OC(O)CH＝CH(O)CO-、-OC(O)CH₂(CH₂)_v(O)CO-、-C(O)OCH₂CH₂O(O)C-或-OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-。在一些实施方案中，Z是-OC(O)O-。在一些实施方案中，Z是-C(O)OCH₂CH₂O(O)C。在一些实施方案中，Z是-OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-。在一些实施方案中，Z是键。在一些实施方案中，Z是氧代基。在一些实施方案中，Z是C_1-6烷基。在一些实施方案中，Z是C_1-6烷氧基。在一些实施方案中，Z是C_2-6烯基。在一些实施方案中，Z是C_2-6炔基。在一些实施方案中，Z是C_1-6卤代烷基。在一些实施方案中，Z是C_1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中，Z是C_6-10芳基。在一些实施方案中，Z是C_3-10环烷基。在一些实施方案中，Z是5-10元杂芳基。在一些实施方案中，Z是4-14元杂环烷基。在一些实施方案中，Z是C_6-10芳基-C_1-4烷基。在一些实施方案中，Z是C_3-10环烷基-C_1-4烷基。在一些实施方案中，Z是(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基。在一些实施方案中，Z是(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基。在一些实施方案中，Z是-C(O)-。在一些实施方案中，Z是-OC(O)-。在一些实施方案中，Z是-C(O)O-。在一些实施方案中，Z是-C(S)-。在一些实施方案中，Z是-OC(S)-。在一些实施方案中，Z是-OC(S)O-。在一些实施方案中，Z是-C(O)O-。在一些实施方案中，z是-C(═NR^a)。在一些实施方案中，Z是-S(O)-。在一些实施方案中，Z是-S(O)₂-。在一些实施方案中，Z是-N(R^a)-。在一些实施方案中，Z是-S(O)(R^a)-。在一些实施方案中，Z是-S(O)N(R^a)-。在一些实施方案中，Z是-P(O)(R^a)-。在一些实施方案中，Z是-P(O)(OR^a)-。在一些实施方案中，Z是-B(OR^a)-。在一些实施方案中，Z是-S(O)₂N(R^a)-。在一些实施方案中，Z是在一些实施方案中，Z是在一些实施方案中，Z是在一些实施方案中，Z是在一些实施方案中，R¹和R^1′是环丙基甲基。

在一些实施方案中，化合物具有式(VIII)、式(IX)、式(X)或式(XI)的式： 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，X是O。在一些实施方案中，Y是N。

在一些实施方案中，j是0-6。在一些实施方案中，j是0-5。在一些实施方案中，j是0-4。在一些实施方案中，j是0-3。在一些实施方案中，j是0-2。在一些实施方案中，j是0-1。在一些实施方案中，j是1-6。在一些实施方案中，j是1-5。在一些实施方案中，j是1-4。在一些实施方案中，j是1-3。在一些实施方案中，j是1-2。在一些实施方案中，j是2-6。在一些实施方案中，j是2-5。在一些实施方案中，j是2-4。在一些实施方案中，j是2-3。在一些实施方案中，j是3-6。在一些实施方案中，j是3-5。在一些实施方案中，j是3-4。在一些实施方案中，j是4-6。在一些实施方案中，j是0。在一些实施方案中，j是1。在一些实施方案中，j是2。在一些实施方案中，j是3。在一些实施方案中，j是4。在一些实施方案中，j是5。在一些实施方案中，j是6。

在一些实施方案中，j′是0-6。在一些实施方案中，j′是0-5。在一些实施方案中，j′是0-4。在一些实施方案中，j′是0-3。在一些实施方案中，j′是0-2。在一些实施方案中，j′是0-1。在一些实施方案中，j′是1-6。在一些实施方案中，j′是1-5。在一些实施方案中，j′是1-4。在一些实施方案中，j′是1-3。在一些实施方案中，j′是1-2。在一些实施方案中，j′是2-6。在一些实施方案中，j′是2-5。在一些实施方案中，j′是2-4。在一些实施方案中，j′是2-3。在一些实施方案中，j′是3-6。在一些实施方案中，j′是3-5。在一些实施方案中，j′是3-4。在一些实施方案中，j′是4-6。在一些实施方案中，j′是0。在一些实施方案中，j′是1。在一些实施方案中，j′是2。在一些实施方案中，j′是3。在一些实施方案中，j′是4。在一些实施方案中，j′是5。在一些实施方案中，j′是6。

U是键、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)CH＝CH(O)CO-、-OC(O)CH₂(CH₂)_w(O)CO-、-C(O)O(CH₂)_wCH2O(O)C-、-OC(O)N(CH₃)(CH₂)_wCH₂N(CH₃)(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)CH₂(CH₂)_wCH₂N(CH₃)(O)CO-、-C(O)O-、-C(S)-、-OC(S)-、-OC(S)O-、-C(O)O-、-C(═NR^a)-、-S-、-S-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(R^a)₂-、-N(R^a)-、-S(O)(R^a)-、-S(O)N(R^a)-、-P(O)(R^a)-、-P(O)(OR^a)-和-B(OR^a)-和-S(O)₂N(R^a)-。

在一些实施方案中，w是0-10。在一些实施方案中，w是0-9。在一些实施方案中，w是0-8。在一些实施方案中，w是0-7。在一些实施方案中，w是0-6。在一些实施方案中，w是0-5。在一些实施方案中，w是0-4。在一些实施方案中，w是0-3。在一些实施方案中，w是0-2。在一些实施方案中，w是0-1。在一些实施方案中，w是1-10。在一些实施方案中，w是1-9。在一些实施方案中，w是1-8。在一些实施方案中，w是1-7。在一些实施方案中，w是1-6。在一些实施方案中，w是1-5。在一些实施方案中，w是1-4。在一些实施方案中，w是1-3。在一些实施方案中，w是1-2。在一些实施方案中，w是2-10。在一些实施方案中，w是2-9。在一些实施方案中，w是2-8。在一些实施方案中，w是2-7。在一些实施方案中，w是2-6。在一些实施方案中，w是2-5。在一些实施方案中，w是2-4。在一些实施方案中，w是2-3。在一些实施方案中，w是3-10。在一些实施方案中，w是3-9。在一些实施方案中，w是3-8。在一些实施方案中，w是3-7。在一些实施方案中，w是3-6。在一些实施方案中，w是3-5。在一些实施方案中，w是3-4。在一些实施方案中，w是4-10。在一些实施方案中，w是4-9。在一些实施方案中，w是4-8。在一些实施方案中，w是4-7。在一些实施方案中，w是4-6。在一些实施方案中，w是4-5。在一些实施方案中，w是5-10。在一些实施方案中，w是5-9。在一些实施方案中，w是5-8。在一些实施方案中，w是5-7。在一些实施方案中，w是5-6。在一些实施方案中，w是6-10。在一些实施方案中，w是6-9。在一些实施方案中，w是6-8。在一些实施方案中，w是6-7。在一些实施方案中，w是7-10。在一些实施方案中，w是7-9。在一些实施方案中，w是7-8。在一些实施方案中，w是8-10。在一些实施方案中，w是8-9。在一些实施方案中，w是9-10。在一些实施方案中，w是0。在一些实施方案中，w是1。在一些实施方案中，w是2。在一些实施方案中，w是3。在一些实施方案中，w是4。在一些实施方案中，w是5。在一些实施方案中，w是6。在一些实施方案中，w是7。在一些实施方案中，w是8。在一些实施方案中，w是9。在一些实施方案中，w是10。

在一些实施方案中，R^2′、R^3′、R¹⁵和R^15′各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR ^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^a R^a。

在一些实施方案中，R¹⁵和R^15′是相同的。在一些实施方案中，R¹⁵和R^15′是H。在一些实施方案中，化合物具有式(VIII)、式(IX)、式(X)或式(XI)的式： 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，R²和R^2′是相同的。在一些实施方案中，R²和R^2′是乙基。在一些实施方案中，R³和R^3′是相同的。在一些实施方案中，R³和R^3′是乙基。在一些实施方案中，j和j′是相同的。在一些实施方案中，j和j′是2。在一些实施方案中，Z是-OC(O)O-、-C(O)OCH₂CH₂O(O)C-、-OC(O)N(H)CH₂CH₂N(H)(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-或-OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-。

在一些实施方案中，化合物具有下式： 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物具有下式：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物具有下式：或或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，化合物具有下式： 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物具有下式：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物具有下式：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物具有下式：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，化合物具有下式： 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，药物组合物包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及任选的药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含对映异构体过量至少90％的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一种对映异构体。在一些实施方案中，药物组合物包含对映异构体过量至少95％的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一种对映异构体。在一些实施方案中，药物组合物包含对映异构体过量至少98％的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一种对映异构体。在一些实施方案中，药物组合物包含对映异构体过量至少99％的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一种对映异构体。

在一些实施方案中，抑制ALDH2酶的方法包括使ALDH2酶与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文所述的药物组合物接触。

在一些实施方案中，治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍的方法包括向受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断或它们的任何组合。在一些实施方案中，治疗受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍的方法包括向受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断或它们的任何组合。在一些实施方案中，预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍的方法包括向受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断或它们的任何组合。

在一些实施方案中，治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精使用障碍的方法包括向受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，治疗受试者或有需要的受试者的酒精使用障碍的方法包括向受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，预防受试者或有此需要的受试者的酒精使用障碍的方法包括向受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，提供了减少受试者的饮酒量的方法。在一些实施方案中，受试者被诊断患有、患有或怀疑患有酒精相关障碍，诸如酒精使用障碍。在一些实施方案中，所述方法包括施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，与用药物组合物治疗前的90天时间段相比，发现受试者在90天时段内饮酒较少或不饮酒。

在一些实施方案中，提供了降低患有酒精使用障碍的受试者的酒精渴求的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，发现受试者在视觉模拟渴求量表上测量的渴求减少。视觉模拟渴求量表具有4个问题来评估酒精渴求的范围：饮酒的意图、失控、缓解渴求和冲动强度，每项具有0-20分的视觉模拟量表，0指示没有渴求，20指示严重渴求。在一些实施方案中，在用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药物组合物治疗2周后，受试者的渴求量表减少。在一些实施方案中，渴求的减少发生在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或13周之后。在一些实施方案中，量表上的减少为约或为至少5分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、70分或75分。

在一些实施方案中，提供了减少饮酒的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，提供了饮酒的减少，其中测量一段时间内在自然环境中饮酒的次数，并且与治疗期间的相同时间段进行比较。在一些实施方案中，在提供治疗之前和之后的时间段是1-14天。在一些实施方案中，所述信息是在时间线回访期间获得的。

在一些实施方案中，提供了增加患有酒精使用障碍的受试者的无大量饮酒天数的百分比的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，无大量饮酒天数的百分比增加了至少或约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或300％。在一些实施方案中，测量的时间段是1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周或更多周。在一些实施方案中，所述时间段为26周或更多周。如本文所使用，将术语“大量饮酒天数”定义为女性每天饮酒超过3次以及男性每天饮酒超过4次。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物用于抑制受试者中的ALDH2酶，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于抑制受试者中的ALDH2酶，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物在制造抑制受试者中的ALDH2酶的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于抑制受试者中的ALDH2酶的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物用于治疗或预防受试者或有此需要的受试者的酒精相关障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，如本文所述的化合物用于治疗受试者或有此需要的受试者的酒精相关障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，如本文所述的化合物用于预防受试者或有此需要的受试者的酒精相关障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于治疗或预防受试者或有此需要的受试者的酒精相关障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于治疗受试者或有此需要的受试者的酒精相关障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于预防受试者或有此需要的受试者的酒精相关障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物在制造治疗或预防受试者或有此需要的受试者的酒精相关障碍的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，如本文所述的化合物在制造治疗受试者或有此需要的受试者的酒精相关障碍的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，如本文所述的化合物在制造预防受试者或有此需要的受试者的酒精相关障碍的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于治疗受试者或有此需要的受试者的酒精相关障碍的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断或它们的任何组合。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物用于治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精使用障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，如本文所述的化合物用于治疗受试者或有需要的受试者的酒精使用障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，如本文所述的化合物用于预防受试者或有此需要的受试者的酒精使用障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于治疗或预防受试者或有此需要的受试者的酒精使用障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于治疗受试者或有此需要的受试者的酒精使用障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于预防受试者或有此需要的受试者的酒精使用障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物在制造治疗或预防受试者或有此需要的受试者的酒精使用障碍的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，如本文所述的化合物在制造治疗受试者或有此需要的受试者的酒精使用障碍的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，如本文所述的化合物在制造预防受试者或有此需要的受试者的酒精使用障碍的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于治疗或预防受试者或有此需要的受试者的酒精使用障碍的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于治疗受试者或有此需要的受试者的酒精使用障碍的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于预防受试者或有此需要的受试者的酒精使用障碍的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物用于减少受试者的饮酒量。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，与用化合物治疗前的90天时间段相比，发现受试者在90天时段内饮酒较少或不饮酒。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于减少受试者的饮酒量。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，与用药物组合物治疗前的90天时间段相比，发现受试者在90天时段内饮酒较少或不饮酒。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物在制造减少受试者的饮酒量的配制物中的用途。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，与用化合物治疗前的90天时间段相比，发现受试者在90天时段内饮酒较少或不饮酒。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于减少受试者的饮酒量的用途。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，与用药物组合物治疗前的90天时间段相比，发现受试者在90天时段内饮酒较少或不饮酒。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物用于降低受试者的酒精渴求。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，发现受试者在视觉模拟渴求量表上测量的渴求减少。视觉模拟渴求量表具有4个问题来评估酒精渴求的范围：饮酒的意图、失控、缓解渴求和冲动强度，每项具有0-20分的视觉模拟量表，0指示没有渴求，20指示严重渴求。在一些实施方案中，在用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药物组合物治疗2周后，受试者的渴求量表减少。在一些实施方案中，渴求的减少发生在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或13周之后。在一些实施方案中，量表上的减少为约或为至少5分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、70分或75分。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于降低受试者的酒精渴求。在一些实施方案中，所述用途包括施用如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，发现受试者在视觉模拟渴求量表上测量的渴求减少。视觉模拟渴求量表具有4个问题来评估酒精渴求的范围：饮酒的意图、失控、缓解渴求和冲动强度，每项具有0-20分的视觉模拟量表，0指示没有渴求，20指示严重渴求。在一些实施方案中，在用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药物组合物治疗2周后，受试者的渴求量表减少。在一些实施方案中，渴求的减少发生在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或13周之后。在一些实施方案中，量表上的减少为约或为至少5分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、70分或75分。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物在制造减少受试者的酒精渴求的配制物中的用途。在一些实施方案中，所述用途包括施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，发现受试者在视觉模拟渴求量表上测量的渴求减少。视觉模拟渴求量表具有4个问题来评估酒精渴求的范围：饮酒的意图、失控、缓解渴求和冲动强度，每项具有0-20分的视觉模拟量表，0指示没有渴求，20指示严重渴求。在一些实施方案中，在用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药物组合物治疗2周后，受试者的渴求量表减少。在一些实施方案中，渴求的减少发生在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或13周之后。在一些实施方案中，量表上的减少为约或为至少5分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、70分或75分。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于降低受试者的酒精渴求的用途。在一些实施方案中，所述用途包括施用如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，发现受试者在视觉模拟渴求量表上测量的渴求减少。视觉模拟渴求量表具有4个问题来评估酒精渴求的范围：饮酒的意图、失控、缓解渴求和冲动强度，每项具有0-20分的视觉模拟量表，0指示没有渴求，20指示严重渴求。在一些实施方案中，在用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药物组合物治疗2周后，受试者的渴求量表减少。在一些实施方案中，渴求的减少发生在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或13周之后。在一些实施方案中，量表上的减少为约或为至少5分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、70分或75分。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物用于减少饮酒。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，提供了饮酒的减少，其中测量一段时间内在自然环境中饮酒的次数，并且与治疗期间的相同时间段进行比较。在一些实施方案中，在提供治疗之前和之后的时间段是1-14天。在一些实施方案中，所述信息是在时间线回访期间获得的。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于减少饮酒。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，提供了饮酒的减少，其中测量一段时间内在自然环境中饮酒的次数，并且与治疗期间的相同时间段进行比较。在一些实施方案中，在提供治疗之前和之后的时间段是1-14天。在一些实施方案中，所述信息是在时间线回访期间获得的。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物在制造减少饮酒的配制物中的用途。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，提供了饮酒的减少，其中测量一段时间内在自然环境中饮酒的次数，并且与治疗期间的相同时间段进行比较。在一些实施方案中，在提供治疗之前和之后的时间段是1-14天。在一些实施方案中，所述信息是在时间线回访期间获得的。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于减少饮酒的用途。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，提供了饮酒的减少，其中测量一段时间内在自然环境中饮酒的次数，并且与治疗期间的相同时间段进行比较。在一些实施方案中，在提供治疗之前和之后的时间段是1-14天。在一些实施方案中，所述信息是在时间线回访期间获得的。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物用于增加患有酒精使用障碍的受试者的无大量饮酒天数的百分比。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，无大量饮酒天数的百分比增加了至少或约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或300％。在一些实施方案中，测量的时间段是1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周或更多周。在一些实施方案中，所述时间段为26周或更多周。如本文所使用，将术语“大量饮酒天数”定义为女性每天饮酒超过3次以及男性每天饮酒超过4次。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于增加患有酒精使用障碍的受试者的无大量饮酒天数的百分比。在一些实施方案中，所述用途包括施用如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，无大量饮酒天数的百分比增加了至少或约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或300％。在一些实施方案中，测量的时间段是1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周或更多周。在一些实施方案中，所述时间段为26周或更多周。如本文所使用，将术语“大量饮酒天数”定义为女性每天饮酒超过3次以及男性每天饮酒超过4次。

