CN117500813A - 芳基氧膦类化合物 - Google Patents

Abstract

一类芳基氧膦类化合物。具体的，涉及一类通式(1)所示的化合物及其制备方法，及通式(1)化合物及其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐作为EGFR抑制剂在抗肿瘤等EGFR相关疾病的药物制备中的用途。

Description

芳基氧膦类化合物

本申请要求申请日为2021年6月17日的中国申请CN202110672233.6的优先权。本申请引用上述中国申请的全文。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体而言，涉及一类新型芳基氧膦类化合物，及其制备方法和该类化合物作为EGFR抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，每年全球新发肺癌病例数约在160万，因肺癌导致的死亡患者每年约在140万。而其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％左右(Nature,2018,553,446–454)。

EGFR蛋白家族是一类蛋白激酶，负责传导促有丝分裂信号，在生长发育中发挥了重要的作用。大量的体外肿瘤细胞，动物模型以及人类肿瘤样本的分析和研究表明EGFR家族蛋白的突变导致人类肿瘤发展，是多种癌症发生和发展的重要诱因之一。因此靶向和抑制EGFR突变蛋白的活性是治疗相关肿瘤的重要手段。

研究显示EGFR基因突变在大约12到47％的非小细胞肺癌中能够被发现。在非小细胞肺癌中，两类最常见的EGFR基因突变为外显子19缺失(del19)和在外显子21中的L858R错译(L858 missense mutation)突变。这两类突变会导致EGFR蛋白不依赖配体而持续激活。虽然具有EGFR蛋白Del19或L858R突变的NSCLC患者对于EGFR蛋白激酶抑制剂(EGFR TKI)例如erlotinib、gefitinib、afatinib或osimertinib的靶向治疗更为敏感，能够在临床上获得较高的(60-85％左右)的客观缓解率(objective response rate,ORR)，但是这一响应通常不会持续太久，大多数使用第一代或第二代EGFR TKIs的患者会在约11个月时发生疾病进展。耐药分析显示在大约50-70％耐药患者中，耐药分子机制是EGFR基因获得第二种突变，称为T790M突变(T790M+)(Cancer Discov.2012,2,872-5)。这一二次突变使第一代和第二代EGFR TKIs对于突变肿瘤细胞失去抑制活性。

Osimertinib作为第三代共价EGFR TKI，被开发用来治疗具有EGFR del19和L858R突变并伴随或不伴随T790M突变的肿瘤。虽然osimertinib针对T790M突变导致的耐药具有较高的响应率，然而，大约70％的患者最终也会发生耐药，疾病会在大约10个月后再次进展(Lung Cancer.2017,108,228-231)。对第三代EGFR TKI耐药的分子机制研究 显示，在大约20-40％经历osimertinib治疗并复发的病人中，一个主要的耐药机制是EGFR基因获得第三重突变，即C797S突变。而且，在经过第三代EGFR TKI治疗后，具有EGFR del19/L858R T790M C797S突变体的患者已不能再对第一代、第二代或第三代EGFR TKIs响应。2015年Thress等人首次报道了基于15例患者对于osimertinib的耐药分析，发现其中约有40％的耐药由C797S突变而来(Nature Medicine,2015,21,560-562)。2017年ASCO，Piotrowska和周彩存各报道了23例和99例患者耐药分析，两者的分析结果都显示大约有22％左右的耐药由C797S突变引起。所以靶向抑制EGFR del19/L858R T790M C797S突变能够克服osimertinib耐药，但目前还未有上市的EGFR TKI能够抑制EGFR del19/L858R T790M C797S突变体，所以研究和发现第四代EGFR TKI来满足这一尚未被满足的临床需求非常迫切。

EGFR del19/L858R T790M C797S突变体作为经第三代EGFR TKI治疗后新浮现的EGFR突变体，目前的研究还不是很多。目前只有少数第四代EGFR TKI被报道能够抑制EGFR del19/L858R T790M C797S突变体。比如Boehringer Ingelheim报道了一类大环化合物BI-4020具有抗EGFR del19/L858R T790M C797S突变体活性以及体内抗肿瘤活性(J Med Chem.2019,62,10272-10293)。而专利WO2019/015655中，报道了一类芳基磷氧化合物具有抗EGFR del19/L858R T790M C797S突变体活性以及体内抗肿瘤活性。其通式Y及专利中实施例代表化合物41结构如下(式中各符号的定义请参照该专利)：

目前，研究和发现具有针对EGFR del19/L858R T790M C797S突变活性好的化合物存在迫切的需求。

发明内容

本发明提供了一种通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

通式(1)中：

R ¹为-Cl或-Br；

R ²和R ³各自独立地为-H、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基；

R ⁴和R ⁵各自独立地为-H、卤素、-CN、-S(O) ₂R ⁸、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、卤素、-R ⁸、-OH、-(CH ₂) _nOR ⁸、-(CH ₂) _nNR ⁸R ⁹、-OR ⁸、-NR ⁸R ⁹、-CN、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ⁹C(O)R ⁸、-NR ⁹S(O) ₂R ⁸、-S(O) _pR ⁸和-S(O) ₂NR ⁸R ⁹；或R ⁴和R ⁵与其连接的原子能够共同组成一个6元芳基或(5-6元)杂芳基，其中所述6元芳基或(5-6元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、-CD ₃、卤素、-R ⁸和-OR ⁸；

R ⁶为-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、卤素、-R ⁸、-OH、-(CH ₂) _nOR ⁸、-(CH ₂) _nNR ⁸R ⁹、-OR ⁸、-NR ⁸R ⁹、-CN、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ⁹C(O)R ⁸、-NR ⁹S(O) ₂R ⁸、-S(O) _pR ⁸和-S(O) ₂NR ⁸R ⁹；

