CN117510404A - 一种4-氨基烟酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑氨基烟酸的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明提供的4‑氨基烟酸的制备方法，以4,6‑二氯烟酸酯为原料，经过4‑位氨基化和还原两步反应得到4‑氨基烟酸酯，最后，经碱性水解得到4‑氨基烟酸。本发明选用的工艺路线简单，反应条件温和、安全，原料来源广泛，适合工业化大生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-氨基烟酸的制备方法。
背景技术
4-氨基烟酸存在诸多天然产物结构中，是重要的医药中间体，它可合成聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(WO2018125961A1)；可合成具有抗遗忘活性的4-氨基吡啶衍生物，用于阿尔茨海默病的治疗[1]；可合成新的MtbTMPK抑制剂[2]；可合成磺酰胺衍生物作为NAMPT抑制剂在抗肿瘤药物中的应用(CN107987060)；还可合成心脑血管疾病治疗药物，其衍生物是辅酶烟酰胺嘌呤苷酸的类似物，在细胞代谢中起着重要的传递作用[3]。可见4-氨基烟酸是一种应用广泛的医药中间体。
现有研究中关于4-氨基烟酸合成的路线文献报道较多，主要有以下的路线：
1、以3-甲基吡啶为起始原料，先用双氧水氧化生成3-甲基吡啶氮氧化物，再经硝化、氧化、还原四步反应合成4-氨基烟酸[4]，其合成路线如下：
该工艺的关键中间体3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物具有爆炸性，操作不安全；硝化和氧化两步反应还产生大量的废硫酸，三废处理压力大；另外，硝基的铁粉还原反应后处理繁琐，还产生大量的废铁泥；总收率也不高，不到8％；所以，此工艺社会经济效益较差，不适合大规模工业化生产。
2、以异喹啉为起始原料，经氧化开环得到3,4-吡啶二甲酸，在乙酸酐作用下分子内脱水得到3,4-吡啶二甲酸酐，然后经区域选择性氨解开环生成4-酰胺吡啶-3-羧酸，最后经Hofmann降解反应得到目标产物4-氨基烟酸[5]，其合成其合成路线如下：
此工艺过程繁琐，废酸废水量大，而且区域选择性氨解时产生大量的副产物，导致终产品后处理困难，难以得到纯的4-氨基烟酸。所以此工艺也不适合大规模工业化生产。
3、以4-氯烟酸为原料，和氨水高温高压下反应得到4-氨基烟酸(WO2015103355A1)，其合成路线如下：
此工艺反应温度和压力高，操作安全性差，而且原料价格昂贵，社会经济效益较差，不适合大规模工业化生产。
4、以3-甲基吡啶为起始原料，先用双氧水氧化生成3-甲基吡啶氮氧化物，再经硝化反应得到3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，还原得到4-氨基-3-甲基吡啶，然后，氨基保护，高锰酸钾氧化甲基、去保护共六步反应得到目标产物4-氨基烟酸，总收率21.7％[6]，其合成路线如下：
此工艺过程繁琐，废酸废水量大，铁粉还原硝基、高锰酸钾氧化甲基均产生大量的固废；同样，3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物具有爆炸性，操作不安全；步骤长，总收率低，此工艺也不适合大规模工业化生产。
5、以1-苄基-4-哌啶酮-3-羧酸酯为起始原料，经氢解反应得到哌啶-4-酮-3-甲酸酯；然后，哌啶-4-酮-3-甲酸酯和卤代试剂反应得到相对应的二卤代或三卤代物，其中，卤代试剂为溴素、氯气或卤化氢+双氧水；最后，消除再加氨反应得到4-氨基烟酸(CN110483388A)，其合成路线如下：
此工艺过程中的加氢反应和卤代反应都属于高危反应，对操作人员和设备的要求极高，而且原料价格昂贵。所以此工艺也不适合大规模工业化生产。
[1]Andreani A,Leoni A,Locatelli A,et al.4-Aminopyridine derivativeswith antiamnesic activity[J].Eur J Med Chem.2000Jan；35(1):77-82.
[2]Jian Y,Forbes HE,Hulpia F,et al.2-((3,5-Dinitrobenzyl)thio)quinazolinones:Potent Antimycobacterial Agents Activated by Deazaflavin(F420)-Dependent Nitroreductase(Ddn)[J].J Med Chem.2021 Jan 14；64(1):440-457.
[3]Nishiwaki N,Azuma M,Tamura M,et al.Facile synthesis offunctionalized 4-aminopyridines[J].Chem Commun(Camb).2002 Sep 21；(18):2170-1.