在一些实施方案中，如本文所述化合物在制造增加患有酒精使用障碍的受试者无大量饮酒天数的百分比的配制物中的用途。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。在一些实施方案中，无大量饮酒天数的百分比增加了至少或约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或300％。在一些实施方案中，测量的时间段是1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周或更多周。在一些实施方案中，所述时间段为26周或更多周。如本文所使用，将术语“大量饮酒天数”定义为女性每天饮酒超过3次以及男性每天饮酒超过4次。

在一些实施方案中，如本文所述的药物组合物用于增加患有酒精使用障碍的受试者的无大量饮酒天数的百分比的用途。在一些实施方案中，所述用途包括向受试者施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，无大量饮酒天数的百分比增加了至少或约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或300％。在一些实施方案中，测量的时间段是1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周或更多周。在一些实施方案中，所述时间段为26周或更多周。如本文所使用，将术语“大量饮酒天数”定义为女性每天饮酒超过3次以及男性每天饮酒超过4次。

显然，本文提供的化合物(包括本文描述的所有亚属)可以具有多个立体中心。结果，本文提供的各种化学式的化合物(和本文提供的亚属)存在多种立体异构体(对映异构体和非对映异构体)。本公开考虑并包括本文提供的任何化学式的任何化合物(和本文提供的亚属)的每种立体异构体，以及所述立体异构体的混合物。所有对映异构体、非对映异构体及其混合物都包括在本文所述的化合物的范围内。

本文提供的任何化学式的化合物(包括本文提供的所有亚属)的药学上可接受的盐和溶剂化物也在本公开的范围内。本公开也考虑本文提供的任何化学式的化合物(包括本文提供的所有亚属)的同位素变体。

药物组合物和施用方法

本发明的药物组合物通常被配制成提供治疗有效量的本公开化合物作为活性成分，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。如果需要，药物组合物含有药学上可接受的盐和/或其配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。

本发明的药物组合物可以单独施用或与一种或多种其他剂组合施用，所述剂通常也以药物组合物的形式施用。如果需要，可以将一种或多种化合物和其他剂混合成制剂，或者将两种组分配制成单独的制剂，以单独或同时组合使用。

在一些实施方案中，药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或由上述任何两个数字定义的范围内的数字，并且包括上述任何两个数字)w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％18％、17.75％、17.50％、17.25％17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％15％、14.75％、14.50％、14.25％14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％11％、10.75％、10.50％、10.25％10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％(或由上述任何两个数字定义的范围内的数字，并且包括上述任何两个数字)w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度在从0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v的范围内。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度在从0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v的范围内。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g(或由上述任何两个数字定义的范围内的数字，并且包括上述任何两个数字)。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g(或由上述任何两个数字定义的范围内的数字，并且包括上述任何两个数字)。

在一些实施方案中，一种或多种化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。

在一些实施方案中，包含R对映异构体的药物组合物不含或基本不含S对映异构体。

在一些实施方案中，包含S对映异构体的药物组合物不含或基本不含R对映异构体。

在一些实施方案中，药物组合物包含对映异构体过量至少或约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％的本文提供的化合物的特定对映异构体，诸如R或S对映异构体。在一些实施方案中，对映异构体过量为至少或约90％。在一些实施方案中，对映异构体过量为至少或约95％。在一些实施方案中，对映异构体过量为至少或约98％。在一些实施方案中，对映异构体过量为至少或约99％。

这些化合物可以在广泛的剂量范围内有效。例如，在成年人的治疗中，每天0.01mg至1000mg、0.5mg至100mg、1mg至50mg和5mg至40mg的剂量是可以使用的剂量的实例。示例性剂量是每天10mg至30mg。确切的剂量将取决于施用途径、施用化合物的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医生的偏好和经验。

药物组合物可以包含本文提供的活性成分(即本公开的化合物)或其药学上可接受的盐和/或配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括但不限于惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。

下文描述了非限制性的示例性药物组合物及其制备方法。

用于口服施用的药物组合物。

在一些实施方案中，提供了用于口服施用的药物组合物，其包含本文提供的化合物和适于口服施用的药物赋形剂。

在一些实施方案中，实施方案提供了用于口服施用的固体药物组合物，其包含：(i)一定量(例如，有效量)的化合物；任选地(ii)一定量的第二种剂；和(iii)适于口服施用的药物赋形剂。在一些实施方案中，组合物还包含：(iv)一定量的第三种剂。

在一些实施方案中，药物组合物可以是适于口服的液体药物组合物。适于口服施用的药物组合物可以离散的剂型存在，诸如但不限于胶囊、扁囊剂或片剂，或液体或气溶胶喷雾剂(各自含有预定量的粉末或颗粒形式的活性成分)、溶液、或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油乳液、或油包水液体乳液。这种剂型可以通过任何药学方法制备，但是所有方法都包括使活性成分与载体缔合的步骤，所述载体构成一种或多种必要成分。通常，组合物是通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀和密切混合，然后(如果需要)将产品成型为所需的外观来制备的。例如，片剂可以通过压制或模制来制备，任选地具有一种或多种辅助成分。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分来制备，诸如但不限于粉末或颗粒，任选地与赋形剂混合，诸如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。

本文提供的实施方案还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在制药领域中可以添加水(例如，5％)作为模拟长期储存的手段，以便确定诸如保质期或配制物随时间的稳定性的特性。无水药物组合物和剂型可以使用无水或低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气大量接触，则含有乳糖的药物组合物和剂型可以制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以使得保持其无水性质。因此，可以使用已知的防止暴露于水的材料包装无水组合物，使得其可以包含在合适的处方集试剂盒中。合适包装的实例包括但不限于密封箔、塑料或类似物、单位剂量容器、泡罩包装和条形包装。

根据常规的药物混合技术，可以将活性成分与药物载体紧密混合。取决于施用所需的制剂形式，载体可以采取多种形式。在制备用于口服剂型的组合物时，在口服液体制剂(诸如但不限于悬浮液、溶液和酏剂)或气溶胶的情况下，可以使用任何常用的药物介质作为载体，诸如但不限于水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂的情况下，可以使用载体，诸如但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在一些实施方案中不使用乳糖。例如，合适的载体包括粉末、胶囊和片剂，以及固体口服制剂。如果需要，可以通过标准的水性或非水性技术对片剂进行包衣。

适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶，诸如但不限于阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其他藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。

用于本文公开的药物组合物和剂型的合适填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。

崩解剂可用于本文提供的组合物中，以提供暴露于水性环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可能产生片剂，所述片剂可能在瓶中崩解。太少可能不足以发生崩解，并且因此可能改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用既不太少也不太多的足以不利地改变活性成分释放的足够量的崩解剂来形成本文公开的化合物的剂型。所用崩解剂的量可以根据配制物的类型和施用模式而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。药物组合物中可以使用约0.5重量％至约15重量％的崩解剂或约1重量％至约5重量％的崩解剂。可用于形成药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、波拉克林钾(polacrilinpotassium)、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻酸盐、其他纤维素、树胶或其混合物。

可用于形成药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。额外的润滑剂包括例如syloid硅胶、合成二氧化硅的凝结气溶胶或其混合物。可以任选地添加润滑剂，其量小于药物组合物的约1重量％。

当口服施用需要水性悬浮液和/或酏剂时，其中的活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料(如果需要的话)、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合)混合。

片剂可以不包衣或用已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，诸如但不限于单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的配制物也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者是软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

可用于形成药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。

合适的亲水性表面活性剂通常可具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可具有小于或等于约10的HLB值。用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲油平衡(“HLB”值)。HLB值较低的表面活性剂的亲脂性或疏水性更强，在油中的溶解度更大，而HLB值较高的表面活性剂的亲水性更强，在水溶液中的溶解度更大。

亲水性表面活性剂通常被认为是那些HLB值大于约10的化合物，以及阴离子、阳离子或两性离子化合物，HLB标度通常不适用于这些化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于配制工业、药物和化妆品乳液的粗略指南。

亲水性表面活性剂可以是离子型或非离子型的。合适的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐(fusidic acid salt)；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠(sodium docusate)；酰基乳酸盐；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；和它们的混合物。

在上述组中，离子表面活性剂包括例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乙酸酯；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；和它们的混合物。

离子表面活性剂可以是卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰甘油单酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆固醇肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亚油酸酯、亚油酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯(teracecyl sulfate)、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱以及它们的盐和混合物。

亲水性非离子表面活性剂可以包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，诸如但不限于聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，诸如但不限于聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，诸如但不限于聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯，诸如但不限于聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；多元醇与至少一个选自由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组的成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及它们的混合物；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯和多元醇与至少一个选自由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组的成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。

其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈坚果油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨糖醇酐油酸酯、PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-lO油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列以及泊洛沙姆(poloxamer)。

仅举例来说，合适的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与至少一个由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组的成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；和它们的混合物。在这个组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与至少一个由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组的成员的疏水性酯交换产物。

在一些实施方案中，组合物可以包括增溶剂，以确保化合物的良好增溶和/或溶解，并且最小化化合物的沉淀。这可以用于例如非口服使用的组合物，例如注射用组合物。还可以添加增溶剂以增加亲水性药物和/或其他组分的溶解度，诸如但不限于表面活性剂，或者保持组合物为稳定或均匀的溶液或分散体。

合适的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，诸如但不限于乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、卡必醇(transcutol)、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚，诸如但不限于四氢糠醇PEG醚(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物，诸如但不限于2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，诸如但不限于丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域已知的其他增溶剂，诸如但不限于二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛醇、二甘醇单乙醚和水。

也可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚、卡必醇、丙二醇和二甲基异山梨醇。在一些实施方案中，可以使用的增溶剂包括山梨醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、四氢呋喃聚乙二醇醚和/或丙二醇。

可以包含的增溶剂的量没有特别限制。给定增溶剂的量可限于生物可接受量，这可由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，包括远远超过生物可接受量的增溶剂可能是有利的，例如以使药物浓度最大化，在将组合物提供给受试者或有此需要的受试者之前，使用常规技术(诸如但不限于蒸馏或蒸发)去除过量的增溶剂。因此，如果存在的话，按药物和其他赋形剂的组合重量计，增溶剂的重量比可以是10重量％、25重量％、50重量％、100重量％或高达约200重量％。如果需要，也可以使用非常少量的增溶剂，诸如但不限于5％、2％、1％或甚至更少。典型地，增溶剂可以约1重量％至约100重量％，更典型地约5重量％至约25重量％的量存在。

组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这些添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、食用香料、着色剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及它们的混合物。

此外，可将酸或碱并入组合物中以促进加工、增强稳定性或出于其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水滑石、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。同样合适的是药学上可接受的酸的盐，诸如但不限于乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸(tannic acid)、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可以使用多元酸的盐，诸如但不限于磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何方便的和药学上可接受的阳离子，诸如但不限于铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。

合适的酸是药学上可接受的有机酸或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。

用于注射的药物组合物。

在一些实施方案中，提供了用于注射的药物组合物，其包含适于注射的化合物和药物赋形剂。组合物中试剂的组分和量如本文所述。

可并入组合物用于注射施用的形式包括具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的水性或油性悬浮液或乳液，以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液和类似药物媒介物。

盐水溶液通常也用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。适当的流动性可以通过例如使用涂层(诸如但不限于卵磷脂)以用于在分散体的情况下保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来保持。防止微生物作用可通过各种抗细菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来达成。

通过将一定量的化合物视需要与上述列举的各种其他成分一起并入到适当的溶剂中，然后过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将多种灭菌活性成分并入含有碱性分散介质和来自上文所列举那些成分的所需其他成分的无菌媒介物中来制备分散体。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，某些理想的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何额外的所需成分的粉末。

用于体表(例如经皮)递送的药物组合物。

在一些实施方案中，提供了用于经皮递送的药物组合物，其包含适合经皮递送的化合物和药物赋形剂。

可以将组合物配制成适于局部或体表施用的固体、半固体或液体形式的制剂，诸如但不限于凝胶、水溶性凝胶剂、霜剂、洗剂、混悬剂、泡沫、粉末、浆液、软膏、溶液、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐溶液、二甲亚砜(DMSO)基溶液。通常，具有较高密度的载体能够提供延长活性成分暴露时间的区域。相比之下，溶液配制物可以使活性成分更直接地暴露于所选区域。

药物组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂，它们是允许增加治疗分子穿过皮肤角质层渗透性屏障的渗透性或有助于治疗分子穿过皮肤角质层渗透性屏障递送的化合物。对于体表配制物的领域中的技术人员来说，有许多这样的渗透增强分子是已知的。

这种载体和赋形剂的实例包括但不限于湿润剂(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜烯(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，诸如但不限于聚乙二醇。

用于所述方法的另一个示例性配制物采用经皮递送装置(“贴剂”)。这种经皮贴剂可用于提供具有或不具有另一种剂的受控量的化合物的连续或不连续输注。

用于递送药剂的经皮贴剂的构造和使用在本领域中是众所周知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。这种贴片可以被构造成用于药剂的连续、脉冲或按需递送。

用于吸入的药物组合物。

用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水性或有机溶剂、或其混合物中的溶液和混悬剂、以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口或鼻呼吸途径施用，以获得局部或全身效果。在一些实施方案中，可通过使用惰性气体来雾化药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化溶液可以直接从雾化装置吸入，或者雾化装置可以连接到面罩帐篷或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送配制物的装置中施用，诸如口服或经鼻施用。

其他药物组合物。

药物组合物也可以由本文所述的组合物和一种或多种适于舌下、口腔、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或椎管内施用的药学上可接受的赋形剂制备。这种药物组合物的制剂在本领域是众所周知的。参见例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G编,Handbook of Clinical Drug Data,第十版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编,Principles of Drug Action,第十三版,Churchill Livingston,New York,1990；Katzung编,Basic and Clinical Pharmacology,第九版,McGraw Hill,20037ybg；Goodman和Gilman编,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第十版,McGrawHill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences,第20版.,Lippincott Williams&Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第三十二版(ThePharmaceutical Press,London,1999)；所有这些都通过引用整体并入本文。