R ⁷为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、卤素、-R ⁸、-OH、-(CH ₂) _nOR ⁸、-(CH ₂) _nNR ⁸R ⁹、-OR ⁸、-NR ⁸R ⁹、-CN、-C(O)NR ⁸R ⁹、 -NR ⁹C(O)R ⁸、-NR ⁹S(O) ₂R ⁸、-S(O) _pR ⁸和-S(O) ₂NR ⁸R ⁹；

R ⁸和R ⁹各自独立地为-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或(C3-C14)环烷基；和

p为0、1或2的整数，n为0、1、2或3的整数，m为0、1、2或3的整数。

在另一优选例中，其中所述通式(1)中，R ²和R ³各自独立地为-H、-F、-Cl、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C6)环烷基。

在另一优选例中，其中所述通式(1)中，R ²和R ³各自独立地为：-H、-F、-Cl、-CN、-CH ₃、-CF ₃或 R ²和R ³各自独立优选为-H、-F或-CH ₃。

在另一优选例中，其中所述通式(1)中，R ⁴和R ⁵各自独立地为-H、-F、-Cl、-CN、-S(O) ₂CH ₃、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、-F、-Cl、-CH ₃、-OH、-OCH ₃、-CN；或R ⁴和R ⁵与其连接的原子能够共同组成一个6元芳基或(5-6元)杂芳基，其中所述6元芳基或(5-6元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、-F、-Cl、-CH ₃和-OCH ₃。

在另一优选例中，其中所述通式(1)中，结构单元 为：

优选为

在另一优选例中，其中所述通式(1)中，R ⁶为-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基；其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、-F、-Cl、-CH ₃、-OH、-OCH ₃、-CN。

在另一优选例中，其中所述通式(1)中，R ⁶为：-H、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或 R ⁶优选为-CH ₂CH ₃或 R ⁶更优选为-CH ₂CH ₃。

在另一优选例中，其中所述通式(1)中，R ⁷为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C5)环烷基、芳基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基；其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C5)环烷基、芳基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、-F、-Cl、-CH ₃、-OH、-OCH ₃、-CN。

在另一优选例中，其中所述通式(1)中，R ⁷为：-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CF ₃或 R ⁷优选为-CH ₃；m优选为2或3。

在各种不同实施方式中，本发明代表性化合物具有以下结构之一：

本发明的另一个目的是提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂，以及本发明通式(1)化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。

本发明的再一个目的提供了本发明的通式(1)所示的化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或上述药物组合物用于制备治疗、调节或预防与EGFR突变相关疾病的药物中的应用。

本发明的再一个目的还提供治疗EGFR突变相关疾病的方法，包括对受试者给与治疗有效量本发明通式所述(1)化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物或上述药物组合物。

通过合成和仔细研究了多类涉及具有EGFR抑制作用的新化合物，相比较WO2019015655A1中的代表化合物41，发明人发现在通式(1)化合物中，化合物意外地具有更强的EGFR(del19/T790M/C797S)、EGFR(L858R/T790M/C797S)、EGFR(del19/T790M)和EGFR(L858R/T790M)抑制活性，并且在小鼠的体内药代动力学实验中，本发明化合物口服意外地具有更高的Cmax。

应理解，本发明的前述一般性描述和以下详细描述都是示例性和说明性的，旨在提供对所要求保护的本发明的进一步说明。

化合物的合成

下面具体地描述本发明通式(1)化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。

以上说明的通式(1)化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。用于化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 ^th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 ^th Ed.，Vols.A和B(Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3 ^rd Ed.，(Wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。

一方面，本文所述的化合物根据工艺中公知的方法。然而方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制 得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。一方面，本发明还提供了一种所述的通式(1)所示化合物的制备方法，其中通式(1)化合物可采用下列一般反应流程1制备：

一般反应流程1

通式(1)化合物可根据一般反应流程1制备，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R ⁶、R ⁷、m和p如上文中所定义，H表示氢，Cl表示氯。如一般反应流程1所示,化合物1-1和 在碱性条件下反应生成化合物1-2，化合物1-2和化合物1-3在酸性条件下反应生成目标化合物1-4。

化合物的进一步形式

“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。

术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过通式(1)化合物与酸反应获得，如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。

应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。通式(1)化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。举例 说明，通式(1)化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便的制得，使用的有机溶剂包括但不限于，四氢呋喃、丙酮、乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。总之，对于在此提供的化合物和方法为目的，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。

在其他具体实施例中，通式(1)化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，通式(1)化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射线衍射光谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶型、光和电的性质、稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。

在另一个方面，通式(1)化合物可能存在手性中心和/或轴手性，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式、和顺反异构体的形式出现。每个手性中心或轴手性将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。

本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( ³H)、碘-125( ¹²⁵I)和C-14( ¹⁴C)。又例如，可用重氢取代氢原子形成氘代化合物，氘与碳构成的键比普通氢和碳构成的键更坚固，相比于未氘代药物，通常氘代药物具有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物体内半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包含在本发明的范围之内。

术语

如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。

除非另有规定，“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。如本文所用，“烷基”包括未取代和取代的烷基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷基。优选的烷基选自CH ₃、CH ₃CH ₂、CF ₃、CHF ₂、CF ₃CH ₂、CF ₃(CH ₃)CH、 ⁱPr、 ⁿPr、 ⁱBu、 ⁿBu或 ^tBu。