[4]Zhou ZL,Navratil JM,Cai SX,et al.Synthesis and SAR of 5-,6-,7-and8-aza analogues of 3-aryl-4-hydroxyquinolin-2(1H)-one as NMDA/glycine siteantagonists[J].Bioorg Med Chem.2001 Aug；9(8):2061-71.
[5]苏策,贺俊华.4-氨基烟酸的合成研究[J].高校化学工程学报,2010,24(05):907-910.
[6]E.C.TAYLOR JR.and ALDO J.CROVETTI.PYRIDINE-1-OXIDES.I.SYNTHESIS OFSOME NICOTINIC ACID DERIVATIVES[J].The Journal of Organic Chemistry.1954 19(10),1633-1640.
发明内容
针对上述不足，本发明提供了一种4-氨基烟酸的制备方法，本发明提供的4-氨基烟酸的制备方法，以4,6-二氯烟酸酯为原料，经过4-位氨基化和还原两步反应得到4-氨基烟酸酯，最后，经碱性水解得到4-氨基烟酸。本发明选用的工艺路线简单，反应条件温和、安全，原料来源广泛，适合工业化大生产，具有广阔的应用前景。
本发明的技术方案包括：
一方面，本发明提供了一种4-氨基烟酸的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：
(1)化合物Ⅰ经化合物Ⅱ4-位氨基化得到化合物Ⅲ；
(2)化合物Ⅲ经氨基脱保护得到化合物IV；
(3)化合物IV经水解得到化合物Ⅴ；
所述R1为直链或支链C1-C6的饱和或不饱和烷基、C1-C6的饱和或不饱和环烷基；
所述R2为取代或未取代的苯基或吡啶基。
具体地，所述R1为直链C1-C6饱和烷基。
优选地，所述R1结构为CH3
具体地，所述R2为取代或未取代的苯基。
优选地，所述R2结构为：
具体地，所述步骤(1)为化合物Ⅰ加入至含有三乙胺的溶剂(1)中，溶清后，冰水浴冷却至10℃，加入化合物Ⅱ，10℃搅拌反应1小时后，撤去冰水浴，升温至T1反应，反应完全后减压蒸馏，倒入冷水中，萃取合并有机相，清洗，干燥，脱溶，重结晶，得到化合物Ⅲ。
进一步具体地，步骤(1)中所述的溶剂(1)为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
优选地，步骤(1)中所述的溶剂(1)优选为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
进一步具体地，步骤(1)中所述的T1的温度为10-120℃。
优选地，步骤(1)中所述的T1的温度为10℃-20℃、20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃、50℃-60℃、60℃-70℃、70℃-80℃、80℃-90℃、90℃-100℃、100℃-110℃、110℃-120℃。
进一步优选地，步骤(1)中所述的T1的温度为20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃。
进一步具体地，步骤(1)中所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和三乙胺的物质的量比为1：1-2：1-3。
优选地，步骤(1)中所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和三乙胺的物质的量比为1：1：1、1：1：2、1：1：3、1：2：1、1：2：2、1：2：3。
优选地，步骤(1)中所述的萃取所用溶剂为乙酸乙酯。
优选地，步骤(1)中所述的清洗所用溶剂为饱和食盐水。
优选地，步骤(1)中所述的干燥所用的物质为无水硫酸钠。
优选地，步骤(1)中所述的重结晶所用的物质为甲基叔丁基醚。
优选地，步骤(1)中所述反应完全为TLC检测反应完全。
具体地，所述步骤(2)为将步骤(1)制备得到的化合物Ⅲ加入含酸的溶剂(2)中，搅拌下升温至T2，加入还原剂，控制温度不高于T3；然后，T3保温反应至反应完全后，冷却到T4，过滤，滤液减压蒸干，倒入冰水中，调节pH，控制温度不高于20℃；然后，萃取合并有机相，清洗，干燥，脱溶，得到化合物IV。
进一步具体地，步骤(2)中所述的溶剂(2)为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
优选地，步骤(2)中所述的溶剂(2)为甲醇。
进一步具体地，步骤(2)中所述的T2的温度为10℃-80℃。
优选地，步骤(2)中所述的T2的温度为10℃-20℃、20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃、50℃-60℃、60℃-70℃、70℃-80℃。
进一步优选地，步骤(2)中所述的T2的温度为50℃。
进一步具体地，步骤(2)中所述的T3的温度为20℃-100℃。
优选地，步骤(2)中所述的T3的温度为20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃、50℃-60℃、60℃-70℃、70℃-80℃、80℃-90℃、90℃-100℃。
