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CN117567477A - 一种氢吗啡酮和二氢吗啡类药物低分子聚乙二醇化物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种氢吗啡酮和二氢吗啡类药物低分子聚乙二醇化物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN117567477A
CN117567477A CN202311518786.1A CN202311518786A CN117567477A CN 117567477 A CN117567477 A CN 117567477A CN 202311518786 A CN202311518786 A CN 202311518786A CN 117567477 A CN117567477 A CN 117567477A
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CN
China
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compound
formula
mmol
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pharmaceutically acceptable
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Pending
Application number
CN202311518786.1A
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English (en)
Inventor
丁泽鉴
周皓
廖速波
熊庆
郑昕
宁有坚
牟雄军
李莉娥
田峦鸢
罗楠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202311518786.1A priority Critical patent/CN117567477A/zh
Publication of CN117567477A publication Critical patent/CN117567477A/zh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

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Abstract

本发明提供了一种氢吗啡酮和二氢吗啡类药物聚乙二醇化制备方法及其应用，其具有通式(Ⅰ)所示的化合物结构。本发明提供的化合物通过聚乙二醇化修饰降低脂溶性达到降低透过血脑屏障的速率，释放速度减慢，延长作用时间，减少被滥用的可能，在大剂量下具有与阿片类药物相当的镇痛效果，且没有产生呼吸抑制或成瘾性等副作用，安全性好。

Description

一种氢吗啡酮和二氢吗啡类药物低分子聚乙二醇化物及其制 备方法和应用
技术领域
本申请涉及但不限于医药领域，具体涉及一种氢吗啡酮和二氢吗啡类药物低分子聚乙二醇化物、制备方法及其应用。
背景技术
阿片类药物具有很好的镇痛作用，作为镇痛药广泛用于临床中。然而阿片类药物在镇痛的同时，存在着呼吸抑制、药物成瘾性和滥用潜在性等问题。全球暂未上市含有氢吗啡酮的防滥用制剂。
发明内容
本申请提供了低分子聚乙二醇化修饰的氢吗啡酮和二氢吗啡类药物，降低脂溶性达到降低透过血脑屏障的速率，释放速度较氢吗啡酮缓慢，大剂量无明显阿片类药物副作用，具有封顶效应，在发挥镇痛药效的前提下，延长作用时间，在一定程度上避免了系列副作用的产生。
本申请一方面提供了一种低分子聚乙二醇化的氢吗啡酮和二氢吗啡类药物，如式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为-OH、-[OCH2CH2]mOMe或-[OCH2CH2]mOBn，并且为单键；或者R1为O，并且为双键；
R2为-OH、-Cl、-OMe或-OBn；
m选自1-10的整数；
n为1、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本申请的实施方案中，Me为甲基；Bn为苄基。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m为3。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n为3、4或6。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m为3；n为3、4或6。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-OH、-[OCH2CH2]3OMe或-[OCH2CH2]3OBn，并且为单键；而且为α构型。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-OH、-[OCH2CH2]3OMe或-[OCH2CH2]3OBn，并且为单键；而且为β构型。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-OH、-[OCH2CH2]3OMe或-[OCH2CH2]3OBn，并且为单键；而且为α构型和β构型的混合物。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供的式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为O，并且为双键。
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-OH且为单键，R2为-OH，n为3，具备如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-OH且为单键，R2为-OH，n为3，具备如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-OH且为单键，R2为-OH，n为4，具备如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-OH且为单键，R2为-OH，n为4，具备如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-OH且为单键，R2为-Cl，n为4，具备如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-OH且为单键，R2为-Cl，n为4，具备如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-OH且为单键，R2为-OMe，n为3，具备如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-OH且为单键，R2为-OMe，n为3，具备如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为O且为双键，R2为-OH，n为3，具备如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-[OCH2CH2]mOMe且为单键，R2为-OMe，m为3，n为3，具有如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-[OCH2CH2]mOMe且为单键，R2为-OMe，m为3，n为3，具有如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为O且为双键，R2为-OH，n为4，具有如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为O且为双键，R2为-Cl，n为4，具有如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为O且为双键，R2为-OMe，n为3，具有如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-OH且为单键，R2为-OBn，n为3，具有如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-OH且为单键，R2为-OBn，n为3，具有如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-[OCH2CH2]mOBn且为单键，R2为-OBn，m为3，n为3，具有如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为-[OCH2CH2]mOBn且为单键，R2为-OBn，m为3，n为3，具有如下式的结构：