化合物或药物组合物的施用可以通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、体表(例如，经皮施加)、直肠施用、通过导管或支架局部递送或通过吸入。化合物也可以脂肪内或鞘内施用。

所施用的化合物的量将取决于被治疗的受试者、障碍或疾患的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医生的判断。然而，有效剂量在约0.001至约100mg/kg体重/天，约1至约35mg/kg/天的范围内，以单剂量或分剂量施用。对于70kg人类，这相当于约0.05至7g/天或约0.05至约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下，可以使用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，例如，通过将这样的大剂量分成几个小剂量以用于全天施用。

在一些实施方案中，化合物以单剂量施用。

典型地，这种施用可以通过注射，例如静脉内注射，以便快速引入剂。然而，也可以适当地使用其他途径，诸如口服。单一剂量的化合物也可用于治疗急性疾患。

在一些实施方案中，化合物以多剂量施用。给药可以是大约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药可以是大约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在一些实施方案中，化合物和另一种剂一起施用，每天约一次至每天约6次。在一些实施方案中，化合物和剂的施用持续少于约7天。在另一个实施方案中，施用持续超过约6天、10天、14天、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，只要有必要，就可以实现并维持连续给药。

只要需要，化合物的施用可以持续。在一些实施方案中，化合物施用超过1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天或28天。在一些实施方案中，化合物施用少于28天、14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些实施方案中，在持续的基础上长期施用化合物，例如用于治疗长期效应。

可以通过具有类似效用的剂的任何可接受的施用方式，包括直肠、口腔、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂，以单剂量或多剂量施用化合物。

组合物也可以通过浸渍或涂覆的装置，诸如支架或动脉插入的圆柱形聚合物来递送。这种施用方法可以例如有助于预防或改善诸如球囊血管成形术后的再狭窄。不受理论的束缚，化合物可以减缓或抑制动脉壁中平滑肌细胞的迁移和增殖，这导致再狭窄。例如，可以通过从支架的支柱、支架移植物、移植物或支架的覆盖物或鞘的局部递送来施用化合物。在一些实施方案中，化合物与基质混合。这种基质可以是聚合物基质，并且可以用于将化合物结合到支架上。适用于这种用途的聚合物基质包括例如内酯基聚酯或共聚酯，诸如聚交酯、聚己内酯、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如，PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-醋酸乙烯酯)、丙烯酸酯基聚合物或共聚物(例如，聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乙烯吡咯烷酮)、氟化聚合物，诸如聚四氟乙烯和纤维素酯。合适的基质可以是不降解的或者可以随时间降解，从而释放一种或多种化合物。化合物可以通过各种方法施加到支架的表面，诸如但不限于浸涂/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂。可以将化合物施加于溶剂中，并且可以使溶剂蒸发，从而在支架上形成化合物层。或者，化合物可以位于支架或移植物的主体中，例如微通道或微孔中。当植入时，化合物扩散出支架体，以与动脉壁接触。这种支架可以通过将制造成含有这种微孔或微通道的支架浸入化合物于合适溶剂中的溶液中，然后蒸发溶剂来制备。支架表面上过量的药物可以通过额外的短暂溶剂清洗来去除。在其他实施方案中，化合物可以共价连接到支架或移植物上。可以使用在体内降解的共价接头，从而引起化合物的释放。任何生物不稳定键都可用于此目的，诸如但不限于酯、酰胺或酸酐键。化合物还可以通过血管成形术中使用的球囊进行血管内施用。也可以通过心包或外膜施加配制物来进行化合物的血管外施用，以减少再狭窄。

例如，在以下参考文献中公开了多种可如上所述使用的支架装置，所有这些参考文献在此通过引入并入：美国专利第5451233号；美国专利第5040548号；美国专利第5061273号；美国专利第5496346号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第3657744号；美国专利第4739762号；美国专利第5195984号；美国专利第5292331号；美国专利第5674278号；美国专利第5879382号；美国专利第6344053号。

这些化合物可以按剂量施用。本领域已知，由于化合物药代动力学的受试者间可变性，给药方案的个体化对于最佳治疗是必要的。根据本公开，化合物的剂量可以通过常规实验来确定。

当化合物以包含一种或多种药物的组合物形式施用时，所述组合物具有比化合物更短的半衰期，可以相应地调整药物和化合物的单位剂量形式。

例如，本发明的药物组合物可以是适于口服施用的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释配制物、溶液和混悬液，适于肠胃外注射的形式，如无菌溶液、混悬液或乳剂，适于体表施用的形式，如软膏或乳膏，或适于直肠施用的形式，如栓剂。药物组合物可以是适于精确剂量的单次施用的单位剂型。药物组合物可以包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性成分的化合物。此外，其可以包括其他医学或药学试剂、载体、佐剂等。

示例性的肠胃外施用形式包括活性化合物于无菌水溶液中的溶液或悬浮液，例如丙二醇水溶液或葡萄糖溶液。如果需要，这种剂型可以被适当地缓冲。

使用方法

在一些实施方案中，所述方法包括向受试者或有需要的受试者施用一定量(诸如治疗有效量)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明化合物组合的治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病状况而变化，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等，这可由本领域普通技术人员容易地确定。所述术语也适用于将在靶细胞中诱导特定反应(例如靶蛋白的增殖减少或活性下调)的剂量。具体剂量将根据所选择的特定化合物、所遵循的给药方案、是否与其他化合物联合施用、施用时间、施用的组织以及携带其的物理递送系统而变化。

如本文所使用，术语“IC₅₀”指抑制剂抑制生物或生物化学功能的半最大抑制浓度。这种定量测量表明需要多少特定的抑制剂来将给定的生物过程(或过程的组成部分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半。换句话说，其是一种物质的半最大(50％)抑制浓度(IC)(50％IC，或IC50)。EC50是指在体内获得最大效果的50％所需的血浆浓度。

在一些实施方案中，本发明方法利用体外测定中确定的IC50值为约或小于预定值的ALDH2抑制剂。在一些实施方案中，ALDH2抑制剂抑制ALDH2的IC50值为约1nM或更小、2nM或更小、5nM或更小、7nM或更小、10nM或更小、20nM或更小、30nM或更小、40nM或更小、50nM或更小、60nM或更小、70nM或更小、80nM或更小、90nM或更小、100nM或更小、120nM或更小、140nM或更小、150nM或更小、160nM或更小、170nM或更小、180nM或更小、190nM或更小、200nM或更小、225nM或更小、250nM或更小、275nM或更小、300nM或更小、325nM或更小、350nM或更小、375nM或更小、400nM或更小、425nM或更小、450nM或更小、475nM或更小、500nM或更小、550nM或更小、600nM或更小、650nM或更小、700nM或更小、750nM或更小、800nM或更小、850nM或更小、900nM或更小、950nM或更小、1μΜ或更小、1.1μΜ或更小、1.2μΜ或更小、1.3μΜ或更小、1.4μΜ或更小、1.5μΜ或更小、1.6μΜ或更小、1.7μΜ或更小、1.8μΜ或更小、1.9μΜ或更小、2μΜ或更小、5μΜ或更小、10μΜ或更小、15μΜ或更小、20μΜ或更小、25μΜ或更小、30μΜ或更小、40μΜ或更小、50μΜ、60μΜ、70μΜ、80μΜ、90μΜ、100μΜ、200μΜ、300μΜ、400μΜ或500μΜ或更小(或由上述任何两个数字定义的范围内的数字，并且包括上述任何两个数字)。

在一些实施方案中，抑制ALDH2酶的本发明方法包括使ALDH2酶与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。

在一些实施方案中，本文所述化合物用于抑制受试者中的ALDH2酶，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，提供了如本文所述的药物组合物用于抑制受试者中的ALDH2酶，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的药物组合物

在一些实施方案中，提供了如本文所述的化合物在制造抑制受试者中的ALDH2酶的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，提供了如本文所述的药物组合物用于抑制受试者中的ALDH2酶的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的药物组合物。

本发明方法可用于治疗或预防与ALDH2相关的疾病或障碍。由ALDH2的异常活性或表达水平直接或间接导致的任何疾病或障碍可以是预期的疾病或障碍。在一些实施方案中，用于治疗或预防受试者或有需要的受试者中与ALDH2相关的疾病或障碍的所述方法包括向受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施方案中，提供了如本文所述的化合物用于治疗或预防受试者或有需要的受试者中与异常ALDH2活性相关的疾病或障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，提供了如本文所述的化合物在制造治疗或预防受试者或有需要的受试者中与异常ALDH2活性相关的疾病或障碍的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，提供了如本文所述的化合物用于治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，提供了如本文所述的药物组合物用于治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的药物组合物。

在一些实施方案中，提供了如本文所述的化合物在制造治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

在一些实施方案中，提供了如本文所述的药物组合物用于治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，提供了如本文所述的药物组合物用于治疗受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，提供了如本文所述的药物组合物用于预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断或它们的任何组合。

本公开的化合物以及包含它们的药物组合物可以单独或与药物疗法组合施用以治疗任何所述的酒精相关障碍。

在其他方面，本发明的化合物以及包含其的药物组合物可以单独或与一种或多种其他药物组合施用以治疗任何所述的酒精相关障碍。

以下实例是对本文所述方法和组合物的说明，而非限制。在本文公开的治疗、合成和其他实施方案中通常遇到的各种条件和参数的其他合适的修改和适应在实施方案的精神和范围内。

本文提供的化合物包括但不限于实施例1-1至1-16、1-2A、1-2B、1-4A、1-4B，它们已经在表1中举例说明或鉴定。

表1

合成

本公开的化合物(包括其盐)可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据许多可能的合成途径中的任何一种来合成。

制备本公开化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可以容易地选择合适的溶剂。合适的溶剂在进行反应的温度下可以基本上不与起始材料(反应物)、中间体或产物反应，例如温度，其范围可以从溶剂的冻结温度到溶剂的沸腾温度。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，技术人员可以选择用于具体反应步骤的合适溶剂。

本公开化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可以容易地确定保护和去保护的需要以及合适保护基团的选择。保护基团的化学可见于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)，其通过引用整体并入本文。

可以根据本领域已知的任何合适的方法监测反应。例如，可以通过光谱手段，诸如核磁共振光谱(例如，¹H或¹³C)、红外光谱、分光光度(例如，UV可见)或质谱，或者通过色谱法，诸如高效液相色谱(“HPLC”)或薄层色谱监测产物形成。

如本文所使用的表述“环境温度”、“室温”、“RT”和“r.t.”在本领域中是可以理解的，并且通常指的是温度，例如反应温度，即大约进行反应的房间的温度，例如大约20^oC至大约30^oC的温度。

本公开还提供了以下非限制性实施方案：

为了更有效地理解本文公开的实施方案，下文提供了实施例。应该理解的是，这些实施例仅用于说明的目的，而不应被解释为以任何方式限制实施方案。

在一些实施方案中，提供了以下实施方案：

1.一种具有式(I)、式(I-a)、式(I-b)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X是O、S或N-R⁴；

Y是N或C-R⁵；

V不存在或为O；

W不存在或为O；

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

其中当R¹、R²、R³、R⁴或R⁵是烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基时，则R¹、R²、R³、R⁴或R⁵任选地被至少一个R^b取代基取代；

或者R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环；

或者当Y是C-R⁵时，R²和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环；

或者当Y是C-R⁵时，R³和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环；

每个R^a独立地选自H、D、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基；

其中当R^a是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^a任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^d取代基取代；

每个R^b取代基独立地选自键、H、D、卤代基、氧代基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；

其中当R^b是C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^b任选地被1个、2个或3个独立选择的R^d取代基取代；

每个R^c独立地选自H、D、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基；

其中当R^c是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^c任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^f取代基取代；

每个R^f独立地选自卤素、C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、卤代基、CN、NHOR^g、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^gR^g、C(O)OR^g、OC(O)R^g、OC(O)NR^gR^g、NHR^g、NR^gR^g、NR^gC(O)R^g、NR^gC(O)NR^gR^g、NR^gC(O)OR^g、C(═NR^g)NR^gR^g、NR^g C(═NR^g)NR^gR^g、NR^g C(═NOH)NR^gR^g、NR^gC(═NCN)NR^gR^g、SF₅、P(O)R^gR^g、P(O)(OR^g)(OR^g)、S(O)R^g、S(O)NR^gR^g、S(O)₂R^g、NR^gS(O)₂R^g、NR^g S(O)₂NR^gR^g和S(O)₂NR^gR^g；

其中当R^f是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^f任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的Rⁿ取代基取代；

每个Rⁿ独立地选自C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、卤代基、CN、R^o、NHOR^o、OR^o、SR^o、C(O)R^o、C(O)NR^oR^o、C(O)OR^o、OC(O)R^o、OC(O)NR^oR^o、NHR^o、NR^oR^o、NR^oC(O)R^o、NR^oC(O)NR^oR^o、NR^oC(O)OR^o、C(═NR^o)NR^oR^o、NR^oC(═NR^o)NR^oR^o、NR^oC(═NOH)NR^oR^o、NR^oC(═NCN)NR^oR^o、SF₅、P(O)R^oR^o、P(O)(OR^o)(OR^o)、S(O)R^o、S(O)NR^oR^o、S(O)₂R^o、NR^oS(O)₂R^o、NR^oS(O)₂NR^oR^o和S(O)₂NR^oR^o；

每个R^d独立地选自D、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤代基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、NH₂、NHOR^e、OR^e、SR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NHR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、C(═NR^e)NR^eR^e、NR^eC(═NR^e)NR^eR^e、NR^eC(═NOH)NR^eR^e、NR^eC(═NCN)NR^eR^e、SF₅、P(O)R^eR^e、P(O)(OR^e)(OR^e)、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e和S(O)₂NR^eR^e，

其中当R^d是C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^d任选地被1个、2个或3个独立选择的R^f取代基取代；

每个R^e独立地选自H、D、CN、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基，

其中当R^e是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^e任选地被1个、2个或3个独立选择的R^g取代基取代；

每个R^g独立地选自H、D、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基，

其中当R^g是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^g任选地被1个、2个或3个独立选择的R^P取代基取代；

每个R^P独立地选自C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、卤代基、CN、NHOR^r、OR^r、SR^r、C(O)R^r、C(O)NR^rR^r、C(O)OR^r、OC(O)R^r、OC(O)NR^rR^r、NHR^r、NR^rR^r、NR^rC(O)R^r、NR^rC(O)NR^rR^r、NR^rC(O)OR^r、C(═NR^r)NR^rR^r、NR^rC(═NR^r)NR^rR^r、NR^rC(═NOH)NR^rR^r、NR^rC(═NCN)NR^rR^r、SF₅、P(O)R^rR^r、P(O)(OR^r)(OR^r)、S(O)R^r、S(O)NR^rR^r、S(O)₂R^r、NR^rS(O)₂R^r、NR^rS(O)₂NR^rR^r和S(O)₂NR^rR^r；

每个R^o或R^r独立地选自H、D、C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5或6元杂芳基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，

其中当R^o或R^r是C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5或6元杂芳基、C_2-4烯基和C_2-4炔基时，则R^o或R^r任选地被1个、2个或3个独立选择的R^q取代基取代；

每个R^q独立地选自D、OH、CN、—COOH、NH₂、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-4烷硫基、苯基、5-6元杂芳基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、—CONHR¹²、—NHC(O)R¹²、—OC(O)R¹²、—C(O)OR¹²、—C(O)R¹²、—SO₂R¹²、—NHSO₂R¹²、—SO₂NHR¹²和NR¹²R¹²，

