CN117567526A - 一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法，在对催化剂进行过滤之后，缓慢向反应溶液中添加四氢呋喃，在25到30℃的温度范围内搅拌2小时；结晶、过滤，用四氢呋喃洗涤得到的滤饼并干燥，从而形成β‑构型吉西他滨盐酸盐中间体II。与此同时，Amberlyst‑15催化剂经历了一系列后处理步骤，包括用0.1HCl洗涤、使用0.1N NaOH溶液中和诱导固体沉淀，以及在降低的温度(0‑10℃)下结晶。本发明通过引入Amberlyst‑15催化剂，有效抑制了不受欢迎的α构型吉西他滨盐酸盐中间体II'的生成，增强了转化率，从而得到β构型吉西他滨盐酸盐中间体II，而且纯度更高，产量更高，制备方法的简单性、操作步骤和后处理过程的简便性使其非常适合工业规模的生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体为一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法。
背景技术
吉西他滨盐酸盐，于1996年被FDA批准作为一种抗癌药物，特异性地作用于DNA合成阶段的S期细胞，尤其在胰腺癌治疗方面表现出色。当前文献主要使用羟基保护的D-erythro-2'，2'-二氟-1-羰基核糖(吉西他滨盐酸盐中间体I)和硅烷化的胞嘧啶来生产β-1-(2'-脱氧-2'，2'-二氟-3'，5'-二-苯甲酰-D-核糖呋喃核苷)-4-氨基嘧啶-2-酮(吉西他滨盐酸盐中间体II)，这是吉西他滨盐酸盐合成中的关键中间体。然而，现有的方法，包括L.W.Hertel和T.S.Chou的方法，由于选择性、手性纯度和总产率等问题，在大规模工业生产中存在一定的局限性。关键中间体(吉西他滨盐酸盐中间体II)在吉西他滨盐酸盐制备过程中的结构如下所示：
β-1-(2'-脱氧-2'，2'-二氟-3'，5'-二苯甲酰-D-核糖呋喃核苷)-4-氨基嘧啶-2-酮；
在现有的制备吉西他滨盐酸盐中间体II的方法中，反应选择性差是一个显著的问题，导致大量不受欢迎的α构型副产物的生成；这不利于最终产品的产量和纯度，使后续的后处理步骤变得复杂；例如，如中国发明专利CN201210040408.2盐酸吉西他滨的制备方法中所说的，该方法涉及将胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵反应以获得反应溶液。随后的步骤包括乙酸乙酯稀释、盐酸处理、制浆和pH调整，然后需要进行这些步骤以分离目标产品。然而，这些后处理步骤复杂，导致产品的α构型与β构型的比例高(1:13)，并且存在大量α构型副产物。
为解决这些挑战，引入了本发明作为提高吉西他滨盐酸盐中间体II合成效率和纯度的解决方法，为此提供了一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法，以解决上述背景技术提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法，具体步骤如下：
S1：将吉西他滨盐酸盐中间体I和硅烷化胞嘧啶放入溶剂中；
S2：然后加入Amberlyst 15催化剂，均匀搅拌，在150-160℃，反应3-5小时；
S3：反应后，通过过滤分离Amberlyst 15催化剂，随后缓慢添加四氢呋喃，在25-30℃搅拌2小时诱导结晶；
S4：然后再通过过滤后，用四氢呋喃洗涤得到滤饼，然后进行干燥，得到β构型吉西他滨盐酸盐中间体II；
S5：最后对Amberlyst-15催化剂进行回收处理。
作为本发明的一种优选技术方案，所述溶剂与吉西他滨盐酸盐中间体I的质量比为5-8：1。
作为本发明的一种优选技术方案，所述吉西他滨盐酸盐中间体I和硅烷化的胞嘧啶之间的摩尔比为1:5-10。
作为本发明的一种优选技术方案，所述溶剂为Sulfolane、Toulene和Xylene的任意一种。
作为本发明的一种优选技术方案，所述S5中的Amberlyst-15催化剂进行回收处理的具体步骤如下：
S51：用HCl洗涤，使用NaOH溶液中和诱导固体沉淀；
S52：在温度为0-10℃下进行结晶；
S53：对催化剂进行过滤和干燥得到α-构型吉西他滨盐酸盐中间体II，并准备重新使用该催化剂。
本发明的有益效果是：通过提高反应选择性，本发明最小化了不受欢迎的α构型副产物的产生，从而提高了产量和纯度，该方法在Amberlyst-15催化剂存在下，将羟基保护的D-erythro-2'，2'-二氟-1-羰基核糖(吉西他滨盐酸盐中间体I)和硅烷化的胞嘧啶进行反应；采用催化剂Amberlyst-15，抑制α构型吉西他滨盐酸盐中间体II不良形成并有选择地吸附任何不受欢迎物质，显著增加了所需产品——β构型吉西他滨盐酸盐中间体II的产量和纯度，本发明方法不仅仅是合成，还有精心设计以简化和优化后处理步骤，确保全面而高效的生产流程。