优选地，在本申请一个具体实施方式中，式(Ⅰ)化合物中R1为O且为双键，R2为-OH，n为6，具有如下式的结构：
在本申请的实施方案中，所述化合物的“药学上可接受的盐”指的是保持化合物游离碱的生物有效性和特性，且通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸等；所述的有机酸例如甲酸、乙酸、丁酸、琥珀酸、枸橼酸、富马酸、马来酸等。
第二方面，本申请还提供了一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述的制备方法包括如下步骤：
式(Π)化合物与式(III)化合物的进行取代反应，得到式(I)所示化合物：
其中，式(Π)化合物中R1的定义同式(I)化合物的R1；式(III)化合物R2的定义同式(I)化合物的R2，X为离去基团例如氯、溴或磺酸酯基(甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯)。
第三方面，本申请提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：有效剂量的本申请所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
这种或这些药学上可接受的赋形剂可以例如选自载体(例如固体、液体或半固体载体)、辅助剂、稀释剂(例如、固体稀释剂如填料或填充剂；和液体稀释剂如溶剂和共溶剂)、造粒剂、粘合剂、助流剂、包衣剂、控释剂(例如迟滞或延迟释放的聚合物或蜡)、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、增味剂、甜味剂、颜料、增塑剂、掩味剂、稳定剂或药物组合物中常规使用的任何其他赋形剂。
可以根据已知技术配制含有具有化学式(I)的化合物的药物组合物，见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,(18th Edition,1990),Mack PublishingCompany,Easton(伊斯顿),PA,USA。
所述的药物组合物可以处于适于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼科、耳部、直肠、阴道内或经皮施用的任何形式。
适于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或非包衣)、胶囊剂(硬壳或软壳)、囊片(caplet)、丸剂、锭剂(lozenge)、糖浆剂、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂或贴剂如颊贴剂。
第四方面，本申请提供了所述的(I)化合物或其药学上可接受的盐、或者其药物组合物在制备镇痛药物中的应用。
第五方面，本申请提供了所述的(I)化合物或其药学上可接受的盐、或者其药物组合物，用于药物使用，或者用于镇痛使用。
第六方面，本申请提供了一种镇痛的方法，包括对有相应需要的受试者施用治疗上有效量的所述的(I)化合物或其药学上可接受的盐、或者其药物组合物。
本发明的有益效果是：聚乙二醇化的氢吗啡酮和二氢吗啡类药物在发挥镇痛药效的前提下，延长作用时间，在一定程度上避免了系列副作用的产生，增加了安全性。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1为本发明化合物1与溶媒组、空白组以及阳性对照组的最大可能镇痛效应，其中的数据表示为均值±标准误。使用单因素方差分析附加Dunnett多重比较检验，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，与溶媒组比较。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明提供的增加氢吗啡酮和二氢吗啡类药物安全性的通用方法进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。下文将结合具体实施例对本发明的通式化合物及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。本发明提供的原料和试剂均可从市场购得。
实施例1：
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7-醇
取化合物a(200mg,0.70mmol)及NaOH(180mg,4.50mmol)，加入20mL纯化水溶清，搅拌10min，称取化合物1p(360mg,2.13mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，有目标分子量。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得300mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物1(30mg，收率10.27％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):420.39[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),6.63(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(s,1H),4.29(s,1H),4.17(s,1H),4.06(s,1H),3.69(d,J＝17.3Hz,2H),3.52(d,J＝16.3Hz,8H),3.40(s,4H),3.02-2.82(m,2H),2.74(s,3H),2.13(t,J＝11.2Hz,1H),1.76-1.62(m,2H),1.48-1.39(m,2H),1.19-1.12(m,1H).
实施例2：
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7-醇
取a(200mg,0.70mmol)及NaOH(110mg,2.75mmol)，加入50mL纯化水溶清，搅拌10min，称取3p(500mg,2.16mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，生成目标分子。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得280mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物2(26mg，收率8.06％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):464.31[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.72(s,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),4.62(s,1H),4.29(s,1H),4.21(s,1H),4.13(s,1H),3.80(d,J＝17.3Hz,2H),3.66(d,J＝16.3Hz,12H),3.57(s,4H),3.04-2.92(m,2H),2.82(s,3H),2.26(t,J＝11.2Hz,1H),1.84-1.74(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.26-1.19(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ147.16,141.24,128.72,122.44,119.24,116.45,89.66,72.47,70.30,70.21,70.15,69.86,69.61,68.74,65.79,61.36,47.87,41.05,39.99,38.98,34.33,27.46,21.11,17.73.