除非另有规定，“环烷基”是指非芳香族烃环系统(单环、双环或多环)，如果碳环含有至少一个双键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环烯基”，或如果碳环含有至少一个三键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环炔基”。环烷基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环)基团和螺环。在一些实施方案中，环烷基为单环的。在一些实施方案中，环烷基为单环的或双环的。环烷基的成环碳原子可以任选地被氧化以形成氧代或硫离子基。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基含有0、1或2个双键。在一些实施方案中，环烷基含有1或2个双键(部分不饱和环烷基)。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基稠合。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基、环烷基和杂环烷基稠合。在一些实施方案中，环烷基可以与芳基和杂环烷基稠合。一些实施方案中，环烷基可以与芳基和环烷基稠合。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环已二烯基、环庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]己烷基等等。

除非另有规定，“芳基”指碳氢芳香基团，芳基是单环或多环的，例如单环芳基环与一个或多个碳环芳香基团稠和。芳基的例子包括但不限于，苯基、萘基和菲基。

除非另有规定，“杂芳基”指含有一个或多个杂原子(O、S或N)的芳香基团，杂芳基是单环或多环的。例如单环杂芳基环与一个或多个碳环芳香基团或其它单环杂环烷基基团稠和。杂芳基的例子包括但不限于，吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、1H-吡咯[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯[3,2-c]吡啶基和1H-吡咯[2,3-b]吡啶基。

除非另有规定，“杂环烷基”指非芳香族环或环系统，其可以任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自硼、磷、氮、硫、氧和磷的杂原子环成员。如果杂环烷基含有至少一个双键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环烯基”，或如果杂环烷基含有至少一个三键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环炔基”。杂环烷基可以包括单环、双环、螺环或多环(例如具有两个稠合或桥接环)环系统。在一些实施例中，杂环烷基为具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地氧化以形成氧代或硫离子基或其他氧化键(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)，或氮原子可以季铵化。杂环烷基可以经由成环碳原子或成环杂原子而连接。在一些实施例中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施例中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环 烷基环稠合(即，与其共用键)的芳香族环的部分，例如哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯或噻吩基等的苯并衍生物。含有稠合芳香族环的杂环烷基可以经由任何成环原子，包括稠合芳香族环的成环原子而连接。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氮杂环庚基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、N-吗啉基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、奎宁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、N-甲基哌啶基、四氢咪唑基、吡唑烷基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、咪唑啉酮基、乙内酰脲基、二氧戊环基、邻苯二甲酰亚胺基、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基、1,4-二氧六环基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-S-氧化物基、硫代吗啉-S,S-氧化物基、哌嗪基、吡喃基、吡啶酮基、3-吡咯啉基、噻喃基、吡喃酮基、四氢噻吩基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、吲哚啉基、

除非另有规定，“卤素”(或卤代基)是指氟、氯、溴或碘。在基团名前面出现的术语“卤代”(或“卤素取代”)表示该基团是部分或全部卤代，也就是说，以任意组合的方式被F，Cl，Br或I取代，优选被F或Cl取代。

“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

取代基“-O-CH ₂-O-”指该取代基中二个氧原子和杂环烷基、芳基或杂芳基二个相邻的碳原子连接，比如：

当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH ₂) ₀-，表示该连接基团为单键。

当其中一个变量选自化学键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如X-L-Y中L代表化学键时表示该结构实际上是X-Y。

术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。例如，环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基是六元环，环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五元环。

术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。

除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对构型， 用直形实线键 和直形虚线键 表示立体中心的相对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键 或用波浪线 表示直形实线键 或直形虚线键

除非另有说明，用 表示单键或双键。

特定药学及医学术语

术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。

术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。如本文所用，某一化合物或药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或间歇给药，可以归因于或与给药有关的情况。

“活性成分”指通式(1)所示化合物，以及通式(1)化合物的药学上可接受的无机或有机盐。本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心(手性中心或轴手性)，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。

“化合物(compound)”、“组合物(composition)”、“药剂(agent)”或“医药品(medicine or medicament)”等词在此可交替使用，且都是指当施用于个体(人类或动物)时，能够透过局部和/或全身性作用而诱发所亟求的药学和/或生理反应的一种化合物或组合物。

“施用(administered、administering或、administration)”一词在此是指直接施用所述的化合物或组合物，或施用活性化合物的前驱药(prodrug)、衍生物(derivative)、或类似物(analog)等。

虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本领域技术人员的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解 此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其它相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随权利要求书所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与采用一般进位法所得到的数值。

除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本领域技术人员所理解的惯用的意义相同。此外，在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词时亦涵盖该名词的单数型。

治疗用途

本发明提供了使用本发明通式(1)化合物或药物组合物治疗疾病的方法，包括但不限于涉及EGFR突变的病况(例如癌症)。

在一些实施例中，提供了用于癌症治疗的方法，该方法包括给予有需要的个体有效量的任何前述的包括结构通式(1)化合物的药物组合物。在一些实施例中，癌症由EGFR突变介导。在其它实施例中，该癌症是肺癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、尿路上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、间皮瘤或所有癌症转移。

给药途径

本发明的化合物及其药学上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。

“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能与本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型 中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～ 2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

具体实施方式

在下面的说明中将会详细阐述上述化合物、方法、药物组合物的各个具体方面、特性和优势，使本发明的内容变得十分明了。在此应理解，下述的详细说明及实例描述了具体的实施例，仅用于参考。在阅读了本发明的说明内容后，本领域的技术人员可对本发明作各种改动或修改，这些等价形势同样落于本申请所限定的范围。