其中当R^q是C_1-6烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基时，则R^q任选地被OH、CN、—COOH、NH₂、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或4-6元杂环烷基取代；并且

每个R¹²独立地是C_1-6烷基。

2.一种具有式(I)、式(I-a)、式(I-b)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X是O、S或N-R⁴；

Y是N或C-R⁵；

V不存在或为O；

W不存在或为O；

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

其中当R¹、R²、R³、R⁴或R⁵是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R¹、R²、R³、R⁴或R⁵任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代；

或者R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环；

或者当Y是C-R⁵时，R²和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环；

或者当Y是C-R⁵时，R³和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环；

每个R^a独立地选自H、D、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基；

其中当R^a是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^a任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^d取代基取代；

每个R^b取代基独立地选自独立地选自键、D、卤代基、氧代基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；

其中当R^b是C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^b任选地被1个、2个或3个独立选择的R^d取代基取代；

每个R^c独立地选自H、D、-OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基；

其中当R^c是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^c任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^f取代基取代；

每个R^f独立地选自卤素、C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、卤代基、CN、NHOR^g、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^gR^g、C(O)OR^g、OC(O)R^g、OC(O)NR^gR^g、NHR^g、NR^gR^g、NR^gC(O)R^g、NR^gC(O)NR^gR^g、NR^gC(O)OR^g、C(═NR^g)NR^gR^g、NR^g C(═NR^g)NR^gR^g、NR^g C(═NOH)NR^gR^g、NR^gC(═NCN)NR^gR^g、SF₅、P(O)R^gR^g、P(O)(OR^g)(OR^g)、S(O)R^g、S(O)NR^gR^g、S(O)₂R^g、NR^gS(O)₂R^g、NR^g S(O)₂NR^gR^g和S(O)₂NR^gR^g；

其中当R^f是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^f任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的Rⁿ取代基取代；

每个Rⁿ独立地选自C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、卤代基、CN、R^o、NHOR^o、OR^o、SR^o、C(O)R^o、C(O)NR^oR^o、C(O)OR^o、OC(O)R^o、OC(O)NR^oR^o、NHR^o、NR^oR^o、NR^oC(O)R^o、NR^oC(O)NR^oR^o、NR^oC(O)OR^o、C(═NR^o)NR^oR^o、NR^oC(═NR^o)NR^oR^o、NR^oC(═NOH)NR^oR^o、NR^oC(═NCN)NR^oR^o、SF₅、P(O)R^oR^o、P(O)(OR^o)(OR^o)、S(O)R^o、S(O)NR^oR^o、S(O)₂R^o、NR^oS(O)₂R^o、NR^oS(O)₂NR^oR^o和S(O)₂NR^oR^o；

每个R^d独立地选自D、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤代基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、NH₂、NHOR^e、OR^e、SR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NHR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、C(═NR^e)NR^eR^e、NR^eC(═NR^e)NR^eR^e、NR^eC(═NOH)NR^eR^e、NR^eC(═NCN)NR^eR^e、SF₅、P(O)R^eR^e、P(O)(OR^e)(OR^e)、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e和S(O)₂NR^eR^e，

其中当R^d是C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^d任选地被1个、2个或3个独立选择的R^f取代基取代；

每个R^e独立地选自H、D、CN、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基，

其中当R^e是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^e任选地被1个、2个或3个独立选择的R^g取代基取代；

每个R^g独立地选自H、D、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基，

其中当R^g是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^g任选地被1个、2个或3个独立选择的R^P取代基取代；

每个R^P独立地选自C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、卤代基、CN、NHOR^r、OR^r、SR^r、C(O)R^r、C(O)NR^rR^r、C(O)OR^r、OC(O)R^r、OC(O)NR^rR^r、NHR^r、NR^rR^r、NR^rC(O)R^r、NR^rC(O)NR^rR^r、NR^rC(O)OR^r、C(═NR^r)NR^rR^r、NR^rC(═NR^r)NR^rR^r、NR^rC(═NOH)NR^rR^r、NR^rC(═NCN)NR^rR^r、SF₅、P(O)R^rR^r、P(O)(OR^r)(OR^r)、S(O)R^r、S(O)NR^rR^r、S(O)₂R^r、NR^rS(O)₂R^r、NR ^rS(O)₂NR^rR^r和S(O)₂NR^rR^r；

每个R^o或R^r独立地选自H、D、C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5或6元杂芳基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，

其中当R^o或R^r是C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5或6元杂芳基、C_2-4烯基和C_2-4炔基时，则R^o或R^r任选地被1个、2个或3个独立选择的R^q取代基取代；

每个R^q独立地选自D、OH、CN、—COOH、NH₂、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-4烷硫基、苯基、5-6元杂芳基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、—CONHR¹²、—NHC(O)R¹²、—OC(O)R¹²、—C(O)OR¹²、—C(O)R¹²、—SO₂R¹²、—NHSO₂R¹²、—SO₂NHR¹²和NR¹²R¹²，

其中当R^q是C_1-6烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基时，则R^q任选地被OH、CN、—COOH、NH₂、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或4-6元杂环烷基取代；并且

每个R¹²独立地是C_1-6烷基。

3.如实施方案1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是O。

4.如实施方案1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是N

5.如实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

6.如实施方案1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是C_1-6烷基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

7.如实施方案1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是乙基。

8.如实施方案1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

9.如实施方案1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是C_1-6烷基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

10.如实施方案1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是乙基。

11.如实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

12.如实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基环，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

13.如实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的6元杂环烷基环，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

14.如实施方案1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个R^b取代基取代的6元杂环烷基环，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

15.如实施方案14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^b是D、卤代基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c，并且R^c如实施方案1至2中任一项中所定义。

16.如实施方案16所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^c是H。

17.如实施方案16所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^b是OH或COOH。

18.如实施方案1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式： 其中：

q是0-6；

R⁶、R⁷和R⁸各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

其中当R⁶、R⁷或R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R⁶、R⁷或R⁸任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代；

或者R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环；并且

R^a、R^b、R²和R³如实施方案1至17中任一项中所定义。

19.如实施方案1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁷和R⁸各自独立地是H，或C_1-6烷基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

20.如实施方案1至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁷是H。

21.如实施方案1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁸是H。

22.如实施方案18至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

23.如实施方案18至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基环，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

24.如实施方案18至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元环烷基环，并且R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

25.如实施方案18至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q是0。

26.如实施方案18至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q是1。

27.如实施方案18至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q是2。

28.如实施方案18至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶是H、D、卤代基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c，并且R^c如实施方案1至2中任一项中所定义。

29.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^c是H。

30.如实施方案18至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

31.如实施方案18至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶是C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

32.如实施方案18至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶是C_3-10环烷基或4-14元杂环烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

33.如实施方案18至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶是C_3-10环烷基，其任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

34.如实施方案18至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶是C_3-6环烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

35.如实施方案18至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶是C₃环烷基，其中的每一个任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如实施方案1至2中任一项中所定义。

36.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

其中n和m各自独立地是0-6；

R⁹和R¹⁰各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；并且

其余变量如实施方案1中所定义。

37.如实施方案36所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是C_1-6烷基。

38.如实施方案36所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是甲基。

39.如实施方案36所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

其中p、t和r各自独立地是0-6；

R¹³和R¹⁴各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

每个R^k取代基独立地选自键、H、D、卤代基、氧代基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；

其中当R^k是C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^b任选地被1个、2个或3个独立选择的R^d取代基取代；并且

其余变量如实施方案1中所定义。

40.如实施方案36至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是O。

41.如实施方案36至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是N。

42.如实施方案39至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r和t合起来是2。

43.如实施方案39至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r和t合起来是1。

44.如实施方案36至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^k是H。

45.如实施方案39至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0。

46.如实施方案39至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是1。

47.如实施方案36至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁹是H。

48.如实施方案36至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是H。

49.如实施方案36至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n和m合起来是4。

50.如实施方案36至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n和m合起来是3。

51.如实施方案36至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n和m合起来是2。

52.如实施方案39至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹³是H。

53.如实施方案39至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴是H。

54.如实施方案39至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^b是H。

55.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

其中：

n、m、n′和m′各自独立地是0-6；

Z是键、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O(CH₂)_vCH₂O(O)C-、-OC(O)CH＝CH(O)CO-、-OC(O)N(H)CH₂(CH₂)_vCH₂N(H)(O)CO-、OC(O)N(CH₃)(CH₂)_vCH₂N(CH₃)(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)CH₂(CH₂)_vCH₂N(CH₃)(O)CO-、-C(O)O-、-C(S)-、-OC(S)-、-OC(S)O-、-C(O)O-、-C(═NR^a)-、-S-、-S-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R^a)₂-、-N(R^a)-、-S(O)(R^a)-、-S(O)N(R^a)-、-P(O)(R^a)-、-P(O)(OR^a)-和-B(OR^a)-以及-S(O)₂N(R^a)-；

v是0-10；

R⁹、R¹⁰、R^9′、R^10′和R^1′各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

每个R^b′取代基独立地选自键、H、D、卤代基、氧代基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；

其中当R^b′是C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^b任选地被1个、2个或3个独立选择的R^d取代基取代；并且

其余变量如实施方案1中所定义。

56.如实施方案55所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n和m合起来是4。

57.如实施方案55至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n′和m′合起来是4。

58.如实施方案55至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁹和R^9′相同。

59.如实施方案55至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰和R^10′相同。

60.如实施方案55至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁹、R^9′R¹⁰和R^10′是H。

61.如实施方案55至60中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

其中变量如实施方案55中所定义。

62.如实施方案55至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹和R^1′相同。

63.如实施方案55至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹和R^1′是环丙基甲基。

64.如实施方案55至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是-OC(O)O-、-C(O)OCH₂CH₂O(O)C-、-OC(O)CH＝CH(O)CO-、-OC(O)N(H)CH₂CH₂N(H)(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-或-OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-。

65.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

其中：

j和j′各自独立地是0-10；

U是键、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O(CH₂)_wCH2O(O)C-、-OC(O)N(CH₃)(CH₂)_wCH₂N(CH₃)(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)CH₂(CH₂)_wCH₂N(CH₃)(O)CO-、-C(O)O-、-C(S)-、-OC(S)-、-OC(S)O-、-C(O)O-、-C(═NR^a)-、-S-、-S-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(R^a)₂-、-N(R^a)-、-S(O)(R^a)-、-S(O)N(R^a)-、-P(O)(R^a)-、-P(O)(OR^a)-和-B(OR^a)-以及-S(O)₂N(R^a)-；

w是0-10；

R^2′、R^3′、R¹⁵和R^15′各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^a S(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；并且

其余变量如实施方案1中所定义。

66.如实施方案65所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁵和R^15′相同。

67.如实施方案65至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁵和R^15′是H。

68.如实施方案65至67中任一项所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

其中：

69.如实施方案65至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R^2′相同。

70.如实施方案65至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R^2′是乙基。

71.如实施方案65至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³和R^3′相同。

72.如实施方案65至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³和R^3′是乙基。

73.如实施方案65至72中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中j和j′相同。

74.如实施方案65至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中j和j′是2。

75.如实施方案65至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是-OC(O)O-、-C(O)OCH₂CH₂O(O)C-、-OC(O)CH＝CH(O)CO-、-OC(O)N(H)CH₂CH₂N(H)(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-或-OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-。

76.如实施方案1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

77.如实施方案1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

78.如实施方案1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

79.如实施方案1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

80.如实施方案1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

81.如实施方案1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

82.如实施方案1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

83.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物选自由以下组成的组：

84.一种药物组合物，其包含如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及任选的药学上可接受的赋形剂。

85.如实施方案84所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含对映异构体过量至少90％的所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一种对映异构体。

86.如实施方案84所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含对映异构体过量至少95％的所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一种对映异构体。

87.如实施方案84所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含对映异构体过量至少98％的所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一种对映异构体。

88.如实施方案84所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含对映异构体过量至少99％的所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一种对映异构体。

89.一种抑制ALDH2酶的方法，其包括：使所述ALDH2酶与有效量的如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如实施方案79至83中任一项所述的药物组合物接触。

90.一种治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍的方法，其包括向受试者施用如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物。

91.如实施方案90所述的方法，其中所述酒精相关障碍是酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断或它们的任何组合。

92.一种治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精使用障碍的方法，其包括向受试者施用如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

93.如实施方案1至83中任一项所述的化合物，其用于抑制受试者中的ALDH2酶，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

94.如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物，其用于抑制受试者中的ALDH2酶，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物。

95.实施方案1至83中任一项所述的化合物在制造抑制受试者中的ALDH2酶的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

96.实施方案84至88中任一项所述的药物组合物用于抑制受试者中的ALDH2酶的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物。

97.如实施方案1至83中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防受试者或有此需要的受试者的酒精相关障碍，其中所述用途包括向所述受试者施用有效量的如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

98.如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍，其中所述用途包括向所述受试者施用有效量的如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物。

99.实施方案1至83中任一项所述的化合物在制造治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

100.实施方案84至88中任一项所述的药物组合物用于治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍的用途，其中所述用途包括向所述受试者施用有效量的如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物。

101.如实施方案93至100中任一项所述的用途，其中所述酒精相关障碍是酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断或它们的任何组合。

102.如实施方案1至83中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精使用障碍，其中所述用途包括向所述受试者施用有效量的如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

103.如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物，其用于治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精使用障碍，其中所述用途包括向所述受试者施用有效量的如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物。

104.实施方案1至83中任一项所述的化合物在制造治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精使用障碍的配制物中的用途，其中所述用途包括向受试者施用有效量的如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、药物组合物或前药。

105.实施方案84至88中任一项所述的药物组合物用于治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精使用障碍的用途，其中所述用途包括向所述受试者施用有效量的如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物。

106.一种减少患有、诊断患有或怀疑患有酒精使用障碍的受试者的饮酒量的方法，所述方法包括向受试者施用如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物。

107.一种减少患有酒精使用障碍的受试者的酒精渴求的方法，所述方法包括向受试者施用如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物。

108.如实施方案107所述的方法，其中在视觉模拟渴求量表上测量所述渴求。

109.如实施方案107或108所述的方法，其中在用所述药物组合物治疗2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或13周后，所述受试者的渴求量表减少。

110.如实施方案109所述的方法，其中所述视觉模拟渴求量表的所述减少为约或为至少5分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、70分或75分。

111.一种增加患有酒精使用障碍的受试者的无大量饮酒天数的百分比的方法，所述方法包括向所述受试者施用如实施方案1至83中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如实施方案84至88中任一项所述的药物组合物。

112.如实施方案111所述的方法，其中无大量饮酒天数的百分比增加至少或约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或300％。

以下实施例是对本文所述的组合物、其制备方法及其使用方法的说明，而不是限制。本文公开的治疗、合成和其他实施方案中通常遇到的各种条件和参数的其他合适的修改和适应在本文提供的实施方案的精神和范围内。

本公开的化合物可以使用文献中已知的许多制备反应来制备。以下方案提供了与制备本文提供的化合物相关的一般指导。本领域技术人员将理解，可以使用有机化学的一般知识来修改或优化方案中所示的制备，以制备各种化合物。制备化合物的示例合成方法提供于下文的方案中。