进一步优选地，步骤(2)中所述的T3的温度为60℃。
进一步具体地，步骤(2)中所述的T4的温度为-10℃-60℃。
优选地，步骤(2)中所述的T4的温度为-10℃-0℃、0℃-10℃、10℃-20℃、20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃、50℃-60℃。
进一步优选地，步骤(2)中所述的T4的温度为30℃。
进一步具体地，步骤(2)中所述的还原剂为氢气、锌粉、铁粉中的一种或多种。
进一步具体地，步骤(2)中所述的冰水的温度为0-10℃
进一步具体地，步骤(2)中所述的pH为6-9。
优选地，步骤(2)中所述的pH为7-8。
进一步具体地，步骤(2)中所述的pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸氢钠中的一种。
优选地，步骤(2)中所述的pH调节剂为氢氧化钠。
进一步优选地，步骤(2)中所述的pH调节剂为10％的氢氧化钠。
进一步具体地，步骤(2)中所述的萃取所用溶剂为乙酸乙酯。
进一步具体地，步骤(2)中所述的清洗所用溶剂为饱和食盐水。
进一步具体地，步骤(2)中所述的干燥所用的物质为无水硫酸钠。
进一步具体地，步骤(2)中所述反应完全为TLC检测反应完全。
具体地，所述步骤(3)为将步骤(2)制备得到的化合物Ⅳ，在温度T5下，加入到碱性溶液中，加毕，T6保温反应，反应完全后，调节pH，冰水浴冷却至5℃搅拌1小时，形成沉淀，过滤，烘干，得到化合物V。
进一步具体地，步骤(3)中所述的T5的温度为0℃-50℃。
优选地，步骤(3)中所述的T5的温度为0℃-10℃、10℃-20℃、20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃。
进一步优选地，步骤(3)中所述的T5的温度为20℃。
进一步具体地，步骤(3)中所述的T6的温度10℃-100℃。
优选地，步骤(3)中所述的T6的温度为20℃-50℃。
进一步优选地，步骤(2)中所述的T6的温度为20℃-30℃、30℃-40℃、40℃-50℃。
进一步具体地，步骤(3)中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的一种或多种。
优选地，步骤(3)中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化锂溶液。
进一步具体地，步骤(3)中所述的化合物Ⅳ与碱性溶液的物质的量比为1：1-5。
优选地，步骤(3)中所述的化合物Ⅳ与碱性溶液的物质的量比为1：1-5、1：1-4、1：1-3、1：1-2、1：2-5、1：2-4、1：2-3、1：3-5、1：3-4。
进一步优选地，步骤(3)中所述的化合物Ⅳ与碱性溶液的物质的量比为1：1、1：2、1：3、1：4、1：5。
进一步具体地，步骤(3)中所述的pH为3-5。
优选地，步骤(3)中所述的pH为4。
进一步具体地，步骤(3)中所述的pH调节剂为盐酸、硫酸、醋酸、苹果酸、磷酸、酒石酸、马来酸中的一种。
优选地，步骤(3)中所述的pH调节剂为盐酸。
进一步优选地，步骤(3)中所述的pH调节剂为6N的盐酸。
进一步具体地，步骤(3)中所述反应完全为TLC检测反应完全。
另一方面，本发明提供了上述制备方法的应用，其特征在于，所述应用包括在制备4-氨基烟酸或其类似物，及药学上可以接受的载体和/或赋形剂中的应用。
具体地，所述类似物为4-氨基烟酸的衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体和/或其立体异构体。
本发明所取得的技术效果：
(1)本发明提供了一种4-氨基烟酸的制备方法，该制备方法，以4,6-二氯烟酸酯为原料，经过4-位氨基化和还原两步反应得到4-氨基烟酸酯，最后，经碱性水解得到4-氨基烟酸。
(2)本发明提供的4-氨基烟酸的制备方法，工艺路线简单，反应条件温和、安全，原料来源广泛，适合工业化大生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为4-氨基烟酸的核磁共振图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明进行说明，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明，以使本发明技术方案更易于理解掌握。下属实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明均可从商业途径获得。
实施例1
1、6-氯-4-(4-甲氧基苄基氨基)烟酸甲酯的合成
1L四口瓶，加入乙腈250mL，三乙胺70g(692mmol)，常温搅拌下加入4,6-二氯烟酸甲酯100g(485mmol)，搅拌溶清后，冰水浴冷却至10℃，然后，慢慢加入4-甲氧基苄胺93g(679mmol)，10℃搅拌反应1小时后，撤去冰水浴，自然升温至室温，反应过夜。次日，TLC检测原料反应完全，减压蒸馏反应混合物，残余物倒入1kg冷水中，用乙酸乙酯萃取3次(600mL*3)，合并有机相，饱和食盐水清洗(500mL*1)，无水硫酸钠干燥(100g)，脱溶，甲基叔丁基醚重结晶，得到类白色固体6-氯-4-(4-甲氧基苄基氨基)烟酸甲酯113g，收率89％。