所有实施例中， ¹H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。

本发明采用下述缩略词：CDCl ₃代表氘代氯仿；DMSO-d ₆代表氘代二甲基亚砜；CD ₃OD代表氘代甲醇；t-BuOH代表叔丁醇；EtOAc代表乙酸乙酯；Hexane代表正己烷；DCM代表二氯甲烷；MeOH代表甲醇；ACN代表乙腈；1,4-Dioxane代表1,4-二氧六环；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；AcOH代表乙酸；THF代表四氢呋喃；DMSO代表二甲亚砜；hr代表小时；min代表分钟；ICl代表氯化碘；KOAc代表醋酸钾；K ₃PO ₄代表磷酸钾；Cs ₂CO ₃代表碳酸铯；K ₂CO ₃代表碳酸钾；LiHMDS代表双(三甲基硅基)氨基锂；MS代表质谱；MsOH代表甲磺酸；CSA代表樟脑磺酸；NMR代表核磁共振；Pd/C代表钯碳；Pd(OAc) ₂代表醋酸钯；Pd(dppf) ₂Cl ₂代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；Pd(dtbpf)Cl ₂代表二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)；NaBH(OAc) ₃代表三乙酰氧基硼氢化钠；TFA代表三氟乙酸；FA代表甲酸；TEA代表三乙胺；TLC代表薄层色谱；Prep-HPLC代表制备级高效液相色谱；XPhos代表2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯；Xantphos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。

实施例1 化合物1的合成

步骤1：化合物int_1-2的合成

100mL单口瓶中加入int_1-1(5g,13.4mmol)，乙烯基氟硼酸钾(2.154g,16.08mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(490mg,0.67mmol)，磷酸钾(7.1g,33.49mmol)，DMF(50mL)和水(10mL)，混合溶液在氩气保护下95℃反应约3小时。LC-MS监测完成，混合液浓缩，残留物用100-200目硅胶柱纯化(Hexane:EtOAc＝3:0至3:1至2:1)得到黄色固体产物(4.3g,收率:100％)。

ESI-MS m/z:321[M+H] ⁺

步骤2：化合物int_1-3的合成

500mL单口瓶中加入int_1-2(4.3g,13.4mmol)，MeOH(50mL)，DCM(5mL)，10％Pd/C(500mg,wt＝55％)，混合液氢气置换3次，后在常温常压下搅拌氢化反应20小时。LC-MS检测反应完全后，混合液经硅藻土过滤，滤饼用甲醇淋洗，滤液浓缩至干，得棕色油状产物(3.73g,收率:95％)。

ESI-MS m/z:293[M+H] ⁺

步骤3：化合物int_1-4的合成

100mL单口瓶中加入int_1-3(1g,3.42mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，稀盐酸(20mL,0.5M水溶液)，氩气保护下升温至回流反应约1.5小时。LC-MS检测反应完全后，混合液冷却后，用饱和碳酸钠溶液调pH至8～9，乙酸乙酯(30mL*2)萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，得淡黄色固体产物(660mg,收率:78％)。

ESI-MS m/z:249[M+H] ⁺

步骤4：化合物int_1-5的合成

100mL单口瓶中加入int_1-4(440mg,1.77mmol)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(330mg,1.77mmol)，DCM(20mL)和冰乙酸(160mg,2.66mmol)，混合液氩气保护下室温搅拌反应约1小时后，加入NaBH(OAc) ₃(564mg,2.66mmol)，混合液室温搅拌反应过夜。LC-MS检测反应完成后，混合液加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌，分液，水相再用DCM(30mL*2)萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩至干，得棕色油状物(740mg)。

ESI-MS m/z:319[M-Boc+H] ⁺

步骤5：化合物int_1-6的合成

100mL单口瓶中加入int_1-5(740mg,1.77mmol)，DCM(10mL)，TFA(3mL)，氩气保护下室温搅拌反应约2小时。LC-MS检测反应完全后，混合液浓缩，残留物柱层析纯化得产物(562mg,收率:99.7％)。

ESI-MS m/z:319[M+H] ⁺

步骤6：化合物int_1-7的合成

100mL单口瓶中加入int_1-6(562mg,1.76mmol)，MeOH(10mL)，(甲基磺酰基)乙烯(188mg,1.77mmol)，氩气保护下室温搅拌反应48小时。LC-MS检测有产物，混合物浓缩得到粗品，粗品经柱层析纯化得棕色油状产物(40mg,收率:5.3％)。

ESI-MS m/z:425[M+H] ⁺

步骤7：化合物int_1-9的合成

int_1-8(100mg,0.69mmol)溶于乙酸(2ml)，10℃滴加一氯化碘(144.4mg,0.90mmol)的乙酸(1mL)溶液。自然升至室温搅拌2小时。TLC检测显示反应完毕。将反应液倾倒至30克碎冰中，搅拌10分钟。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(1ml)，室温搅拌5分钟。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，残留物柱层析得浅黄色固体(80mg,收率：42.9％)。

MS(ESI):272[M+H] ⁺.

步骤8：化合物int_10的合成

int_1-9(11g,40.58mmol)，二甲基氧化膦(6.33g,81.16mmol)，Cs ₂CO ₃(26.4g,81.2mmol)，醋酸钯(1.82g,8.12mmol)，XPhos(2.35g,4.06mmol)悬浮于DMF(200mL)。氩气保护 下105℃搅拌3小时。LCMS监测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱梯度：DCM/MeOH＝50:1)纯化。得到目标产物为黄色固体(6.3g,收率：70.2％)。 ¹H NMR:(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H),7.04(dd,J＝4.1,9.2Hz,1H),2.05(s,3H),2.01(s,3H)；MS(ESI):222[M+H] ⁺.