实施例

实施例1：化合物的合成

一般方案：

本文所述的式中的化合物可以根据方案1、2、3、4使用其中所述的材料合成。

在一个实施方案中，式(I)、(III)、(XII)和(XIII)的化合物可以如方案1中所述合成。化合物1.2、1.3和1.4(方案1)可以通过中间体1.1制备，其中离去基团(LG)可以是但不限于氯、咪唑、任选取代的苯氧基等。中间体1.1可以由胺与光气、三光气、羰基咪唑、氯甲酸苯酯、氯甲酸4-硝基苯酯等反应制备。氨基硫代甲酸酯1.2可由中间体1.1与硫醇在碱性条件(例如但不限于碱水溶液，诸如但不限于氢氧化钠、氢氧化钾等)下在溶剂(诸如但不限于THF、二噁烷等)中在环境温度下或在加热下在相转移催化剂(诸如但不限于氯化四己基铵、碘化四丁基铵等)存在下反应获得。或者，所述反应可以使用有机碱(诸如但不限于三乙胺、DBU、DBN等)在溶剂(诸如但不限于THF、二噁烷等)中在环境温度下或在加热下进行。化合物1.2的氧化可以得到硫代氨基甲酸酯亚砜化合物1.3和硫代氨基甲酸酯砜化合物1.4。这可以用氧化剂(诸如但不限于间-氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢(TBHP))在金属催化剂(诸如氯化铁(III)、VO(acac)₂和合适的配体以及本领域中的那些)存在下在诸如但不限于-20℃、RT的温度下或在加热下进行。方案1中的变量如本文所述的实施方案中所定义

方案1

在另一个实施方案中，式(I-a)、(III-a)、(XII-a)、(XIII-a)、(I-b)、(III-b)、(XII-b)和(XIII-b)的化合物可以如方案2中所述合成。手性硫代氨基甲酸酯亚砜化合物1.3.a和1.3.b的衍生物可以使用本领域技术人员已知的方法(但不限于方案2中所示的那些方法)由化合物1.2或1.3获得。化合物1.3.a和1.3.b可以通过在手性环境中，例如在手性载体上，诸如具有结合的手性配体的二氧化硅上，或在手性溶剂存在下，在气-液或液相色谱下分离改性的和未改性的对映异构体和非对映异构体来制备。在另一个实施方案中，化合物1.3可以通过共价或非共价相互作用与试剂L1结合，以选择性地形成式1.4..a的化合物，当释放试剂L1时，所述化合物可以产生式1.3.a的单一对映异构体或非对映异构体。在另一个实施方案中，手性硫代氨基甲酸酯亚砜化合物1.3.a和1.3.b的衍生物可以使用手性试剂或通过本领域技术人员已知的酶促氧化由不对称氧化制备。存在多种手性试剂和手性配体，诸如基于BINOL、萨兰(salan)、卟啉(porphyrin)、PyBOX等的那些，并且不对称氧化可以由本领域技术人员进行，但不限于以上列出的试剂。化合物1.2的不对称氧化可以使用诸如异丙醇钛(IV)、手性配体(诸如D-酒石酸二乙酯、L-酒石酸二乙酯(Henri B.Kagan,Phosphorus and Sulfur,1986,27,127-132))等的条件和氧化剂(诸如TBHP等)在诸如-40℃、-20℃或RT的温度下进行。1.2的不对称氧化可以在手性布伦斯特酸(Bronsted acid)(诸如亚氨基二磷酸催化剂)(Saihu Liao等人.,JACS,2012,134,10765-10768)下用氧化剂(诸如过氧化氢)并在RT下进行。1.2的不对称氧化也可以在金属催化的氧化(诸如Fe(salan)络合物)(Hiromichi Egami,Tsutomu Katsuki,JACS,2007,129,8940-8941)下用氧化剂(诸如过氧化氢)并在RT下进行。本文所述的每篇参考文献都通过引用整体并入本文。方案2中的变量如本文所述的实施方案中所定义

方案2

在另一个实施方案中，式(IV)-(XI)的化合物可以通过将式(I)、(III)、(XII)、(XIII)、(I-a)、(III-a)、(XII-a)、(XIII-a)、(I-b)、(III-b)、(XII-b)和(XIII-b)的化合物经由具有官能团的接头(诸如但不限于酯、碳酸酯或氨基甲酸酯等)连接来合成(方案3和方案4)。化合物3.1、3.3、4.1和4.3可由本领域技术人员根据上述方案在有或没有保护基团的情况下制备。化合物3.2和4.2可由酸化合物3.1和4.1分别与二醇在诸如但不限于DCC、EDC、PyBOP等的条件下并在不存在或存在诸如但不限于DMAP、TEA等的碱的情况下以及在诸如但不限于DCM、THF、DMF等的溶剂中酯化来制备。化合物3.4和4.4的碳酸酯可以由醇化合物3.3和4.3分别与光气、三光气、羰基二咪唑(CDI)等并在诸如但不限于TEA、吡啶等的碱的存在下以及在诸如但不限于DCM、THF等的溶剂中来制备。化合物3.5和4.5的酯可以由醇化合物3.3和4.3分别与二酸在诸如但不限于DCC、EDC、PyBOP等的条件下并在不存在或存在诸如但不限于DMAP、TEA等的碱的情况下以及在诸如但不限于DCM、THF、DMF等的溶剂中酯化来制备。化合物3.6和

4.6的氨基甲酸酯可以由醇化合物3.3和4.3分别与双氯甲酸酯、双对硝基苯基氨基甲酸酯等并在不存在或存在诸如但不限于TEA、吡啶等的碱的情况下以及在诸如但不限于DCM、THF、DMF等的溶剂中酯化来制备。在另一个实施方案中，上述化学物质可以与含有手性中心的化合物一起使用，以得到对映异构体或非对映异构体。在另一个实施方案中，碳酸酯、双酯、双氨基甲酸酯可以合成为双氨基硫代甲酸酯，其在用或不用手性试剂氧化时产生化合物3.2、3.4、3.5、3.6、4.2、4.4、4.5、4.6的双亚砜，如方案3和方案4中所示。方案3和方案4中的变量如本文和实施方案中所定义，如本文所述

方案3

方案4

此外，所提供的化学实体可以包含一个或多个手性中心，并且这种化合物可以制备或分离为纯立体异构体，即单独的对映异构体或非对映异构体，或者富含立体异构体的混合物。除非另有说明，否则所有这些立体异构体(和富集的混合物)都包括在本说明书的范围内。纯的立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域众所周知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备。或者，这些化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等来分离。

如果需要，本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化可以通过任何合适的分离或纯化程序来实现，所述分离或纯化程序诸如但不限于例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱或厚层色谱，或这些程序的组合。合适的分离(separation/isolation)程序的具体说明可参考下面的实施例。然而，也可以使用其他等效的分离(separation/isolation)程序。

当需要时，(R)-和(S)-异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构体盐或络合物，其可以例如通过结晶分离；通过形成非对映异构体衍生物，其可以例如通过结晶、气-液或液相色谱分离；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，然后分离改性的和未改性的对映异构体；或者在手性环境中，例如在手性载体(诸如具有结合的手性配体的二氧化硅)上或者在手性溶剂存在下进行气-液或液相色谱分析。或者，可以通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或者通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成特定的对映异构体。

本文公开的实施例仅用于说明目的，并且不旨在限制本公开的范围。这绝不意味着限制如本文所述的化合物的应用范围。通过本领域技术人员熟知的光谱方法(包括但不限于1D和2D NMR方法、振动圆二色性和X射线晶体学)确定其中含有的其他实例具有所示构型。

设备描述

在Varian光谱仪上记录¹H NMR光谱。化学位移用百万分率(ppm，δ单位)表示。偶合常数的单位是赫兹(Hz)。分裂模式描述了明显的多重性，并且被指定为s(单重)、d(二重)、t(三重)、q(四重)、quint(五重)、m(多重)、br(宽)。在配有DAD和VWD检测器的Agilent 1100系列或1260系列HPLC上记录分析型HPLC。在连接到Waters Micromass光谱仪的1100系列Agilent HPLC上记录LCMS。使用KBr盐片在Thermo Nicolet 380仪器上记录IR光谱。在具有100mm比色皿的JASCO P1010旋光仪上进行旋光度测定。

实施例1-1：N,N二乙基-1-(甲基硫化物)甲酰胺

向200g 21wt％的甲烷硫醇钠水溶液(599mmol)的溶液中添加N,N-二乙基氨基甲酰氯(68.3mL，539mmol)在THF(600mL)中的溶液，然后添加4.7g(2mol％)的四己基氯化铵。快速搅拌两相混合物并在氮气下加热至回流，用漂白阱捕获过量的硫化物气体。回流3h后，将溶液冷却至室温。用1L二乙醚萃取两相反应，并且用盐水洗涤有机相并用硫酸钠干燥。减压蒸发后，使粗油进行色谱(Sorbtech硅胶60；二氯甲烷)，以得到呈淡黄色油状物的N,N-二乙基-1-(甲基硫化物)甲酰胺实例1-1(76.8g；97％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.36(br s,4H,2x CH₂),2.30(s,3H,SCH₃),1.15(br s,6H,2x CH₃)。

实例1-2：N,N-二乙基-1-(甲基亚磺酰基)甲酰胺(1-2)

以保持反应混合物的温度在添加期间不超过-10℃的速率向N,N-二乙基-1-(甲基硫化物)甲酰胺(26.7g；181.6mmol)在冷却至-15℃的1L二氯甲烷中的溶液中逐滴添加77％间氯过苯甲酸(36.6g；163.4mmol)。添加完成后，将反应冷却回-15℃，并且通过过滤去除间氯苯甲酸沉淀物。将滤液蒸发至干，并且使粗产物进行色谱(硅胶；甲基-叔丁基醚)，然后进行第二次色谱(硅胶；10％ MeOH/MTBE)，以得到呈淡黄色油状物的N,N-二乙基-1-(甲基亚磺酰基)甲酰胺实施例1-2(23.8g；80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.63-3.53(m,2H,CH₂),3.51-3.42(m,2H,CH₂),2.76(s,3H,SCH₃),1.28(t,3H,J＝7.00Hz,CH₃),1.17(t,3H,J＝7.20Hz,CH₃)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ168.0(CO),42.8(CH₂),41.0(CH₂),37.4(SCH₃),14.5(CH₃),12.5(CH₃)；HPLC-MS:m/e 186.4(M+Na⁺)

实施例1-2A和1-2B：对映异构体(-)-N,N-二乙基-1-(甲基亚磺酰基)甲酰胺(1-2A)(峰-1)和对映异构体(+)-N,N-二乙基-1-(甲基亚磺酰基)甲酰胺(1-2B)(峰-2)

使用手性SFC条件分离外消旋N,N-二乙基-1-(甲基亚磺酰基)甲酰胺(～850mg)(1-2)，以得到2种对映异构体：实施例1-2A：(-)-对映异构体(峰-1)(331mg，>97％ee，RT4.88min，[α]²² _D＝-11.8°(c＝0.0049g/ml,CHCl₃))和实施例1-2B：(+)-对映异构体(峰-2)(369mg，>97％ee，RT 5.27min，[α]²² _D＝+8.6°(c＝0.0056g/ml,CHCl₃))。

制备型SFC条件：

AD-H 2x(3x 25cm)

10％甲醇(0.05％甲酸)/CO₂，100巴

80mL/min(补充流量为100％ MeOH，5mL/min)，220nm

注射体积：0.5mL，20mg/mL在异丙醇中

分析型SFC条件：

AD-H(25x 0.46cm)

10％甲醇/CO₂，100巴

2.0mL/min，220nm

实例1-2A和实例1-2B的绝对构型的测定

实例1-2B的绝对构型被确定为具有表示式其中基于振动圆二色性(VCD)分析，硫的手性为(R)。因此，基于过度振动圆二色性(VCD)分析，确定实施例1-2A的绝对构型具有的表示式本文描述了VCD分析的条件和程序。

*：置信水平是计算光谱与测量光谱之间的一致程度的量度。它是计算光谱与测量光谱之间的质量或一致程度的量度。如果比较相同的光谱，那么置信度为100％。

振动圆二色性(VCD)是一种已知的强有力的技术，其用于从VCD光谱中鉴定溶液中小分子的绝对构型，因为对映异构体的VCD光谱可以使用从头计算来模拟。如图13和14中所示，顶部的实例1-2B的IR和VCD光谱与底部处的相应理论计算光谱一致，置信水平为99％，这证实了实例1-2B的绝对构型为R构型。基于对映异构体实例1-2A和实例1-2B的IR和VCD光谱的重叠，实例1-2A的绝对构型是S构型。

实例1-3：1-((环丙基甲基)硫化物)-N,N-二乙基甲酰胺(1-3)

向在氮气下在冰浴中冷却的环丙基甲硫醇(2.0g，22.7mmol)在25mL无水THF的溶液中的搅拌溶液中一次性添加N,N-二乙基氨基甲酰氯(3.0mL，23.8mmol)。向此溶液中逐份添加DBU(3.6mL，23.8mmol)。添加完成后，将反应物搅拌1h，然后添加50mL二乙醚。将悬浮液通过10g硅胶过滤，用二乙醚洗脱。浓缩提供呈无色油状物的产物实例1-3(4.24g，99％)：¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ3.37(br s,4H,2x CH₂),2.85(d,J＝7.2Hz,2H,SCH₂),1.17(br s,6H,2x CH₃),1.0(m,1H,CH,环丙基),0.55(m,2H,环丙基),0.25(m,2H,环丙基)。

实例1-4：1-((环丙基甲基)亚磺酰基)-N,N-二乙基甲酰胺(1-4)

以不超过-10℃的温度的速率向1-((环丙基甲基)硫化物)-N,N-二乙基甲酰胺1-3(4.4g，23.5mmol)在-10℃下的二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加mCPBA(4.7g，21.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。1h后，过滤反应物并真空浓缩。使粗残余物进行色谱(硅胶)，用MTBE、然后20％ THF/EtOAc溶液洗脱，以得到呈无色油状物的1-((环丙基甲基)亚磺酰基)-N,N-二乙基甲酰胺实施例1-4(3.5g，74％)：¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.70-3.40(m,4H,2x CH₂),3.00-2.80(m,2H,CH₂),1.28-1.25(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),1.22-1.18(t,J＝7.2Hz,3H,CH₃),1.12-1.16(m,1H,CH环丙基),0.66-0.70(m,2H,CH₂环丙基),0.32-0.44(m,2H,CH₂环丙基)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)167.7(CO),57.44(CH₂),42.90(CH₂),40.87(CH₂),14.6(CH₃),12.57(CH₃),5.49(CH,环丙基)；4.96(CH₂,环丙基),4.79(CH₂,环丙基)；MS:m/e 204.2(M+1)。

实施例1-4A和1-4B：对映异构体(-)-1-((环丙基甲基)亚磺酰基)-N,N-二乙基甲酰胺(1-4A)(峰-1)和对映异构体(+)-1-((环丙基甲基)亚磺酰基)-N,N-二乙基甲酰胺(1-4B)(峰-2)

使用手性SFC条件分离1-((环丙基甲基)亚磺酰基)-N,N-二乙基甲酰胺(4.717g)，在不同批次中得到1-2种对映异构体。

实施例1-4A：(-)-对映异构体(峰-1)(34mg，>99％ee；700mg，99％ee；937mg，98％ee)，RT 3.83min，[α]²² _D＝-53.9°(c＝0.0045g/ml,CHCl₃)

实施例1-4B：(+)-对映异构体(峰-2)(30mg,>99％ee；660mg，>99％ee；735mg，>99％ee)，RT 4.34分钟，[α]²² _D＝+53.6°(c＝0.0045g/ml,CHCl₃)

制备型SFC条件：

AS-H(2x 25cm)

15％异丙醇/CO₂，100巴

60mL/min，220nm

注射体积：0.2mL，4mg/mL在异丙醇中

分析型SFC条件：

AS-H(25x 0.46cm)

15％异丙醇//CO₂，100巴

3.0mL/min，208nm、254nm、280nm

实例1-11：(4-羟基哌啶-1-基)(甲基亚磺酰基)甲酮

合成：

方案5

根据方案5中描述的步骤制备实例1-11。

步骤1：合成O-甲基二硫代碳酸钠(中间体1)