2、4-氨基烟酸甲酯的合成
10L反应瓶，加入甲醇3L和三氟醋酸2L，搅拌下加入步骤1制备得到的6-氯-4-(4-甲氧基苄基氨基)烟酸甲酯1000g(3260mmol)，然后，缓慢升温至50℃，分批加入锌粉530g(8154mmol)，控制温度不高于60℃，加毕60℃保温反应过夜，次日，TLC检测原料反应完全，反应混合液冷却到30℃，过滤去除不溶物，滤液减压蒸干，残余物倒入4kg冰水中，用质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液调pH至7-8，控制温度不高于20℃；然后，用乙酸乙酯萃取3次(2L*3)，合并有机相，饱和食盐水清洗(1L*1)，无水硫酸钠干燥(300g)，脱溶，得到淡黄色固体4-氨基烟酸甲酯426g，收率86％。
3、4-氨基烟酸的合成
1L四口瓶，加入冷水300mL，搅拌下加入氢氧化钠32g(800mmol)，冰水浴冷却至20℃，然后，慢慢加入步骤2制备得到的4-氨基烟酸甲酯100g(657mmol)，加毕，20℃保温反应过夜，次日，TLC检测原料反应完全；用6N的盐酸调pH至4，冰水浴冷却至5℃搅拌1小时，形成沉淀，过滤，烘干得到淡黄色固体4-氨基烟酸87g，收率96％，核磁共振图见图1。1HNMR(DMSO-d6)δ6.93(s,1H),δ7.95(d J＝1.0Hz,1H),δ8.55(dd J＝3.5Hz,1H)
实施例2
1、6-氯-4-(4-甲氧基苄基氨基)烟酸甲酯的合成
250mL四口瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺100mL，三乙胺67.5g
(667mmol)，常温搅拌下加入4,6-二氯烟酸甲酯46g(223mmol)，搅拌溶清后，冰水浴冷却至10℃，然后，慢慢加入苄胺26.3g(246mmol)，10℃搅拌反应1小时后，撤去冰水浴，自然升温至室温反应过夜。次日，TLC检测原料反应完全，减压蒸馏反应混合物，残余物倒入0.5kg冷水中，用乙酸乙酯萃取3次(300mL*3)，合并有机相，饱和食盐水清洗(400mL*1)，无水硫酸钠干燥(100g)，脱溶，甲基叔丁基醚重结晶，得到类白色固体6-氯-4-(4-甲氧基苄基氨基)烟酸甲酯54g，收率87％。
2、4-氨基烟酸甲酯的合成
1L反应瓶，加入甲醇300mL和三氟醋酸250mL，搅拌下加入步骤1制备得到的4-(苄氨基)-6-氯烟酸甲酯100g(361mmol)，然后，缓慢升温至50℃，分批加入锌粉59g(908mmol)，控制温度不高于60℃，加毕60℃保温反应过夜，次日，TLC检测原料反应完全，反应混合液冷却到30℃，过滤去除不溶物，滤液减压蒸干，残余物倒入0.5kg冰水中，用质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液调pH至7-8，控制温度不高于20℃；然后，用乙酸乙酯萃取3次(300mL*3)，合并有机相，饱和食盐水清洗(400mL*1)，无水硫酸钠干燥(100g)，脱溶，得到淡黄色固4-氨基烟酸甲酯体45g，收率82％。
3、4-氨基烟酸的合成
1L四口瓶，加入冷水400mL，搅拌下加入氢氧化钠40g(1000mmol)，冰水浴冷却至20℃，然后，慢慢加入步骤2制备得到的4-氨基烟酸甲酯(100g，657mmol)，加毕，40℃保温反应过夜，次日，TLC检测原料反应完全；用6N的盐酸调pH至4，冰水浴冷却至5℃搅拌1小时，形成沉淀，过滤，烘干得到淡黄色固体4-氨基烟酸82g，收率90％。
实施例3
1、6-氯-4-(4-甲氧基苄基氨基)烟酸甲酯的合成
1L四口瓶，加入乙腈250mL，三乙胺70g(692mmol)，常温搅拌下加入4,6-二氯烟酸甲酯100g(485mmol)，搅拌溶清后，冰水浴冷却至10℃，然后，慢慢加入4-甲氧基苄胺93g(679mmol)，10℃搅拌反应1小时后，撤去冰水浴，升温至50℃反应过夜。次日，TLC检测原料反应完全，减压蒸馏反应混合物，残余物倒入0.5kg冷水中，用乙酸乙酯萃取3次(300mL*3)，合并有机相，饱和食盐水清洗(400mL*1)，无水硫酸钠干燥(100g)，脱溶，甲基叔丁基醚重结晶，得到类白色固体6-氯-4-(4-甲氧基苄基氨基)烟酸甲酯95g，收率78％。
2、4-氨基烟酸甲酯的合成
1L反应瓶，加入甲醇300mL和三氟醋酸150mL，搅拌下加入步骤1制备得到的4-(苄氨基)-6-氯烟酸甲酯100g(326mmol)，然后，缓慢升温至50℃，分批加入锌粉53g(815mmol)，控制温度不高于60℃，加毕60℃保温反应过夜，次日，TLC检测原料反应完全，反应混合液冷却到30℃，过滤去除不溶物，滤液减压蒸干，残余物倒入0.5kg冰水中，用质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液调pH至7-8，控制温度不高于20℃；然后，用乙酸乙酯萃取3次(300mL*3)，合并有机相，饱和食盐水清洗(400mL*1)，无水硫酸钠干燥(100g)，脱溶，得到淡黄色固体4-氨基烟酸甲酯41g，收率75％