步骤9：化合物int_12的合成

int_1-10(6.3g,28.5mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)，氩气保护下，0℃滴加LiHMDS四氢呋喃溶液(34.18ml,34.18mmol,1M)。0℃搅拌10分钟后加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(7.14g,31.3mmol)，自然升至室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，残留物柱层析得到目标产物为黄色固体(5.06g,收率：43.1％)。

¹H NMR:(400MHz,CDCl ₃)δ＝13.10(s,1H),9.05(dd,J＝4.1,9.4Hz,1H),8.84(d,J＝1.8Hz,1H),8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.29(d,J＝9.5Hz,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H)；MS(ESI):412[M+H] ⁺.

步骤10：化合物1的合成

室温下，将int_1-7(40mg,0.094mmol)和int_1-12(39mg,0.094mmol)加入到叔丁醇(5 mL),再滴加甲磺酸(36mg,0.38mmol)，并使反应混合物在80℃下反应过夜，LCMS监测反应完全，减压浓缩，然后粗产物经Prep-HPLC(0.1％TFA)分离纯化，得到目标产物为黄色固体(13mg,收率:17.3％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl ₃)δ12.49(s,1H),8.97(dd,J＝9.5,4.1Hz,1H),8.74(dd,J＝16.4,1.9Hz,2H),8.27(d,J＝0.9Hz,1H),8.08(d,J＝9.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.38(s,1H),6.64(s,1H),3.85(d,J＝0.9Hz,3H),3.17(t,J＝6.5Hz,2H),3.10(d,J＝11.5Hz,2H),3.03(s,3H),2.94(t,J＝6.5Hz,2H),2.68(t,J＝11.4Hz,10H),2.51(q,J＝7.5Hz,3H),2.12(dd,J＝14.3,0.9Hz,6H),1.99(s,2H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H).

ESI-MS m/z:800[M+H] ⁺

实施例2 化合物16的合成

步骤1：化合物int_16-2的合成

将int_16-1(2.0g,7.14mmol)、二甲基氧化膦(790mg，10.1mmol)、乙酸钾(1.32g，13.5mmol)，醋酸钯(120mg，532μmol)，Xantphos(312mg，539μmol)溶于25mL二氧六环中。氩气保护下加热回流搅拌4小时。LC-MS监测反应完全，已无原料剩余。反应液减压浓缩除去部分溶剂后，加入水和DCM稀释，用DCM萃取3次，合并有机相，无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析纯化(SiO ₂，MeOH/DCM＝0-2％)纯化。得到目标产物为淡黄色固体(1.07g,收率64.3％)。

ESI-MS m/z:248[M+H] ⁺

步骤2：化合物int_16-3的合成

将int_16-2(970mg，3.91mmol)，环丙基硼酸(404mg，4.70mmol)，Pd(dtbpf)Cl ₂(250mg，390μmol)，磷酸钾(1.66g，7.82mmol)溶于15mL二氧六环和3mL水的混合溶液中。氩气保护下加热回流搅拌7小时。LC-MS监测反应完全，已无原料剩余。反应液减压浓缩除去部分溶剂后，加入水和DCM稀释，用DCM萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析纯化(SiO ₂，MeOH/DCM＝0-3.3％)纯化。得到产物为白色固体(400mg,收率46.7％)。

ESI-MS m/z:210[M+H] ⁺

步骤3：化合物int_16-4的合成

将int_16-3(400mg,1.91mmol)溶于10mL超干THF中，在氩气保护下于-10℃缓缓滴加双(三甲硅基)氨基锂溶液(1 M in THF，2.9mL)。于-10℃搅拌10分钟后加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(523mg，2.29mmol)，自然升至室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，残留物打浆纯化后得到产物为黄色固体(340mg，收率44.4％)。

ESI-MS m/z:400[M+H] ⁺

步骤4：化合物16的合成

将int_16-4(100mg，250μmol)，int1_1-12(106mg，250μmol)和甲磺酸(292mg，2000μmol)溶于10mL叔丁醇中。在氩气保护下于80℃反应过夜。LC-MS监测反应基本完全，少量原料剩余。反应液加入稀盐酸调pH至2，用EA洗有机相2次，水相用氢氧化钠调pH至10，DCM萃取。减压浓缩除去溶剂，残留物通过Prep-HPLC(0.1％FA)纯化。然后通过TLC制备(DCM/MeOH＝20/1)进一步纯化后得到目标产物为黄色固体(40mg，产率36.1％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ9.20(s,1H),8.43(s,1H),7.61–7.47(m,3H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(s,1H),3.82(s,3H),3.29–3.24(m,2H),3.01(s,5H),2.67(d,J＝13.8Hz,5H),2.59(q,J＝7.5Hz,10H),2.13–2.03(m,1H),2.02–1.80(m,2H),1.69(dd,J＝18.6,13.6Hz,6H),1.38(s,2H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H),1.12–1.03(m,2H),0.84–0.80(m,2H).

ESI-MS m/z:788[M+H] ⁺

实施例3 化合物17的合成

步骤1：化合物int_17-2的合成

将int_1-1(3.55g，9.51mmol)、int_17-1(2.07g，9.94mmol)、Pd(dppf) ₂Cl ₂(665mg，0.95mmol)和碳酸钾(2.57g，18.6mmol)加入到60mL二氧六环和15mL水的混合溶液中。氩气保护下加热回流过夜。LC-MS监测反应完全，已无原料剩余。反应液减压浓缩除去部分溶剂后，加入水和DCM稀释，用DCM萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过柱层析纯化(SiO ₂，MeOH/DCM＝0-2％)纯化。得到中间体为白色固体(2.91g,收率82.0％)。