实施例3：
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7-醇
取a(200mg,0.70mmol)及NaOH(110mg,2.75mmol)，加入50mL纯化水溶清，搅拌10min，称取3p(500mg,2.16mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，有目标分子量。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得280mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物3(56mg，收率16.69％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):482.32[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.71(s,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,1H),4.34-4.30(m,1H),4.20-4.16(m,1H),4.13(s,1H),3.71(d,J＝5.9Hz,2H),3.67-3.62(m,10H),3.60(t,J＝5.8Hz,2H),3.46(s,2H),3.04-2.91(m,2H),2.81(s,3H),2.72(d,J＝10.7Hz,2H),2.32-2.26(m,1H),1.81(t,J＝16.1Hz,2H),1.52-1.42(m,2H),1.27-1.20(m,1H).
实施例4：
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7-醇
取4p(1.0g,6.09mmol)，吡啶(0.72g,9.10mmol)，加入5mL二氯甲烷稀释，室温搅拌。称取氯化亚砜(1.09g,9.16mmol)，加入5mL二氯甲烷稀释后，室温条件下缓慢滴加。滴加完毕，升温至40℃，回流反应24h。LC-MS监测原料基本无剩余，生成目标分子。停止加热，加入浓盐酸(0.9g,9.16mmol)和40mL纯化水配制成的溶液，搅拌10min。加入20mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相用20mL纯化水洗涤2次后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得0.9g黄色油状物4。
取a(200mg,0.70mmol)及NaOH(110mg,2.75mmol)，加入20mL纯化水溶清，搅拌10min，称取4(500mg,2.74mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，生成目标分子。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得380mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物4(100mg，收率33.14％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):434.38[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.38(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),4.60(d,J＝4.8Hz,1H),4.32(d,J＝4.8Hz,1H),4.19–4.16(m,1H),4.12(s,1H),3.79(d,J＝15.2Hz,2H),3.72–3.67(m,2H),3.65(d,J＝4.2Hz,2H),3.63–3.59(m,2H),3.54–3.50(m,4H),3.35(s,3H),2.98(m,2H),2.82(s,3H),2.71(d,J＝9.8Hz,2H),2.29(t,J＝11.8Hz,1H),1.86–1.73(m,2H),1.52–1.42(m,2H),1.27-1.20(m,1H).
实施例5：
(4R,4aR,7aR,12bS)-9-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7(7aH)酮
取b(130mg,0.46mmol)及NaOH(73mg,1.83mmol)，加入20mL纯化水溶清，搅拌10min，称取6p(300mg,1.78mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，生成目标分子。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得220mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物5(85mg，收率44.69％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):418.34[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.05(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),4.77(s,1H),4.37(s,2H),3.93(s,1H),3.86(t,J＝8.2Hz,2H),3.73-3.70(m,5H),3.47(s,5H),3.15-3.06(m,2H),2.88(s,3H),2.67(t,J＝10.6Hz,1H),2.52-2.41(m,3H),1.98(t,J＝14.1Hz,2H),1.26-1.20(m,1H)
实施例6：
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-7,9-双(2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉
取15p(1.0g,6.09mmol)，吡啶(0.72g,9.10mmol)，加入5mL二氯甲烷稀释，室温搅拌。称取氯化亚砜(1.09g,9.16mmol)，加入5mL二氯甲烷稀释后，室温条件下缓慢滴加。滴加完毕，升温至40℃，回流反应24h。LC-MS监测原料基本无剩余，停止加热。加入浓盐酸(0.9g,9.16mmol)和40mL纯化水配制成的溶液，搅拌10min。加入20mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相用20mL纯化水洗涤2次后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得0.9g黄色油状物15。
取二氢吗啡(200mg,0.70mmol)及NaOH(110mg,2.75mmol)，加入20mL纯化水溶清，搅拌10min，称取15(500mg,2.74mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，有目标分子量。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得380mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物6(11mg，收率2.73％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):580.36[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),4.34(s,2H),3.91(s,1H),3.83(t,J＝4.8Hz,4H),3.72-3.68(m,4H),3.66-3.62(m,8H),3.53(d,J＝5.0Hz,4H),3.31(s,6H),3.14-3.00(m,4H),2.80(s,3H),2.63-2.56(m,4H),2.50-2.36(m,4H),1.94(t,J＝13.3Hz,2H),1.24-1.15(m,1H).
实施例7：
(4R,4aR,7aR,12bS)-9-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7(7aH)-酮
取b(300mg,1.05mmol)及NaOH(173mg,4.33mmol)，加入50mL纯化水溶清，搅拌10min，称取3p(600mg,2.60mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，生成目标分子。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得490mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物7(42mg，收率8.65％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):462.36[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.14(s,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.77(s,1H),4.35(s,2H),3.84(s,2H),3.71(s,4H),3.66(s,6H),3.59(s,2H),3.37(d,J＝8.9Hz,1H),3.22-3.14(m,3H),3.07(d,J＝19.5Hz,1H),2.86(s,3H),2.65-2.40(m,4H),1.97-1.95(m,2H),1.22(d,J＝12.4Hz,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ205.85,145.65,142.69,125.62,122.03,120.48,118.82,90.31,72.41,70.48,70.42,70.37,70.08,69.79,69.60,61.45,60.54,47.56,44.92,41.05,39.19,38.86,32.68,24.69,20.89.