向22L烧瓶中添加MeOH(4L)。将MeOH冷却至-10℃，并且添加含25％甲醇钠的甲醇(4.0L；17.5mol)。使溶液保持在-10℃，并且缓慢添加二硫化碳(1.103L；18.34mol)，以保持温度低于10℃。将反应混合物搅拌过夜，同时缓慢升温至室温。将反应混合物在减压下浓缩。用MTBE(2L)研制所得绿色固体，并且通过吸滤收集固体。将固体在真空下干燥过夜，以得到呈绿色固体状的O-甲基二硫代碳酸钠(中间体1)(2.32kg；17.8mol，假设定量产率)，其在下一步骤中按原样使用。NMR(DMSO-d6):3.69ppm(s)。

步骤2：合成S,S-二硫代碳酸二甲酯(中间体2)

向12L烧瓶中添加O-甲基二硫代碳酸钠(1090g，8.37mol)、冰(500g)和水(5L)。将烧瓶冷却至-10℃(冰/甲醇浴)并快速搅拌溶液。向快速搅拌的溶液缓慢添加碘甲烷(470mL；7.55mol)。将反应混合物搅拌过夜，同时缓慢升温至室温。分离下面的黄色层，以得到O,S-二硫代碳酸二甲酯(中间体2)(749g，6.14mol，81％产率)，其按原样用于下一步骤中。NMR(CDCl3):4.25ppm(s,3H)；2.64ppm(s,3H)。此中间体2是挥发性的，因此，为了洗涤目的，不将其溶解在有机溶剂中。

步骤3：合成S,S’-二硫代碳酸二甲酯(中间体3)

向3L烧瓶中添加O,S-二硫代碳酸二甲酯(500g，4.09mol)和THF(1L)。在室温下添加三乙胺(270mL)。将反应混合物缓慢加热至40℃并去除加热套(反应是放热的)。当温度降至40℃时，逐滴添加额外的三乙胺(50mL)。放热完成后，将所得混合物加热至65℃持续2小时。使反应混合物冷却至室温过夜。从固体中倒出液体。浓缩液体，从而去除大部分THF和三乙胺。将液体残余物溶解在MTBE(1L)中，用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。在减压下浓缩以得到呈黄色液体状的中间体3(412g；3.37mol；82％产率)。NMR(CDCl3):2.4ppm(s)。中间体3可以蒸馏而不分解。

步骤4：合成S-4-羟基-1-哌啶硫代甲酸甲酯(中间体4)

将1027g(8.42mol)的S,S’-二硫代碳酸二甲酯(DMDTC)与1020g(10.10mol)的4-羟基哌啶在1L甲醇中混合。将少量氮气流引入带有管线的密闭反应容器中，以使甲硫醇鼓泡通过商业漂白剂溶液(8.25％次氯酸钠水溶液)。将反应混合物在45℃下搅拌4小时；关闭加热并将反应物在室温下搅拌过夜。第二天的HPLC显示约90％的DMDTC消耗。将温度升至45℃。4小时后，HPLC显示反应完成。通过旋转蒸发去除甲醇并将残余物溶解在6L DCM中。用商业漂白剂(用4L水稀释的8.25％次氯酸钠水溶液2L)洗涤溶液。干燥(Na₂SO₄)和蒸发得到琥珀色油，将其置于硅胶柱(1kg)上。用THF洗脱得到1168g(6.67mol，79％产率)的S-4-羟基哌啶-1-硫代甲酸甲酯中间体4。HPLC和¹H NMR与真实样品一致。FTIR(KBr):cm^-1 1620(s,C＝O)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ3.7-4.1(br s,2H),3.8(m,1H),3.2(m,2H),2.3(s,3H,S-Me),1.85(m,2H),1.4(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ168.1(CO),66.27(CH),41.98(CH₂),35.5(CH₂),11.57(SCH₃)。LC-MS:m/e 176.10(M+H⁺),128.2(M-SCH₃)。

步骤5：合成(4-羟基哌啶-1-基)(甲基亚磺酰基)甲酮(实例1-11)

将22.6g(130mmol)的S-4-羟基哌啶-1-硫代甲酸甲酯溶解在500mL的DCM中并置于配有热电偶套管温度计和加料漏斗的1L圆底烧瓶中。将反应容器置于甲醇浴中并分批添加干冰以保持温度在-25℃与-40℃之间。以使得反应温度不高于-25℃的速率添加过乙酸在乙酸中的32％溶液(24mL，114mmol)。使反应升温至室温过夜。HPLC显示约19％残留的起始材料。将反应混合物转移到1L圆底烧瓶中并在旋转蒸发器上去除DCM。向残余物中添加庚烷(200mL)并蒸发以共沸去除乙酸。(HPLC显示此时有14％的残余起始材料。)在超声下用500mL MTBE彻底研磨所得浆液，以得到45.5g(81％产率)呈白色粉末状的(4-羟基哌啶-1-基)(甲基亚磺酰基)甲酮实例1-11。HPLC显示纯度为96％。FTIR(KBr):cm^-1 1696(s,C＝O),1085(s,S＝O)；¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ4.82(s,1H,OH),3.6-3.95(m,3H),3.3-3.5(m,1H),3.25(m,1H),2.64,2.66(2s,3H,S-CH₃),1.85(m,2H),2.5(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CD₃OD):δ167.3(CO),65.5(CH),41.5(CH₂),35.7(S-CH₃),33.0(CH₂)。

将本文制备的实例1-11的5g样品从THF(200mL)中重结晶，得到2.6g结晶材料。M.P.128.6-129.6℃。燃烧分析证实了本文制备的实例1-11的纯度，如下所示。

实例1-11A和实例1-11B的对映异构体的分离：(R)-(4-羟基哌啶-1-基)(甲基亚磺酰基)甲酮和(S)-(4-羟基哌啶-1-基)(甲基亚磺酰基)甲酮

使用手性SFC条件分离根据本文提供和描述的方法制备的(4-羟基哌啶-1-基)(甲基亚磺酰基)甲酮的外消旋体，以得到(R)-(4-羟基哌啶-1-基)(甲基亚磺酰基)甲酮(实例1-11A，峰1)和(S)-(4-羟基哌啶-1-基)(甲基亚磺酰基)甲酮(实例1-11B，峰2)。

这里描述的制备型SFC方法用于30克外消旋混合物的手性拆分，实例14-11。使用SFC获得13.5克所需对映异构体的白色固体颗粒，实例14-11B(峰2)，随后蒸发溶剂，然后冻干。为了获得固体颗粒，在SFC峰级分的溶剂蒸发后，将产物在甲醇、乙腈和二噁烷的混合物溶剂中以10:20:70的比率冷冻干燥。使用下文描述的手性SFC方法分析纯化的实施例1-11B的对映异构体过量。如图8中所示，最终产物的对映异构体过量被确定为98.6％(对映异构体比率为99.3/0.7)。

使用Agilent 1200HPLC和Agilent Aurora-F5分析型SFC仪器进行方法开发和样品分析。使用配备有两个SD-1Varian泵、Knauer K-2501分光光度计、带有内置冷却器和加热器的6吨大容量CO2罐和G700压缩机的Berger Multigram II SFC进行制备型SFC。条件如下所示。

制备型SFC条件：

仪器： Berger Multigram II SFC

柱： (R,R)Whelk-O 1 5μm(2.1x 25cm),Regis Technologies,Inc.

温度： 40℃

流动相： 15％(95％ MeOH与5％二氯甲烷)/CO2

流速： 60mL/min

进样体积： 1.6mL的-'30mg/mL的MeOH溶液，分多次进样

检测： 220nm

背压： 100巴

样品制备： 将原始固体材料以-'30mg/mL溶于甲醇中，用0.2μm尼龙膜滤器过滤溶液。

分析型SFC条件：

仪器： Agilent Aurora分析型SFC

柱： IG 5μm(0.46x 25cm),Chiral

Technologies,Inc.

温度： 环境温度

流动相： 50％ MeOH/CO2

流速： 2mL/min

背压： 100巴

检测： 220nm

进样体积： 10uL的-'2mg/mL的1:1MeOH/MeCN溶液

分析型HPLC：

仪器： Agilent 1200HPLC/UV/MS

柱： Cogent UDC-Cholesterol，4.6x150mm 5μm,

MicroSolv Technology

温度： 环境温度(22℃)

流动相梯度： 0min：95％乙腈；5％0.1％乙酸/水

8min：83％乙腈；17％0.1％乙酸/水溶液

10min：60％乙腈；40％0.1％乙酸/水中

12min：60％乙腈；40％0.1％乙酸/水初始组合物的平衡时间：5min

进样体积： 2uL的-'2mg/mL的1:1MeOH/MeCN溶液

流速： 1mL/min

检测： 250nm，带宽为100nm

使用实验部分描述的含水正相HPLC方法分析实例1-11B的非手性化学纯度。如图9中所示，根据200-300nm波长范围内的HPLC/UV峰面积百分比，确定非手性化学纯度为99.1％，没有单一杂质大于0.4％。

实施例1-11B的绝对构型的测定

实施例1-11B的绝对构型被确定为具有表示式，其中基于振动圆二色性(VCD)分析，硫的手性为(S)。本文描述了VCD分析的条件和程序。

*：置信水平是计算光谱与测量光谱之间的一致程度的量度。它是计算光谱与测量光谱之间的质量或一致程度的量度。如果比较相同的光谱，那么置信度为100％。

振动圆二色性(VCD)是一种已知的强有力的技术，其用于从VCD光谱中鉴定溶液中小分子的绝对构型，因为对映异构体的VCD光谱可以使用从头计算来模拟。如图10和11中所示，顶部的实例1-11B的IR和VCD光谱与底部处的相应理论计算光谱一致，置信水平为99％，这证实了实例1-11B的绝对构型为S构型。

实例1-11A和实例1-11B的绝对构型的旋光度

测定实例1-11A和实例1-11B的对映异构体的比旋光度，并且氯仿中的平均比旋光度对于实例1-11B为[α]²²D＝-13.2°(c＝0.930，CHCl₃)，对于实例1-11A为[α]²²D＝+13.4°(c＝1.00，CHCl₃)。称取93.0mg的实例1-11A和100mg的实例1-11B并分别溶解在10mL氯仿中。将溶液转移到100-mm池中。以十秒的间隔进行十次比旋度测量以获得平均值。将实验重复三次，并且记录两种对映异构体的总平均值。

实例1-11B的绝对构型的溶解度

通过使用SFC/UV测量溶液的浓度，在室温下测定在氯仿(CHCl₃)、二氯甲烷(DCM)和二甲基亚砜(DMSO)中的溶解度，最高可达50mg/mL。发现实例1-11B的溶解度在CHCl₃中为12.4mg/mL，在DCM中为12.3mg/mL，并且在DMSO中>50mg/mL。将200mg实例1-11B分别称重到三个单独的小瓶中。将4mL DMSO、6mL CHCl₃和6mL DCM移液到含有实例1-11B的三个小瓶中。将溶液混合并超声处理10分钟。DMSO溶液是澄清的，并且在进行SFC分析之前，取一份等分试样并用MeOH稀释100倍。将饱和CHCl₃和DCM溶液离心，并且在进行SFC分析之前，使用MeOH将澄清溶液稀释100倍：

分析型SFC条件

仪器： Agilent Aurora SFC系统

柱： Chialpak IG(4.6x 250cm)

温度： 环境温度(22℃)

流动相： 50％ MeOH/50％ CO2，(100巴)

流速： 2mL/min

进样体积： 15μL的2mg/mL溶液

检测： 220nm

要求在DMSO、CHCl3和DCM中进行高达50mg/mL的溶解度测量。在DMSO中，发现实例1-11B在50.0mg/mL时完全可溶。在50mg/mL时，实例1-11B没有完全溶解在CHCl₃或DCM溶液中。在混合和超声处理后，取每种溶液的澄清等分试样，并且使用DMSO溶液作为参照，通过SFC/UV测量实例1-11B在CHCl₃和DCM中的浓度。实施例1-11B的溶解度经测定在CHCl3中为12.4mg/mL，在DCM中为12.3mg/mL，并且在DMSO中>50mg/mL。

实施例1-15：1,1'-(乙烷-1,2-二基二亚磺酰基)双(N,N-二乙基甲酰胺)

步骤1：S,S'-双(二乙基氨基硫代甲酸)乙烷-1,2-二酯

在室温下，向1,2-乙二硫醇(5mL，59.5mmol)和三乙胺(17mL，122mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二乙基氨基甲酰氯(15.5mL，122mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并且通过¹H NMR分析监控反应进程。粗反应混合物的¹H NMR表明乙烷二硫醇完全消耗。将反应混合物分配在EtOAc(200mL)与H₂O(200mL)之间。分离水层，并且在旋转蒸发器上浓缩有机层，以得到淡黄色残余物。向此残余物中添加Et₂O并置于冰箱中。过滤所得沉淀物，以得到6.6g(38％产率)的呈白色结晶固体状的S,S′-双(二乙基氨基硫代甲酸)乙烷-1,2-二酯。TLC:R_f 0.1(DCM)；FTIR(KBr):cm^-1 1646(s,C＝O)；¹NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.37(br s,8H,4x CH₂),3.1(s,4H,2x SCH₂),1.15(br s,12H,4x CH₃)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.5(CO),42.2(CH₂),41.8(CH₂),30.8(SCH₂)13.7(CH₃),13.2(CH₃)。

步骤2：1,1’-(乙烷-1,2-二基二亚磺酰基)双(N,N-二乙基甲酰胺)

向配备有有热电偶、磁力搅拌棒、N₂入口和滴液漏斗的250mL 3颈烧瓶中添加S,S’-双(二乙基氨基硫代甲酸)乙烷-1,2-二酯(4.0g，13.7mmol)和DCM(40mL)。搅拌所得溶液并在水冰-MeOH浴中冷却至-19℃。mCPBA(6.3g，77％浓度，27.4mmol)在DCM(50mL)中的溶液提供了两相溶液。丢弃小的上层(市售mCPBA中存在的水)，将下层在20min内逐滴添加到S,S’-双(二乙基氨基硫代甲酸)乙烷-1,2-二酯溶液中，同时保持内部温度在-10℃与-20℃之间。通过TLC证明，在mCPBA完全添加后，反应完成。用庚烷(90mL)以1:1稀释所得浆液，在室温下搅拌30min，并且过滤以去除副产物间氯苯甲酸。澄清的滤液在22℃浴温下通过旋转蒸发浓缩，以得到白色固体，将其与MTBE(125mL)剧烈搅拌，直至完全液化。从少量粘性油状材料中倒出上层相，立即通过棉塞过滤得到澄清溶液，搅拌直至出现晶体，并且在45min内在冰浴中冷却至2℃内部温度。在N₂下过滤结晶固体，用预冷(～-20℃)MTBE(2×15mL)洗涤，并且在真空下干燥，以得到1.2g(28％产率)的呈无色结晶粉末状的作为非对映异构体的混合物的化合物1,1’-(乙烷-1,2-二基二亚磺酰基)双(N,N-二乙基甲酰胺)实例1-15，mp71.2-74.5℃。TLC:R_f0.1(1:1EtOAc/THF),0.5(5％MeOH/DCM)；FTIR(KBr):cm^-1 1699(s,C＝O),1041(s,S＝O)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.58-3.21(m,12H,6x CH₂),1.31-1.19(m,12H,4x CH₃)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ166.8(CO),166.7(CO),43.14(CH₂),43.12(CH₂),43.1(CH₂),42.6(CH₂),41.3(CH₂),41.3(CH₂),14.6(d,CH₃),14.5(d,CH₃),12.8(s,CH₃),12.78(s,CH₃)；HPLC-MS:m/e347.5(M+Na⁺)。

实例1-16：1,1’-(2,2-二甲基丙烷-1,3-二基二亚磺酰基)双(N,N-二乙基甲酰胺)