ESI-MS m/z:375[M+H] ⁺

步骤2：化合物int_17-3的合成

将int_17-2(2.91g，7.72mmol)、氯化铵(871mg，15.5mmol)和铁粉(1.30g，23.2mmol)溶于35mL乙醇和7mL水的混合溶液中。加热回流反应过夜。TLC监测反应完全，已无原料剩余，且有新点生成。过滤，滤液减压浓缩除去部分溶剂后，加入水和DCM稀释，用DCM萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到产物为黑色固体(2.54g，收率95.5％)。

ESI-MS m/z:345[M+H] ⁺

步骤3：化合物int_17-4的合成

将int_17-3(1.56g，4.53mmol)加入10mL稀盐酸(2 M in water)和50mL二氧六环的混合溶液中，加热回流过夜。LC-MS监测反应完全，已无原料剩余。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用EA萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物为黑色粘稠液体(676mg，产率49.7％)。

ESI-MS m/z:301[M+H] ⁺

步骤4：化合物int_17-5的合成

将int_17-5(100mg，330μmol)、N-Boc哌嗪(74mg，400μmol)、HOAc(24mg，400μmol)和TEA(40mg，400μmol)溶于DCM中，室温搅拌1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，1.00mmol)，室温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，已无原料剩余。反应液减压浓缩除去溶剂后，加入水和乙腈稀释，上述混合物通过快速制备液相色谱纯化(ACN/1‰TFA水溶液＝5％-20％)纯化。冻干后得到目标产物的三氟乙酸盐为黑色固体(120mg,收率62.2％)。

ESI-MS m/z:371[M+H-Boc] ⁺

步骤5：化合物int_17-6的合成

将int_17-5(120mg，205μmol)溶于2mL氯化氢/二氧六环(4 M)和2mL甲醇的混合溶液中，室温搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，已无原料剩余。反应液通过快速制备液相色谱纯化(ACN/1‰TFA水溶液＝5％-10％)纯化。冻干后得到产物的三氟乙酸盐为黑色固体(80mg,收率79.8％)。

ESI-MS m/z:371[M+H] ⁺

步骤6：化合物int_17-7的合成

将int_17-6(80mg，165μmol)，TEA(50μL)和(甲基磺酰基)乙烯(40mg，380μmol)溶于3mL甲醇。室温反应2小时。LC-MS监测反应完全，已无原料剩余。反应液通过快速制 备液相色谱纯化(ACN/1‰TFA水溶液＝5％-25％)纯化。萃取后得到产物为黑色固体(32mg,收率40.7％)。

ESI-MS m/z:477[M+H] ⁺

步骤7：化合物int_17-8的合成

将int_17-8(4.5g，16.2mmol)、铁粉(2.8g，48.6mmol)和氯化铵(1.9g，32.4mmol)加入12mL水和60mL乙醇的混合溶液中，加热回流5小时。LC-MS监测反应完全，已无原料剩余。过滤，用乙醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩除去大部分溶剂后，加入水稀释，用DCM萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到产物为淡黄色固体(3.4g，收率84.8％)。

ESI-MS m/z:248[M+H] ⁺

步骤8：化合物int_17-10的合成

将int_17-9(355mg，1.44mmol)、二甲基氧化膦(168mg，2.16mmol)、磷酸钾(630mg，2.88mmol)，醋酸钯(32mg，144μmol)，Xantphos(166mg，288μmol)溶于10mL二氧六环中。氩气保护下回流反应过夜。LC-MS监测反应完全，已无原料剩余。反应液减压浓缩除去大部分溶剂后，加入水和甲醇稀释，上述混合物通过快速制备液相色谱纯化(ACN/1‰TFA水溶液＝5％-35％)纯化。得到关键产物的三氟乙酸盐为白色固体(381mg,收率85.2％)。

ESI-MS m/z:198[M+H] ⁺

步骤9：化合物int_17-11的合成

将int_17-10(三氟乙酸盐，381mg，1.22mmol)溶于10mL超干THF中，在氩气保护下于-10℃缓缓滴加双(三甲硅基)氨基锂溶液(1 M in THF，3.1mL)，加入完毕后-10℃搅拌5分钟。将上述反应液于-10℃加入到5-溴-2,4-二氯嘧啶(333mg，1.46mmol)的超干THF溶液中，加入完毕后，反应液移至室温，搅拌2小时。LC-MS监测反应完全，已无原料剩余。加入饱和氯化铵淬灭反应，DCM萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经柱层析(SiO ₂，MeOH/DCM＝0-4％)纯化。固体经减压浓缩后得到目标产物为白色固体(335mg，收率70.6％)。

ESI-MS m/z:388[M+H] ⁺

步骤9：化合物17的合成

将int_17-10(21mg，54μmol)，int_17-7(22mg，54μmol)、4A分子筛(50mg)和樟脑磺酸(63mg，270μmol)溶于3mL 2,4-二甲基-3-戊醇中。在氩气保护下于80℃反应过夜。LC-MS监测反应基本完全，少量原料剩余。反应液加入稀盐酸调pH至2，用EA洗有机相2次，水相用氢氧化钠调pH至10，DCM萃取。减压浓缩除去溶剂，残留物通过快速制备液相色谱纯化(ACN/1‰FA水溶液＝10％-60％)纯化。冻干后得到目标产物的甲酸盐为黑色固体(10mg，产率22.3％)。

¹H NMR(400MHz,CD ₃OD)δ8.29(s,1H),8.27(s,1H),8.08(d,J＝3.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝7.9,3.4Hz,1H),6.90(s,1H),3.96(s,14H),3.05(s,3H), 2.76(t,J＝11.8Hz,2H),2.46(s,3H),2.43(s,3H),2.28(d,J＝11.6Hz,2H),1.96(dd,J＝13.3,9.4Hz,8H),1.20(d,J＝4.1Hz,2H),1.13(d,J＝7.2Hz,2H).