实施例8：
(4R,4aR,7aR,12bS)-9-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7(7aH)-酮
取b(300mg,1.05mmol)及NaOH(173mg,4.33mmol)，加入50mL纯化水溶清，搅拌10min，称取3p(600mg,2.60mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，有目标分子。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得490mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物8(17mg，收率3.37％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):480.27[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.22(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.90(s,2H),3.75(s,4H),3.70(s,6H),3.62(s,2H),3.40(d,J＝8.9Hz,1H),3.25-3.18(m,3H),3.12(d,J＝19.5Hz,1H),2.91(s,3H),2.70-2.35(m,4H),2.03-1.99(m,2H),1.30(d,J＝12.4Hz,1H).
实施例9：
(4R,4aR,7aR,12bS)-9-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7(7aH)-酮
取15p(1.0g,6.09mmol)，吡啶(0.72g,9.10mmol)，加入5mL二氯甲烷稀释，室温搅拌。称取氯化亚砜(1.09g,9.16mmol)，加入5mL二氯甲烷稀释后，室温条件下缓慢滴加。滴加完毕，升温至40℃，回流反应24h。LC-MS监测原料基本无剩余，生成目标分子。停止加热，加入浓盐酸(0.9g,9.16mmol)和40mL纯化水配制成的溶液，搅拌10min。加入20mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相用20mL纯化水洗涤2次后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得0.9g黄色油状物15。
取b(300mg,1.05mmol)及NaOH(173mg,4.33mmol)，加入50mL纯化水溶清，搅拌10min，称取15(400mg,2.19mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，生成目标分子。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得290mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物9(110mg，收率24.25％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):480.27[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),4.74(s,1H),4.36(s,2H),3.91(s,1H),3.84(t,J＝4.8Hz,2H),3.73-3.71(m,2H),3.67-3.63(m,4H),3.55(d,J＝5.0Hz,2H),3.36(s,3H),3.16-3.05(m,2H),2.86(s,3H),2.68-2.61(m,2H),2.53-2.41(m,4H),1.97(t,J＝13.3Hz,2H),1.27-1.19(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ205.48,145.67,142.86,125.58,121.81,120.40,118.95,90.22,71.87,70.63,70.44,69.84,69.64,60.54,58.96,47.56,44.89,39.19,38.89,32.72,24.69,20.91.
实施例10：
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-9-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7-醇
取7p(500mg,2.08mmol)，称取氯化亚砜(0.60ml,8.32mmol)，升温至80℃，回流反应5h。LC-MS监测原料基本无剩余，生成目标分子。停止加热，待冷却至室温，加入无水甲醇，搅拌1h。减压浓缩得530mg黄色油状物7。
取a(290mg,1.01mmol)及NaOH(162mg,4.05mmol)，加入50mL纯化水溶清，搅拌10min，称取7(530mg,2.05mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，生成目标分子。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得290mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物10(44mg，收率8.55％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):510.41[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.68(s,1H),7.32(d,J＝4.3Hz,4H),7.28(d,J＝4.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),4.58-4.55(m,1H),4.54(s,2H),4.37-4.33(m,1H),4.20-4.16(m,1H),4.08(s,1H),3.85-3.80(m,2H),3.68(d,J＝4.1Hz,1H),3.66-3.64(m,4H),3.62-3.60(m,2H),3.32(d,J＝11.3Hz,1H),2.99(t,J＝20.1Hz,4H),2.81(s,3H),2.67(s,2H),2.26(t,J＝10.6Hz,1H),1.82-1.75(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.24-1.19(m,1H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ146.94,141.57,138.05,128.70,128.33,127.72,122.02,119.30,116.68,89.36,73.19,70.52,69.87,69.30,68.89,65.87,61.37,47.93,41.05,39.89,39.16,34.29,27.61,21.10,17.59.