本发明通过引入Amberlyst-15催化剂，有效抑制了不受欢迎的α构型吉西他滨盐酸盐中间体II'的生成，增强了转化率，从而得到β构型吉西他滨盐酸盐中间体II，而且纯度更高，产量更高，可通过相对简单的后处理方法进行实现，制备方法的简单性、操作步骤和后处理过程的简便性使其非常适合工业规模的生产。
附图说明
图1为本发明的制备方法的流程图。
具体实施方式
下面根据附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易被本领域人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1：如图1：本发明提供一种技术方案：一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法，具体步骤如下：在700克的sulfolane中，以100克(0.22M)的吉西他滨盐酸盐中间体I和280克(1.1摩尔)的硅烷化胞嘧啶，加入20克的Amberlyst 15催化剂，在150℃反应3小时；反应后，通过过滤分离催化剂，随后缓慢添加四氢呋喃(THF)700克，在25到30℃搅拌2小时诱导结晶，经过过滤、用四氢呋喃洗涤和干燥后，得到β构型吉西他滨盐酸盐中间体II；对Amberlyst-15催化剂进行处理，并便于其再次使用；本实例中获得的吉西他滨盐酸盐中间体II的纯度为99.3％，摩尔收率为97.8％。
实施例2：如图1：本发明提供一种技术方案：一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法，具体步骤如下：在700克甲苯中，以100克(0.22M)的吉西他滨盐酸盐中间体I、280克(1.1摩尔)的硅烷化胞嘧啶和20克Amberlyst 15催化剂在120℃反应6小时，反应后，通过过滤分离催化剂，缓慢添加四氢呋喃(THF)700克，在25到30℃搅拌2小时诱导结晶，随后的过滤、洗涤和干燥产生β构型吉西他滨盐酸盐中间体II；对Amberlyst-15催化剂进行处理以便再次使用；本实例中获得的吉西他滨盐酸盐中间体II的纯度为97.24％，摩尔收率为91.2％。
实施例2：如图1：本发明提供一种技术方案：一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法，具体步骤如下：在700克二甲苯中，以100克(0.22M)的吉西他滨盐酸盐中间体I、280克(1.1摩尔)的硅烷化胞嘧啶和20克Amberlyst15催化剂在120℃反应6小时，反应后，通过过滤分离催化剂，缓慢添加四氢呋喃(THF)700克，在25到30℃搅拌2小时诱导结晶，随后的过滤、洗涤和干燥产生β构型吉西他滨盐酸盐中间体II，对Amberlyst-15催化剂进行处理以便再次使用。本实例中获得的吉西他滨盐酸盐中间体II的纯度为85.58％，摩尔收率为89.47％。
本发明通过引入Amberlyst-15催化剂，有效抑制了不受欢迎的α构型吉西他滨盐酸盐中间体II'的生成，增强了转化率，从而得到β构型吉西他滨盐酸盐中间体II，而且纯度更高，产量更高，可通过相对简单的后处理方法进行实现，制备方法的简单性、操作步骤和后处理过程的简便性使其非常适合工业规模的生产。
以上实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法，其特征在于：具体步骤如下：
S1：将吉西他滨盐酸盐中间体I和硅烷化胞嘧啶放入溶剂中；
S2：然后加入Amberlyst 15催化剂，均匀搅拌，在150-160℃，反应3-5小时；
S3：反应后，通过过滤分离Amberlyst 15催化剂，随后缓慢添加四氢呋喃，在25-30℃搅拌2小时诱导结晶；
S4：然后再通过过滤后，用四氢呋喃洗涤得到滤饼，然后进行干燥，得到β构型吉西他滨盐酸盐中间体II；
S5：最后对Amberlyst-15催化剂进行回收处理。
2.根据权利要求1所述的一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法，其特征在于：所述溶剂与吉西他滨盐酸盐中间体I的质量比为5-8：1。
3.根据权利要求1所述的一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法，其特征在于：所述吉西他滨盐酸盐中间体I和硅烷化的胞嘧啶之间的摩尔比为1:5-10。
4.根据权利要求1所述的一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法，其特征在于：所述溶剂为Sulfolane、Toulene和Xylene的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法，其特征在于：所述S5中的Amberlyst-15催化剂进行回收处理的具体步骤如下：
S51：用HCl洗涤，使用NaOH溶液中和诱导固体沉淀；
S52：在温度为0-10℃下进行结晶；
S53：对催化剂进行过滤和干燥得到α-构型吉西他滨盐酸盐中间体II，并准备重新使用该催化剂。
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