ESI-MS m/z:828[M+H] ⁺

实施例4 化合物20的合成

步骤1：化合物int_20-1的合成

将int_1-5的盐酸盐(100mg，314μmol)，碳酸钾(109mg，785μmol)和2-氯乙基甲基硫醚(38mg，377μmol)溶于5mL ACN。氩气保护下75℃反应2小时。LC-MS监测反应完全，已无原料剩余。反应液通过快速制备液相色谱纯化(ACN/1‰TFA水溶液＝5％-30％)纯化。得到目标产物为白色固体(76mg,收率61.8％)。

ESI-MS m/z:393[M+H] ⁺

步骤2：化合物20的合成

将int_1-12(41mg，99μmol)，int_20-1(30mg，76μmol)和樟脑磺酸(113mg，486μmol)溶于5mL叔丁醇中。在氩气保护下于80℃反应过夜。LC-MS监测反应基本完全，少量原料剩余。反应液加入稀盐酸调pH至2，用EA洗有机相2次，水相用氢氧化钠调pH至10，DCM萃取。减压浓缩除去溶剂，残留物通过Prep-HPLC纯化。冻干后得到产物的甲酸盐为黄色固体(10mg，产率36.1％)。

¹H NMR(400MHz,CD ₃OD)δ8.86(dd,J＝9.7,3.2Hz,2H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.23(s,1H),7.97(d,J＝9.5Hz,1H),7.63(s,1H),6.79(s,1H),3.84(s,3H),3.11(d,J＝11.6Hz,2H),2.92–2.59(m,15H),2.48(q,J＝7.5Hz,4H),2.16–2.11(m,9H),1.73(tt,J＝12.7,6.3Hz,2H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H).

ESI-MS m/z:768[M+H] ⁺

实施例5-23 具体化合物2-15、18、19、21-23的合成

使用实施例1-4的合成方法，采用不同原料，可以得到表1中目标化合物2-15、18、19、21-23。

表1

对比化合物A

按照WO2019/015655中实施例41所描述的方法制备对比化合物A。

实施例24 本发明化合物对EGFR(del19/T790M/C797S)、EGFR(L858R/T790M/C797S)或EGFR(WT)酶的抑制活性的检测

运用HTRF方法测定化合物对EGFR(del19/T790M/C797S)、EGFR(L858R/T790M/C797S)或EGFR(WT)酶活的抑制作用。具体如下：

将WT或者突变型EGFR蛋白与梯度稀释的化合物在28℃孵育10分钟后加入biotin-标记的通用酪氨酸激酶底物(TK)和ATP，在室温反应40分钟。终止反应后加入针对TK的Eu3+-Cryptate标记抗体和streptavidin-XL665，在室温孵育60分钟。通过检测615nm和665nm的发光，计算665/615的比值，定量TK底物磷酸化的水平。与对照组相比，计算化合物抑制百分比和IC ₅₀。结果见下列表2。

表2.本发明化合物对EGFR(del19/T790M/C797S),EGFR(L858R/T790M/C797S)或EGFR(WT)的抑制活性

+表示抑制率小于或等于20％

++表示抑制率为20％至50％

+++表示抑制率大于50％

N.D表示活性未测

从表2数据可知，相比较，本发明化合物对EGFR(del19/T790M/C797S)和 EGFR(L858R/T790M/C797S)的酶活性有较好的抑制活性，且对EGFR(WT)有较好的选择性。

实施例25 本发明化合物和对比化合物A对EGFR(del19/T790M/C797S)、EGFR(L858R/T790M/C797S)、EGFR(del19/T790M)、EGFR(L858R/T790M)、EGFR(del19)、EGFR(L858R)或EGFR(WT)的抑制活性的对比

运用HTRF方法测定化合物对EGFR(del19/T790M/C797S)、EGFR(L858R/T790M/C797S)、EGFR(del19/T790M)、EGFR(L858R/T790M)、EGFR(del19)、EGFR(L858R)或EGFR(WT)酶活的抑制作用。具体如下：

将WT或者突变型EGFR蛋白与梯度稀释的化合物在28℃孵育10分钟后加入biotin-标记的通用酪氨酸激酶底物(TK)和ATP，在室温反应40分钟。终止反应后加入针对TK的Eu3+-Cryptate标记抗体和streptavidin-XL665，在室温孵育60分钟。通过检测615nm和665nm的发光，计算665/615的比值，定量TK底物磷酸化的水平。与对照组相比，计算化合物抑制百分比和IC ₅₀。结果见下列表3。

表3.本发明化合物和对比化合物A对EGFR(del19/T790M/C797S)、EGFR(L858R/T790M/C797S)、EGFR(del19/T790M)、EGFR(L858R/T790M)、EGFR(del19)、EGFR(L858R)或EGFR(WT)的抑制活性(IC ₅₀,nM)

	1	对比化合物A
EGFR(del19/T790M/C797S)	0.173	0.338
EGFR(L858R/T790M/C797S)	0.187	0.251
EGFR(del19/T790M)	0.109	0.238
EGFR(L858R/T790M)	0.209	0.328
EGFR(del19)	0.930	0.882
EGFR(L858R)	3.082	2.698
EGFR(WT)	12.39	10.07

从表3数据可知，相比较对比化合物A，本发明化合物1对EGFR(del19/T790M/C797S)、EGFR(L858R/T790M/C797S)、EGFR(del19/T790M)和EGFR(L858R/T790M)的酶活性有更好的抑制活性，表明结构中引入砜基对EGFR(del19/T790M/C797S)、EGFR(L858R/T790M/C797S)、EGFR(del19/T790M)和EGFR(L858R/T790M)的抑制活性有意想不到的提高。