实施例11：
(4R,4aR,7S,7aR,12bS)-7,9-双(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉
取7p(500mg,2.08mmol)，称取氯化亚砜(0.60mL,8.32mmol)，升温至80℃，回流反应5h。LC-MS监测原料基本无剩余，停止加热，自然降温至室温，加入无水甲醇，搅拌1h。减压浓缩得530mg黄色油状物7。
取a(290mg,1.01mmol)及NaOH(162mg,4.05mmol)，加入50mL纯化水溶清，搅拌10min，称取7(530mg,2.05mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，有目标分子量。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得290mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物11(6mg，收率0.81％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):732.56[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝4.3Hz,8H),7.30(d,J＝4.1Hz,2H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),4.60-4.58(m,1H),4.57(s,4H),4.40-4.36(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.12(s,1H),3.87-3.80(m,4H),3.70(d,J＝4.1Hz,1H),3.69-3.64(m,8H),3.63-3.61(m,4H),3.35(d,J＝11.3Hz,1H),3.02(t,J＝20.1Hz,8H),2.88(s,3H),2.69(s,2H),2.30(t,J＝10.6Hz,1H),1.85-1.79(m,2H),1.51-1.44(m,2H),1.27-1.22(m,1H).
实施例12：
(4R,4aR,7aR,12bS)-9-((17-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷基)氧基)-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-4,12-甲醇苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7(7aH)-酮
取b(400mg,1.40mmol)及NaOH(225mg,5.63mmol)，加入50mL纯化水溶清，搅拌10min，称取6p(700mg,4.15mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，有目标分子量。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得220mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物12(12mg，收率1.56％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):550.39[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.10(s,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),4.75(s,1H),4.32(s,2H),3.83(s,2H),3.70(s,4H),3.64-3.50(m,14H),3.48(s,2H),3.37(d,J＝8.9Hz,1H),3.21-3.13(m,3H),3.05(d,J＝19.5Hz,1H),2.82(s,3H),2.62-2.38(m,4H),1.94-1.92(m,2H),1.20(d,J＝12.4Hz,1H).
对比例1：
(4R,4aR,7aR,12bS)-9-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7(7aH)-酮
取a(200mg,0.70mmol)及NaOH(180mg,4.50mmol)，加入20mL纯化水溶清，搅拌10min，称取13p(243mg,1.75mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，有目标分子量。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得300mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物13(56mg，收率20.59％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):388.45[M+H]+。
对比例2：
(4R,4aR,7aR,12bS)-9-((35-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-十一氧杂三十五烷基)氧基)-3-甲基-2,3,4,4,4a,5,6-六氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7(7aH)-酮
取14p(1000mg,1.83mmol)，称取氯化亚砜(0.80mL,10.97mmol)，升温至80℃，回流反应5h。LC-MS监测原料基本无剩余，停止加热，自然降温至室温，加入无水甲醇，搅拌1h。减压浓缩得1022mg黄色油状物14。