步骤1：S,S'-双(二乙基氨基硫代甲酸)(2,2-二甲基丙烷-1,3-二酯)

将2-(2,2-二甲基)-1,3-丙二硫醇(E.L.Eliel等人,J.Org.Chem.1975,40,524)(2.6g,223.7mmol)溶解在无水THF(25mL)中并将反应物置于冰浴中。向反应混合物中添加N,N-二乙基氨基甲酰氯(6.16mL，2.05当量)，然后逐滴添加DBU(7.25mL，2.05当量)。观察到几乎立即形成白色固体。将反应混合物在室温下搅拌2h；在真空中去除溶剂；将残余物悬浮在二乙醚(150mL)中并用水洗涤。干燥和蒸发得到7.4g(100％产率)的粗S,S’-双(二乙基氨基硫代甲酸)(2,2-二甲基丙烷-1,3-二酯)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。FTIR(KBr):cm^-11650(s,C＝O)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.4(t,J＝6.8Hz,8H),3.03(s,4H),1.1-1.3(br s,12H),1.03(s,6H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ167.0(CO),44.2,41.2,35.5,25.9,13.8。本文引用的参考文献通过引用整体并入。

步骤2：1,1’-(2,2-二甲基丙烷-1,3-二基二亚磺酰基)双(N,N-二乙基甲酰胺)

将S,S’-双(二乙基氨基硫代甲酸)(2,2-二甲基丙烷-1,3-二酯)(3.9g，12.75mmol)溶解在25mL无水DCM中并将烧瓶置于冰/甲醇浴中。搅拌所得溶液并冷却至-10℃向此混合物中添加mCPBA(5.14g，1.8当量；0.9当量/硫化物)在DCM(50mL)中的溶液并以保持反应温度低于-10℃的速率添加。添加完成后(约1h)，去移浴，滤出不溶性苯甲酸副产物并在真空中浓缩滤液。使粗产物在Teledyne ISCO CombiFlash Rf上进行色谱，以得到1.7g(39.8％)的作为非对映异构体混合物的产物。FTIR(KBr):cm^-1 1700(s,C＝O),1070(s,S＝O)；¹HNMR(400MHz CDCl₃):δ3.52-3.40(m,8H,NCH₂CH₃),3.23(d,J＝13.6Hz；1H ofCH₂S),3.07(s,2H,CH₂S),2.96(d,J＝13.6Hz；1H of CH₂S),1.46(s,3H,偕二甲基),1.42(s,3H,偕二甲基),1.27-1.18(m,12H,NCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ167.9(CO),167.8(CO),63.5,62.0,43.1,43.0,41.2,41.0,35.6,35.5,29.1,28.4,27.9,14.5,14.47,12.7,12.65。

在一些实施方案中，如本文所述的方法和合成预期制备具有下式的化合物：

生物测定

双硫仑(Disulfiram)于1949年被批准用于治疗酒精中毒。双硫仑通过永久抑制肝线粒体酶ALDH₂而起作用，从而阻止乙醛的代谢。乙醛(乙醇的毒性代谢物)的全身浓度增加，导致令人不快的症状，诸如恶心和皮肤潮红。对这些作用的预期可以帮助一些人在服用双硫仑时避免饮酒。

乙醇代谢和双硫仑及其活性代谢物的作用机制(实施例1-2)以及所提出的类似物描述如下并如图1中所示。

C₂H₆O(乙醇)→C₂H₄O(乙醛)→C₂H₄O₂(乙酸)→乙酰基-CoA→3H₂O+2CO₂

C₂H₆O(乙醇)+NAD ⁺→C₂H₄O(乙醛)+NADH+H⁺

C₂H₄O₂(乙酸)+CoA+ATP→Acetyl-CoA+AMP+PP_i

实施例2：使用实施例1-2和实施例1-15的体内ALDH2酶活性测定

实施例1-2和实施例1-15按照本文所述的方案在ALDH2酶活性测定中进行测试。

材料和方法

从Charles River Laboratories获得六十(60)只雄性和六十(60)只雌性SpragueDawley(CD-IGS)。所有动物都被圈养在温度(72±8°F)、相对湿度(30-70％)和12小时明暗循环(光照从早上6:00到下午6:00)的受控条件下。允许所有动物自由获得标准啮齿动物食物(PicoLab Rodent Diet 20)和水(反渗透，0.2μM过滤)。在研究之前，动物至少有3天的适应期。

实例1-2由PharmAgra Labs合成，批号489PAL97；并且在接收时储存在4℃下并避光。通过溶解在PBS(pH 7.0)中并通过涡旋和超声彻底混合来制备实例1-2给药溶液。

实例1-15由PharmAgra Labs合成，批号505PAL17；并且在接收时储存在4℃下并避光。通过溶解在PBS(pH 7.0)中并通过涡旋和超声彻底混合来制备实例1-15给药溶液。浓度为20mg/mL的给药配制物是澄清的溶液。

实例1-2和实例1-15的乙醇攻击研究设计和给药组如表2所示。

表2

QD：每天一次

一般程序

第1天获得第1-4组动物的体重。分别在第1-3天获得第5-8组动物的体重。分别在第1、4和5天获得第9-13组动物的体重。

通过尾静脉注射分别向动物施用2mg/kg、6.5mg/kg或12mg/kg剂量的媒介物和实例1-2，每天一次持续1天(第1-4组)，每天一次持续3天(第5-8组)，或每天一次持续5天(第9-12组)。对于第13组，通过尾静脉注射向动物施用20mg/kg(第1天)或12mg/kg(第2-5天)剂量，每天一次持续5天。在一些研究中，向动物施用本文所述的化合物持续10天。在一些研究中，向动物施用本文所述的化合物持续12天。在一些研究中，以约0.5mg、1mg、2mg、4mg和8mg的剂量施用本文所述的化合物进行研究，所述化合物包括实例1-2外消旋体、实例1-2A、实例1-2B、实例1-11外消旋体、实例1-11A和/或实例1-11B。

基于在第1天(所有组)、第2-3天(第5-8组)和第4-5天(第9-13组)获得的个体动物的体重来计算给药体积(1mL/kg或0.6mL/kg)。

乙醇攻击

从Fisher Scientific获得乙醇(200PRF或100％纯度，未变性和无添加剂)。每次使用时制备新鲜的乙醇给药溶液。在施用前，将一(1)mL乙醇添加到玻璃瓶中的四(4)mL盐水(0.9％ NaCl)中，并且通过涡旋混合以形成均匀的溶液。在最后一剂测试物品后8小时，以1g/kg(IP)向动物施用20％乙醇。乙醇攻击后三十(30)分钟，用CO₂对动物实施安乐死。通过腔静脉快速收集约7mL全血，以产生用于测定的血清样品(通过GPL进行乙醛测定，并且通过Eurofins进行ALDH2活性和蛋白质测定)。将血液样品放入血清分离管中并在室温下保持至少30分钟，以便在处理前形成凝块。

收获肝的左外侧叶并在冷盐水中冲洗，以提供在液氮中速冻的样品。样品在装运前储存在-80℃下。

将血液样品在室温下以2,000g(4,400rpm，Eppendorf 5417R)离心10分钟。将每个血清样品分成3等份(1毫升/等份)并转移到Eppendorf微量管中。样品在分析或装运前储存在-80℃下。

酶测定

根据制造商的说明，使用乙醛比色测定试剂盒(BioAssay Systems，#EACT-100)一式两份测量如本文所述获得的血清样品的乙醛浓度。

由Eurofins Panlabs,Inc.进行肝裂解物生成、蛋白质浓度测定以及血清和肝ALDH2蛋白质(ELISA，MyBioSource，#MBS700110)和活性(酶捕获，Abcam，#AB115348)水平的测定。结果显示在图2中。

结果和讨论

在抑制ALDH2活性方面，观察到实施例1-2的剂量反应和治疗持续时间反应，而与阴性对照组相比，实施例1-15没有显示任何抑制活性。如图2和3中所示，实施例1-2显示了以2mg/kg、6.5mg/kg和12mg/kg的剂量抑制肝ALDH2活性的统计学显著效果。实施例1-2显示了当给予3天和5天的治疗时，在所有剂量下的统计学上显著的ALDH2抑制。对于6.5mg/kg和12mg/kg，仅施用一(1)天后，就令人惊讶和意外地观察到统计学上显著的ALDH2抑制。

根据本文描述的一般程序进行的10天大鼠药理学研究的结果显示在图12中。令人惊讶和意外的是，在以0.5mg/kg、1mg/kg和2mg/kg的剂量施用10天后，对映异构体实例1-2A(峰-1)显示出比另一对映异构体实例1-2B(峰-2)更强的ALDH2抑制。此外，对于10天的施用，2mg/kg剂量的对映异构体实例1-2A(峰-1)显示出与6.5mg/kg的外消旋体实例1-2相似或更大的ALDH2抑制。同样令人惊讶和出乎意料的是，在以2mg/kg、4mg/kg和8mg/kg的剂量施用10天后，含有66wt％对映异构体的实例1-11B的实例1-11外消旋体显示出比纯对映异构体实例1-11A更强的ALDH2抑制。

实施例3：使用双硫仑以及实施例1-2、实施例1-4A和实施例1-4B的体内ALDH2酶活性测定

实施例1-2、实施例1-4A和实施例1-4B以及双硫仑按照本文所述的方案在ALDH2酶活性测定中进行测试。

材料和方法

从Charles River Laboratories获得八十八(88)只雄性Sprague Dawley(CD-IGS)。所有动物都被圈养在温度(72±8℉)、相对湿度(30-70％)和12小时明暗循环(光照从早上6:00到下午6:00)的受控条件下。允许所有动物自由获得标准啮齿动物食物(PicoLabRodent Diet20)和水(反渗透，0.2μM过滤)。在研究之前，动物至少有3天的适应期。

制备30mL双硫仑配制物。将64.2mg双硫仑完全溶解在6mL DMSO中，以得到混合物。然后向混合物中缓慢添加0.3mL的Tween80。向所得混合物中缓慢添加23.7mL PBS(1x，pH5.0)，同时搅拌以提供给药配制物。给药配制物是浓度为2.14mg/mL的细悬浮液。DMSO和Tween 90的最终浓度分别为20％v/v和1％v/v。

实例1-4A是通过Lotus Separation LLC进行的手性色谱分离从外消旋体实例1-4中分离的对映异构体中的一种。外消旋体实例1-4的手性分离产生两个峰。如图4中所示，实现了实例1-4的两种对映异构体之间的基线分离。收集两种对映异构体并重新进样，并且RT时间证实分离良好。实例1-4A代表在约3.8min具有较短保留时间(RT)的第一个色谱峰，如图4-6中所示。实例1-4A是在4.4min具有较长保留时间(RT)的第二个色谱峰，如图4-6中所示。实例1-4A具有≥99％的对映异构体过量(ee)，实例1-4B具有≥99％的对映异构体过量(ee)。

通过涡旋和超声彻底混合用PBS(pH 7.0)制备实例1-4A、实例1-4B和实例1-2以及双硫仑的给药配制物。

通过涡旋和超声彻底混合用PBS(pH 7.0)制备给药配制物。

实例1-4A、实例1-4B和实例1-2以及的双硫仑的乙醇攻击研究设计和剂量组如表3中所示。

表3

QD：每天一次；PO：IV：静脉内

一般程序

第1组中的动物通过尾静脉注射施用媒介物(PBS)，每天一次持续3天。第2组中的动物通过口服管饲法(PO)以3.57mg/kg施用媒介物(PBS)双硫仑，每天一次持续3天。第3-11组中的动物分别通过尾静脉注射施用2mg/kg、6.5mg/kg和12mg/kg的实例1-4A、2mg/kg、6.5mg/kg和12mg/kg的实例1-4B或2mg/kg、6.5mg/kg和12mg/kg的实例1-2，每天一次持续3天。

在第一剂测试物品之前，基于获得的个体体重计算给药体积(1mL/kg或1.67mL/kg)。

乙醇攻击

从Fisher Scientific获得乙醇(200PRF或100％纯度，未变性和无添加剂)。通过在施用前充分混合一(1)份乙醇和四(4)份盐水(0.9％NaCl)以产生均匀溶液来制备乙醇给药溶液(20％v/v在盐水中)。在第三剂测试物品后8小时，以1g/kg(IP)向动物施用20％乙醇。乙醇攻击后三十(30)分钟，用CO2对动物实施安乐死。通过腔静脉快速收集约2mL全血以用于产生血浆样品。将血液样品置于K2 EDTA试管中并在处理前保存在湿冰上。由Confluence Discovery Technologies(CDT)进行肝裂解物生成、蛋白质浓度测定和ALDH₂活性测定。使用Pierce BCA蛋白质测定试剂盒测定蛋白质浓度。使用Abcam测定试剂盒#ab115348进行ALDH2活性测定。

结果和讨论

如图7中所示，5天后，实例1-2和实例1-4B分别在2mg/kg、6.5mg/kg和12mg/kg的剂量下显示ALDH2抑制。针对实例1-2和实例1-4B都观察到了剂量-活性反应。分别在2mg/kg、6.5mg/kg和12mg/kg剂量下的实例1-2和实例1-4B的ALDH2抑制是统计学上显著的。令人惊讶和出乎意料的是，实例1-2和实例1-4B在2mg/kg/天剂量下三天后显示比3.57mg/kg/天剂量的双硫仑更强的抑制。实例1-2和实例1-4B在仅施用3天后都实现了对ALDH₂活性的显著抑制的观察结果是出乎意料和令人惊讶的，这表明活性快速开始。

实施例4：血浆乙醛测定分析

在大鼠的血浆乙醛测定分析中测试了如本文所述的化合物。对如实施例2中所述保持禁食18小时的大鼠静脉内给予2-10mg/kg的实施例1-2，溶解在聚乙二醇200中，然后在八小时后也静脉内施用一定剂量的乙醇(1g/kg；20％v/v)。乙醇施用30分钟后，用苯巴比妥(phenobarbital)麻醉大鼠，并且通过主动脉穿刺抽取血液，并将其吸入肝素化注射器。通过C.O.P.Eriksson等人,Anal.Biochem.,80,116(1977)的方法测定血浆乙醛，其通过引用据此整体并入。基于用已知浓度的乙醛获得的标准曲线测定血浆浓度。用1ml/kg的聚乙二醇200处理对照大鼠。较高水平的血浆乙醛表明所述化合物抑制ALDH2。与对照相比，施用如本文所述的化合物(诸如 )或其药学上可接受的盐或溶剂化物的动物具有更高水平的血浆乙醛，这表明所述化合物在抑制ALDH2方面更有效。

实施例5：酒精偏好模型

在酒精偏好模型上测试如本文所述的化合物抑制大鼠酒精食欲的功效。在酒精偏好大鼠模型中，选择性繁殖的P系大鼠用于研究。大鼠可以自由选择不同浓度的水和酒精溶液。测试施用和未施用如本文所述的化合物的大鼠对酒精溶液的偏好。施用如本文所述的化合物(诸如)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的大鼠显示对酒精溶液的偏好降低。

实施例6：恢复模型

在恢复模型上测试如本文所述的化合物抑制大鼠对酒精的渴求和复发行为的功效。在恢复模型中，大鼠被训练几个月来按压杠杆以获得酒精。在获得稳定的杠杆按压后，对大鼠进行灭绝试验，在杠杆按压后接受水而不是酒精。在8次到10次消除期后，施用少量酒精会恢复先前消除的嗜酒精行为。测量在施用少量酒精之前施用和不施用如本文所述的化合物的濒临灭绝的大鼠及其嗜酒精行为。发现施用如本文所提供的化合物(诸如 )或其药学上可接受的盐或溶剂化物的动物没有恢复行为。