实施例26 本发明化合物对Ba/F3(EGFR ^{del19/T790M/C797S})三突变细胞的抗增殖活性

3000个携带EGFR(del19/T790M/C797S)的Ba/F3细胞种植于384孔板中，生长一天后，加入梯度稀释的化合物(Ba/F3细胞最高500nM)。加入化合物三天后，加入Cell Titer Glow评价细胞生长，计算化合物抑制细胞生长的百分率和IC ₅₀值，结果见下列表4。

表4.本发明化合物对Ba/F3(EGFR ^{del19/T790M/C797S})三突变细胞的抗增殖活性

化合物	IC 50(nM)
1	11
对比化合物A	15

从表4数据可知，本发明化合物1具有很强的Ba/F3(EGFR ^{del19/T790M/C797S})三突变细胞的抗增殖活性。

实施例27 本发明化合物的体内药代动力学实验

选取7至10周龄的CD-1雌性小鼠，静脉和口服给药的剂量分别为2mg/Kg和10mg/Kg。小鼠在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，整个实验期间自由饮水。实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为10ml/Kg。口服组动物通过灌胃单次注射给予相应化合物，给药体积为10ml/Kg。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。样品采集时间为：0.083(注射组)，0.25，0.5，1，2，4，8，24h。每个时间点通过颌下静脉丛采集大约200uL全血用于制备血浆供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。所有动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO ₂麻醉安乐死。采用Phoenix WinNonlin ^TM version8.3(Certara)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法计算药动学参数。体内药代动力学结果见下列表5。

表5 本发明化合物的体内药代动力学评价结果

从表5数据可知，在小鼠药代动力学实验中，相比较对比化合物A，本发明中化合物1的口服血药达峰时间(T _max)下降，Cmax提高。与对比化合物A相比，本发明中砜基化合物1具有意想不到的更高的Cmax，从而可以达到更高的血药浓度。并且砜基化合物1具有意想不到的更低的T _max，能够在更短的时间内达到血药浓度峰值。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (11)

1. 一种如通式(1)所示的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

   通式(1)中：

   R ¹为-Cl或-Br；

   R ²和R ³各自独立地为-H、卤素、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基；

   R ⁴和R ⁵各自独立地为-H、卤素、-CN、-S(O) ₂R ⁸、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、卤素、-R ⁸、-OH、-(CH ₂) _nOR ⁸、-(CH ₂) _nNR ⁸R ⁹、-OR ⁸、-NR ⁸R ⁹、-CN、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ⁹C(O)R ⁸、-NR ⁹S(O) ₂R ⁸、-S(O) _pR ⁸和-S(O) ₂NR ⁸R ⁹；或R ⁴和R ⁵与其连接的原子能够共同组成一个6元芳基或(5-6元)杂芳基，其中所述6元芳基或(5-6元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、-CD ₃、卤素、-R ⁸和-OR ⁸；

   R ⁶为-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、卤素、-R ⁸、-OH、-(CH ₂) _nOR ⁸、-(CH ₂) _nNR ⁸R ⁹、-OR ⁸、-NR ⁸R ⁹、-CN、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ⁹C(O)R ⁸、-NR ⁹S(O) ₂R ⁸、-S(O) _pR ⁸和-S(O) ₂NR ⁸R ⁹；

   R ⁷为(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C3-C14)环烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)杂环烷基或(5-11元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、卤素、-R ⁸、-OH、-(CH ₂) _nOR ⁸、-(CH ₂) _nNR ⁸R ⁹、-OR ⁸、-NR ⁸R ⁹、-CN、-C(O)NR ⁸R ⁹、-NR ⁹C(O)R ⁸、-NR ⁹S(O) ₂R ⁸、-S(O) _pR ⁸和-S(O) ₂NR ⁸R ⁹；

   R ⁸和R ⁹各自独立地为-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或(C3-C14)环烷基；和

   p为0、1或2的整数，n为0、1、2或3的整数，m为0、1、2或3的整数。
2. 如权利要求1所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R ²和R ³各自独立地为-H、-F、-Cl、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C6)环烷基。
3. 如权利要求2所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R ²和R ³各自独立地为：-H、-F、-Cl、-CN、-CH ₃、-CF ₃或
4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R ⁴和R ⁵各自独立地为-H、-F、-Cl、-CN、-S(O) ₂CH ₃、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、-F、-Cl、-CH ₃、-OH、-OCH ₃、-CN；或R ⁴和R ⁵与其连接的原子能够共同组成一个6元芳基或(5-6元)杂芳基，其中所述6元芳基或(5-6元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、-F、-Cl、-CH ₃和-OCH ₃。
5. 如权利要求4所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，结构单元 为：
6. 如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R ⁶为-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C6)环烷基、(C6-C10)芳基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、-F、-Cl、-CH ₃、-OH、-OCH ₃、-CN。
7. 如权利要求6所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R ⁶为：-H、-CH ₃、-CH ₂CH ₃或
8. 如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R ⁷为(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C5)环烷基、芳基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C3-C5)环烷基、芳基、(3-6元)杂环烷基或(5-6元)杂芳基可各自独立任选被1个或多个下列基团取代：-H、-F、-Cl、-CH ₃、-OH、-OCH ₃、-CN。
9. 如权利要求8所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述通式(1)中，R ⁷为：-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CF ₃或
10. 如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物具有以下结构之一：
11. 一种药物组合物，其特征在于，其含有药学上可接受的赋形剂或载体，以及如权利要求1-10中任一项所述的化合物、或其各异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物作为活性成分。