取a(200mg,0.70mmol)及NaOH(180mg,4.50mmol)，加入20mL纯化水溶清，搅拌10min，称取14(1022mg,2.13mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，有目标分子量。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得1080mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物14(88mg，收率15.43％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):815.02[M+H]+。
对比例3：
(4R,4aR,7aR,12bS)-9-((134-羟基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,55,54,57,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,87,90,93,96,99,102,105,108,111,114,117,120,123,126,129,132-四十四氧杂一百三十四烷基)氧基)-3-甲基-2,3,4,4,4a,5,6-六氢-1H-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-7(7aH)-酮
取15p(2000mg,1.00mmol)，称取氯化亚砜(0.44mL,6.00mmol)，升温至80℃，回流反应5h。LC-MS监测原料基本无剩余，停止加热，自然降温至室温，加入无水甲醇，搅拌1h。减压浓缩得2030mg黄色油状物15。
取a(114mg,0.40mmol)及NaOH(64mg,1.60mmol)，加入20mL纯化水溶清，搅拌10min，称取15(2030mg,1.00mmol)加入其中，并加热升温至110℃，回流反应24h。LC-MS显示原料无剩余，有目标分子量。停止加热，待冷却至室温，用纯化水、二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再将有机相水洗2次，后用无水Na2SO4干燥，过滤，将有机相减压浓缩得110mg油状物。制备分离纯化，冻干得化合物15(110mg，收率12.14％，UPLC＞95％)。MS m/z(ESI):2268.94[M+H]+。
生物活性测试：
测试了本发明某些具有代表性的化合物作为阿片受体(KOR、MOR、DOR)结合位点的体外亲和力测试，主要采用放射性同位素结合方法,测试待测化合物对阿片受体的亲和力，分别测试待测化合物、参照化合物脑啡肽、U-50488(选择性KOR激动剂)、纳曲吲哚盐酸盐在阿片受体KOR、MOR与DOR上的亲和力(IC50值)。参考化合物U-50488、脑啡肽、纳曲吲哚盐酸盐通过与对应3H标记的二丙诺啡、脑啡肽、(D-丙2,D-亮5)-脑啡肽竞争结合阿片受体KOR、MOR、DOR靶点，得到稳定的IC50值和Ki抑制常数。
受试化合物的配制：①用于测试化合物：从10nM开始，8点4倍连续稀释。②参考化合物二丙诺啡：从100nM开始，8点4倍连续稀释。③参考化合物脑啡肽和U-50488：从1nM开始，8点4倍连续稀释。
试验过程：1)根据板图将1μL化合物/高对照/低对照转移到测定板上。2)遵循板块图。在板中加入100μL膜原液。3)加入100μL的放射性配体。4)密封钢板。在室温下以300rpm摇一小时。5)在室温下，用50μL 0.3％ PEI每孔浸泡unfilter-96GF/C滤板至少0.5小时。6)结合实验完成后，用Perkin Elmer Filtermate Harvester将反应混合物通过GF/C板过滤，然后用冷洗缓冲液清洗每个板4次。7)滤板在50℃下干燥1小时。8)干燥后，用Perkin Elmerunfilter-96背封胶带密封滤板孔底部。加入50μl Perkin Elmer Microscint 20混合物。用Perkin Elmer TopSeal-A密封膜密封过滤板的顶部。9)使用Perkin Elmer MicroBeta2Reader计数过滤器上捕获的3H。
用下面的公式计算抑制率：
抑制率(％)＝(1-(试验孔数值-低浓度均值)/(高浓度均值-低浓度均值))×100％
部分化合物测试结果如表1所示：N.T.表示未测试。
表1亲和力测试结果
福尔马林试验1:
购进SD大鼠后，按6只/笼饲养，给予充足的水和饲料，适应性喂养2天。每日上午将大鼠从饲养间转移至实验室，在实验桌上垫一层训导尿片，白色圆筒置于训导尿片上。将大鼠分别置于测试用透明白色圆通中适应测试环境。待大鼠安静后将大鼠收回笼中，送回饲养间，至少连续3天。大鼠适应实验环境3天后开始称重，对体重为220-240g的大鼠尾根部进行编号，体重不达标的继续适应环境，直到体重达标。在实验桌上垫一层训导尿片，正式测试前30min于大鼠的左后足部贴上金属片，将大鼠分别置于透明白色圆筒中适应。提前1h皮下注射各供试品；然后于大鼠左后足背部皮下注射50μL 2％福尔马林进行造模(空白组不注射福尔马林)。以形成皮丘为造模成功标准，若注射部位出血，则该实验动物舍弃。注射成功后，立即将动物放入自主运动分析仪仪器内，自动记录大鼠缩足、抬足、舔足等的次数，统计分析注射福尔马林后0-60min的数据。
计算MPE％(Maximum Possible Effect，最大可能效应，以百分比记)
MPE％＝[(溶媒组-空白组)-(给药组-空白组)]/(溶媒组-空白组)x 100％
备注：
①以空白组组MPE％＝100％、溶媒组组MPE％＝0为标准计算各组MPE％。
②减去空白组的运动次数数值为排除背景噪音对实验的影响。
数据分析：
各指标以“平均数±标准误”表示，各组数据采用GraphPad prim 8.0.1软件进行数据统计，统计方法采用单因素方法分析附加Dunnett多重比较检验，比较各组之间有无统计学差异，以p<0.05具有统计学差异。
试验结果
表2福尔马林实验结果
福尔马林试验2
具体操作如下：