3、4-氨基烟酸的合成
1L四口瓶，加入冷水300mL，搅拌下加入氢氧化锂-水合物33g(786mmol)，冰水浴冷却至20℃，然后，慢慢加入步骤2制备得到的4-氨基烟酸甲酯100g(657mmol)，加毕，50℃保温反应过夜，次日，TLC检测原料反应完全；用6N的盐酸调pH至4，冰水浴冷却至5℃搅拌1小时，形成沉淀，过滤，烘干得到淡黄色固体76g，收率83％。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围。应当指出的是，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附要求为准。
Claims (15)
1.一种4-氨基烟酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线如下：
(1)化合物Ⅰ经化合物Ⅱ4-位氨基化得到化合物Ⅲ；
(2)化合物Ⅲ经氨基脱保护得到化合物IV；
(3)化合物IV经水解得到化合物Ⅴ；
所述R1为直链或支链C1-C6的饱和或不饱和烷基、C1-C6的饱和或不饱和环烷基；
所述R2为取代或未取代的苯基或吡啶基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)为化合物Ⅰ加入至含有三乙胺的溶剂(1)中，溶清后，冰水浴冷却至10℃，加入化合物Ⅱ，10℃搅拌反应1小时后，撤去冰水浴，升温至T1反应，反应完全后减压蒸馏，倒入冷水中，萃取合并有机相，清洗，干燥，脱溶，重结晶，得到化合物Ⅲ。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂(1)为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的T1的温度为10℃-120℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和三乙胺的物质的量比为1：1-2：1-3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)为将步骤(1)制备得到的化合物Ⅲ加入含酸的溶剂(2)中，搅拌下升温至T2，加入还原剂，控制温度不高于T3；然后，T3保温反应至反应完全后，冷却到T4，过滤，滤液减压蒸干，倒入冰水中，调pH至7-8，控制温度不高于20℃；然后，萃取合并有机相，清洗，干燥，脱溶，得到化合物IV。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的溶剂(2)为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的T2的温度为10℃-80℃；T3的温度为20℃-100℃；T4的温度为-10℃-60℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的还原剂为氢气、锌粉、铁粉中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)为将步骤(2)制备得到的化合物Ⅳ，在温度T5下，加入到碱性溶液中，加毕，T6保温反应，反应完全后，调节pH，冰水浴冷却至5℃搅拌1小时，形成沉淀，过滤，烘干，得到化合物V。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的T5的温度为0℃-50℃；T6的温度为10℃-100℃。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的一种或多种。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的化合物Ⅳ与碱性溶液的物质的量比为1：1-5。
14.权利要求1-13任一项所述的制备方法的应用，其特征在于，所述应用包括在制备4-氨基烟酸或其类似物，及药学上可以接受的载体和/或赋形剂中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述类似物为4-氨基烟酸的衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体和/或其立体异构体。
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| US20030073707A1 (en) * | 2001-06-12 | 2003-04-17 | Walker Daniel Patrick | Quinuclidine-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease |
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2023
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