实施例7：使用重复酒精剥夺阶段模型的长期酒精自我施用

使用重复酒精剥夺阶段模型测试如本文所述的化合物在长期酒精自我施用时改变大鼠酒精摄入模式的功效。在此模型中，雄性Wistar大鼠在笼子中可以自由获得食物、水和三种浓度分别为5％、10％和20％(体积/体积)的酒精溶液。在两个月的连续酒精接触后，大鼠被剥夺酒精几天，然后再次提供所有的酒精溶液。这一过程在下一年每月重复一次。酒精溶液在剥夺阶段后的重新可用性导致酒精摄入量和偏好的显著但暂时的上升，即酒精剥夺效应(ADE)。对施用和未施用如本文所述的化合物的大鼠进行数周的酒精摄入和偏好测试。发现施用如本文所述的化合物(诸如 )或其药学上可接受的盐或溶剂化物的动物对酒精的偏好降低。

实施例8：不可逆点模型

如本文所述的化合物在不可逆点模型中对大鼠进行了阻止饮酒“失控”发展的测试。在这个模型中，大鼠可以自由接触浓度为5％、10％和20％的水和酒精溶液。大鼠可以接触酒精9个月，然后是9个月的长期戒酒期。在连续接触酒精大约6个月后，大鼠在接下来的几个月中逐渐表现出饮酒量增加。戒断期后，大鼠再次接触酒精溶液。对施用和未施用如本文所述的化合物的大鼠进行数周的酒精摄入和偏好测试。发现施用如本文所述的化合物(诸如)或或其药学上可接受的盐或溶剂化物的动物对酒精的偏好降低，并且酒精摄入减少。

本文提供的本实施例和实施方案证明了令人惊讶和意想不到的结果，即所述化合物可用于治疗酒精使用障碍以及与显著和不希望的饮酒或酒精使用障碍相关的其他疾患。本说明书含有对专利、专利申请和出版物的大量引用。出于所有目的，包括根据上下文的要求，每一个都在此引入作为参考。

Claims (47)

1.一种具有式(I)、式(I-a)、式(I-b)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

X是O、S或N-R⁴；

Y是N或C-R⁵；

V不存在或为O；

W不存在或为O；

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^aS(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

其中当R¹、R²、R³、R⁴或R⁵是烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基时，则R¹、R²、R³、R⁴或R⁵任选地被至少一个R^b取代基取代；

或者R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环；

或者当Y是C-R⁵时，R²和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环；

或者当Y是C-R⁵时，R³和R⁵与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环；

每个R^a独立地选自H、D、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基；

其中当R^a是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^a任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^d取代基取代；

每个R^b取代基独立地选自键、H、D、卤代基、氧代基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；

其中当R^b是C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^b任选地被1个、2个或3个独立选择的R^d取代基取代；

每个R^c独立地选自H、D、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基；

其中当R^c是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^c任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^f取代基取代；

每个R^f独立地选自卤素、C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、卤代基、CN、NHOR^g、OR^g、SR^g、C(O)R^g、C(O)NR^gR^g、C(O)OR^g、OC(O)R^g、OC(O)NR^gR^g、NHR^g、NR^gR^g、NR^gC(O)R^g、NR^gC(O)NR^gR^g、NR^gC(O)OR^g、C(═NR^g)NR^gR^g、NR^gC(═NR^g)NR^gR^g、NR^gC(═NOH)NR^gR^g、NR^gC(═NCN)NR^gR^g、SF₅、P(O)R^gR^g、P(O)(OR^g)(OR^g)、S(O)R^g、S(O)NR^gR^g、S(O)₂R^g、NR^gS(O)₂R^g、NR^gS(O)₂NR^gR^g和S(O)₂NR^gR^g；

其中当R^f是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^f任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的Rⁿ取代基取代；

每个Rⁿ独立地选自C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、卤代基、CN、R^o、NHOR^o、OR^o、SR^o、C(O)R^o、C(O)NR^oR^o、C(O)OR^o、OC(O)R^o、OC(O)NR^oR^o、NHR^o、NR^oR^o、NR^oC(O)R^o、NR^oC(O)NR^oR^o、NR^oC(O)OR^o、C(═NR^o)NR^oR^o、NR^oC(═NR^o)NR^oR^o、NR^oC(═NOH)NR^oR^o、NR^oC(═NCN)NR^oR^o、SF₅、P(O)R^oR^o、P(O)(OR^o)(OR^o)、S(O)R^o、S(O)NR^oR^o、S(O)₂R^o、NR^oS(O)₂R^o、NR^oS(O)₂NR^oR^o和S(O)₂NR^oR^o；

每个R^d独立地选自D、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、卤代基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、NH₂、NHOR^e、OR^e、SR^e、C(O)R^e、C(O)NR^eR^e、C(O)OR^e、OC(O)R^e、OC(O)NR^eR^e、NHR^e、NR^eR^e、NR^eC(O)R^e、NR^eC(O)NR^eR^e、NR^eC(O)OR^e、C(═NR^e)NR^eR^e、NR^eC(═NR^e)NR^eR^e、NR^eC(═NOH)NR^eR^e、NR^eC(═NCN)NR^eR^e、SF₅、P(O)R^eR^e、P(O)(OR^e)(OR^e)、S(O)R^e、S(O)NR^eR^e、S(O)₂R^e、NR^eS(O)₂R^e、NR^eS(O)₂NR^eR^e和S(O)₂NR^eR^e，

其中当R^d是C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^d任选地被1个、2个或3个独立选择的R^f取代基取代；

每个R^e独立地选自H、D、CN、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基，

其中当R^e是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^e任选地被1个、2个或3个独立选择的R^g取代基取代；

每个R^g独立地选自H、D、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基，

其中当R^g是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^g任选地被1个、2个或3个独立选择的R^P取代基取代；

每个R^P独立地选自C_1-10烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C_1-4烷基、卤代基、CN、NHOR^r、OR^r、SR^r、C(O)R^r、C(O)NR^rR^r、C(O)OR^r、OC(O)R^r、OC(O)NR^rR^r、NHR^r、NR^rR^r、NR^rC(O)R^r、NR^rC(O)NR^rR^r、NR^rC(O)OR^r、C(═NR^r)NR^rR^r、NR^rC(═NR^r)NR^rR^r、NR^rC(═NOH)NR^rR^r、NR^rC(═NCN)NR^rR^r、SF₅、P(O)R^rR^r、P(O)(OR^r)(OR^r)、S(O)R^r、S(O)NR^rR^r、S(O)₂R^r、NR^rS(O)₂R^r、NR^rS(O)₂NR^rR^r和S(O)₂NR^rR^r；

每个R^o或R^r独立地选自H、D、C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5或6元杂芳基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基和C_2-4炔基，

其中当R^o或R^r是C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基、5或6元杂芳基、C_2-4烯基和C_2-4炔基时，则R^o或R^r任选地被1个、2个或3个独立选择的R^q取代基取代；

每个R^q独立地选自D、OH、CN、—COOH、NH₂、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-4烷硫基、苯基、5-6元杂芳基、C_3-6环烷基、4-6元杂环烷基、—CONHR¹²、—NHC(O)R¹²、—OC(O)R¹²、—C(O)OR¹²、—C(O)R¹²、—SO₂R¹²、—NHSO₂R¹²、—SO₂NHR¹²和NR¹²R¹²，

其中当R^q是C_1-6烷基、苯基、4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基时，则R^q任选地被OH、CN、—COOH、NH₂、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基或4-6元杂环烷基取代；并且

每个R¹²独立地是C_1-6烷基。

2.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是O。

3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是N。

4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²是乙基。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³是乙基。

6.如权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R³与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的6元杂环烷基环，并且R^b如权利要求1至2中任一项中所定义，诸如其中R^b是OH或COOH。

7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

其中：

q是0-6；

R⁶、R⁷和R⁸各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^aS(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

其中当R⁶、R⁷或R⁸是C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R⁶、R⁷或R⁸任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代；

或者R⁷和R⁸与它们所连接的原子一起形成任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代的3元、4元、5元、6元或7元环烷基或杂环烷基环；并且

R^a、R^b、R²和R³如权利要求1至6中任一项中所定义。

8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁷是H。

9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁸是H。

10.如权利要求7至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0、1或2。

11.如权利要求7至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁶是C₃环烷基，其各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立选择的R^b取代基取代，并且其中R^b如权利要求1至2中任一项中所定义。

12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

其中n和m各自独立地是0-6；

R⁹和R¹⁰各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^aS(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；并且

其余变量如权利要求1中所定义。

13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹是甲基。

14.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

其中p、t和r各自独立地是0-6；

R¹³和R¹⁴各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^aS(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

每个R^k取代基独立地选自键、H、D、卤代基、氧代基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；

其中当R^k是C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^b任选地被1个、2个或3个独立选择的R^d取代基取代；并且

其余变量如权利要求1中所定义。

15.如权利要求12至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是O。

16.如权利要求12至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是N。

17.如权利要求14至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r和t合起来是1或2。

18.如权利要求14至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^k是H。

19.如权利要求14至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0或1。

20.如权利要求12至19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R⁹是H。

21.如权利要求14至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁰是H。

22.如权利要求12至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n和m合起来是2、3或4。

23.如权利要求14至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹³是H。

24.如权利要求14至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹⁴是H。

25.如权利要求14至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R^b是H。

26.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

其中：

n、m、n′和m′各自独立地是0-6；

Z是键、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O(CH₂)_vCH₂O(O)C-、-OC(O)CH＝CH(O)CO-、-OC(O)N(H)CH₂(CH₂)_vCH₂N(H)(O)CO-、OC(O)N(CH₃)(CH₂)_vCH₂N(CH₃)(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)CH₂(CH₂)_vCH₂N(CH₃)(O)CO-、-C(O)O-、-C(S)-、-OC(S)-、-OC(S)O-、-C(O)O-、-C(═NR^a)-、-S-、-S-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(R^a)₂-、-N(R^a)-、-S(O)(R^a)-、-S(O)N(R^a)-、-P(O)(R^a)-、-P(O)(OR^a)-和-B(OR^a)-以及-S(O)₂N(R^a)-；

v是0-10；

R⁹、R¹⁰、R^9′、R^10′和R^1′各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^aS(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；

每个R^b′取代基独立地选自键、H、D、卤代基、氧代基、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、CN、OH、NH₂、NO₂、NHOR^c、OR^c、SR^c、C(O)R^c、C(O)NR^cR^c、C(O)OR^c、OC(O)R^c、OC(O)NR^cR^c、C(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NR^c)NR^cR^c、NR^cC(═NOH)NR^cR^c、NR^cC(═NCN)NR^cR^c、SF₅、P(O)R^cR^c、P(O)(OR^c)(OR^c)、NHR^c、NR^cR^c、NR^cC(O)R^c、NR^cC(O)OR^c、NR^cC(O)NR^cR^c、NR^cS(O)R^c、NR^cS(O)(═NR^c)R^c、NR^cS(O)₂R^c、NR^cS(O)₂NR^cR^c、S(O)R^c、S(O)NR^cR^c、S(O)₂R^c或S(O)₂NR^cR^c；

其中当R^b′是C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C_1-4烷基-或(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基时，则R^b任选地被1个、2个或3个独立选择的R^d取代基取代；并且

其余变量如权利要求1中所定义。

27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

其中变量如权利要求26中所定义。

28.如权利要求26至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R¹和R^1′是环丙基甲基。

29.如权利要求26至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是-OC(O)O-、-C(O)OCH₂CH₂O(O)C-、-OC(O)CH＝CH(O)CO-、-OC(O)N(H)CH₂CH₂N(H)(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-或OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-。

30.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

其中：

j和j′各自独立地是0-10；

U是键、氧代基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_6-10芳基、C_3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-14元杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-4烷基、C_3-10环烷基-C_1-4烷基、(5-14元杂芳基)-C_1-4烷基、(4-14元杂环烷基)-C_1-4烷基、-C(O)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)O(CH₂)_wCH2O(O)C-、-OC(O)N(CH₃)(CH₂)_wCH₂N(CH₃)(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)CH₂(CH₂)_wCH₂N(CH₃)(O)CO-、-C(O)O-、-C(S)-、-OC(S)-、-OC(S)O-、-C(O)O-、-C(═NR^a)-、-S-、-S-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(R^a)₂-、-N(R^a)-、-S(O)(R^a)-、-S(O)N(R^a)-、-P(O)(R^a)-、-P(O)(OR^a)-和-B(OR^a)-以及-S(O)₂N(R^a)-；

w是0-10；

R^2′、R^3′、R¹⁵和R^15′各自独立地是H、D、卤代基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、NHOR^a、C(O)R^a、C(O)NR^aR^a、C(O)OR^a、OC(O)R^a、OC(O)NR^aR^a、NHR^a、NR^aR^a、NR^aC(O)R^a、NR^aC(O)OR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、C(═NR^a)R^a、C(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NR^a)NR^aR^a、NR^aC(═NOH)NR^aR^a、NR^aC(═NCN)NR^aR^a、NR^aS(O)R^a、NR^aS(O)₂R^a、NR^aS(O)₂NR^aR^a、S(O)R^a、S(O)NR^aR^aS(O)₂R^a、SF₅、P(O)R^aR^a、P(O)(OR^a)(OR^a)、B(OR^a)₂和S(O)₂NR^aR^a；并且

其余变量如权利要求1中所定义。

31.如权利要求30所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有下式：

32.如权利要求30至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R²和R^2′是乙基。

33.如权利要求30至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R³和R^3′是乙基。

34.如权利要求30至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中j和j′是2。

35.如权利要求30至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是-OC(O)O-、-C(O)OCH₂CH₂O(O)C-、-OC(O)CH＝CH(O)CO-、-OC(O)N(H)CH₂CH₂N(H)(O)CO-、-OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-或-OC(O)N(CH₃)CH₂CH₂CH₂N(CH₃)(O)CO-。

36.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

诸如

37.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：诸如

38.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

39.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

40.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物选自由以下组成的组：

41.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有下式：

42.一种药物组合物，其包含如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及任选的药学上可接受的赋形剂。

43.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含对映异构体过量至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的一种对映异构体。

44.一种治疗受试者或有需要的受试者的酒精使用障碍的方法，所述方法包括向所述受试者或有需要的受试者施用如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如权利要求43或44所述的药物组合物，以治疗所述受试者或有需要的受试者的酒精使用障碍。

45.一种减少受试者或有需要的受试者对酒精的渴求的方法，所述方法包含向所述受试者或有需要的受试者施用如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如权利要求43或44所述的药物组合物，以减少所述受试者或有需要的受试者对酒精的渴求。

46.一种抑制受试者或有需要的受试者中的ALDH2酶的方法，所述方法包括向所述受试者或有需要的受试者施用如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如权利要求43或44所述的药物组合物，以抑制所述受试者或有需要的受试者中的ALDH2酶。

47.一种方法，其

抑制ALDH2酶，所述方法包括使所述ALDH2酶与有效量的如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如权利要求43或44所述的药物组合物接触；

治疗或预防受试者或有需要的受试者的酒精相关障碍，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如权利要求43或44所述的药物组合物，其中所述酒精相关障碍可以是或为酒精使用障碍、酒精诱导性障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断或它们的任何组合；

减少患有、诊断患有或怀疑患有酒精使用障碍的受试者的饮酒量，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如权利要求43或44所述的药物组合物；

减少患有酒精使用障碍的受试者的酒精渴求，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如权利要求v所述的药物组合物，其中所述渴求可以或在视觉模拟渴求量表上测量，其中所述受试者在用所述药物组合物治疗2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或13周后渴求量表减少，和/或其中视觉模拟渴求量表减少约或至少5分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、70分或75分；或者

增加患有酒精使用障碍的受试者的无大量饮酒天数的百分比，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如权利要求43或44所述的药物组合物，其中所述无大量饮酒天数的百分比可以增加或增加至少或约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或300％。