购进SD大鼠后，按6只/笼饲养，给予充足的水和饲料，适应性喂养2天。每日上午将大鼠从饲养间转移至实验室，在实验桌上垫一层训导尿片，白色圆筒置于训导尿片上。将大鼠分别置于测试用透明白色圆通中适应测试环境。待大鼠安静后将大鼠收回笼中，送回饲养间，至少连续3天。大鼠适应实验环境3天后开始称重，对体重为220-240g的大鼠尾根部进行编号，体重不达标的继续适应环境，直到体重达标。在实验桌上垫一层训导尿片，正式测试前30min于大鼠的左后足部贴上金属片，将大鼠分别置于透明白色圆筒中适应。提前0.5h灌胃给予100mg/kg的普瑞巴林(本模型的阳性药，验证模型的可行性)，提前0.5、2、4、6、12、24h皮下注射各供试品；然后于大鼠左后足背部皮下注射50μL 2％福尔马林进行造模(空白组组不注射福尔马林)。以形成皮丘为造模成功标准，若注射部位出血，则该实验动物舍弃。注射成功后，立即将动物放入自主运动分析仪仪器内，自动记录大鼠缩足、抬足、舔足等的次数，统计分析注射福尔马林后0-60min的数据。
计算MPE％(Maximum Possible Effect，最大可能效应，以百分比记)
MPE％＝[(溶媒组-空白组)-(给药组-空白组)]/(溶媒组-空白组x 100％
备注：
①以空白组MPE％＝100％、溶媒组MPE％＝0为标准计算各组MPE％。
②减去空白组的运动次数数值为排除背景噪音对实验的影响。
数据分析：
各指标以“平均数±标准误”表示，各组数据采用GraphPad prim 8.0.1软件进行数据统计，统计方法采用单因素方法分析附加Dunnett多重比较检验，比较各组之间有无统计学差异，以p<0.05具有统计学差异。
试验结果下图1：
延长化合物1给药时间，发现在12小时仍具有镇痛活性倾向，聚乙二醇化的氢吗啡酮延长了作用时间。
醋酸扭体试验:
具体操作如下：
对购入的KM小鼠按进行分笼饲养，实验前所有实验动物在动物饲养室内适应性饲养1天以上，使其适应饲养环境。饲养的环境温度保持在22±1℃，湿度为40-60％，提供充足的水与饲料，并且保持每天12小时的昼夜交替。大鼠适应实验环境3天后开始称重，对体重为28-32g的小鼠尾根部进行编号，排除体重不达标的小鼠。分别皮下注射阳性药阿司匹林以及相应药物1h后，腹腔给予0.6％醋酸溶液进行造模，造模后将小鼠迅速置于观测盒中观察记录30min内小鼠扭体次数及小鼠现象。
实验采用盲法进行，即给药注射人员1名，不参与计数；计数人员3名，不参与给药工作。前一组试验结束20min开始下一组给药，试验流程与前一次相同。
检测指标：
大记录小鼠30min内扭体次数，计算其扭体次数抑制百分率。
数据采集和统计分析：
各指标以“平均数±标准误”表示，各组数据采用GraphPad prim 8.0.1软件进行数据统计，统计方法采用单因素方法分析附加Dunnett多重比较检验，比较各组之间有无统计学差异，以p<0.05具有统计学差异。
试验结果如表3所示：
表3醋酸扭体实验结果
以下以本发明化合物1和化合物2为例，对本发明所述化合物的安全性进行评估。
呼吸抑制试验
试验目的：评估化合物1和化合物2单次皮下注射给药对SD大鼠呼吸系统功能的影响。
具体操作如下：
进入本试验的所有动物于分组前2天内分别放入描记箱内进行环境适应性训练2次，每次约15min。行为异常、体重偏大及体重偏小的动物被剔除，共留40只(雌雄各半)，试验用SD大鼠40只(雌雄各半)，随机分为4组，即溶媒组、氢吗啡酮组、化合物1组和化合物2组，每组10只(雌雄各半)。溶媒组大鼠单次皮下注射给予溶媒；氢吗啡酮组大鼠单次皮下注射10mg/kg剂量的氢吗啡酮；化合物1和化合物2组大鼠单次皮下注射100mg/kg剂量的相应供试品。于给药前一天(D-1)、给药后1h、3h、6h、24h将动物放入描记箱内，检测动物呼吸功能指标，包括TV(潮气量，mL)、F(呼吸频率，bpm)、MV(每分钟通气量，mL)、增强呼气间歇值(Enhanced Pause，Penh)。将所得的数据进行统计分析。
数据采集和统计分析：
各指标以“平均数±标准误”表示，各组数据采用GraphPad prim 8.0.1软件进行数据统计，统计方法采用单因素方法分析附加Dunnett多重比较检验，比较各组之间有无统计学差异，以p<0.05具有统计学差异。
实验结果：
氢吗啡酮组(10mg/kg；s.c.)：氢吗啡酮注射液以10mg/kg剂量单次皮下注射给药可使SD大鼠呼吸频率减慢，增强呼气间歇值(Enhanced Pause)增大。
化合物1组和化合物2组(20-100mg/kg；s.c.)：供试品化合物1和化合物2以100mg/kg剂量单次皮下注射给药对SD大鼠呼吸系统功能无明显影响。
具体如下表4所示：
戒断试验
试验目的：利用氢吗啡酮构建小鼠催促戒断模型，同时用以评价化合物1、化合物2多次给药并注射纳洛酮拮抗剂后对小鼠跳跃和体重变化等戒断症状的影响。
具体操作如下：
实验前对小鼠进行称重和初始编号，按照体重均衡随机分为4组，每组10只，并重新编号。氢吗啡酮组皮下注射的剂量为10、20、30、40、50、50mg/kg；溶媒组皮下注射等体积的生理盐水；化合物1和化合物2组皮下注射的剂量为20、40、60、80、100、100mg/kg。依次剂量递增给药，连续给药7天，并记录小鼠体重。以上各组小鼠在第7天末次给药后1h腹腔注射盐酸纳洛酮10mg/kg，记录小鼠在注射盐酸纳洛酮后0-40min的跳跃次数变化和一些异常行为。观察结束后，再次称量记录小鼠体重。
实验结果：
氢吗啡酮组(10-50mg/kg；s.c.)：氢吗啡酮依赖小鼠经纳洛酮催促戒断后，戒断症状明显，其中跳跃反应次数高，且与溶媒组相比有显著性差异；经纳洛酮催促戒断后，体重变化不明显，相对于溶媒组无显著性差异；
化合物1组和化合物2组(20-100mg/kg；s.c.)：药物依赖小鼠经纳洛酮催促戒断后，戒断症状不明显，跳跃反应次数和溶媒组相比没有显著性差异，且体重减轻方面，溶媒组和所有给药组戒断前后均没有产生显著变化。
试验结果，具体如下表5和6所示：
表5实验动物体重变化
表6实验动物跳跃次数
组别 跳跃次数 跳跃发生率
溶媒组 0±0 0％
氢吗啡酮组 43.2±14.5 80％
化合物1组 0.5±0.2 20％
化合物2组 0.3±0.2 10％
结论：
根据本次实验结果来看，化合物1和化合物2在小鼠中均不会产生明显的躯体戒断反应。

Claims (8)

1.一种如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为-OH、-[OCH2CH2]mOMe或-[OCH2CH2]mOBn，并且为单键；或者R1为O，并且为双键；
R2为-OH、-Cl、-OMe或-OBn；
m选自1-10的整数；
n为1、3、4、5、6、7、8、9或10。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m为3。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n为3、4或6。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自下列化合物中的一种：
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自下列化合物中的一种：
6.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
式(Π)化合物与式(III)化合物的进行取代反应，得到式(I)所示化合物：
其中，式(Π)化合物中R1的定义同式(I)化合物的R1；式(III)化合物R2的定义同式(I)化合物的R2，X为离去基团。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求7所述的药物组合物在制备镇痛药物中的应用。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0632041A1 (en) * 1993-07-01 1995-01-04 Katholieke Universiteit Nijmegen New morphine derivatives having improved analgesic and narcotic properties
CN1514729A (zh) * 2001-06-05 2004-07-21 ���ܿ���ϵͳ���޹�˾ 缓释的止痛化合物
CN1684967A (zh) * 2002-09-25 2005-10-19 欧洲凯尔特股份有限公司 N－取代的氢吗啡酮及其用途
US20100130512A1 (en) * 2007-05-16 2010-05-27 Rensselaer Polytechnic Institute Fused-ring heterocycle opioids
CN102573918A (zh) * 2009-07-21 2012-07-11 尼克塔治疗公司 低聚物-阿片样激动剂轭合物
US20160052931A1 (en) * 2013-04-15 2016-02-25 Szegedi Tudományegyetem Deuterated morphine derivatives
CN110330500A (zh) * 2019-07-12 2019-10-15 宜昌人福药业有限责任公司 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法
CN111836813A (zh) * 2018-02-23 2020-10-27 罗德科技公司 新型阿片样化合物及其用途

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0632041A1 (en) * 1993-07-01 1995-01-04 Katholieke Universiteit Nijmegen New morphine derivatives having improved analgesic and narcotic properties
CN1514729A (zh) * 2001-06-05 2004-07-21 ���ܿ���ϵͳ���޹�˾ 缓释的止痛化合物
CN1684967A (zh) * 2002-09-25 2005-10-19 欧洲凯尔特股份有限公司 N－取代的氢吗啡酮及其用途
US20100130512A1 (en) * 2007-05-16 2010-05-27 Rensselaer Polytechnic Institute Fused-ring heterocycle opioids
CN102573918A (zh) * 2009-07-21 2012-07-11 尼克塔治疗公司 低聚物-阿片样激动剂轭合物
US20160052931A1 (en) * 2013-04-15 2016-02-25 Szegedi Tudományegyetem Deuterated morphine derivatives
CN111836813A (zh) * 2018-02-23 2020-10-27 罗德科技公司 新型阿片样化合物及其用途
CN110330500A (zh) * 2019-07-12 2019-10-15 宜昌人福药业有限责任公司 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
COLUMBUS, OHIO, US REGISTRY[ONLINE]: ""STN检索报告"", 《STN REGISTRY》, 18 December 1984 (1984-12-18), pages 1 *
孙选等: "抗瘾健口服液的一般药理作用、药效学及毒性研究", 《中国药物滥用防治杂志, vol. 11, no. 03, 31 December 2005 (2005-12-31), pages 145 - 147 *
於桥等: "盐酸纳布啡的特点及临床应用现状", 《中国医药导报》, vol. 14, no. 28, 31 October 2017 (2017-10-31), pages 38 - 41 *

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